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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 06.04.2022
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Ziaxel ist zur Behandlung von Bluthochdruck indiziert.
Dieses Feste kombinationspräparat ist für die Ersttherapie von Bluthochdruck nicht indiziert (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
bei der Anwendung von Ziaxel sollte berücksichtigt werden, dass ein angiotensin-converting-Enzym-inhibitor, captopril, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder kollagengefäßerkrankungen eine Agranulozytose verursacht hat und dass die verfügbaren Daten nicht ausreichen, um zu zeigen, dass trandolapril kein ähnliches Risiko aufweist (siehe WARNHINWEISE - Neutropenie/Agranulozytose).
Der empfohlene übliche dosierungsbereich von trandolapril für Bluthochdruck beträgt 1 bis 4 mg pro Tag, verabreicht in einer Einzeldosis oder zwei geteilten Dosen. Der empfohlene übliche dosierungsbereich von Isoptin-SR für Bluthochdruck beträgt 120 bis 480 mg pro Tag, verabreicht in einer Einzeldosis oder zwei geteilten Dosen.
Die Gefahren (siehe WARNHINWEISE) von trandolapril sind im Allgemeinen dosisunabhängig; die von verapamil sind eine Mischung aus dosisabhängigen Phänomenen (hauptsächlich Schwindel, AV-block, Verstopfung) und dosisunabhängigen Phänomenen, von denen erstere viel häufiger sind als letztere. Die Therapie mit einer beliebigen Kombination von trandolapril und verapamil ist somit mit beiden dosisunabhängigen Gefahren verbunden. Es wurde nicht gezeigt, dass die dosisabhängigen Nebenwirkungen von verapamil durch Zugabe von trandolapril verringert wurden oder Umgekehrt.
Selten sind die dosisunabhängigen Gefahren von trandolapril ernst. Um dosisunabhängige Gefahren zu minimieren, ist es in der Regel angebracht, die Therapie mit Ziaxel erst dann zu beginnen, wenn ein patient entweder (a) mit der einen oder anderen Monotherapie in der jeweils maximal empfohlenen Dosis und kürzestem dosierungsintervall die gewünschte blutdrucksenkende Wirkung nicht erreicht hat oder (b) die Dosis der einen oder anderen Monotherapie aufgrund dosislimitierender Nebenwirkungen nicht weiter erhöht werden kann.
Klinische Studien mit Ziaxel haben nur einmal täglich Dosen untersucht. Die blutdrucksenkende Wirkung und / oder Nebenwirkungen der einmaligen Zugabe von 4 mg trandolapril zu einer Dosis von 240 mg Isoptin-SR, die zweimal täglich verabreicht wird, wurden nicht untersucht, noch wurden die Wirkungen der zweimal täglich verabreichten Zugabe von 180 mg Isoptin-SR zu 2 mg trandolapril, die zweimal täglich verabreicht wurden, bewertet. Über den Dosisbereich von Isoptin-SR 120 bis 240 mg einmal täglich und trandolapril 0,5 bis 8 mg einmal täglich nehmen die Wirkungen der Kombination mit zunehmenden Dosen beider Komponenten zu.
Ersatztherapie
Der Einfachheit halber können Patienten, die trandolapril (bis zu 8 mg) und verapamil (bis zu 240 mg) in getrennten Tabletten erhalten, die einmal täglich verabreicht werden, stattdessen Tabletten von Ziaxel mit den gleichen komponentendosen erhalten.
Ziaxel sollte mit Nahrung verabreicht werden.
Ziaxel ist bei Patienten kontraindiziert, die überempfindlich gegen ACE-Hemmer oder verapamil sind.
Aufgrund der verapamil-Komponente ist Ziaxel kontraindiziert bei:
- Schwerer linksventrikulärer Dysfunktion (siehe WARNUNGEN).
- Hypotonie (systolischer Druck unter 90 mmHg) oder kardiogener Schock.
- Sick-sinus-Syndrom (außer bei Patienten mit einem funktionierenden künstlichen ventrikulären Schrittmacher).
- AV-block Zweiten oder Dritten Grades (außer bei Patienten mit einem funktionierenden künstlichen ventrikulären Schrittmacher).
- Patienten Mit Vorhofflattern oder Vorhofflimmern und einem zusätzlichen bypass-Trakt (Z. B. Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine-Syndrome) (siehe WARNHINWEISE).
Aufgrund der trandolapril-Komponente ist Ziaxel bei Patienten mit Angioödemen in der Anamnese im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung mit einem angiotensin-converting-Enzym (ACE) - inhibitor kontraindiziert.
Bei Patienten mit diabetes darf aliskiren nicht zusammen mit Ziaxel angewendet werden (siehe ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).
Ziaxel ist in Kombination mit einem neprilysin-inhibitor (Z. B. sacubitril) kontraindiziert. Ziaxel darf nicht innerhalb von 36 Stunden nach dem Wechsel zu oder von sacubitril/valsartan, einem neprilysin-inhibitor, verabreicht werden (siehe WARNHINWEISE).
WARNHINWEISE
Herzinsuffizienz
Verapamil-Komponente
Verapamil hat eine negative inotrope Wirkung, die bei den meisten Patienten durch seine nachlastreduktion (verminderter systemischer gefäßwiderstand) kompensiert wird, ohne dass die ventrikuläre Leistung beeinträchtigt wird. In der klinischen Erfahrung mit 4,954 Patienten, 87 (1.8%) entwickelte kongestive Herzinsuffizienz oder Lungenödem. Verapamil sollte bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion (e) vermieden werden.g., Ejektionsfraktion von weniger als 30%, lungenkeildruck über 20 mmHg oder schwere Symptome einer Herzinsuffizienz) und bei Patienten mit einem beliebigen Grad ventrikulärer Dysfunktion, wenn Sie einen beta-adrenergen blocker erhalten (siehe ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN). Patienten mit Milderer ventrikulärer Dysfunktion sollten, wenn möglich, vor der Behandlung mit verapamil mit optimalen digitalis-und/oder Diuretika-Dosen kontrolliert werden (Wechselwirkungen mit digoxin Beachten unter: VORSICHTSMAßNAHMEN).
Trandolapril Komponente
Trandolapril kann als ACE-Hemmer bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz eine übermäßige Hypotonie verursachen (siehe WARNUNGEN -Hypotonie).
Hypotonie
Verapamil-Komponente
Gelegentlich kann die pharmakologische Wirkung von verapamil zu einer Senkung des Blutdrucks unter das normale Niveau führen, was zu Schwindel oder symptomatischer Hypotonie führen kann.
Trandolapril Komponente
Trandolapril kann symptomatische Hypotonie verursachen. Wie andere ACE-Hemmer wurde trandolapril bei unkomplizierten hypertensiven Patienten nur selten mit einer symptomatischen Hypotonie in Verbindung gebracht. Symptomatische Hypotonie tritt am wahrscheinlichsten bei Patienten auf, die aufgrund einer längeren Behandlung mit Diuretika, salzrestriktion, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen Salz-oder volumenarm sind. Der Volumen - und / oder Salzabbau sollte vor Beginn der Behandlung mit trandolapril korrigiert werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN und ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN und NEBENWIRKUNGEN).
