Зепатир

Зепатир^® ist zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus-Genotyp-1- oder 4-Infektion bei Erwachsenen indiziert.

Зепатир ist zur Anwendung mit Ribavirin bei bestimmten Patientenpopulationen indiziert.

Testen vor Beginn der Therapie

Testen auf HBV-Infektion

Testen Sie alle Patienten auf Anzeichen einer aktuellen oder vorherigen HBV-Infektion, indem Sie das Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) und den Hepatitis B-Kernantikörper (Anti-HBc) messen, bevor Sie mit der HCV-Behandlung mit Зепатир beginnen.

NS5A-Resistenztests bei mit HCV-Genotyp 1a infizierten Patienten

Das Testen von Patienten mit HCV-Genotyp 1a-Infektion auf das Vorhandensein eines Virus mit NS5A-resistenzassoziierten Polymorphismen wird vor Beginn der Behandlung mit Зепатир empfohlen, um das Dosierungsschema und die Dauer zu bestimmen, Tabelle 1. Bei Patienten, die 12 Wochen lang Зепатир erhielten, waren die Raten der anhaltenden virologischen Reaktion (SVR12) bei Patienten mit Genotyp 1a-Infektion mit einem oder mehreren resistenzassoziierten Polymorphismen zu Studienbeginn an den Aminosäurepositionen 28, 30, 31 oder 93, Tabelle 11 niedriger.

Leberlabortests

Erhalten Sie vor und während der Behandlung mit Зепатир Leberlabortests.

Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen

Зепатир ist ein Kombinationsprodukt mit zwei Medikamenten und fester Dosis, das 50 mg Elbasvir und 100 mg Grazoprevir in einer einzigen Tablette enthält. Die empfohlene Dosierung von Зепатир ist eine Tablette, die einmal täglich mit oder ohne Nahrung oral eingenommen wird. Зепатир wird in Kombination mit Ribavirin bei bestimmten Patientenpopulationen angewendet (siehe Tabelle 1). Bei Verabreichung von Зепатир basiert die empfohlene Ribavirin-Dosis bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung auf der Gewichtsbasis, die in zwei aufgeteilten Dosen mit der Nahrung verabreicht wird. Weitere Informationen zur Ribavirin-Dosierung und zu Dosierungsänderungen finden Sie in den Ribavirin-Verschreibungsinformationen.

Behandlungsschema und Dauer der Therapie

Die Rückfallraten werden durch den Ausgangswirt und virale Faktoren beeinflusst und unterscheiden sich zwischen Behandlungsschemata und Dauer für bestimmte Untergruppen.

Die folgende Tabelle 1 enthält das empfohlene Behandlungsschema und die empfohlene Dauer von Зепатир basierend auf der Patientenpopulation und dem Genotyp bei HCV-Monoinfizierten und HCV / HIV-1-koinfizierten Patienten mit oder ohne Zirrhose und mit oder ohne Nierenfunktionsstörung, einschließlich Patienten, die Hämodialyse erhalten.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungsschemata und -dauern für Зепатир zur Behandlung des HCV-Genotyps 1 oder 4 bei Patienten mit oder ohne Zirrhose

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, einschließlich Patienten mit Hämodialyse, wird keine Dosisanpassung von Зепатир empfohlen. Verabreichen Sie Зепатир mit oder ohne Ribavirin gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1. Informationen zur korrekten Ribavirin-Dosis für Patienten mit CrCl von höchstens 50 ml pro Minute finden Sie in der Ribavirin-Tablette.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassung von Зепатир empfohlen. Зепатир ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) kontraindiziert.

• Зепатир is contraindicated in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C) due to the expected significantly increased grazoprevir plasma concentration and the increased risk of alanine aminotransferase (ALT) elevations.
• Зепатир is contraindicated with inhibitors of organic anion transporting polypeptides 1B1/3 (OATP1B1/3) that are known or expected to significantly increase grazoprevir plasma concentrations, strong inducers of cytochrome P450 3A (CYP3A), and efavirenz.
• If Зепатир is administered with ribavirin, the contraindications to ribavirin also apply to this combination regimen. Refer to the ribavirin prescribing information for a list of contraindications for ribavirin.

Table 2 lists drugs that are contraindicated with Зепатир.

