Зелдокс

Зелдокс ist zur Behandlung von Schizophrenie als Monotherapie zur akuten Behandlung von bipolaren manischen oder gemischten Episoden und als Ergänzung zu Lithium oder Valproat zur Erhaltungstherapie von bipolaren Störungen indiziert. Зелдокс intramuskulär ist bei schizophrenen Patienten für akute Unruhe angezeigt. Bei der Entscheidung unter den alternativen Behandlungen, die für den behandlungsbedürftigen Zustand verfügbar sind, sollte der verschreibende Arzt die Feststellung berücksichtigen, dass Ziprasidon im Vergleich zu mehreren anderen Antipsychotika besser in der Lage ist, das QT / QTc-Intervall zu verlängern. Eine Verlängerung des QTc-Intervalls ist bei einigen anderen Arzneimitteln mit der Fähigkeit verbunden, eine Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes, eine potenziell tödliche polymorphe ventrikuläre Tachykardie und einen plötzlichen Tod zu verursachen. In vielen Fällen würde dies zu der Schlussfolgerung führen, dass andere Medikamente zuerst ausprobiert werden sollten. Ob Ziprasidon Torsade de Pointes verursacht oder die Rate des plötzlichen Todes erhöht, ist noch nicht bekannt

Schizophrenie

Зелдокс ist zur Behandlung von Schizophrenie indiziert. Die Wirksamkeit von oralem Ziprasidon wurde in vier kurzfristigen (4- und 6-wöchigen) kontrollierten Studien mit stationären schizophrenen erwachsenen Patienten und in einer Erhaltungsstudie mit stabilen stationären schizophrenen erwachsenen Patienten nachgewiesen.

Bipolare I-Störung (akute gemischte oder manische Episoden und Erhaltungstherapie als Verbindung zu Lithium oder Valproat)

Зелдокс ist als Monotherapie zur akuten Behandlung von manischen oder gemischten Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren I-Störung angezeigt. Die Wirksamkeit wurde in zwei dreiwöchigen Monotherapie-Studien bei erwachsenen Patienten festgestellt.

Зелдокс ist als Ergänzung zu Lithium oder Valproat zur Erhaltungstherapie der bipolaren I-Störung angezeigt. Die Wirksamkeit wurde in einer Erhaltungsstudie bei erwachsenen Patienten festgestellt. Die Wirksamkeit von Зелдокс als Monotherapie zur Erhaltungstherapie der bipolaren I-Störung wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht systematisch bewertet.

Akute Behandlung von Agitation bei Schizophrenie

Зелдокс intramuskulär ist zur Behandlung von akuter Erregung bei schizophrenen Patienten indiziert, für die eine Behandlung mit Ziprasidon geeignet ist und die intramuskuläre Antipsychotika zur schnellen Kontrolle der Erregung benötigen. Die Wirksamkeit von intramuskulärem Ziprasidon bei akuter Unruhe bei Schizophrenie wurde in eintägigen kontrollierten Studien mit agitierten schizophrenen stationären Patienten festgestellt

"Psychomotorische Erregung" wird in DSM-IV als "übermäßige motorische Aktivität, die mit einem Gefühl innerer Spannung verbunden ist" definiert. Schizophrene Patienten mit Unruhe zeigen häufig Verhaltensweisen, die ihre Diagnose und Pflege beeinträchtigen, z.bedrohliches Verhalten, eskalierendes oder dringend belastendes Verhalten oder selbstverschöpfendes Verhalten, das die Ärzte zur Verwendung intramuskulärer Antipsychotika führt, um eine sofortige Kontrolle der Erregung zu erreichen.

Da keine Erfahrung mit der Sicherheit der intramuskulären Verabreichung von Ziprasidon an schizophrene Patienten besteht, die bereits orales Ziprasidon einnehmen, wird die Praxis der gleichzeitigen Anwendung nicht empfohlen.

Ziprasidon intramuskulär ist nur zur intramuskulären Anwendung bestimmt und sollte nicht intravenös verabreicht werden.

Schizophrenie

Dosisauswahl

Зелдокс Kapseln sollten in einer anfänglichen Tagesdosis von 20 mg zweimal täglich zusammen mit der Nahrung verabreicht werden. Bei einigen Patienten kann die tägliche Dosierung anschließend auf der Grundlage des individuellen klinischen Status bis zu 80 mg zweimal täglich angepasst werden. Dosisanpassungen sollten, falls angegeben, im Allgemeinen in Intervallen von mindestens 2 Tagen erfolgen, da der stationäre Zustand innerhalb von 1 bis 3 Tagen erreicht wird. Um die Verwendung der niedrigsten wirksamen Dosis sicherzustellen, sollten Patienten normalerweise mehrere Wochen vor der Anpassung der Dosierung nach oben auf eine Verbesserung hin beobachtet werden.