In kontrollierten Studien wurde eine Hypotonie bei 0, 6% der Patienten beobachtet, die eine Kombination von trandolapril und verapamil HCl ER erhielten.
Bei Patienten mit gleichzeitiger Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierter Niereninsuffizienz kann die ACE-Hemmer-Therapie eine übermäßige Hypotonie verursachen, die mit Oligurie oder azotämie und selten mit akutem Nierenversagen und Tod einhergehen kann (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
Wenn eine symptomatische Hypotonie Auftritt, sollte der patient in Rückenlage gebracht werden, und bei Bedarf kann normale Kochsalzlösung intravenös verabreicht werden. Ein vorübergehendes hypotensives ansprechen ist keine Kontraindikation für weitere Dosen; niedrigere Dosen von verapamil HCl ER und / oder trandolapril oder eine reduzierte gleichzeitige diuretische Therapie sollten jedoch in Betracht gezogen werden.
Erhöhte Leberenzyme / Leberversagen
Verapamil-Komponente
Erhöhungen von Transaminasen mit und ohne gleichzeitige Erhöhungen der alkalischen phosphatase und des bilirubins wurden berichtet. Solche Erhebungen waren manchmal vorübergehend und können sogar angesichts der fortgesetzten verapamil-Behandlung verschwinden. Mehrere Fälle von hepatozellulären Verletzungen im Zusammenhang mit verapamil wurden durch rechallenge nachgewiesen; die Hälfte von Ihnen hatte klinische Symptome (Unwohlsein, Fieber und/oder Schmerzen im rechten oberen Quadranten) zusätzlich zu Erhöhungen von SGOT, SGPT und alkalischer phosphatase.
Trandolapril Komponente
ACE-Hemmer wurden selten mit einem Syndrom von cholestatischer Gelbsucht, fulminanter lebernekrose und Tod in Verbindung gebracht. Der Mechanismus dieses Syndroms wird nicht verstanden. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, die Gelbsucht entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und eine angemessene medizinische Nachsorge erhalten.
Leberanomalien wurden bei 3,2% der Patienten festgestellt, die eine von mehreren Kombinationen von trandolapril/verapamil-Dosen Einnahmen. Eine regelmäßige überwachung der Leberfunktion bei Patienten, die Ziaxel einnehmen, ist daher ratsam.
Zubehör Bypass Trakt (Wolff-Parkinson-Weiß Oder Lown-Ganong-Levine Syndrome)
Verapamil Komponente
Einige Patienten mit paroxysmalem und / oder chronischem Vorhofflimmern oder Vorhofflattern und einem koexistierenden akzessorischen AV-Weg haben eine erhöhte antegrade überleitung über den akzessorischen Weg unter Umgehung des AV-Knotens entwickelt, was zu einer sehr schnellen ventrikulären Reaktion oder Kammerflimmern führt nach intravenösem verapamil (oder digitalis). Obwohl ein Risiko für dieses auftreten mit oralem verapamil nicht nachgewiesen wurde, können solche Patienten, die orales verapamil erhalten, gefährdet sein und seine Anwendung bei diesen Patienten ist kontraindiziert (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
Die Behandlung ist normalerweise DC-Kardioversion. Kardioversion wurde sicher und effektiv nach oraler verapamil verwendet.
Atrioventrikulärer Block
Verapamil-Komponente
Die Wirkung von verapamil auf die AV-Leitung und den SA-Knoten kann zu einer asymptomatischen AV-Blockade ersten Grades und einer vorübergehenden Bradykardie führen, die manchmal von Knoten-fluchtrhythmen begleitet wird. Die Verlängerung des PR-Intervalls korreliert mit den verapamil-Plasmakonzentrationen, insbesondere während der frühen titrationsphasen der Therapie. Höhere Grade von AV-block waren jedoch selten (0.8%) beobachtet. Ein ausgeprägter block ersten Grades oder eine fortschreitende Entwicklung zu einem AV-block zweiten oder Dritten Grades erfordert je nach klinischer situation eine Dosisreduktion oder in seltenen Fällen ein absetzen von verapamil HCl und die Einführung einer geeigneten Therapie.
Patienten Mit Hypertropher Kardiomyopathie (IHSS)
Verapamil-Komponente
Bei 120 Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (die meisten von Ihnen refraktär oder intolerant gegenüber propranolol), die eine Therapie mit verapamil in Dosen von bis zu 720 mg/Tag erhielten, wurden eine Vielzahl schwerwiegender Nebenwirkungen beobachtet. Drei Patienten starben an lungenödemen; alle hatten eine schwere linksventrikuläre abflussobstruktion und eine frühere Vorgeschichte einer linksventrikulären Dysfunktion. Acht weitere Patienten hatten Lungenödem und / oder schwere Hypotonie; bei den meisten dieser Patienten war ein ungewöhnlich hoher kapillarkeildruck (über 20 mmHg) und eine ausgeprägte linksventrikuläre abflussobstruktion vorhanden. Sinusbradykardie trat bei 11% der Patienten auf, AV-block zweiten Grades bei 4% und sinusstillstand bei 2%. Es muss geschätzt werden, dass diese Gruppe von Patienten eine schwere Krankheit mit einer hohen Sterblichkeitsrate hatte. Die meisten Nebenwirkungen reagierten gut auf die Dosisreduktion und nur selten musste verapamil abgesetzt werden.
Anaphylaktoide und Möglicherweise Verwandte Reaktionen
Vermutlich, weil angiotensin-converting-Enzym-Inhibitoren den Stoffwechsel von eicosanoiden und polypeptiden beeinflussen, einschließlich endogenem bradykinin, Patienten, die ACE-Hemmer, einschließlich trandolapril, erhalten, können einer Vielzahl von Nebenwirkungen ausgesetzt sein, von denen einige schwerwiegend sind.
Angioödem
Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der glottis und des Kehlkopfes wurde bei Patienten berichtet, die mit ACE-Hemmern einschließlich trandolapril behandelt wurden. Symptome, die auf ein Angioödem oder gesichtsödem hindeuten, traten bei 0 auf.13% der mit trandolapril behandelten Patienten. Zwei der vier Fälle waren lebensbedrohlich und lösten sich ohne Behandlung oder Medikamente (Kortikosteroide) auf). Angioödem im Zusammenhang mit larynxödem kann tödlich sein. Wenn kehlkopfstridor oder Angioödem des Gesichts, der Zunge oder der glottis Auftritt, sollte die Behandlung mit Ziaxel sofort abgebrochen werden, der patient in übereinstimmung mit der akzeptierten medizinischen Versorgung behandelt und sorgfältig beobachtet werden, bis die Schwellung verschwindet. In Fällen, in denen Schwellungen auf Gesicht und Lippen beschränkt sind, löst sich der Zustand im Allgemeinen ohne Behandlung auf; Antihistaminika können zur Linderung der Symptome nützlich sein.