Table 2: Drugs that are Contraindicated with Зепатир

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis B-Virus bei Patienten, die mit HCV und HBV koinfiziert sind

Bei HCV / HBV-koinfizierten Patienten, die sich einer Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Antiviralen unterzogen oder diese abgeschlossen hatten und die keine antivirale HBV-Therapie erhielten, wurde über eine Reaktivierung des Hepatitis B-Virus (HBV) berichtet. Einige Fälle haben zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod geführt. Fälle wurden bei Patienten mit HBsAg-positivem Patienten und auch bei Patienten mit serologischem Nachweis einer gelösten HBV-Infektion (d. H., HBsAg negativ und Anti-HBc positiv). Bei Patienten, die bestimmte Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika erhielten, wurde auch über eine HBV-Reaktivierung berichtet. Das Risiko einer HBV-Reaktivierung im Zusammenhang mit der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Antiviralen kann bei diesen Patienten erhöht sein.

Die HBV-Reaktivierung wird als abrupter Anstieg der HBV-Replikation charakterisiert, der sich als schneller Anstieg des HBV-DNA-Spiegels im Serum manifestiert. Bei Patienten mit gelöster HBV-Infektion kann es zu einem erneuten Auftreten von HBsAg kommen. Die Reaktivierung der HBV-Replikation kann mit einer Hepatitis einhergehen, d.h.In schweren Fällen kann es zu einem Anstieg der Aminotransferase-Spiegel und in schweren Fällen zu einem Anstieg der Bilirubin-Spiegel, Leberversagen und zum Tod kommen.

Testen Sie alle Patienten auf Anzeichen einer aktuellen oder vorherigen HBV-Infektion, indem Sie HBsAg und Anti-HBc messen, bevor Sie mit der HCV-Behandlung mit Зепатир beginnen. Überwachen Sie bei Patienten mit serologischem Nachweis einer HBV-Infektion die klinischen und Laborzeichen einer Hepatitis-Fackel- oder HBV-Reaktivierung während der HCV-Behandlung mit Зепатир und während der Nachbehandlung. Initiieren Sie ein geeignetes Patientenmanagement für eine HBV-Infektion, wie klinisch angezeigt.

Erhöhtes Risiko für ALT-Erhöhungen

Während klinischer Studien mit Зепатир mit oder ohne Ribavirin zeigten 1% der Probanden einen Anstieg der ALT von normalen Werten auf mehr als das Fünffache der Obergrenze des Normalwerts (ULN), im Allgemeinen in oder nach der Behandlungswoche 8. ALT-Erhöhungen waren typischerweise asymptomatisch und wurden am meisten mit fortlaufender oder Abschluss der Therapie behoben. In den folgenden Subpopulationen traten höhere Raten späte ALT-Erhöhungen auf: weibliches Geschlecht (2% [10/608]), asiatische Rasse (2% [4/164]) und Alter 65 Jahre oder älter (2% [3/177]). .

Leberlabortests sollten vor der Therapie in Woche 8 und wie klinisch angezeigt durchgeführt werden. Bei Patienten, die eine 16-wöchige Therapie erhalten, sollten in der Behandlungswoche 12 zusätzliche Leberlabortests durchgeführt werden.

• Patienten sollten angewiesen werden, ihre Ärztin unverzüglich zu konsultieren, wenn sie Müdigkeit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Gelbsucht oder verfärbten Kot haben.
• Erwägen Sie, Зепатир abzubrechen, wenn die ALT-Werte dauerhaft größer als das Zehnfache der ULN bleiben
• Unterbrechen Sie Зепатир, wenn die ALT-Erhöhung mit Anzeichen oder Symptomen einer Leberentzündung oder zunehmendem konjugierten Bilirubin, alkalischer Phosphatase oder internationalem Normalisierungsverhältnis (INR) einhergeht.

Risiken im Zusammenhang mit der Ribavirin-Kombinationsbehandlung

Wenn Зепатир mit Ribavirin verabreicht wird, gelten die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Ribavirin, einschließlich der Warnung zur Vermeidung von Schwangerschaften, auch für dieses Kombinationsschema. Eine vollständige Liste der Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Ribavirin finden Sie in den Ribavirin-Verschreibungsinformationen.

Risiko von Nebenwirkungen oder verringerte therapeutische Wirkung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Зепатир und bestimmten Arzneimitteln kann zu bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen führen, von denen einige zu Folgendem führen können:

• Mögliche klinisch signifikante Nebenwirkungen durch eine stärkere Exposition von Begleitmedikamenten oder Bestandteilen von Зепатир.
• Signifikante Abnahme der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir, die zu einer verringerten therapeutischen Wirkung von Зепатир und einer möglichen Entwicklung von Resistenzen führen kann.

