Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 26.06.2023
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Darreichungsformen Und Stärken
ZEPATIER ist als beige-farbige, Ovale, Filmtablette debossed mit “770” auf der einen Seite und Ebene auf der anderen. Jede Tablette enthält 50 mg elbasvir und 100 mg grazoprevir.
Lagerung Und Handhabung
Jede zepatier Tablette enthält 50 mg elbasvir und 100 mg grazoprevir, ist beige, oval, filmbeschichtet, debossed mit “770” auf der einen Seite und Ebene auf der anderen. Die Tabletten sind in einem Karton (NDC 0002-3074-02) verpackt, der zwei (2) 14-zählige kinderresistente dosispackungen für insgesamt 28 Tabletten enthält.
Lagern Sie ZEPATIER bis zur Verwendung zum Schutz vor Feuchtigkeit in der Original-Blisterpackung.
Shop ZEPATIER bei 20°C bis 25°C (68°F bis 77°F); Ausflüge erlaubt zwischen 15°C bis 30°C (zwischen 59°F bis 86°F).
Hergestellt von: MSD International GmbH, Ballydine, Clonmel, Irland. Überarbeitet: Nov 2017
ZEPATIER® ist für die Behandlung von chronischen hepatitis-C-virus angezeigt (HCV) Genotyp 1 oder 4 Infektion bei Erwachsenen.
ZEPATIER ist zur Anwendung mit ribavirin in bestimmten Patientenpopulationen indiziert.
Prüfung Vor Therapiebeginn
Test Auf HBV-Infektion
Testen Sie alle Patienten auf Anzeichen einer aktuellen oder früheren HBV-Infektion, indem Sie das hepatitis-B-oberflächenantigen (HBsAg) und den hepatitis-B-kernantikörper (anti-HBc) Messen, bevor Sie die HCV-Behandlung mit ZEPATIER beginnen.
ns5a-Resistenztest bei HCV-Genotyp 1a-Infizierten Patienten
Das testen von Patienten mit HCV - Genotyp-1a-Infektion auf das Vorhandensein eines virus mit NS5A-resistenzassoziierten Polymorphismen wird vor Beginn der Behandlung mit ZEPATIER zur Bestimmung des dosierungsschemas und der Dauer empfohlen , Tabelle 1. Bei Probanden, die 12 Wochen lang ZEPATIER erhielten, waren die raten für ein anhaltendes virologisches ansprechen (SVR12) bei mit Genotyp 1a infizierten Patienten mit einem ODER mehreren ns5a-resistenzassoziierten Polymorphismen zu Beginn niedriger aminosäurepositionen 28, 30, 31 oder 93 , Tabelle 11.
Hepatische Labortests
Erhalten Sie hepatische Labortests vor und während der Behandlung mit ZEPATIER.
Empfohlene Dosierung Bei Erwachsenen
ZEPATIER ist ein zwei-Arzneimittel-kombinationsprodukt mit fester Dosis, das 50 mg elbasvir und 100 mg grazoprevir in einer einzigen Tablette enthält. Die empfohlene Dosierung von ZEPATIER ist eine Tablette oral einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen. ZEPATIER wird in bestimmten Patientenpopulationen in Kombination mit ribavirin angewendet (siehe Tabelle 1). Bei Verabreichung mit ZEPATIER wird die empfohlene Dosierung von ribavirin bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung gewichtsabhängig in zwei geteilten Dosen mit Nahrung verabreicht. Weitere Informationen zur Ribavirin-Dosierung und-Dosierung finden Sie in den ribavirin-verschreibungsinformationen.
Behandlungsschema Und Dauer Der Therapie
Die Rückfallraten werden durch host-und virale ausgangsfaktoren beeinflusst und unterscheiden sich zwischen behandlungsschemata und-Dauer für bestimmte Untergruppen.
Tabelle 1 enthält das empfohlene zepatier-Behandlungsschema und die empfohlene Behandlungsdauer basierend auf der Patientenpopulation und dem Genotyp bei HCV-monoinfizierten und HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten mit oder ohne Zirrhose und mit oder ohne Nierenfunktionsstörung, einschließlich Patienten, die Hämodialyse erhalten.max.
& dagger;ns5a resistenzassoziierte Polymorphismen an aminosäurepositionen 28, 30, 31 oder 93. Siehe Abschnitt 2.1 Prüfung vor
zu Beginn der Therapie Unterabschnitt NS5A resistenztest bei HCV-Genotyp 1a-infizierten Patienten.
& Dagger;bei Patienten mit CrCl größer als 50 mL pro minute ist die empfohlene Dosierung von ribavirin gewichtsabhängig (weniger
als 66 kg = 800 mg pro Tag, 66 bis 80 kg = 1000 mg pro Tag, 81 bis 105 kg = 1200 mg pro Tag, größer als 105 kg =
1400 mg pro Tag) in zwei geteilten Dosen mit Nahrung verabreicht. Für Patienten mit CrCl kleiner oder gleich 50 mL pro
Patienten, einschließlich Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, beziehen sich auf die ribavirin-Tablette, die Informationen zur korrekten Verschreibung vorschreibt
ribavirin-Dosierung.
§das optimale zepatier-basierte Behandlungsschema und die Therapiedauer für den PegIFN/RBV / PI-erfahrenen Genotyp
1a-infizierte Patienten mit einem ODER mehreren ns5a-resistenzassoziierten Polymorphismen an den Positionen 28, 30, 31,
und 93 wurde nicht festgestellt.
& para;Patienten, bei denen die Behandlung mit pegifn + RBV + HCV NS3/4A Proteaseinhibitor (PI) fehlgeschlagen ist: boceprevir,
simeprevir oder telaprevir.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, einschließlich hämodialysepatienten, wird keine Dosisanpassung von ZEPATIER empfohlen. Verabreichen Sie ZEPATIER mit oder ohne ribavirin gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1. Informationen zur korrekten ribavirin-Dosierung für Patienten mit CrCl unter oder gleich 50 mL pro minute finden Sie in der ribavirin-Tablette.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassung von ZEPATIER empfohlen. ZEPATIER ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) kontraindiziert.
- ZEPATIER ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) aufgrund der zu erwartenden signifikant erhöhten grazoprevir-Plasmakonzentration und des erhöhten Risikos für Alaninaminotransferase (ALT) - Erhöhungen kontraindiziert.
- zepatier ist kontraindiziert mit Inhibitoren organischer anionentransportierender Polypeptide 1B1/3 (OATP1B1/3), von denen bekannt ist oder erwartet wird, dass Sie die grazoprevir-Plasmakonzentrationen signifikant erhöhen, starken Induktoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A) und efavirenz.
- Wenn ZEPATIER mit ribavirin verabreicht wird, gelten die Kontraindikationen für ribavirin auch für dieses kombinationsschema. Eine Liste der Kontraindikationen für ribavirin finden Sie in den ribavirin-verschreibungsinformationen.
Tabelle 2 listet Medikamente auf, die mit ZEPATIER kontraindiziert sind.