Bei Beteiligung der Zunge, der glottis oder des Kehlkopfes, die wahrscheinlich eine Obstruktion der Atemwege verursachen, sollte eine notfalltherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf subkutane adrenalinlösung 1:1, 000 (0, 3 bis 0, 5 mL), unverzüglich verabreicht werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN und NEBENWIRKUNGEN).
Patienten, die eine gleichzeitige Verabreichung eines ACE-hemmers mit einem mTOR-Hemmer (säugetier-Ziel von rapamycin) (Z. B. temsirolimus, sirolimus, everolimus) oder einem neprilysin-Hemmer (Z. B. sacubitril) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für angioödeme haben.
Anaphylaktoide Reaktionen Während der Desensibilisierung
Zwei Patienten, die sich einer desensibilisierungsbehandlung mit hymenoptera-Gift Unterziehen, während Sie ACE-Hemmer erhielten, erlitten lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Bei denselben Patienten traten diese Reaktionen nicht auf, wenn ACE-Hemmer vorübergehend zurückgehalten wurden, sondern Sie traten wieder auf, wenn die ACE-Hemmer versehentlich nachregistriert wurden.
Anaphylaktoide Reaktionen Während der Membranexposition
Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit hochflußmembranen dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Anaphylaktoide Reaktionen wurden auch bei Patienten berichtet, die sich einer Low-density-lipoprotein-Apherese mit Dextran-Sulfat-absorption Unterziehen.
Neutropenie / Agranulozytose
Trandolapril-Komponente
Es wurde gezeigt, dass ein weiterer ACE-Hemmer, captopril, bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie selten Agranulozytose und knochenmarkdepression verursacht, bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung jedoch häufiger, insbesondere wenn Sie auch an einer kollagengefäßerkrankung wie systemischem lupus erythematodes oder Sklerodermie leiden. Verfügbare Daten aus klinischen Studien mit trandolapril oder Ziaxel reichen nicht aus, um zu zeigen, dass trandolapril keine Agranulozytose mit ähnlichen raten verursacht. Wie bei anderen ACE-Hemmern sollte eine regelmäßige überwachung der Anzahl weißer Blutkörperchen bei Patienten mit kollagengefäßerkrankungen und / oder Nierenerkrankungen in Betracht gezogen werden.
fetale Toxizität
Schwangerschaftskategorie D
Trandolapril Komponente
Die Verwendung von Arzneimitteln, die während des zweiten und Dritten schwangerschaftstrimesters auf das renin-angiotensin-system einwirken, verringert die fetale Nierenfunktion und erhöht die Morbidität und den Tod des Fötus und des Neugeborenen. Resultierendes oligohydramnion kann mit fetaler lungenhypoplasie und skelettdeformationen assoziiert sein. Mögliche neonatale Nebenwirkungen sind schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Ziaxel so schnell Wie möglich ab. Diese nachteiligen Ergebnisse sind in der Regel mit der Verwendung dieser Medikamente im zweiten und Dritten trimester der Schwangerschaft verbunden. Die meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach Exposition gegenüber blutdrucksenkender Anwendung im ersten trimester untersucht wurden, haben Arzneimittel, die das reninangiotensin-system beeinflussen, nicht von anderen blutdrucksenkenden Mitteln unterschieden. Ein angemessenes management der mütterlichen Hypertonie während der Schwangerschaft ist wichtig, um die Ergebnisse für Mutter und Fötus zu optimieren.
In dem ungewöhnlichen Fall, dass es für einen bestimmten Patienten keine geeignete alternative zur Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das renin-angiotensin-system beeinflussen, weist die Mutter auf das potenzielle Risiko für den Fötus hin. Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu beurteilen. Wenn oligohydramnios beobachtet wird, beenden Sie Ziaxel, es sei denn, Es gilt als lebensrettend für die Mutter. Fetale Tests können basierend auf der Schwangerschaftswoche angemessen sein. Patienten und ärzte sollten sich jedoch bewusst sein, dass oligohydramnion erst auftreten kann, nachdem der Fötus irreversible Verletzungen erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge mit in utero Exposition gegenüber Ziaxel bei Hypotonie, Oligurie und hyperkaliämie genau (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN - Pädiatrische Anwendung).
Dosen von 0,8 mg / kg / Tag (9,4 mg/m2/Tag bei Kaninchen, 1000 mg/kg/Tag (7000 mg/m2/Tag) bei Ratten und 25 mg/kg/Tag (295 mg/m2/Tag) bei cynomolgus-Affen zeigten keine teratogenen Wirkungen. Diese Dosen repräsentieren 10 und 3 mal (Kaninchen), 1250 und 2564 mal (Ratten) und 312 und 108 mal (Affen) die maximale projizierte menschliche Dosis von 4 mg basierend auf Körpergewicht und bodysurface-area, jeweils unter der Annahme einer 50 kg Frau.
Trandolapril in Dosen von 0, 8 mg/kg/Tag bei Kaninchen, 100, 0 mg/kg/Tag bei Ratten und 25 mg/kg/Tag bei cynomolgus-Affen (das 10 -, 1250-und 312-fache der maximal projizierten menschlichen Dosis unter der Annahme einer 50-kg-Frau) erzeugte keine teratogenen Wirkungen.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Anwendung bei Patienten mit Eingeschränkter Leberfunktion
Ziaxel wurde bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
Verapamil-Komponente
Da verapamil von der Leber stark metabolisiert wird, sollte es Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorsichtig verabreicht werden. Eine schwere leberfunktionsstörung verlängert die eliminationshalbwertszeit von verapamil mit sofortiger Freisetzung auf etwa 14 bis 16 Stunden; daher sollten diesen Patienten etwa 30% der Dosis verabreicht werden, die Patienten mit normaler Leberfunktion verabreicht wird.
Eine sorgfältige überwachung auf abnormale Verlängerung des PR-Intervalls oder andere Anzeichen übermäßiger pharmakologischer Wirkungen (siehe ÜBERDOSIERUNG) sollte durchgeführt werden.
Trandolapril Komponente
Die Konzentrationen von Trandolapril und trandolaprilat nehmen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu.
Anwendung Bei Patienten Mit Eingeschränkter Nierenfunktion
Ziaxel wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.
Verapamil-Komponente
Etwa 70% einer verabreichten Dosis verapamil werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Verapamil wird nicht durch Hämodialyse entfernt. Bis weitere Daten vorliegen, sollte verapamil Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtig verabreicht werden. Diese Patienten sollten sorgfältig auf eine abnormale Verlängerung des PR-Intervalls oder andere Anzeichen einer überdosierung überwacht werden (siehe ÜBERDOSIERUNG).