In den Tabellen 2 und 6 finden Sie Schritte zur Verhinderung oder Behandlung dieser bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen, einschließlich Dosierungsempfehlungen.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (PATIENTE INFORMATIONEN).

Weisen Sie Patienten bei Patienten, die Зепатир mit Ribavirin erhalten, darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) für Ribavirin zu lesen.

Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis B-Virus bei Patienten, die mit HCV und HBV koinfiziert sind

Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Patienten, die während oder nach der Behandlung einer HCV-Infektion mit HBV koinfiziert wurden, eine HBV-Reaktivierung auftreten kann. Weisen Sie die Patienten an, ihrem Arzt mitzuteilen, ob in der Vergangenheit eine Hepatitis-B-Virus-Infektion aufgetreten ist.

Risiko von ALT-Erhöhungen

Informieren Sie die Patienten, auf Frühwarnzeichen einer Leberentzündung wie Müdigkeit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie spätere Anzeichen wie Gelbsucht und verfärbter Kot zu achten und ihren Arzt unverzüglich zu konsultieren, wenn solche Symptome auftreten .

Schwangerschaft

Beraten Sie Patienten, die Зепатир mit Ribavirin einnehmen, um eine Schwangerschaft während der Behandlung und innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen von Ribavirin zu vermeiden und ihren Arzt im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich zu benachrichtigen.

Arzneimittelwechselwirkungen

Informieren Sie die Patienten, dass Зепатир mit einigen Medikamenten interagieren kann. Weisen Sie die Patienten daher an, die Verwendung von verschreibungspflichtigen, nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten oder Kräuterprodukten ihrem Gesundheitsdienstleister zu melden.

Lagerung

Weisen Sie die Patienten an, Зепатир bis zum Schutz vor Feuchtigkeit in der Originalverpackung aufzubewahren.

Verwaltung

Weisen Sie die Patienten darauf hin, jeden Tag zur regulären Zeit mit oder ohne Nahrung Зепатир einzunehmen. Informieren Sie die Patienten darüber, dass es wichtig ist, die Dosen nicht zu verpassen oder zu überspringen und Зепатир für die vom Gesundheitsdienstleister empfohlene Dauer einzunehmen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese und Mutagenese

Elbasvir und Grazoprevir waren in einer Batterie von nicht genotoxisch in vitro oder in vivo Assays, einschließlich mikrobieller Mutagenese, Chromosomenaberration in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters und in in vivo Rattenmikronukleus-Assays.

Karzinogenitätsstudien mit Elbasvir oder Grazoprevir wurden nicht durchgeführt.

Wenn Зепатир in einem Ribavirin-haltigen Regime verabreicht wird, gelten die Informationen für Ribavirin zur Karzinogenese und Mutagenese auch für dieses Kombinationsschema. Informationen zur Karzinogenese und Mutagenese finden Sie in den Ribavirin-Verschreibungsinformationen.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei Ratten wurden bis zur höchsten getesteten Dosis keine Auswirkungen auf die Paarung, die weibliche oder männliche Fruchtbarkeit oder die frühe Embryonalentwicklung beobachtet. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Elbasvir und Grazoprevir betrug ungefähr das 8- bzw. 114-fache der Exposition beim Menschen in der empfohlenen menschlichen Dosis.

Wenn Зепатир mit Ribavirin verabreicht wird, gelten die Informationen für Ribavirin zur Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit auch für dieses Kombinationsschema. Informationen zur Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit finden Sie in den Ribavirin-Verschreibungsinformationen.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es liegen keine ausreichenden Daten für Menschen vor, um festzustellen, ob Зепатир ein Risiko für Schwangerschaftsergebnisse darstellt oder nicht. In Tierreproduktionsstudien wurden bei den Komponenten von Зепатир (elbasvir oder grazoprevir) bei Expositionen, die größer waren als die beim Menschen bei der empfohlenen menschlichen Dosis (RHD), keine Hinweise auf nachteilige Entwicklungsergebnisse beobachtet. Während der Organogenese bei Ratte und Kaninchen, systemische Expositionen (AUC) waren ungefähr 10 und 18 mal (für elbasvir) und 117 und 41 mal (für grazoprevir) beziehungsweise, die Exposition beim Menschen bei der RHD. In prä- / postnatalen Entwicklungsstudien an Ratten, systemische Exposition von Müttern (AUC) nach Elbasvir und Grazoprevir waren ungefähr 10 und 78 mal, beziehungsweise, die Exposition beim Menschen bei der RHD .