Tabelle 2: Medikamente, die mit ZEPATIER Kontraindiziert sind
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt
VORSICHTSMAßNAHMEN
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus bei Patienten, die mit HCV und HBV Koinfiziert sind
Hepatitis-B-virus (HBV) - Reaktivierung wurde bei HCV/HBV-koinfizierten Patienten berichtet, die sich einer Behandlung mit HCV-direkt wirkenden Virostatika unterzogen oder diese abgeschlossen hatten und die nicht erhielten HBV antivirale Therapie. Einige Fälle haben zu fulminanter hepatitis, Leberversagen und Tod geführt. Fälle wurden bei Patienten mit HBsAg-positivem HBsAg und auch bei Patienten mit serologischem Nachweis einer HBV-Infektion (i) berichtet.e., HBsAg negativ und anti-HBc positiv). HBV-Reaktivierung wurde auch bei Patienten berichtet, die bestimmte Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika erhielten; das Risiko einer HBV-Reaktivierung im Zusammenhang mit der Behandlung mit HCV-direkt wirkenden Virostatika kann bei diesen Patienten erhöht sein.
Die HBV-Reaktivierung ist gekennzeichnet durch einen abrupten Anstieg der HBV-Replikation, der sich in einem schnellen Anstieg des HBV-DNA-Spiegels im serum äußert. Bei Patienten mit aufgelöster HBV-Infektion kann ein erneutes auftreten von HBsAg auftreten. Die Reaktivierung der HBV-Replikation kann mit hepatitis einhergehen, D. H. mit einem Anstieg des aminotransferase-Spiegels und in schweren Fällen mit einem Anstieg des bilirubinspiegels, Leberversagen und Tod.
Testen Sie alle Patienten auf Anzeichen einer aktuellen oder früheren HBV-Infektion, indem Sie HBsAg und anti-HBc Messen, bevor Sie die HCV-Behandlung mit ZEPATIER beginnen. Überwachen Sie bei Patienten mit serologischem Nachweis einer HBV-Infektion die klinischen und labortechnischen Anzeichen einer hepatitis B oder HBV-Reaktivierung während der HCV-Behandlung mit ZEPATIER und während der Nachbehandlung. Initiieren Sie ein angemessenes Patientenmanagement für HBV-Infektionen, wie klinisch indiziert.
Erhöhtes Risiko für ALT-Erhöhungen
Während klinischer Studien mit ZEPATIER mit oder ohne ribavirin erlitten 1% der Probanden einen ALT-Anstieg von normalen spiegeln auf mehr als das Fünffache der Obergrenze des normalwerts (ULN), im Allgemeinen in oder nach behandlungswoche 8. ALT-Erhöhungen waren in der Regel asymptomatisch und am meisten mit Laufenden oder Abschluss der Therapie gelöst. Höhere raten von späten ALT-Erhöhungen traten in den folgenden Subpopulationen auf: weibliches Geschlecht (2% [10/608]), asiatische Rasse (2% [4/164]) und Alter 65 Jahre oder älter (2% [3/177]).
Hepatische Labortests sollten vor der Therapie in behandlungswoche 8 und klinisch indiziert durchgeführt werden. Bei Patienten, die eine 16-wöchige Therapie erhalten, sollten in behandlungswoche 12 zusätzliche leberlabortests durchgeführt werden.
- Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt unverzüglich zu konsultieren, wenn Müdigkeit, Schwäche, Appetitlosigkeit, übelkeit und Erbrechen, Gelbsucht oder Verfärbter Kot auftreten.
- Erwägen Sie, ZEPATIER abzubrechen, wenn die ALT-Werte dauerhaft größer als das 10-fache des ULN bleiben.
- Beenden Sie ZEPATIER, wenn die ALT-Erhöhung von Anzeichen oder Symptomen einer Leberentzündung oder einer Erhöhung des konjugierten bilirubins, der alkalischen phosphatase oder des Internationalen Normalisierten Verhältnisses (INR) begleitet wird).
Risiken im Zusammenhang mit der Ribavirin-Kombinationsbehandlung
Wenn ZEPATIER zusammen mit ribavirin verabreicht wird, gelten auch die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für ribavirin, einschließlich der Warnung zur schwangerschaftsvermeidung, für dieses kombinationsschema. Eine vollständige Liste der Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für ribavirin finden Sie in den ribavirin-verschreibungsinformationen.
Risiko von Nebenwirkungen Oder Verminderter Therapeutischer Wirkung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von ZEPATIER und bestimmten Arzneimitteln kann zu bekannten oder potenziell signifikanten arzneimittelwechselwirkungen führen, von denen einige führen können:
- Mögliche klinisch signifikante Nebenwirkungen durch stärkere Exposition von begleitmedikamenten oder Komponenten von ZEPATIER.
- Signifikante Abnahme der Plasmakonzentrationen von elbasvir und grazoprevir, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von ZEPATIER und einer möglichen Resistenzentwicklung führen kann.
In den Tabellen 2 und 6 finden Sie Schritte zur Verhinderung oder Verwaltung dieser bekannten oder potenziell signifikanten arzneimittelwechselwirkungen, einschließlich dosierungsempfehlungen.
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (PATIENTENINFORMATION ).
Bei Patienten, die ZEPATIER mit ribavirin erhalten, empfehlen Sie den Patienten, die FDA-zugelassene patientenmarkierung (Medikationsanleitung) für ribavirin zu Lesen.
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus bei Patienten, die mit HCV und HBV Koinfiziert sind
Informieren Sie Patienten darüber, dass eine HBV-Reaktivierung bei Patienten auftreten kann, die während oder nach einer HBV-Infektion mit HBV infiziert sind Behandlung von HCV-Infektionen. Raten Sie Patienten, Ihrem Arzt mitzuteilen, ob Sie eine Vorgeschichte von hepatitis-B-virus-Infektion.
Risiko von ALT-Erhöhungen
Informieren Sie die Patienten, um Frühwarnzeichen einer Leberentzündung wie Müdigkeit, Schwäche, Appetitlosigkeit, übelkeit und Erbrechen sowie spätere Anzeichen wie Gelbsucht und verfärbten Kot zu beachten, und konsultieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn solche Symptome auftreten.
Schwangerschaft
Raten Sie Patienten, die ZEPATIER mit ribavirin einnehmen, eine Schwangerschaft während der Behandlung und innerhalb von 6 Monaten nach absetzen von ribavirin zu vermeiden und Ihren Arzt im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich zu Benachrichtigen.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Informieren Sie Patienten, dass ZEPATIER mit einigen Medikamenten interagieren kann; daher raten Patienten, die Verwendung von verschreibungspflichtigen, nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten oder pflanzlichen Produkten an Ihren Arzt zu melden.
Lagerung
Raten Sie den Patienten, ZEPATIER bis zur Verwendung zum Schutz vor Feuchtigkeit in der Originalverpackung aufzubewahren.
Verwaltung
Raten Sie den Patienten, ZEPATIER jeden Tag zur regelmäßig geplanten Zeit mit oder ohne Nahrung einzunehmen. Informieren Sie die Patienten darüber, dass es wichtig ist, Dosen nicht zu verpassen oder zu überspringen und ZEPATIER für die vom Arzt empfohlene Dauer einzunehmen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Karzinogenese Und Mutagenese
Elbasvir und grazoprevir waren in einer Reihe von in vitro - oder in vivo - assays, einschließlich mikrobieller Mutagenese, chromosomenaberration in chinesischen Hamster-Eierstockzellen und in in vivo Ratten-Mikronukleus-assays, nicht genotoxisch.
Karzinogenitätsstudien mit elbasvir oder grazoprevir wurden nicht durchgeführt.
Wenn ZEPATIER in einem ribavirin-haltigen Regime verabreicht wird, gelten die Informationen für ribavirin zur Karzinogenese und Mutagenese auch für dieses kombinationsschema. Informationen zur Karzinogenese und Mutagenese finden Sie in den ribavirin-verschreibungsinformationen.
Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Auswirkungen auf die Paarung, die weibliche oder männliche Fertilität oder die frühe Embryonalentwicklung bei Ratten bis zur höchsten getesteten Dosis beobachtet. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber elbasvir und grazoprevir Betrug ungefähr das 8-bzw. 114-fache der Exposition beim Menschen in der empfohlenen Dosis beim Menschen.
Wenn ZEPATIER mit ribavirin verabreicht wird, gelten die Informationen für ribavirin zur Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit auch für dieses kombinationsschema. Informationen zur Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit finden Sie in den ribavirin-verschreibungsinformationen.
Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Es liegen keine ausreichenden Daten zum Menschen vor, um festzustellen, ob ZEPATIER ein Risiko für schwangerschaftsergebnisse darstellt oder nicht. In tiervermehrungsstudien wurden keine Hinweise auf nachteilige Entwicklungsergebnisse mit den Bestandteilen von ZEPATIER (elbasvir oder grazoprevir) bei Expositionen beobachtet, die größer waren als die beim Menschen bei der empfohlenen menschlichen Dosis (RHD). Während der Organogenese bei Ratte und Kaninchen Betrug die systemische Exposition (AUC) etwa das 10-und 18-fache (für elbasvir) bzw. das 117-bzw. 41-fache (für grazoprevir) der Exposition beim Menschen bei der RHD. In Prä - / postnatalen Entwicklungsstudien an Ratten Betrug die systemische Exposition von Müttern (AUC) gegenüber elbasvir und grazoprevir ungefähr das 10-bzw. 78-fache der Exposition beim Menschen bei der RHD.
Das hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.
Wenn ZEPATIER mit ribavirin verabreicht wird, ist das kombinationsschema bei schwangeren Frauen und bei Männern, deren Partnerinnen Schwanger sind, kontraindiziert. Weitere Informationen zur Anwendung in der Schwangerschaft finden Sie in den ribavirin-verschreibungsinformationen.
Daten
Tierdaten
Elbasvir: Elbasvir wurde oral mit bis zu 1000 mg/kg/Tag an trächtigen Ratten und Kaninchen an den trächtigkeitstagen 6 bis 20 bzw.. Bei bis zur höchsten getesteten Dosis wurden keine Auswirkungen auf die embryo-fetale (Ratten und Kaninchen) oder Prä/postnatale (Ratten) Entwicklung beobachtet. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber elbasvir Betrug ungefähr das 10-fache (Ratten) und das 18-fache (Kaninchen) der Exposition beim Menschen bei der RHD. Bei beiden Arten überquert elbasvir nachweislich die Plazenta mit fetalen Plasmakonzentrationen von bis zu 0.8% (Kaninchen) und 2.2% (Ratten) der am schwangerschaftstag 20 beobachteten mütterlichen Konzentrationen.
Grazoprevir: grazoprevir wurde schwangeren Ratten (orale Dosen bis zu 400 mg/kg/Tag) und Kaninchen (intravenöse Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag) an den trächtigkeitstagen 6 bis 20 bzw.. Bei bis zur höchsten getesteten Dosis wurden keine Auswirkungen auf die embryo-fetale (Ratten und Kaninchen) oder Prä/postnatale (Ratten) Entwicklung beobachtet. Systemische Exposition (AUC) gegenüber grazoprevir war & ge;78 (Ratten) und 41 (Kaninchen) mal die Exposition beim Menschen an der RHD. Bei beiden Arten überquert grazoprevir nachweislich die Plazenta mit fetalen Plasmakonzentrationen von bis zu 7% (Kaninchen) und 89% (Ratten) der am Tag der Schwangerschaft beobachteten mütterlichen Konzentrationen 20.
Stillzeit
Risikoübersicht
Es ist nicht bekannt, ob ZEPATIER in der menschlichen Muttermilch vorhanden ist, die muttermilchproduktion beeinflusst oder Auswirkungen auf das gestillte Kind hat. Bei Verabreichung an laktierende Ratten waren die Bestandteile von ZEPATIER (elbasvir und grazoprevir) in der Milch vorhanden, ohne Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung, die bei stillenden Welpen beobachtet wurden.
Die Entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit der Mutter in Betracht gezogen werdenfs klinischer Bedarf an ZEPATIER und mögliche nachteilige Auswirkungen auf das gestillte Kind von ZEPATIER oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand.
Wenn ZEPATIER mit ribavirin verabreicht wird, gelten die Informationen für ribavirin in Bezug auf stillende Mütter auch für dieses kombinationsschema. Informationen zur Anwendung während der Stillzeit finden Sie in den ribavirin-verschreibungsinformationen.
Daten
Elbasvir:
Bei bis zur höchsten getesteten Dosis wurden keine Auswirkungen von elbasvir auf das Wachstum und die postnatale Entwicklung bei stillenden Welpen beobachtet. Die mütterliche systemische Exposition (auc) gegenüber elbasvir war ungefähr das Zehnfache der Exposition beim Menschen bei der RHD. Elbasvir wurde nach oraler Verabreichung (1000 mg/kg/Tag) vom 6.schwangerschaftstag bis zum 14. laktationstag in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden, wobei die milchkonzentrationen ungefähr das vierfache der mütterlichen Plasmakonzentrationen erreichten, die 2 Stunden nach der Dosis am 14. laktationstag beobachtet wurden.
Grazoprevir:
Bei bis zur höchsten getesteten Dosis wurden keine Auswirkungen von grazoprevir auf das Wachstum und die postnatale Entwicklung bei stillenden Welpen beobachtet. Mütterliche systemische Exposition (AUC) grazoprevir war ungefähr 78 mal die Exposition beim Menschen in der RHD. Grazoprevir wurde nach oraler Verabreichung (bis zu 400 mg/kg/Tag) von Tag 6 der Schwangerschaft bis Tag 14 der Stillzeit in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden, wobei milchkonzentrationen von 54 und 87% der mütterlichen Plasmakonzentrationen beobachtet wurden 2 bzw.
Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential
Wenn ZEPATIER mit ribavirin verabreicht wird, gelten die Informationen für ribavirin in Bezug auf Schwangerschaftstests, Empfängnisverhütung und Unfruchtbarkeit auch für dieses kombinationsschema. Weitere Informationen finden Sie unter ribavirin-verschreibungsinformationen.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit ZEPATIER mit oder ohne ribavirin umfassten 187 Probanden ab 65 Jahren. Höhere Plasmakonzentrationen von elbasvir und grazoprevir wurden bei Probanden ab 65 Jahren beobachtet. Eine höhere rate an späten ALT-Erhöhungen wurde bei Probanden ab 65 Jahren in klinischen Studien beobachtet. Bei geriatrischen Patienten wird jedoch keine Dosisanpassung von ZEPATIER empfohlen.
Geschlecht
Höhere elbasvir-und grazoprevir-Plasmakonzentrationen wurden bei Frauen im Vergleich zu Männern beobachtet. Frauen erlebten eine höhere rate von späten ALT-Erhöhungen in klinischen Studien. Es wird jedoch keine Dosisanpassung von ZEPATIER je nach Geschlecht empfohlen.