Trandolapril Komponente
Als Folge der Hemmung des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems können bei anfälligen Personen Veränderungen der Nierenfunktion erwartet werden. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann, kann die Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich trandolapril, mit Oligurie und/oder progressiver azotämie und selten mit akutem Nierenversagen und/oder Tod verbunden sein.
Bei hypertensiven Patienten mit einseitiger oder bilateraler Nierenarterienstenose wurde bei einigen Patienten nach einer ACE-Hemmer-Therapie ein Anstieg des blutharnstoffstickstoffs und des serumkreatinin beobachtet. Diese Erhöhungen waren fast immer reversibel nach absetzen des ACE-hemmers und / oder Diuretika-Therapie. Bei solchen Patienten sollte die Nierenfunktion in den ersten therapiewochen überwacht werden.
Einige hypertensive Patienten ohne offensichtliche vorbestehende nierengefäßerkrankung haben einen Anstieg von blutharnstoff und serumkreatinin entwickelt, der normalerweise geringfügig und vorübergehend ist, insbesondere wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurden. Dies tritt häufiger bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung auf. Eine Dosisreduktion und/oder ein absetzen eines diuretikums und / oder des ACE-hemmers kann erforderlich sein.
die Beurteilung von hypertensiven Patienten sollte immer die Beurteilung der Nierenfunktion umfassen (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
Anwendung bei Patienten mit Abgeschwächter (Verminderter) Neuromuskulärer Übertragung
Verapamil-Komponente
Es wurde berichtet, dass verapamil die neuromuskuläre übertragung bei Patienten mit Duchenne verringert’s Muskeldystrophie, und dass verapamil verlängert Erholung von der neuromuskulären blockiermittel vecuronium. Es kann erforderlich sein, die Dosierung von verapamil zu verringern, wenn es Patienten mit abgeschwächter neuromuskulärer übertragung verabreicht wird (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN - Chirurgie/Anästhesie).
Hyperkaliämie Und Kaliumsparende Diuretika
Trandolapril-Komponente
In klinischen Studien hyperkaliämie (serumkalium > 6.00 mEq / L) in etwa 0.4 Prozent der hypertensiven Patienten, die trandolapril erhalten, und in 0.8% der Patienten, die eine Dosis von trandolapril (0.5-8 mg) in Kombination mit einer Dosis verapamil SR (120-240 mg). In den meisten Fällen waren erhöhte serumkaliumspiegel isolierte Werte, die sich trotz fortgesetzter Therapie auflösten. Keiner dieser Patienten wurde aufgrund einer hyperkaliämie von den Studien abgebrochen. Risikofaktoren für die Entwicklung einer hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung kaliumsparender Diuretika, kaliumpräparate und / oder kaliumhaltiger salzersatzstoffe, die, wenn überhaupt, vorsichtig mit trandolapril angewendet werden sollten (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN und ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).
Husten
Vermutlich aufgrund der Hemmung des Abbaus von endogenem bradykinin wurde bei allen ACE-Hemmern über anhaltenden nichtproduktiven Husten berichtet, der sich nach absetzen der Therapie immer auflöst. ACE-Hemmer-induzierter Husten sollte bei der Differentialdiagnose von Husten berücksichtigt werden. In kontrollierten Studien mit trandolapril war Husten bei 2% der trandolapril-Patienten und 0% der Patienten mit placebo vorhanden. Es gab keine Hinweise auf eine Beziehung zur Dosis.
Chirurgie / Anästhesie
Trandolapril-Komponente
Bei Patienten, die sich einer größeren Operation oder während einer Anästhesie mit Hypotonie produzierenden Mitteln Unterziehen, blockiert trandolapril die angiotensin-II-Bildung als Folge der kompensatorischen reninfreisetzung. Wenn eine Hypotonie Auftritt und als auf diesen Mechanismus zurückzuführen angesehen wird, kann Sie durch volumenexpansion korrigiert werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN -Anwendung bei Patienten mit Abgeschwächter (Verminderter) Neuromuskulärer Übertragung).
Ivabradin
Die gleichzeitige Anwendung von verapamil erhöht die Exposition gegenüber ivabradin und kann Bradykardie-und Leitungsstörungen verschlimmern. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von verapamil und ivabradin.
Digitalis
Die klinische Anwendung von verapamil bei digitalisierten Patienten hat gezeigt, dass die Kombination gut verträglich ist, wenn die digoxin-Dosen richtig eingestellt sind. Eine chronische verapamil-Behandlung kann den serum-digoxin-Spiegel in der ersten therapiewoche um 50 bis 75% erhöhen, was zu einer digoxin-Toxizität führen kann. Bei Patienten mit Leberzirrhose wird der Einfluss von verapamil auf die digoxin-Kinetik vergrößert. Verapamil kann die gesamtkörperclearance und die extrarenale clearance von digitoxin um 27% bzw.. Erhaltungsdigoxin-Dosen sollten reduziert werden, wenn verapamil verabreicht wird, und der patient sollte sorgfältig überwacht werden, um eine über-oder unterdigitalisierung zu vermeiden. Bei Verdacht auf eine überdosierung sollte die tägliche Dosis von digoxin reduziert oder vorübergehend abgesetzt werden. Nach absetzen eines verapamil-haltigen Regimes einschließlich Ziaxel (trandolapril / verapamil Hydrochlorid ER) sollte der patient erneut untersucht werden, um eine unterdigitalisierung zu vermeiden. Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen trandolapril (oder seinen Metaboliten) und digoxin gefunden.
Lithium
Verapamil-Komponente
Eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den Wirkungen von lithium (Neurotoxizität) wurde während der gleichzeitigen verapamil-lithium-Therapie ohne Veränderung oder Erhöhung der serumlithiumspiegel berichtet. Erhöhte serumlithiumspiegel und Symptome einer lithiumtoxizität wurden bei Patienten berichtet, die eine gleichzeitige lithium-und ACE-Hemmer-Therapie erhielten. Ziaxel und lithium sollten mit Vorsicht koadministriert werden, und eine häufige überwachung des lithiumspiegels im serum wird empfohlen. Wenn auch ein Diuretikum verwendet wird, kann das Risiko einer lithiumtoxizität erhöht sein.
Clarithromycin
Hypotonie, bradyarrhythmien und Laktatazidose wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig clarithromycin erhielten.
Erythromycin
Hypotonie, bradyarrhythmien und Laktatazidose wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig erythromycinethylsuccinat erhielten.
Cimetidin
Die Wechselwirkung zwischen Cimetidin und chronisch verabreichtem verapamil wurde nicht untersucht. Variable clearance-Ergebnisse wurden in akuten Studien an gesunden Probanden erzielt; die clearance von verapamil war entweder reduziert oder unverändert. Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen trandolapril (oder seinen Metaboliten) und Cimetidin gefunden.