Das Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.

Wenn Зепатир mit Ribavirin verabreicht wird, ist das Kombinationsschema bei schwangeren Frauen und bei Männern, deren Partnerinnen schwanger sind, kontraindiziert. Weitere Informationen zur Anwendung in der Schwangerschaft finden Sie in den Ribavirin-Verschreibungsinformationen.

Daten

Tierdaten

Elbasvir: Elbasvir wurde trächtigen Ratten und Kaninchen an den Trächtigkeitstagen 6 bis 20 bzw. 7 bis 20 oral mit bis zu 1000 mg / kg / Tag und Ratten am Trächtigkeitstag 6 bis zum Laktations- / Postpartum-Tag 20 verabreicht. Bis zur höchsten getesteten Dosis wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung von Embryonen und Fetten (Ratten und Kaninchen) oder Prä / Postnatalen (Ratten) beobachtet. Systemische Expositionen (AUC) zu elbasvir waren ungefähr 10 (Ratten) und 18 (Kaninchen) mal die Exposition beim Menschen bei der RHD. Bei beiden Arten, Es wurde gezeigt, dass Elbasvir die Plazenta überquert, mit fetalen Plasmakonzentrationen von bis zu 0,8% (Kaninchen) und 2,2% (Ratten) die der am Schwangerschaftstag 20 beobachteten mütterlichen Konzentrationen.

Grazoprevir: Grazoprevir wurde trächtigen Ratten (orale Dosen bis zu 400 mg / kg / Tag) und Kaninchen (intravenöse Dosen bis zu 100 mg / kg / Tag) an den Trächtigkeitstagen 6 bis 20 bzw. 7 bis 20 sowie Ratten (oral) verabreicht Dosen bis zu 400 mg / kg / Tag) am Trächtigkeitstag 6 bis Laktation 2. Bis zur höchsten getesteten Dosis wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung von Embryonen und Fetten (Ratten und Kaninchen) oder Prä / Postnatalen (Ratten) beobachtet. Systemische Expositionen (AUC) zu grazoprevir waren ≥78 (Ratten) und 41 (Kaninchen) mal die Exposition beim Menschen bei der RHD. Bei beiden Arten, Es wurde gezeigt, dass Grazoprevir die Plazenta überquert, mit fetalen Plasmakonzentrationen von bis zu 7% (Kaninchen) und 89% (Ratten) die der am Schwangerschaftstag 20 beobachteten mütterlichen Konzentrationen.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es ist nicht bekannt, ob Зепатир in der Muttermilch enthalten ist, die Muttermilchproduktion beeinflusst oder Auswirkungen auf das gestillte Kind hat. Bei Verabreichung an stillende Ratten waren die Bestandteile von Зепатир (elbasvir und grazoprevir) in Milch vorhanden, ohne dass dies Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung hatte, die bei stillenden Welpen beobachtet wurden.

Die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf von Mutter und Mutter für Зепатир und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind von Зепатир oder auf die zugrunde liegende mütterliche Erkrankung berücksichtigt werden.

Wenn Зепатир mit Ribavirin verabreicht wird, gelten die Informationen für Ribavirin in Bezug auf stillende Mütter auch für dieses Kombinationsschema. Informationen zur Anwendung während der Stillzeit finden Sie in den Ribavirin-Verschreibungsinformationen.

Daten

Elbasvir:

Bei stillenden Welpen wurden bis zur höchsten getesteten Dosis keine Auswirkungen von Elbasvir auf das Wachstum und die postnatale Entwicklung beobachtet. Systemische Exposition von Müttern (AUC) Elbasvir war ungefähr das Zehnfache der Exposition beim Menschen bei der RHD. Elbasvir wurde nach oraler Verabreichung in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden (1000 mg / kg / Tag) vom Schwangerschaftstag 6 bis zum Stillzeittag 14, mit Milchkonzentrationen, die ungefähr viermal so hoch sind wie die Plasmakonzentrationen der Mutter, die 2 Stunden nach der Dosis am Laktationstag 14 beobachtet wurden.