Rennen
Höhere elbasvir-und grazoprevir-Plasmakonzentrationen wurden bei Asiaten im Vergleich zu Kaukasiern beobachtet. Asiaten erlebten eine höhere rate von späten ALT-Erhöhungen in klinischen Studien. Es wird jedoch keine Dosisanpassung von ZEPATIER basierend auf Rasse/ethnischer Zugehörigkeit empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, einschließlich Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, wird keine Dosisanpassung von ZEPATIER empfohlen. Verabreichen Sie ZEPATIER mit oder ohne ribavirin gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1. Beachten Sie die verschreibungsinformationen für ribavirin-Tabletten zur Anpassung der nierendosis von ribavirin bei Patienten mit CrCl von weniger als oder gleich 50 mL pro minute.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassung von ZEPATIER empfohlen. ZEPATIER ist bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) kontraindiziert, da bei HCV-infizierten Child-Pugh B-Patienten keine klinischen Sicherheits-und wirksamkeitserfahrungen vorliegen. Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) aufgrund eines 12-fachen Anstiegs der grazoprevir-Exposition bei nicht HCV-infizierten Child-Pugh C-Probanden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZEPATIER wurde bei Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten, oder bei lebertransplantationsempfängern nicht nachgewiesen.
Nebenwirkungen
Die folgende Nebenwirkung wird im folgenden und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Erhöhtes Risiko von ALT-Erhöhungen.
Klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Wenn ZEPATIER zusammen mit ribavirin verabreicht wird, finden Sie in den verschreibungsinformationen für ribavirin eine Beschreibung der Ribavirin-assoziierten Nebenwirkungen.
Die Sicherheit von ZEPATIER wurde auf der Grundlage von 2 placebokontrollierten Studien und 7 unkontrollierten klinischen Phase-2-und 3-Studien bei etwa 1700 Patienten mit chronischer hepatitis-C-Virusinfektion mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) bewertet.
Nebenwirkungen mit ZEPATIER bei Behandlungs-Naiven Probanden
C-EDGE TN war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit 421 behandlungnaive (TN) Probanden mit HCV-Infektion, die 12 Wochen lang einmal täglich eine Tablette ZEPATIER oder placebo erhielten. Nebenwirkungen (alle Intensität), die in C-EDGE TN bei mindestens 5% der Patienten auftreten, die 12 Wochen lang mit ZEPATIER behandelt wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Bei Probanden, die mit ZEPATIER behandelt wurden und über eine Nebenwirkung berichteten, hatten 73% Nebenwirkungen von leichtem Schweregrad. Die Art und schwere der Nebenwirkungen bei Patienten mit kompensierter Zirrhose war vergleichbar mit denen bei Patienten ohne Zirrhose. Keine mit ZEPATIER oder placebo behandelten Probanden hatten schwerwiegende Nebenwirkungen. Der Anteil der mit ZEPATIER oder placebo behandelten Probanden, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abbrachen, Betrug in jeder Gruppe 1% .
Tabelle 3: Nebenwirkungen (alle Intensität) Berichtet in ≥5% der Behandlung-Naive Probanden mit HCV Behandelt mit ZEPATIER für 12 Wochen in C-EDGE TN
| Medikamentenklasse | Arzneimittel innerhalb der Klasse, die Kontraindiziert sind | Klinischer Kommentar* |
| Antikonvulsivum | Phenytoin Carbamazepin |
Kann aufgrund einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von elbasvir und grazoprevir durch starke CYP3A-Induktion zu einem Verlust der virologischen Reaktion auf ZEPATIER führen. |
| Antimykobakterien | Rifampin | Kann aufgrund einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von elbasvir und grazoprevir durch starke CYP3A-Induktion zu einem Verlust der virologischen Reaktion auf ZEPATIER führen. |
| Pflanzliche Produkte | St. John’s Würze (Hypericum perforatum) | Kann aufgrund einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von elbasvir und grazoprevir durch starke CYP3A-Induktion zu einem Verlust der virologischen Reaktion auf ZEPATIER führen. |
| HIV-Medikamente | Efavirenz† | Kann aufgrund einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von elbasvir und grazoprevir durch CYP3A-Induktion zu einem Verlust der virologischen Reaktion auf ZEPATIER führen. |
| HIV-Medikamente | Atazanavir Darunavir Lopinavir Saquinavir Wirkstoff tipranavir |
kann das Risiko von ALT-Erhöhungen aufgrund eines signifikanten Anstiegs der grazoprevir-Plasmakonzentrationen durch OATP1B1/3-Hemmung erhöhen. |
| Immunsuppressiva | Cyclosporin | kann das Risiko von ALT-Erhöhungen aufgrund eines signifikanten Anstiegs der grazoprevir-Plasmakonzentrationen durch OATP1B1/3-Hemmung erhöhen. |
| *Diese Tabelle ist keine umfassende Liste aller Medikamente, die CYP3A stark induzieren. Diese Tabelle enthält möglicherweise nicht alle OATP1B1 / 3-Inhibitoren, die die grazoprevir-Plasmakonzentrationen signifikant erhöhen. †Efavirenz ist als starker CYP3A-Induktor in dieser Tabelle enthalten, da die gleichzeitige Verabreichung die grazoprevir-Exposition um ≥80 reduzierte%. |
Die C-EDGE-KOINFEKTION war eine offene Phase-3-Studie mit 218 behandelten naiven HCV / HIV-infizierten Probanden, die 12 Wochen lang einmal täglich EINE Tablette zepatier erhielten. Nebenwirkungen (alle Intensität), die bei einer C-EDGE-KOINFEKTION bei mindestens 5% der 12 Wochen lang mit ZEPATIER behandelten Probanden berichtet wurden, waren Müdigkeit( 7%), Kopfschmerzen( 7%), übelkeit (5%), Schlaflosigkeit (5%) und Durchfall (5%). Keine Probanden berichteten über schwerwiegende Nebenwirkungen oder Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen. Keine Probanden wechselten Ihr antiretrovirales Therapieschema aufgrund des Verlustes der HIV-1-RNA-Unterdrückung im plasma. Der Mediane Anstieg der CD4+ T-Zellzahl von 31 Zellen pro mm3 wurde am Ende der 12-wöchigen Behandlung beobachtet.
Nebenwirkungen mit ZEPATIER Mit oder Ohne Ribavirin bei Behandelten Probanden
C-EDGE TE war eine randomisierte, offene Phase-3-Studie mit Patienten mit behandlungserfahrung (TE) . Nebenwirkungen mittlerer oder schwerer Intensität, die in C-EDGE TE bei mindestens 2% der mit ZEPATIER 1 Tablette einmal täglich für 12 Wochen oder ZEPATIER 1 Tablette einmal täglich mit ribavirin für 16 Wochen behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt. Keine Probanden, die 12 Wochen lang mit ZEPATIER ohne ribavirin behandelt wurden, berichteten über schwerwiegende Nebenwirkungen oder die Behandlung wurde aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. Der Anteil der Probanden, die 16 Wochen lang mit ZEPATIER mit ribavirin behandelt WURDEN, mit schwerwiegenden Nebenwirkungen Betrug 1%. Der Anteil der Probanden, die 16 Wochen lang mit ZEPATIER mit ribavirin behandelt WURDEN und die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abgebrochen hatten, Betrug 3%. Die Art und schwere der Nebenwirkungen bei Patienten mit Zirrhose war vergleichbar mit denen bei Patienten ohne Zirrhose.max
Die Art und schwere der Nebenwirkungen mit ZEPATIER mit oder ohne ribavirin bei 10 behandelten Probanden mit HCV/HIV-koinfektion war vergleichbar mit denen, die bei Probanden ohne HIV-koinfektion berichtet wurden. Der Mediane Anstieg der CD4+ T-Zellzahl von 32 Zellen / mm3 wurde am Ende der 12-wöchigen Behandlung mit ZEPATIER allein beobachtet. Bei Probanden, die 16 Wochen lang mit ZEPATIER mit ribavirin behandelt wurden, verringerten sich die CD4+ T-Zellzahlen um einen median von 135 Zellen pro mm3 am Ende der Behandlung. Keine Probanden wechselten Ihr antiretrovirales Therapieschema aufgrund des Verlustes der HIV-1-RNA-Unterdrückung im plasma. Kein Subjekt erlebte eine AIDS-bedingte opportunistische Infektion.