Antiarrhythmika
Verapamil-Komponente
Disopyramidphosphat
Daten zu möglichen Wechselwirkungen zwischen verapamil und disopyramidphosphat liegen nicht vor. Daher sollte Disopyramid nicht innerhalb von 48 Stunden vor oder 24 Stunden nach der Verabreichung von verapamil verabreicht werden.
Flecainid
Eine Studie an gesunden Freiwilligen zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von flecainid und verapamil additive Auswirkungen auf die Kontraktilität des Myokards, die AV-überleitung und die Repolarisation haben kann. Die gleichzeitige Therapie mit flecainid und verapamil kann zu einer negativen inotropen Wirkung und einer Verlängerung der atrioventrikulären überleitung führen.
Chinidin
Bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS) führte die gleichzeitige Anwendung von verapamil und Chinidin zu einer signifikanten Hypotonie. Bis weitere Daten vorliegen, sollte eine kombinierte Therapie von verapamil und Chinidin bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie wahrscheinlich vermieden werden.
Die elektrophysiologischen Wirkungen von Chinidin und verapamil auf die AV-Leitung wurden bei 8 Patienten untersucht. Verapamil hat den Auswirkungen von Chinidin auf die AV-Leitung signifikant entgegengewirkt. Es wurde über erhöhte chinidinspiegel während der verapamil-Therapie berichtet.
Blutdrucksenkende Mittel
Die gleichzeitige Anwendung von Ziaxel mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, einschließlich Diuretika, Vasodilatatoren, beta-adrenergen Blockern und alpha-Antagonisten, kann zu Additiven blutdrucksenkenden Wirkungen führen. Es gibt Berichte, dass verapamil zu höheren Konzentrationen der alpha-Agonisten prazosin und terazosin führen kann.
Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS)
Trandolapril-Komponente
Die doppelblockade des RAS mit angiotensin-rezeptorblockern, ACE-Hemmern oder aliskiren ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) verbunden. Die meisten Patienten, die die Kombination von zwei RAS-Inhibitoren erhalten, erhalten im Vergleich zur Monotherapie keinen zusätzlichen nutzen. Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Verwendung von RAS-Inhibitoren. Überwachen Sie Blutdruck, Nierenfunktion und Elektrolyte bei Patienten mit Ziaxel und anderen Wirkstoffen, die die RAS beeinflussen, genau.
Bei Patienten mit diabetes darf aliskiren nicht zusammen mit Ziaxel angewendet werden. Vermeiden Sie die Anwendung von aliskiren mit Ziaxel bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml/min).
Betablocker
Verapamil-Komponente
Die gleichzeitige Therapie mit beta-adrenergen Blockern und verapamil kann zu zusätzlichen negativen Auswirkungen auf die Herzfrequenz, die atrioventrikuläre überleitung und/oder die herzkontraktilität führen. Studien zur Wechselwirkung mit Arzneimitteln haben gezeigt, dass die maximalen Konzentrationen von metoprolol und propanolol nach der Verabreichung von verapamil erhöht sind. Die Anwendung von verapamil in Kombination mit einem beta-adrenergen blocker sollte nur mit Vorsicht und enger überwachung angewendet werden.
Asymptomatische Bradykardie (36 Schläge/min) mit einem wandernden vorhofschrittmacher wurde bei einem Patienten beobachtet, der gleichzeitig timolol (einen beta-adrenergen blocker) - Augentropfen und orales verapamil erhielt.
Begleitende Diuretika-Therapie
Trandolapril-Komponente
Wie bei anderen ACE-Hemmern kann es bei Patienten mit Diuretika, insbesondere bei Patienten mit kürzlich eingeleiteter diuretikatherapie, gelegentlich zu einer übermäßigen Blutdrucksenkung kommen, nachdem die Therapie mit Ziaxel initiiert wurde. Die Möglichkeit einer Verschlimmerung der blutdrucksenkenden Wirkung mit Ziaxel kann minimiert werden, indem entweder das Diuretikum abgesetzt oder die Salzaufnahme vor Beginn der Behandlung mit Ziaxel vorsichtig erhöht wird. Wenn es nicht möglich ist, das Diuretikum abzubrechen, sollte die Anfangsdosis von Ziaxel reduziert werden (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen trandolapril (oder seinen Metaboliten) und Furosemid gefunden.
Mittel zur Erhöhung des Serumkaliums
Trandolapril-Komponente
Trandolapril kann den durch thiaziddiuretika verursachten kaliumverlust abschwächen und das serumkalium erhöhen, wenn es allein angewendet wird. Die Verwendung von kaliumsparenden Diuretika (Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen salzersatzstoffen gleichzeitig mit ACE-Hemmern kann das Risiko einer hyperkaliämie erhöhen. Wenn die gleichzeitige Anwendung solcher Mittel angezeigt ist, sollten Sie mit Vorsicht und unter angemessener überwachung des serumkaliums angewendet werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (“Statine”)
Verapamil-Komponente
Die Verwendung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate in Kombination mit verapamil sind, wurde mit berichten über Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht.
Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von 10 mg verapamil mit 80 mg simvastatin führte zu einer 2,5-fachen Exposition gegenüber simvastatin nach simvastatin allein. Begrenzen Sie die Dosis von simvastatin bei Patienten unter verapamil auf 10 mg täglich. Begrenzen Sie die tägliche Dosis von lovastatin auf 40 mg. Niedrigere anfangs-und erhaltungsdosen anderer CYP3A4-Substrate (Z. B. atorvastatin) können erforderlich sein, da verapamil die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann.
Nichtsteroidale Entzündungshemmende Mittel Einschließlich Selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer)
Trandolapril-Komponente
Bei älteren Patienten mit volumenmangel (einschließlich Diuretika) oder eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Inhibitoren, mit ACE-Hemmern, einschließlich trandolapril, zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten, die eine trandolapril-und NSAID-Therapie erhalten.
Die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern, einschließlich trandolapril, kann durch NSAIDs abgeschwächt werden.
Neprilysin-Inhibitor
Trandolapril Komponente
Patienten, die gleichzeitig neprilysin-Inhibitoren (Z. B. sacubitril) einnehmen, können ein erhöhtes Risiko für angioödeme haben (siehe WARNHINWEISE).
Sonstige (Verapamil-Komponente)
Nitrate
Verapamil wurde gleichzeitig mit kurz-und langwirksamen Nitraten ohne unerwünschte arzneimittelwechselwirkungen verabreicht. Das pharmakologische Profil beider Medikamente und die klinische Erfahrung deuten auf vorteilhafte Wechselwirkungen hin.
Carbamazepin
Verapamil kann die carbamazepinkonzentrationen während der Kombinationstherapie erhöhen. Dies kann zu Carbamazepin-Nebenwirkungen wie Diplopie, Kopfschmerzen, Ataxie oder Schwindel führen.