Grazoprevir:

Bei stillenden Welpen wurden bis zur höchsten getesteten Dosis keine Auswirkungen von Grazoprevir auf das Wachstum und die postnatale Entwicklung beobachtet. Systemische Exposition von Müttern (AUC) Grazoprevir war ungefähr das 78-fache der Exposition beim Menschen bei der RHD. Grazoprevir wurde nach oraler Verabreichung in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden (bis zu 400 mg / kg / Tag) vom Schwangerschaftstag 6 bis zum Stillzeittag 14, mit Milchkonzentrationen von 54 und 87% der 2 und 8 Stunden nach der Dosis beobachteten mütterlichen Plasmakonzentrationen, beziehungsweise, am Laktationstag 14.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Wenn Зепатир mit Ribavirin verabreicht wird, gelten die Informationen für Ribavirin in Bezug auf Schwangerschaftstests, Empfängnisverhütung und Unfruchtbarkeit auch für dieses Kombinationsschema. Weitere Informationen finden Sie in den Ribavirin-Verschreibungsinformationen.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Зепатир mit oder ohne Ribavirin umfassten 187 Probanden ab 65 Jahren. Bei Probanden ab 65 Jahren wurden höhere Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen beobachtet. In klinischen Studien wurde bei Probanden ab 65 Jahren eine höhere Rate späte ALT-Erhöhungen beobachtet. Bei geriatrischen Patienten wird jedoch keine Dosisanpassung von Зепатир empfohlen.

Geschlecht

Bei Frauen wurden im Vergleich zu Männern höhere Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen beobachtet. Frauen erlebten in klinischen Studien eine höhere Rate an späten ALT-Erhöhungen. Es wird jedoch keine Dosisanpassung von Зепатир basierend auf dem Geschlecht empfohlen.

Rennen

Bei Asiaten wurden im Vergleich zu Kaukasiern höhere Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen beobachtet. In klinischen Studien traten bei Asiaten höhere Raten später ALT-Erhöhungen auf. Es wird jedoch keine Dosisanpassung von Зепатир basierend auf Rasse / ethnischer Zugehörigkeit empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, einschließlich Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, wird keine Dosisanpassung von Зепатир empfohlen. Verabreichen Sie Зепатир mit oder ohne Ribavirin gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1. Informationen zur Anpassung der Nierendosis von Ribavirin bei Patienten mit CrCl von weniger als oder gleich 50 ml pro Minute finden Sie in den Verschreibungsinformationen für Ribavirin-Tabletten.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassung von Зепатир empfohlen. Зепатир ist bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (Child-Pugh B) aufgrund des Mangels an klinischer Sicherheit und Wirksamkeitserfahrung bei HCV-infizierten Child-Pugh B-Patienten, und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) aufgrund eines 12-fachen Anstiegs der Grazoprevir-Exposition bei nicht HCV-infizierten Child-Pugh C-Patienten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Зепатир wurde bei Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten, oder bei Empfängern von Lebertransplantaten nicht nachgewiesen.

Die folgende Nebenwirkung wird unten und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Erhöhtes Risiko für ALT-Erhöhungen.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Wenn Зепатир zusammen mit Ribavirin verabreicht wird, finden Sie in den Verschreibungsinformationen für Ribavirin eine Beschreibung der Ribavirin-assoziierten Nebenwirkungen.

Die Sicherheit von Зепатир wurde anhand von 2 placebokontrollierten Studien und 7 unkontrollierten klinischen Studien der Phasen 2 und 3 bei ungefähr 1700 Probanden mit chronischer Hepatitis-C-Virusinfektion mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) bewertet.

Unerwünschte Reaktionen mit Зепатир Bei behandlungsnaiven Probanden

C-EDGE TN war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie bei 421 behandlungsnaiven (TN) Probanden mit HCV-Infektion, die 12 Wochen lang einmal täglich Зепатир oder Placebo eine Tablette erhielten. Nebenwirkungen (alle Intensität), die bei C-EDGE TN bei mindestens 5% der mit Зепатир behandelten Probanden über 12 Wochen auftreten, sind in Tabelle 3 dargestellt. Bei mit Зепатир behandelten Probanden, die eine Nebenwirkung berichteten, hatten 73% Nebenwirkungen von leichter Schwere. Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Patienten mit kompensierter Zirrhose waren vergleichbar mit denen bei Patienten ohne Zirrhose. Keine mit Зепатир oder Placebo behandelten Probanden hatten schwerwiegende Nebenwirkungen. Der Anteil der mit Зепатир oder Placebo behandelten Probanden, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abbrachen, betrug in jeder Gruppe 1%.