C-SALVAGE war eine Phase-2-open-label-Studie an 79 PegIFN/RBV / PI-erfahrenen Probanden. Nebenwirkungen von mittlerer oder schwerer Intensität, die bei mindestens 2% der Probanden, die 12 Wochen lang einmal täglich mit ribavirin mit ZEPATIER behandelt wurden, bei C-SALVAGE berichtet wurden, waren Müdigkeit (3%) und Schlaflosigkeit (3%). Keine Probanden berichteten über schwerwiegende Nebenwirkungen oder Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen.
Nebenwirkungen mit ZEPATIER bei Patienten mit Schwerer Nierenfunktionsstörung, Einschließlich Patienten mit Hämodialyse
Die Sicherheit von elbasvir und grazoprevir im Vergleich zu placebo bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (chronische Nierenerkrankung im Stadium 4 oder 5, einschließlich Hämodialyse) und chronischer Hepatitis-C-Virusinfektion mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde bei 235 Probanden (C-SURFER). Die Nebenwirkungen (alle Intensität), die bei mindestens 5% der Patienten auftreten, die 12 Wochen lang mit ZEPATIER behandelt wurden, sind in Tabelle 5 aufgeführt. Bei Patienten, die mit ZEPATIER behandelt wurden und über Nebenwirkungen berichteten, hatten 76% leichte Nebenwirkungen. Der Anteil der mit ZEPATIER oder placebo behandelten Probanden mit schwerwiegenden Nebenwirkungen Betrug in jedem behandlungsarm weniger als 1% und in jedem behandlungsarm weniger als 1% bzw..max
Während klinischer Studien mit ZEPATIER mit oder ohne ribavirin, unabhängig von der Behandlungsdauer, 1% (12/1599) der Probanden erlebt Erhöhungen der ALT von normalen Niveaus zu mehr als 5 mal die ULN, in der Regel bei oder nach der Behandlung Woche 8 (mittlere Beginn Zeit 10 Wochen, Bereich 6-12 Wochen). Diese späten ALT-Erhöhungen waren typischerweise asymptomatisch. Die meisten späten ALT-Erhöhungen wurden mit fortlaufender Therapie mit ZEPATIER oder nach Abschluss der Therapie behoben. Die Häufigkeit von späten ALT-Erhöhungen war bei Probanden mit höheren grazoprevir-Plasmakonzentrationen höher. Die Inzidenz von späten ALT-Erhöhungen wurde von der Behandlungsdauer nicht beeinflusst. Zirrhose war kein Risikofaktor für späte ALT-Erhöhungen.
Serum-Bilirubin-Erhöhungen
Während klinischer Studien mit ZEPATIER mit oder ohne ribavirin wurden unabhängig von der Behandlungsdauer bei 6% der Patienten, die ZEPATIER mit ribavirin erhielten, Erhöhungen des bilirubins um das 2,5-fache ULN beobachtet weniger als 1% bei Patienten, die ZEPATIER allein erhielten. Diese bilirubinzunahmen waren überwiegend indirekt und wurden im Allgemeinen in Verbindung mit der gleichzeitigen Verabreichung von ribavirin beobachtet. Bilirubin-Erhöhungen waren typischerweise nicht mit serum-ALT-Erhöhungen assoziiert.
Vermindertes Hämoglobin
Während klinischer Studien mit ZEPATIER mit oder ohne ribavirin war die mittlere Veränderung des hämoglobinspiegels bei Probanden, die 12 Wochen lang mit ZEPATIER behandelt wurden, gegenüber dem Ausgangswert –0.3 g pro dL und mit ZEPATIER mit ribavirin für 16 Wochen war ungefähr.2.2 g pro dL. Das Hämoglobin nahm während der ersten 8 behandlungswochen ab, blieb während der restlichen Behandlung niedrig und normalisierte sich während der Nachsorge auf das Ausgangsniveau. Weniger als 1% der mit zepatier mit ribavirin behandelten Probanden hatten einen Rückgang des hämoglobinspiegels auf weniger als 8.5 g pro dL während der Behandlung. Keine mit ZEPATIER allein behandelten Probanden hatten einen hämoglobinspiegel von weniger als 8.5 g pro dL.
Wechselwirkungen mit ARZNEIMITTELN
Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen
Grazoprevir ist ein Substrat von OATP1B1 / 3-Transportern. Die gleichzeitige Verabreichung von ZEPATIER mit OATP1B1 / 3-Inhibitoren, von denen bekannt ist oder erwartet wird , dass Sie die grazoprevir-Plasmakonzentrationen signifikant erhöhen, ist kontraindiziert, und Tabelle 2.
Elbasvir und grazoprevir sind Substrate von CYP3A und P-gp, aber die Rolle von intestinalem P-gp bei der absorption von elbasvir und grazoprevir scheint minimal zu sein. Die gleichzeitige Verabreichung von moderaten oder starken cyp3a-Induktoren mit ZEPATIER kann die Plasmakonzentrationen von elbasvir und grazoprevir verringern, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von ZEPATIER führt. Die gleichzeitige Verabreichung von ZEPATIER mit starken CYP3A-Induktoren oder efavirenz ist kontraindiziert, und Tabelle 2. Die gleichzeitige Anwendung von ZEPATIER mit moderaten CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen, und Tabelle 6. Die gleichzeitige Anwendung von ZEPATIER mit starken CYP3A-Inhibitoren kann die elbasvir-und grazoprevir-Konzentrationen erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von ZEPATIER mit bestimmten starken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen, und Tabelle 6.
Schwankungen der INR-Werte können bei Patienten auftreten, die warfarin gleichzeitig mit einer HCV-Behandlung erhalten, einschließlich der Behandlung mit ZEPATIER. Eine häufige überwachung der INR-Werte wird während der Behandlung und nach der Behandlung empfohlen.
Etablierte Und andere Potenziell Signifikante Arzneimittelwechselwirkungen
Wenn dosisanpassungen von begleitmedikamenten aufgrund der Behandlung mit ZEPATIER vorgenommen werden, sollten die Dosen nach Abschluss der Verabreichung von ZEPATIER angepasst werden.
Tabelle 6 enthält eine Auflistung etablierter oder potenziell klinisch signifikanter arzneimittelwechselwirkungen. Die beschriebenen arzneimittelwechselwirkungen basieren auf Studien, die entweder mit ZEPATIER, den Komponenten von ZEPATIER (elbasvir [EBR] und grazoprevir [GZR]) als einzelwirkstoffen durchgeführt wurden, oder auf vorhergesagten arzneimittelwechselwirkungen, die mit ZEPATIER auftreten können.