Antiinfektionsmittel
Die Therapie mit rifampin kann die orale Bioverfügbarkeit von verapamil deutlich verringern. Es gibt Berichte, dass erythromycin und telithromycin Konzentrationen von verapamil erhöhen können.
Barbiturate
Phenobarbital-Therapie kann verapamil clearance erhöhen.
Immunsuppressiva
Die Verapamil-Therapie kann die Serumspiegel von cyclosporin, sirolimus und tacrolimus erhöhen.
Theophyllin
Die Verapamil-Therapie kann die clearance hemmen und die Plasmaspiegel von Theophyllin erhöhen.
Beruhigungsmittel/ Antidepressiva
Aufgrund des Metabolismus über das CYP-Enzymsystem wurde berichtet, dass verapamil die Konzentrationen von Buspiron, midazolam, almotriptan und Imipramin erhöhen kann.
Colchicin
Colchicin ist ein Substrat sowohl für CYP3A und den efflux-transporter P-gp. Es ist bekannt, dass Verapamil CYP3A und P-gp hemmt. Wenn verapamil und Colchicin zusammen verabreicht werden, kann die potenzielle Hemmung von P-gp und/oder CYP3A durch verapamil zu einer erhöhten Exposition gegenüber Colchicin führen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN und ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).
Dabigatran
Verapamil, ein P-gp-inhibitor, erhöht die Exposition gegenüber dabigatran (einem thrombin-inhibitor), wenn es gleichzeitig verabreicht wird; jedoch ist keine Dosisanpassung von dabigatran erforderlich, wenn es mit verapamil verabreicht wird.
Sonstige
Die Konzentrationen von verapamil können durch gleichzeitige Verabreichung von proteasehemmern wie ritonavir erhöht und durch gleichzeitige Verabreichung von sulfinpyrazon oder St. John reduziert werden’s Würze.
Konzentrationen von doxorubicin können durch die Verabreichung von verapamil erhöht werden.
Es gab Berichte, dass verapamil die Konzentrationen des oralen antidiabetikers glyburid erhöhen kann.
Inhalationsanästhetika
Tierversuche haben gezeigt, dass Inhalationsanästhetika die kardiovaskuläre Aktivität unterdrücken, indem Sie die nach innen gerichtete Bewegung von Calciumionen verringern. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten Inhalationsanästhetika und calciumantagonisten wie verapamil sorgfältig titriert werden, um eine übermäßige kardiovaskuläre depression zu vermeiden.
Neuromuskuläre Blockierer
Klinische Daten und Tierstudien legen nahe, dass verapamil die Aktivität neuromuskulärer blockierungsmittel (curare-like und depolarizing) potenzieren kann. Es kann erforderlich sein, die Dosis von verapamil und/oder die Dosis des neuromuskulären blockierungsmittels zu verringern, wenn die Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden.
Gold
Nitritoidreaktionen (Symptome sind Gesichtsrötung, übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden bei Patienten, die eine Therapie mit injizierbarem gold (natriumaurothiomalat) und einer begleitenden ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Ziaxel erhielten, selten berichtet.
Sonstige (Trandolapril-Komponente)
Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen trandolapril (oder seinen Metaboliten) und Nifedipin gefunden.
Die gerinnungshemmende Wirkung von warfarin wurde durch trandolapril nicht signifikant verändert.
Säugetierziel von Rapamycin (mTOR) - Inhibitoren
Patienten, die gleichzeitig einen mTOR-inhibitor (Z. B. temsirolimus, sirolimus, everolimus) einnehmen, können ein erhöhtes Risiko für angioödeme haben (siehe WARNHINWEISE -Angioödem).
Antidiabetika
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern wie trandolapril mit Antidiabetika (insulin oder orale hypoglykämische Mittel) kann zu erhöhten blutzuckersenkenden Wirkungen führen.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Verapamil-Komponente
Eine 18-monatige toxizitätsstudie an Ratten bei einem niedrigen vielfachen (6-fachen) der empfohlenen höchstdosis beim Menschen und nicht der maximal tolerierten Dosis deutete nicht auf ein tumoriges Potenzial hin. Es gab keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial von verapamil, das zwei Jahre lang in Dosen von 10, 35 und 120 mg/kg pro Tag oder ungefähr 1x, 3, 5 x bzw. 12 x in der Nahrung von Ratten verabreicht wurde empfohlene Tagesdosis für den Menschen (480 mg pro Tag oder 9, 6 mg/kg/Tag).
Verapamil war im Ames-test bei 5 teststämmen mit 3 mg pro Platte mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagenisch.
Studien an weiblichen Ratten in täglichen diätetischen Dosen von bis zu 5, 5-fachen (55 mg / kg / Tag) der empfohlenen höchstdosis beim Menschen zeigten keine beeinträchtigte Fruchtbarkeit. Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit wurden nicht bestimmt.
Trandolapril Komponente
Langzeitstudien wurden mit oralem trandolapril durchgeführt, das Mäusen (78 Wochen) und Ratten (104 und 106 Wochen) durch gavage verabreicht wurde). Keine Hinweise auf ein karzinogenes potential wurde bei Mäusen dosiert bis zu 25 mg/kg/Tag (85 mg/m2/Tag) oder Ratten dosiert bis zu 8 mg/kg/Tag (60 mg/m2/Tag). Diese Dosen sind 313 und 32 mal (Mäuse), und 100 und 23 mal (Ratten) die maximale empfohlene menschliche Tagesdosis (MRHDD) von 4 mg basierend auf Körpergewicht und körperoberflächenharnstoff, jeweils unter der Annahme eines 50 kg Individuum. Das genotoxische Potenzial von trandolapril wurde im mikrobiellen mutagenitätstest (Ames), im punktmutations-und chromosomenaberrationstest in chinesischen hamster-V79-Zellen und im mikronukleustest in Mäusen untersucht. Es gab keine Hinweise auf Mutagene oder clastogenic Potenzial in diesen in vitro und in vivo - assays.
Reproduktionsstudien an Ratten zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag (710 mg/m2/Tag) von trandolapril oder 1250 und 260 mal die MRHDD auf der Grundlage von Körpergewicht und Körperoberfläche.
Schwangerschaft
Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten über die Folgen der Exposition gegenüber Ziaxel während der Schwangerschaft informiert werden. Besprechen Sie Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Patienten sollten gebeten werden, Schwangerschaften so schnell wie möglich Ihren ärzten zu melden.
Stillende Mütter
Verapamil wird in die Muttermilch ausgeschieden. Radioaktiv markiertes trandolapril oder seine Metaboliten werden in rattenmilch ausgeschieden. Ziaxel sollte nicht an stillende Mütter verabreicht werden.