Tabelle 3: Nebenwirkungen (alle Intensität), die bei ≥5% der behandlungsnaiven Probanden mit HCV gemeldet wurden, die 12 Wochen lang mit Зепатир in C-EDGE TN behandelt wurden

C-EDGE COINFECTION war eine offene Phase-3-Studie bei 218 behandlungsnaiven HCV / HIV-koinfizierten Probanden, die 12 Wochen lang einmal täglich eine Tablette erhielten. Nebenwirkungen (alle Intensität), die bei mindestens 5% der mit Зепатир 12 Wochen lang behandelten Personen in C-EDGE COINFECTION gemeldet wurden, waren Müdigkeit (7%), Kopfschmerzen (7%), Übelkeit (5%), Schlaflosigkeit (5%). und Durchfall (5%). Keine Probanden berichteten von schwerwiegenden Nebenwirkungen oder brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Keine Probanden wechselten ihr antiretrovirales Therapieschema aufgrund des Verlusts der HIV-1-RNA-Suppression im Plasma. Mediananstieg der CD4 + T-Zellzahlen von 31 Zellen pro mm³ wurde am Ende von 12 Wochen Behandlung beobachtet.

Unerwünschte Reaktionen mit Зепатир mit oder ohne Ribavirin bei behandlungserfahrenen Probanden

C-EDGE TE war eine randomisierte, offene Phase-3-Studie bei Patienten mit Behandlungserfahrung (TE). Nebenwirkungen von mäßiger oder schwerer Intensität, die in C-EDGE TE bei mindestens 2% der mit Зепатир einer Tablette einmal täglich über 12 Wochen oder Зепатир einer Tablette einmal täglich mit Ribavirin über 16 Wochen berichtet wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt. Keine mit Зепатир 12 Wochen lang ohne Ribavirin behandelten Probanden berichteten von schwerwiegenden Nebenwirkungen oder brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Der Anteil der mit Зепатир mit Ribavirin behandelten Probanden über 16 Wochen mit schwerwiegenden Nebenwirkungen betrug 1%. Der Anteil der mit Зепатир mit Ribavirin behandelten Probanden über 16 Wochen, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen endgültig abbrachen, betrug 3%. Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Patienten mit Zirrhose waren vergleichbar mit denen bei Patienten ohne Zirrhose.

Tabelle 4: Nebenwirkungen (mäßige oder schwere Intensität), die bei ≥2% der PegIFN / RBV-erfahrenen Probanden mit HCV gemeldet wurden, die 12 Wochen lang mit Зепатир oder Зепатир + Ribavirin für 16 Wochen in C-EDGE TE behandelt wurden

Art und Schweregrad der Nebenwirkungen mit Зепатир mit oder ohne Ribavirin bei 10 behandlungserfahrenen Probanden mit HCV / HIV-Koinfektion waren vergleichbar mit denen, die bei Probanden ohne HIV-Koinfektion gemeldet wurden. Mediananstieg der CD4 + T-Zellzahlen von 32 Zellen / mm³ wurde am Ende von 12 Wochen Behandlung mit Зепатир allein beobachtet. Bei Probanden, die 16 Wochen lang mit Зепатир mit Ribavirin behandelt wurden, verringerten die CD4 + T-Zellzahlen einen Median von 135 Zellen pro mm³ am Ende der Behandlung. Keine Probanden wechselten ihr antiretrovirales Therapieschema aufgrund des Verlusts der HIV-1-RNA-Suppression im Plasma. Kein Proband hatte eine opportunistische AIDS-Infektion.

C-SALVAGE war eine offene Phase-2-Studie an 79 von PegIFN / RBV / PI erfahrenen Probanden. Nebenwirkungen von mäßiger oder schwerer Intensität, die bei C-SALVAGE bei mindestens 2% der mit Зепатир behandelten Patienten über 12 Wochen einmal täglich mit Ribavirin berichtet wurden, waren Müdigkeit (3%) und Schlaflosigkeit (3%). Keine Probanden berichteten von schwerwiegenden Nebenwirkungen oder brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Unerwünschte Reaktionen mit Зепатир Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Probanden zur Hämodialyse

Die Sicherheit von Elbasvir und Grazoprevir im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (chronische Nierenerkrankung im Stadium 4 oder 5, einschließlich Patienten mit Hämodialyse) und chronischer Hepatitis-C-Virusinfektion mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde bewertet in 235 Probanden (C-SURFER). Die Nebenwirkungen (alle Intensität), die bei mindestens 5% der mit Зепатир behandelten Probanden 12 Wochen lang auftreten, sind in Tabelle 5 dargestellt. Bei mit Зепатир behandelten Probanden, die eine Nebenwirkung berichteten, hatten 76% Nebenwirkungen von leichter Schwere. Der Anteil der mit Зепатир oder Placebo behandelten Probanden mit schwerwiegenden Nebenwirkungen betrug weniger als 1% in jedem Behandlungsarm, und weniger als 1% bzw. 3% der Probanden brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen in jedem Behandlungsarm dauerhaft ab.