Tabelle 6: Potenziell Signifikante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln: eine Dosisänderung Kann aufgrund von Ergebnissen aus Studien zur Wechselwirkung mit Arzneimitteln oder Vorhergesagten Wechselwirkungen Empfohlen werden*
| C-RAND TN | ||
| ZEPATIER N=316 % 12 Wochen |
Placebo N=105 % 12 Wochen |
|
| Müdigkeit | 11% | 10% |
| Kopfschmerzen | 10% | 9% |
Arzneimittel Ohne Klinisch Signifikante Wechselwirkungen mit ZEPATIER
Die Wechselwirkung zwischen den Komponenten von ZEPATIER (elbasvir oder grazoprevir) oder ZEPATIER und den folgenden Arzneimitteln wurde in klinischen Studien untersucht, und es sind keine dosisanpassungen erforderlich, wenn ZEPATIER mit den folgenden Arzneimitteln einzeln angewendet wird: säurereduktionsmittel (Protonenpumpenhemmer, H2-Blocker, Antazida), Buprenorphin/Naloxon, digoxin, dolutegravir, Methadon, mycophenolatmofetil, orale Kontrazeptiva, phosphatbindemittel, pitavastatin, pravastatin, Prednison, raltegravir, Ribavirin, rilpivirin, TENOFOVIR disoproxilfumarat und sofosbuvir.
Bei gleichzeitiger Anwendung von ZEPATIER mit abacavir, emtricitabin, entecavir und Lamivudin ist keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Medikament und Medikament zu erwarten.
Risikoübersicht
Es liegen keine ausreichenden Daten zum Menschen vor, um festzustellen, ob ZEPATIER ein Risiko für schwangerschaftsergebnisse darstellt oder nicht. In tiervermehrungsstudien wurden keine Hinweise auf nachteilige Entwicklungsergebnisse mit den Bestandteilen von ZEPATIER (elbasvir oder grazoprevir) bei Expositionen beobachtet, die größer waren als die beim Menschen bei der empfohlenen menschlichen Dosis (RHD). Während der Organogenese bei Ratte und Kaninchen Betrug die systemische Exposition (AUC) etwa das 10-und 18-fache (für elbasvir) bzw. das 117-bzw. 41-fache (für grazoprevir) der Exposition beim Menschen bei der RHD. In Prä - / postnatalen Entwicklungsstudien an Ratten Betrug die systemische Exposition von Müttern (AUC) gegenüber elbasvir und grazoprevir ungefähr das 10-bzw. 78-fache der Exposition beim Menschen bei der RHD.
Das hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.
Wenn ZEPATIER mit ribavirin verabreicht wird, ist das kombinationsschema bei schwangeren Frauen und bei Männern, deren Partnerinnen Schwanger sind, kontraindiziert. Weitere Informationen zur Anwendung in der Schwangerschaft finden Sie in den ribavirin-verschreibungsinformationen.
Daten
Tierdaten
Elbasvir: Elbasvir wurde oral mit bis zu 1000 mg/kg/Tag an trächtigen Ratten und Kaninchen an den trächtigkeitstagen 6 bis 20 bzw.. Bei bis zur höchsten getesteten Dosis wurden keine Auswirkungen auf die embryo-fetale (Ratten und Kaninchen) oder Prä/postnatale (Ratten) Entwicklung beobachtet. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber elbasvir Betrug ungefähr das 10-fache (Ratten) und das 18-fache (Kaninchen) der Exposition beim Menschen bei der RHD. Bei beiden Arten überquert elbasvir nachweislich die Plazenta mit fetalen Plasmakonzentrationen von bis zu 0.8% (Kaninchen) und 2.2% (Ratten) der am schwangerschaftstag 20 beobachteten mütterlichen Konzentrationen.
Grazoprevir: grazoprevir wurde schwangeren Ratten (orale Dosen bis zu 400 mg/kg/Tag) und Kaninchen (intravenöse Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag) an den trächtigkeitstagen 6 bis 20 bzw.. Bei bis zur höchsten getesteten Dosis wurden keine Auswirkungen auf die embryo-fetale (Ratten und Kaninchen) oder Prä/postnatale (Ratten) Entwicklung beobachtet. Systemische Exposition (AUC) gegenüber grazoprevir war & ge;78 (Ratten) und 41 (Kaninchen) mal die Exposition beim Menschen an der RHD. Bei beiden Arten überquert grazoprevir nachweislich die Plazenta mit fetalen Plasmakonzentrationen von bis zu 7% (Kaninchen) und 89% (Ratten) der am Tag der Schwangerschaft beobachteten mütterlichen Konzentrationen 20.
Die folgende Nebenwirkung wird im folgenden und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Erhöhtes Risiko von ALT-Erhöhungen.
Klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Wenn ZEPATIER zusammen mit ribavirin verabreicht wird, finden Sie in den verschreibungsinformationen für ribavirin eine Beschreibung der Ribavirin-assoziierten Nebenwirkungen.
Die Sicherheit von ZEPATIER wurde auf der Grundlage von 2 placebokontrollierten Studien und 7 unkontrollierten klinischen Phase-2-und 3-Studien bei etwa 1700 Patienten mit chronischer hepatitis-C-Virusinfektion mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) bewertet.
Nebenwirkungen mit ZEPATIER bei Behandlungs-Naiven Probanden
C-EDGE TN war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit 421 behandlungnaive (TN) Probanden mit HCV-Infektion, die 12 Wochen lang einmal täglich eine Tablette ZEPATIER oder placebo erhielten. Nebenwirkungen (alle Intensität), die in C-EDGE TN bei mindestens 5% der Patienten auftreten, die 12 Wochen lang mit ZEPATIER behandelt wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Bei Probanden, die mit ZEPATIER behandelt wurden und über eine Nebenwirkung berichteten, hatten 73% Nebenwirkungen von leichtem Schweregrad. Die Art und schwere der Nebenwirkungen bei Patienten mit kompensierter Zirrhose war vergleichbar mit denen bei Patienten ohne Zirrhose. Keine mit ZEPATIER oder placebo behandelten Probanden hatten schwerwiegende Nebenwirkungen. Der Anteil der mit ZEPATIER oder placebo behandelten Probanden, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abbrachen, Betrug in jeder Gruppe 1% .