Geriatrische Anwendung
In placebokontrollierten Studien, in denen 23% der Patienten empfingen
Ziaxel wurde bei über 1.957 Probanden und Patienten untersucht. Davon nahmen 541 Patienten, darunter 23% ältere Patienten, an US-kontrollierten klinischen Studien Teil, und 251 wurden in ausländischen kontrollierten klinischen Studien untersucht. In klinischen Studien mit Ziaxel wurden keine Nebenwirkungen dieses kombinationsmedikaments beobachtet. Unerwünschte Erfahrungen, die aufgetreten sind, waren auf diejenigen beschränkt, über die zuvor mit verapamil oder trandolapril berichtet wurde. Ziaxel wurde bei 272 Patienten, die ein Jahr oder länger behandelt wurden, auf langzeitsicherheit untersucht. Unerwünschte Erfahrungen waren in der Regel mild und vorübergehend.
Bei 2,6% und 1,9% der mit Ziaxel und placebo behandelten Patienten war ein absetzen der Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse in placebokontrollierten Hypertonie-Studien erforderlich.
Nebenwirkungen bei 1% oder mehr der 541 Patienten in placebokontrollierten Hypertonie-Studien, die mit einer Reihe von trandolapril (0) behandelt wurden.5-8 mg) und verapamil (120240 mg) - Kombinationen sind unten gezeigt.
NEBENWIRKUNGEN bei ≥ 1% der Ziaxel-PATIENTEN bei U.R. PLACEBOCONTROLLED TRIALS
Ziaxel (N = 541) % Inzidenz (% Einstellung) | PLACEBO (N = 206) % Inzidenz (% Einstellung) | |
AV-Block Ersten Grades | 3.9 (0.2) | 0.5 (0.0) |
Bradykardie | 1.8 (0.0) | 0.0 (0.0) |
Bronchitis | 1.5 (0.0) | 0.5 (0.0) |
Schmerzen in der Brust | 2.2 (0.0) | 1.0 (0.0) |
2 | 3.3 (0.0) | 1.0 (0.0) |
3 | 4.6 (0.0) | 2.4 (0.0) |
1 | 1.5 (0.2) | 1.0 (0.0) |
3 | 3.1 (0.0) | 1.9 (0.5) |
Dyspnoe | 1.3 (0.4) | 0.0 (0.0) |
1 | 1.3 (0.4) | 2.4 (0.0) |
< | 2.8 (0.4) | 2.4 (0.0) |
< (s)+ | 8.9 (0.0) | 9.7 (0.5) |
Erhöhte Leberenzyme* | 2.8 (0.2) | 1.0 (0.0) |
1 | 1.5 (0.2) | 0.5 (0.0) |
Schmerz Extremität (en) | 1.1 (0.2) | 0.5 (0.0) |
Schmerzen Zurück+ | 2.2 (0.0) | 2.4 (0.0) |
Schmerzen-Gelenk(s) | 1.7 (0.0) | 1.0 (0.0) |
Infektion(en) der Oberen Atemwege+ | 5.4 (0.0) | 7.8 (0.0) |
Überlastung der Oberen Atemwege+ | 2.4 (0.0) | 3.4 (0.0) |
* beinhaltet auch Anstieg der SGPT, SGOT, Alkalische Phosphatase + Inzidenz von unerwünschten Ereignissen ist höher in der Placebo-Gruppe als Ziaxel Patienten |
Andere klinische Nebenwirkungen, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv im Zusammenhang mit einer medikamentösen Behandlung bei 0, 3% oder mehr der Patienten auftreten, die in kontrollierten oder unkontrollierten Studien mit trandolapril/verapamil-Kombinationen mit oder ohne begleitdiuretikum behandelt wurden (N = 990), und weniger häufige, klinisch signifikante Ereignisse (Kursiv) umfassen Folgendes:
Kardiovaskuläre
Angina, AV-block zweiten Grades, bündelastblock, ödem, Spülung, Hypotonie , Myokardinfarkt, Herzklopfen, vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, unspezifische ST-T-Veränderungen, nahe Synkope, Tachykardie.
zentrales Nervensystem
Schläfrigkeit, hypästhesie, Schlaflosigkeit, gleichgewichtsverlust, Parästhesien, Schwindel.
Dermatologisch
Pruritus, Hautausschlag.
Emotionale, Mentale, Sexuelle Zustände
Angst, Impotenz, abnorme Stimmungen.
Auge, Ohr, Nase, Rachen
Nasenbluten, tinnitus, Infektion der oberen Atemwege, verschwommenes sehen.
Verdauungstrakt
Durchfall, Dyspepsie, trockener Mund, übelkeit.
Allgemeine Körperfunktion
Brustschmerzen, Unwohlsein, Schwäche.
Urogenital
Endometriose, Hämaturie, nocturie, Polyurie, Proteinurie.
Hämopoetische
Verminderte Leukozyten, verminderte Neutrophile.
Bewegungsapparat
Arthralgien/myalgien, Gicht (erhöhte Harnsäure).
>
Dyspnoe.
Angioödem
Angioödem wurde bei 3 (0,15%) Patienten berichtet, die Ziaxel in US-amerikanischen und ausländischen Studien erhielten (N = 1,957). Angioödem im Zusammenhang mit larynxödem kann tödlich sein. Wenn ein Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der glottis und/oder des Kehlkopfes Auftritt, sollte die Behandlung mit Ziaxel abgebrochen und sofort eine geeignete Therapie eingeleitet werden (siehe WARNHINWEISE).
Hypotonie
(Siehe WARNUNGEN). Bei hypertensiven Patienten trat bei 0,6% eine Hypotonie auf und bei 0,1% eine nahe Synkope. Hypotonie oder Synkope waren bei 0,4% der hypertensiven Patienten eine Ursache für das absetzen der Therapie.
Behandlung Akuter Kardiovaskulärer Nebenwirkungen
Die Häufigkeit kardiovaskulärer Nebenwirkungen, die eine Therapie erfordern, ist selten, daher ist die Erfahrung mit Ihrer Behandlung begrenzt. Wenn nach oraler Verabreichung von Ziaxel (verapamil-Komponente) eine schwere Hypotonie oder eine vollständige AV-Blockade Auftritt, sollten unverzüglich die geeigneten Notfallmaßnahmen ergriffen werden, e.g., intravenös verabreichtes isoproterenol-HCl, levarterenol-Bitartrat, Atropin (alle in den üblichen Dosen) oder Calciumgluconat (10% ige Lösung). Bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS) sollten alpha-adrenerge Mittel (Phenylephrin, metaraminolbitartrat oder methoxamin) zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks verwendet werden, und isoproterenol und levarterenol sollten vermieden werden. Wenn weitere Unterstützung erforderlich ist, können inotrope Mittel (Dopamin oder Dobutamin) verabreicht werden. Die tatsächliche Behandlung und Dosierung sollte von der schwere und der klinischen situation sowie der Beurteilung und Erfahrung des behandelnden Arztes abhängen.
Sonstige
Andere unerwünschte Erfahrungen (zusätzlich zu denen in der Tabelle und oben aufgeführt), die mit den einzelnen Komponenten berichtet wurden, sind unten aufgeführt.