Tabelle 5: Nebenwirkungen (alle Intensität), die bei ≥5% der behandlungsnaiven oder PegIFN / RBV-erfahrenen Probanden mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 4 oder 5 und HCV gemeldet wurden, die 12 Wochen lang mit C-SURFER behandelt wurden

Laboranomalien bei Probanden, die Зепатир mit oder ohne Ribavirin erhalten

Serum ALT Elevations

Während klinischer Studien mit Зепатир mit oder ohne Ribavirin, unabhängig von der Behandlungsdauer, zeigten 1% (12/1599) der Probanden einen Anstieg der ALT von normalen Werten auf mehr als das Fünffache der ULN, im Allgemeinen in oder nach der Behandlungswoche 8 (mittlerer Beginn) Zeit 10 Wochen, Bereich 6-12 Wochen). Diese späten ALT-Erhöhungen waren typischerweise asymptomatisch. Die meisten späten ALT-Erhöhungen verschwanden mit einer laufenden Therapie mit Зепатир oder nach Abschluss der Therapie. Die Häufigkeit später ALT-Erhöhungen war bei Patienten mit höheren Grazoprevir-Plasmakonzentrationen höher. Die Inzidenz später ALT-Erhöhungen wurde durch die Behandlungsdauer nicht beeinflusst. Zirrhose war kein Risikofaktor für späte ALT-Erhöhungen.

Serum Bilirubin Höhen

Während klinischer Studien mit Зепатир mit oder ohne Ribavirin, unabhängig von der Behandlungsdauer, wurden bei 6% der Probanden, die Зепатир mit Ribavirin erhielten, Erhöhungen des Bilirubins bei mehr als dem 2,5-fachen der ULN beobachtet, verglichen mit weniger als 1% bei Patienten, die Зепатир allein erhielten. Diese Bilirubin-Erhöhungen waren überwiegend indirekt und wurden im Allgemeinen in Verbindung mit der gleichzeitigen Anwendung von Ribavirin beobachtet. Bilirubin-Erhöhungen waren typischerweise nicht mit Serum-ALT-Erhöhungen verbunden.

Vermindertes Hämoglobin

Während klinischer Studien mit Зепатир mit oder ohne Ribavirin, Die mittlere Veränderung der Hämoglobinspiegel gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die 12 Wochen lang mit Зепатир behandelt wurden, betrug –0,3 g pro dL und mit Зепатир mit Ribavirin über 16 Wochen ungefähr 2,2 g pro dL. Hämoglobin nahm in den ersten 8 Behandlungswochen ab, blieb während des restlichen Behandlungsabschnitts niedrig, und während der Nachuntersuchung auf Basiswerte normalisiert. Weniger als 1% der mit Ribavirin behandelten Probanden hatten während der Behandlung einen Rückgang der Hämoglobinspiegel auf weniger als 8,5 g pro dL. Keine mit Зепатир allein behandelten Probanden hatten einen Hämoglobinspiegel von weniger als 8,5 g pro dL

Die menschliche Erfahrung einer Überdosierung mit Зепатир ist begrenzt. Für eine Überdosierung mit Зепатир ist kein spezifisches Gegenmittel verfügbar. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Die Hämodialyse entfernt Elbasvir oder Grazoprevir nicht, da Elbasvir und Grazoprevir stark an Plasmaprotein gebunden sind.

Herzelektrophysiologie

Für Elbasvir und Grazoprevir wurden gründliche QT-Studien durchgeführt.

Die Wirkung von Elbasvir 700 mg auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, einzeldosisigen, placebokontrollierten und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) 3-periodigen Crossover-Dauer-QT-Studie bei 42 gesunden Probanden bewertet. Bei einer 3- bis 4-fachen Konzentration der therapeutischen Konzentration verlängert elbasvir QTc nicht in klinisch relevantem Ausmaß.