Tabelle 3: Nebenwirkungen (alle Intensität) Berichtet in ≥5% der Behandlung-Naive Probanden mit HCV Behandelt mit ZEPATIER für 12 Wochen in C-EDGE TN
| Begleitdrogenklasse: Arzneimittelname | Auswirkungen auf die Konzentration† | Klinischer Kommentar |
| Antibiotika: nafcillin |
↓ EBR ↓ GZR |
die Gleichzeitige Anwendung von ZEPATIER mit nafcillin kann zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von ZEPATIER führen. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen. |
| Antimykotika: orales Ketoconazol & Dolch; |
↑ EBR ↑ GZR |
die Gleichzeitige Verabreichung von oralem Ketoconazol wird nicht empfohlen. |
| Endothelinantagonisten: bosentan |
↓ EBR ↓ GZR |
die Gleichzeitige Anwendung von ZEPATIER mit bosentan kann zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von ZEPATIER führen. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen. |
| Immunsuppression: tacrolimus‡ |
↑ tacrolimus | eine Häufige überwachung der tacrolimus-vollblutkonzentrationen, Veränderungen der Nierenfunktion und tacrolimus-assoziierter unerwünschter Ereignisse zu Beginn der gleichzeitigen Verabreichung wird empfohlen. |
| HIV-Medikamente: | ||
| etravirin | ↓ EBR ↓ GZR |
die Gleichzeitige Anwendung von ZEPATIER mit etravirin kann zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von ZEPATIER führen. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen. |
| elvitegravir / cobicistat/ emtricitabin / tenofovir (disoproxilfumarat & Dolch; oder alafenamid) | ↑ EBR ↑ GZR |
die Gleichzeitige Anwendung von cobicistat-haltigen Therapien wird nicht empfohlen. |
| HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren§: | ||
| atorvastatin & Dolch; | ↑ atorvastatin | die Atorvastatin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit ZEPATIER eine tägliche Dosis von 20 mg nicht überschreiten.§ |
| rosuvastatin & Dolch; | ↑ rosuvastatin | die Dosis von rosuvastatin sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit ZEPATIER eine tägliche Dosis von 10 mg nicht überschreiten.§ |
| fluvastatin lovastatin simvastatin | ↑ fluvastatin ↑ lovastatin ↑ simvastatin |
Statin-assoziierte unerwünschte Ereignisse wie Myopathie sollten genau überwacht werden. Die niedrigste notwendige Dosis sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit ZEPATIER angewendet werden.§ |
| Wachheitsfördernde Mittel: modafinil |
↓ EBR ↓ GZR |
die Gleichzeitige Anwendung von ZEPATIER mit modafinil kann zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von ZEPATIER führen. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen. |
| *Diese Tabelle ist nicht all inclusive. & dagger;↓ = verringern, ↑ = erhöhen ‡diese Wechselwirkungen wurden bei gesunden Erwachsenen untersucht. §siehe Arzneimittel Ohne Klinisch Signifikante Wechselwirkungen mit ZEPATIER für eine Liste von HMG-Co-a-Reduktase-Inhibitoren ohne klinisch relevante Wechselwirkungen mit ZEPATIER. |
||
Die C-EDGE-KOINFEKTION war eine offene Phase-3-Studie mit 218 behandelten naiven HCV / HIV-infizierten Probanden, die 12 Wochen lang einmal täglich EINE Tablette zepatier erhielten. Nebenwirkungen (alle Intensität), die bei einer C-EDGE-KOINFEKTION bei mindestens 5% der 12 Wochen lang mit ZEPATIER behandelten Probanden berichtet wurden, waren Müdigkeit( 7%), Kopfschmerzen( 7%), übelkeit (5%), Schlaflosigkeit (5%) und Durchfall (5%). Keine Probanden berichteten über schwerwiegende Nebenwirkungen oder Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen. Keine Probanden wechselten Ihr antiretrovirales Therapieschema aufgrund des Verlustes der HIV-1-RNA-Unterdrückung im plasma. Der Mediane Anstieg der CD4+ T-Zellzahl von 31 Zellen pro mm3 wurde am Ende der 12-wöchigen Behandlung beobachtet.
Nebenwirkungen mit ZEPATIER Mit oder Ohne Ribavirin bei Behandelten Probanden
C-EDGE TE war eine randomisierte, offene Phase-3-Studie mit Patienten mit behandlungserfahrung (TE) . Nebenwirkungen mittlerer oder schwerer Intensität, die in C-EDGE TE bei mindestens 2% der mit ZEPATIER 1 Tablette einmal täglich für 12 Wochen oder ZEPATIER 1 Tablette einmal täglich mit ribavirin für 16 Wochen behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt. Keine Probanden, die 12 Wochen lang mit ZEPATIER ohne ribavirin behandelt wurden, berichteten über schwerwiegende Nebenwirkungen oder die Behandlung wurde aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. Der Anteil der Probanden, die 16 Wochen lang mit ZEPATIER mit ribavirin behandelt WURDEN, mit schwerwiegenden Nebenwirkungen Betrug 1%. Der Anteil der Probanden, die 16 Wochen lang mit ZEPATIER mit ribavirin behandelt WURDEN und die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abgebrochen hatten, Betrug 3%. Die Art und schwere der Nebenwirkungen bei Patienten mit Zirrhose war vergleichbar mit denen bei Patienten ohne Zirrhose.max
Die Art und schwere der Nebenwirkungen mit ZEPATIER mit oder ohne ribavirin bei 10 behandelten Probanden mit HCV/HIV-koinfektion war vergleichbar mit denen, die bei Probanden ohne HIV-koinfektion berichtet wurden. Der Mediane Anstieg der CD4+ T-Zellzahl von 32 Zellen / mm3 wurde am Ende der 12-wöchigen Behandlung mit ZEPATIER allein beobachtet. Bei Probanden, die 16 Wochen lang mit ZEPATIER mit ribavirin behandelt wurden, verringerten sich die CD4+ T-Zellzahlen um einen median von 135 Zellen pro mm3 am Ende der Behandlung. Keine Probanden wechselten Ihr antiretrovirales Therapieschema aufgrund des Verlustes der HIV-1-RNA-Unterdrückung im plasma. Kein Subjekt erlebte eine AIDS-bedingte opportunistische Infektion.
C-SALVAGE war eine Phase-2-open-label-Studie an 79 PegIFN/RBV / PI-erfahrenen Probanden. Nebenwirkungen von mittlerer oder schwerer Intensität, die bei mindestens 2% der Probanden, die 12 Wochen lang einmal täglich mit ribavirin mit ZEPATIER behandelt wurden, bei C-SALVAGE berichtet wurden, waren Müdigkeit (3%) und Schlaflosigkeit (3%). Keine Probanden berichteten über schwerwiegende Nebenwirkungen oder Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen.
Nebenwirkungen mit ZEPATIER bei Patienten mit Schwerer Nierenfunktionsstörung, Einschließlich Patienten mit Hämodialyse
Die Sicherheit von elbasvir und grazoprevir im Vergleich zu placebo bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (chronische Nierenerkrankung im Stadium 4 oder 5, einschließlich Hämodialyse) und chronischer Hepatitis-C-Virusinfektion mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde bei 235 Probanden (C-SURFER). Die Nebenwirkungen (alle Intensität), die bei mindestens 5% der Patienten auftreten, die 12 Wochen lang mit ZEPATIER behandelt wurden, sind in Tabelle 5 aufgeführt. Bei Patienten, die mit ZEPATIER behandelt wurden und über Nebenwirkungen berichteten, hatten 76% leichte Nebenwirkungen. Der Anteil der mit ZEPATIER oder placebo behandelten Probanden mit schwerwiegenden Nebenwirkungen Betrug in jedem behandlungsarm weniger als 1% und in jedem behandlungsarm weniger als 1% bzw..max
Während klinischer Studien mit ZEPATIER mit oder ohne ribavirin, unabhängig von der Behandlungsdauer, 1% (12/1599) der Probanden erlebt Erhöhungen der ALT von normalen Niveaus zu mehr als 5 mal die ULN, in der Regel bei oder nach der Behandlung Woche 8 (mittlere Beginn Zeit 10 Wochen, Bereich 6-12 Wochen). Diese späten ALT-Erhöhungen waren typischerweise asymptomatisch. Die meisten späten ALT-Erhöhungen wurden mit fortlaufender Therapie mit ZEPATIER oder nach Abschluss der Therapie behoben. Die Häufigkeit von späten ALT-Erhöhungen war bei Probanden mit höheren grazoprevir-Plasmakonzentrationen höher. Die Inzidenz von späten ALT-Erhöhungen wurde von der Behandlungsdauer nicht beeinflusst. Zirrhose war kein Risikofaktor für späte ALT-Erhöhungen.