Verapamil-Komponente
Herz-Kreislauf
(Siehe WARNUNGEN). CHF/Lungenödem, AV-block 3°, atrioventrikuläre Dissoziation, Claudicatio, purpura (Vaskulitis), Synkope.
Verdauungssystem
Gingivale Hyperplasie. Reversibel, (nach absetzen von verapamil) nichtobstruktiver, paralytischer ileus wurde selten in Verbindung mit der Anwendung von verapamil berichtet.
Hämisch und Lymphatisch
Ekchymose oder Blutergüsse.
Nervensystem
Zerebrovaskulärer Unfall, Verwirrung, psychotische Symptome, zittern, Schläfrigkeit.
Haut
Exanthem, Haarausfall, Hyperkeratose, makulae, Schwitzen, Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythem multiform.
Urogenital
Gynäkomastie, Galaktorrhoe/hyperprolaktinämie, vermehrtes Wasserlassen, fleckige menstruation.
Trandolapril-Komponente
Emotionale, Mentale, Sexuelle Zustände
Verminderte libido.
Verdauungstrakt
Pankreatitis.
Klinische Laboruntersuchungen
Hämatologie
(Siehe WARNUNGEN). Niedrige weiße Blutkörperchen, niedrige Neutrophile, niedrige Lymphozyten, niedrige Blutplättchen.
Serumelektrolyte
Hyperkaliämie (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN), Hyponatriämie.
Nierenfunktionstests
Erhöhungen des Kreatinin - und harnstoffstickstoffspiegels im Blut traten bei 1,1 Prozent bzw. 0,3 Prozent der Patienten auf, die Ziaxel mit oder ohne hydrochlorothiazidtherapie erhielten. Keiner dieser Erhöhungen erforderte ein absetzen der Behandlung. Eine Erhöhung dieser Laborwerte tritt häufiger bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder bei Patienten auf, die mit einem Diuretikum vorbehandelt wurden, und aufgrund der Erfahrung mit anderen ACE-Hemmern ist bei Patienten mit Nierenarterienstenose mit besonderer Wahrscheinlichkeit zu rechnen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN und WARNHINWEISE).
Leberfunktionstests
Erhöhungen von Leberenzymen (SGOT, SGPT, LDH und alkalische phosphatase) und/oder serum-bilirubin traten auf. Ein Abbruch bei erhöhten Leberenzymen trat bei 0,9 Prozent der Patienten auf (sieheWARNHINWEISE ).
Post-Marketing-Erfahrung
Es gab einen einzigen postmarketing-Bericht über Lähmungen (tetraparese) im Zusammenhang mit der kombinierten Anwendung von verapamil und Colchicin. Dies kann durch Colchicin verursacht worden sein, das die Blut-Hirn-Schranke aufgrund der CYP3A4-und P-gp-Hemmung durch verapamil überschreitet. Die kombinierte Anwendung von verapamil und Colchicin wird nicht empfohlen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN UND ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).
Es liegen keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer überdosierung mit Ziaxel vor.
Verapamil-Komponente
Eine überdosierung mit verapamil kann zu ausgeprägter Hypotonie, Bradykardie und Anomalien des leitungssystems führen (Z. B. junktioneller Rhythmus mit AV-Dissoziation und hohem AV-block, einschließlich asystole). Andere Symptome als Folge einer hypoperfusion (Z. B. metabolische Azidose, Hyperglykämie, hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörung und Krämpfe) können offensichtlich sein.
Behandeln Sie alle verapamil-überdosierungen als ernst und halten Sie die Beobachtung mindestens 48 Stunden lang aufrecht, vorzugsweise unter ständiger Krankenhausversorgung. Verzögerte Pharmakodynamische Folgen können bei der Formulierung mit nachhaltiger Freisetzung auftreten. Es ist bekannt, dass Verapamil die gastrointestinale Transitzeit verringert. In Fällen einer überdosierung wurde gelegentlich berichtet, dass Tabletten von ISOPTIN SR im Magen oder Darm Konkremente bilden. Diese Konkretionen waren auf einfachen Röntgenaufnahmen des Bauches nicht sichtbar, und kein medizinisches Mittel zur Magen-Darm-Entleerung ist nachweislich wirksam bei der Entfernung. Eine Endoskopie kann vernünftigerweise in Fällen einer überdosierung in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome ungewöhnlich lang sind. Verapamil kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden.
Die Behandlung einer überdosierung sollte unterstützend sein. Beta-adrenerge stimulation oder parenterale Verabreichung von calciumlösungen können den calciumionenfluss über den langsamen Kanal erhöhen und wurden wirksam bei der Behandlung einer absichtlichen überdosierung mit verapamil angewendet. Folgende Maßnahmen können in Betracht gezogen werden:
Bradykardie und Leitungssystem Anomalien
Atropin, isoproterenol und Herzschrittmacher.
Hypotonie
Intravenöse Flüssigkeiten, vasopressoren (Z. B. Dopamin, Dobutamin), calciumlösungen (Z. B. 10% calciumchloridlösung).
Herzversagen
Inotrope Mittel (Z. B. isoproterenol, Dopamin, Dobutamin), Diuretika. Asystole sollte durch die üblichen Maßnahmen einschließlich kardiopulmonale Reanimation behandelt werden.
Trandolapril Komponente
Die orale LD50 von trandolapril bei Mäusen Betrug 4875 mg/kg bei Männern und 3990 mg / kg bei Frauen. Bei Ratten verursachte eine orale Dosis von 5000 mg/kg eine geringe Mortalität (1 Männchen von 5; 0 Weibchen). Bei Hunden verursachte eine orale Dosis von 1000 mg/kg keine Mortalität und abnormale klinische Anzeichen wurden nicht beobachtet.
Beim Menschen wären die wahrscheinlichsten klinischen Manifestationen Symptome, die auf eine schwere Hypotonie zurückzuführen sind. Laborbestimmungen der Serumspiegel von trandolapril und seinen Metaboliten sind nicht weit verbreitet, und solche Bestimmungen haben in jedem Fall keine etablierte Rolle bei der Behandlung von trandolapril-überdosierung. Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass physiologische Manöver (Z. B. Manöver zur änderung des pH-Werts des Urins) die elimination von trandolapril und seinen Metaboliten beschleunigen könnten. Es ist nicht bekannt, ob trandolapril oder trandolaprilat durch Hämodialyse sinnvoll aus dem Körper entfernt werden kann.
Angiotensin II könnte vermutlich als spezifisches Antagonisten-Gegenmittel bei der Einstellung einer überdosierung von trandolapril dienen, aber angiotensin II ist außerhalb der Forschungseinrichtungen im wesentlichen nicht verfügbar. Da die blutdrucksenkende Wirkung von trandolapril durch Vasodilatation und wirksame Hypovolämie erreicht wird, ist es sinnvoll, eine überdosierung von trandolapril durch infusion einer normalen Kochsalzlösung zu behandeln.