Die Wirkung von 1600 mg Grazoprevir (16-fache der zugelassenen Dosis) auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, einzeldosisigen, placebokontrollierten und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) dreiperiodigen Crossover-Dauer-QT-Studie bei 41 gesunden Probanden bewertet. Bei einer 40-fachen therapeutischen Konzentration verlängert Grazoprevir QTc nicht in klinisch relevantem Ausmaß.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Elbasvir und Grazoprevir wurden bei nicht HCV-infizierten erwachsenen Probanden und bei HCV-infizierten erwachsenen Probanden bewertet. Die Pharmakokinetik von Elbasvir war bei gesunden Probanden und HCV-infizierten Probanden ähnlich und über den Bereich von 5 bis 100 mg einmal täglich ungefähr dosisproportional. Die orale Exposition von Grazoprevir ist bei HCV-infizierten Probanden im Vergleich zu gesunden Probanden etwa doppelt so hoch. Die Pharmakokinetik von Grazoprevir nahm im Bereich von 10 bis 800 mg einmal täglich bei HCV-infizierten Probanden über den Bereich von 10 bis 800 mg mehr als dosisproportional zu. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin mit Зепатир hatte im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Зепатир keinen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC und Cmax von Elbasvir und Grazoprevir im Plasma. Die geometrischen mittleren pharmakokinetischen Steady-State-Parameterwerte für Elbasvir und Grazoprevir bei nicht zirrhotischen HCV-infizierten Probanden sind in Tabelle 7 angegeben. Nach einmal täglicher Verabreichung von Зепатир an HCV-infizierte Probanden erreichten Elbasvir und Grazoprevir innerhalb von ungefähr 6 Tagen einen stationären Zustand.

Tabelle 7: Geometrischer Mittelwert (90% Konfidenzintervall) für pharmakokinetische Parameterwerte des stationären Elbasvir- und Grazoprevir-Steady-State bei nicht zirrhotischen HCV-infizierten Probanden, geschätzt basierend auf der populationspharmakokinetischen Modellierung

Absorption

Nach Verabreichung von Зепатир an HCV-infizierte Probanden treten Elbasvir-Spitzenkonzentrationen bei einer mittleren Tmax von 3 Stunden (Bereich von 3 bis 6 Stunden) auf; Grazoprevir-Spitzenkonzentrationen treten bei einer mittleren Tmax von 2 Stunden (Bereich von 30 Minuten bis 3 Stunden) auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von Elbasvir wird auf 32% und Grazoprevir auf 27% geschätzt.

Wirkung von Lebensmitteln

Im Vergleich zu Fastenbedingungen, die Verabreichung einer Einzeldosis von Зепатир mit einem hohen Fettgehalt (900 kcal, 500 kcal aus Fett) Die Mahlzeit für gesunde Probanden führte zu einer Abnahme der AUC0-inf und Cmax von Elbasvir um ungefähr 11% und 15%, beziehungsweise, und Zunahme von Grazoprevir AUC0-inf und Cmax von ungefähr 1,5-fach und 2,8-fach, beziehungsweise. Diese Unterschiede in der Elbasvir- und Grazoprevir-Exposition sind klinisch nicht relevant. Daher kann Зепатир ohne Rücksicht auf Lebensmittel eingenommen werden.

Verteilung

Elbasvir und Grazoprevir sind weitgehend (über 99,9% bzw. 98,8%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Sowohl Elbasvir als auch Grazoprevir binden an Humanserumalbumin und α1-Säureglykoprotein. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen von Elbasvir und Grazoprevir beträgt ungefähr 680 l bzw. 1250 l, basierend auf der populationspharmakokinetischen Modellierung.

In präklinischen Verteilungsstudien verteilt sich Elbasvir in die meisten Gewebe einschließlich der Leber; in der Erwägung, dass sich Grazoprevir überwiegend in der Leber verteilt, was wahrscheinlich durch den aktiven Transport durch den OATP1B1 / 3-Leberaufnahmetransporter erleichtert wird.

Beseitigung

Die geometrische mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit für Elbasvir (50 mg) und Grazoprevir (100 mg) beträgt bei HCV-infizierten Probanden ungefähr 24 bzw. 31 Stunden.

Stoffwechsel

Elbasvir und Grazoprevir werden teilweise durch oxidativen Metabolismus eliminiert, hauptsächlich durch CYP3A. Im menschlichen Plasma wurden keine zirkulierenden Metaboliten von Elbasvir oder Grazoprevir nachgewiesen.

Ausscheidung

Der primäre Weg zur Elimination von Elbasvir und Grazoprevir führt über Kot, wobei fast alle (größeren als 90%) der radioaktiv markierten Dosis im Kot zurückgewonnen werden, verglichen mit weniger als 1% im Urin.