Serum-Bilirubin-Erhöhungen
Während klinischer Studien mit ZEPATIER mit oder ohne ribavirin wurden unabhängig von der Behandlungsdauer bei 6% der Patienten, die ZEPATIER mit ribavirin erhielten, Erhöhungen des bilirubins um das 2,5-fache ULN beobachtet weniger als 1% bei Patienten, die ZEPATIER allein erhielten. Diese bilirubinzunahmen waren überwiegend indirekt und wurden im Allgemeinen in Verbindung mit der gleichzeitigen Verabreichung von ribavirin beobachtet. Bilirubin-Erhöhungen waren typischerweise nicht mit serum-ALT-Erhöhungen assoziiert.
Vermindertes Hämoglobin
Während klinischer Studien mit ZEPATIER mit oder ohne ribavirin war die mittlere Veränderung des hämoglobinspiegels bei Probanden, die 12 Wochen lang mit ZEPATIER behandelt wurden, gegenüber dem Ausgangswert –0.3 g pro dL und mit ZEPATIER mit ribavirin für 16 Wochen war ungefähr.2,2 g pro dL. Das Hämoglobin nahm während der ersten 8 behandlungswochen ab, blieb während der restlichen Behandlung niedrig und normalisierte sich während der Nachsorge auf das Ausgangsniveau. Bei weniger als 1% der mit ZEPATIER mit ribavirin behandelten Probanden war der hämoglobinspiegel während der Behandlung auf weniger als 8, 5 g pro dL gesunken. Keine mit ZEPATIER allein behandelten Probanden hatten einen hämoglobinspiegel von weniger als 8, 5 g pro dL.
Die menschliche Erfahrung mit einer überdosierung mit ZEPATIER ist begrenzt. Für eine überdosierung mit ZEPATIER steht kein spezifisches Gegenmittel zur Verfügung. Im Falle einer überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen und geeignete symptomatische Behandlung zu überwachen.
die Hämodialyse entfernt elbasvir oder grazoprevir nicht, da elbasvir und grazoprevir stark an Plasmaprotein gebunden sind.
Kardiale Elektrophysiologie
Für elbasvir und grazoprevir wurden Gründliche QT-Studien durchgeführt.
Die Wirkung von elbasvir 700 mg auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, Einzeldosis -, placebo-und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) 3-Perioden-crossover-Qt-Studie bei 42 gesunden Probanden untersucht. Bei einer 3-bis 4-fachen Konzentration der therapeutischen Konzentration verlängert elbasvir die QTc in keinem klinisch relevanten Ausmaß.
Die Wirkung von grazoprevir 1600 mg (16-fache der zugelassenen Dosis) auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, Einzeldosis -, placebo-und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) 3-Perioden-crossover-Qt-Studie bei 41 gesunden Probanden untersucht. Bei einer 40-fachen Konzentration der therapeutischen Konzentration verlängert grazoprevir die QTc in keinem klinisch relevanten Ausmaß.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von elbasvir und grazoprevir wurden bei nicht HCV-Infizierten Erwachsenen Probanden und bei HCV-infizierten Erwachsenen Probanden untersucht. Die Pharmakokinetik von Elbasvir war bei gesunden Probanden und HCV-infizierten Probanden ähnlich und war über den Bereich von 5-100 mg einmal täglich ungefähr dosisproportional. Grazoprevir orale Expositionen sind bei HCV-infizierten Probanden im Vergleich zu gesunden Probanden etwa 2-Fach höher. Die Pharmakokinetik von Grazoprevir nahm bei HCV-infizierten Probanden über den Bereich von 10-800 mg einmal täglich größer als dosisproportional zu. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin mit ZEPATIER hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die plasma-AUC und Cmax von elbasvir und grazoprevir im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von ZEPATIER. Die geometrischen mittleren pharmakokinetischen steady-state-Parameterwerte für elbasvir und grazoprevir bei nicht zirrhotischen HCV-infizierten Probanden sind in Tabelle 7 angegeben. Nach einmaliger täglicher Verabreichung von ZEPATIER an HCV-infizierte Probanden erreichten elbasvir und grazoprevir innerhalb von etwa 6 Tagen einen stabilen Zustand.
Tabelle 7: Geometrisches Mittel (90% Konfidenzintervall) für elbasvir und Grazoprevir Steady State
Pharmakokinetische Parameterwerte bei nicht-Zirrhotischen HCV-Infizierten Probanden Geschätzt Basierend auf
Population Pharmakokinetische Modellierung
| C-RAND TN | ||
| ZEPATIER N=316 % 12 Wochen |
Placebo N=105 % 12 Wochen |
|
| Müdigkeit | 11% | 10% |
| Kopfschmerzen | 10% | 9% |
Absorption
Nach Verabreichung von ZEPATIER an HCV-infizierte Probanden treten elbasvir-peakkonzentrationen bei einer mittleren Tmax von 3 Stunden (Bereich von 3 bis 6 Stunden) auf; grazoprevir-peakkonzentrationen treten bei einer mittleren Tmax von 2 Stunden (Bereich von 30 Minuten bis 3 Stunden) auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von elbasvir wird auf 32% und grazoprevir auf 27% geschätzt.
Wirkung von Lebensmitteln
Relativ zu den fastenbedingungen führte die Verabreichung einer Einzeldosis ZEPATIER mit einer fettreichen Mahlzeit (900 kcal, 500 kcal aus Fett) an gesunde Probanden zu einer Abnahme von elbasvir AUC0-inf und Cmax von etwa 11% bzw. Diese Unterschiede in der elbasvir-und grazoprevir-Exposition sind klinisch nicht relevant; daher kann ZEPATIER ohne Rücksicht auf Lebensmittel eingenommen werden.
Verteilung
Elbasvir und grazoprevir sind weitgehend an menschliche Plasmaproteine gebunden (größer als 99,9% bzw. Sowohl elbasvir als auch grazoprevir binden an humanes serumalbumin und & alpha;1-säureglykoprotein. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen von elbasvir und grazoprevir beträgt ungefähr 680 L bzw. 1250 L, basierend auf der pharmakokinetischen populationsmodellierung.
In präklinischen verteilungsstudien verteilt sich elbasvir in die meisten Gewebe einschließlich der Leber; während grazoprevir überwiegend auf die Leber verteilt wird, was durch den aktiven transport durch DEN oatp1b1/3-leberaufnahmetransporter erleichtert wird.
Beseitigung
Die geometrische mittlere scheinbare Terminale Halbwertszeit für elbasvir (50 mg) und grazoprevir (100 mg) beträgt bei HCV-infizierten Probanden etwa 24 bzw.
Stoffwechsel
Elbasvir und grazoprevir werden teilweise durch oxidativen Metabolismus eliminiert, hauptsächlich durch CYP3A. im menschlichen plasma wurden keine zirkulierenden Metaboliten von elbasvir oder grazoprevir nachgewiesen.
Ausscheidung
Der primäre Weg der elimination von elbasvir und grazoprevir ist durch Kot mit fast allen (mehr als 90%) der radioaktiv markierten Dosis im Kot im Vergleich zu weniger als 1% im Urin.
Verfügbar in Ländern
| Geometrisches Mittel (90% Konfidenzintervall) | |||
| AUC0-24 (ng&Stier;hr/mL) | Cmax (ng/mL) | C24 (ng/mL) | |
| Elbasvir | 1920 (1880, 1960) | 121 (118, 123) | 48.4 (47.3, 49.6) |
| Grazoprevir | 1420 (1400, 1530) | 165 (161, 176) | 18.0 (17.8, 19.9) |