Die Wirksamkeit bei Schizophrenie wurde in kurzfristigen, placebokontrollierten klinischen Studien zweimal täglich in einem Dosisbereich von 20 mg bis 100 mg nachgewiesen. Es gab Trends zur Dosisreaktion im Bereich von 20 mg bis 80 mg zweimal täglich, aber die Ergebnisse waren nicht konsistent. Eine Erhöhung auf eine Dosis von mehr als 80 mg zweimal täglich wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Die Sicherheit von Dosen über 100 mg zweimal täglich wurde in klinischen Studien nicht systematisch bewertet.

Erhaltungsbehandlung

Es gibt zwar keine Beweise für die Frage, wie lange ein mit Ziprasidon behandelter Patient darauf bleiben sollte, Eine Erhaltungsstudie bei Patienten, die symptomatisch stabil waren und dann randomisiert wurden, um Ziprasidon fortzusetzen oder auf Placebo umzusteigen, zeigte eine Verzögerung der Zeit bis zum Rückfall bei Patienten, die Зелдокс erhielten. Bei Dosen über 20 mg zweimal täglich wurde kein zusätzlicher Nutzen nachgewiesen. Die Patienten sollten regelmäßig überprüft werden, um die Notwendigkeit einer Erhaltungsbehandlung festzustellen.

Bipolare I-Störung (akute gemischte oder manische Episoden und Erhaltungstherapie als Verbindung zu Lithium oder Valproat)

Akute Behandlung manischer oder gemischter Episoden

Dosisauswahl - Orales Ziprasidon sollte in einer anfänglichen Tagesdosis von 40 mg zweimal täglich zusammen mit der Nahrung verabreicht werden. Die Dosis kann dann am zweiten Behandlungstag zweimal täglich auf 60 mg oder 80 mg erhöht und anschließend auf der Grundlage der Toleranz und Wirksamkeit im Bereich von 40 mg 80 mg zweimal täglich angepasst werden. In den klinischen Studien mit flexibler Dosis betrug die mittlere Tagesdosis ungefähr 120 mg.

Erhaltungstherapie (als Ergänzung zu Lithium oder Valproat)

Setzen Sie die Behandlung mit der gleichen Dosis fort, bei der der Patient anfänglich stabilisiert wurde, im Bereich von 40 mg 80 mg zweimal täglich mit der Nahrung. Die Patienten sollten regelmäßig überprüft werden, um die Notwendigkeit einer Erhaltungsbehandlung festzustellen.

Akute Behandlung von Agitation bei Schizophrenie

Intramuskuläre Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg bis 20 mg, je nach Bedarf bis zu einer Höchstdosis von 40 mg pro Tag. Dosen von 10 mg können alle zwei Stunden verabreicht werden; Dosen von 20 mg können alle vier Stunden bis maximal 40 mg / Tag verabreicht werden. Die intramuskuläre Verabreichung von Ziprasidon an mehr als drei aufeinander folgenden Tagen wurde nicht untersucht.

Wenn eine Langzeittherapie angezeigt ist, sollten orale Ziprasidonhydrochloridkapseln die intramuskuläre Verabreichung so bald wie möglich ersetzen.

Da keine Erfahrung mit der Sicherheit der intramuskulären Verabreichung von Ziprasidon an schizophrene Patienten besteht, die bereits orales Ziprasidon einnehmen, wird die Praxis der gleichzeitigen Anwendung nicht empfohlen.

Ziprasidon intramuskulär ist nur zur intramuskulären Anwendung bestimmt und sollte nicht intravenös verabreicht werden.

Intramuskuläre Vorbereitung zur Verabreichung

Зелдокс zur Injektion (Ziprasidonmesylat) sollte nur durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden und sollte nicht intravenös verabreicht werden. Einzeldosis-Durchstechflaschen müssen vor der Verabreichung rekonstitutioniert werden.

1,2 ml steriles Wasser zur Injektion in das Fläschchen geben und kräftig schütteln, bis sich das gesamte Arzneimittel aufgelöst hat. Jeder ml rekonstituierte Lösung enthält 20 mg Ziprasidon. Um eine Dosis von 10 mg zu verabreichen, ziehen Sie 0,5 ml der rekonstituierten Lösung auf. Um eine Dosis von 20 mg zu verabreichen, ziehen Sie 1,0 ml der rekonstituierten Lösung auf. Nicht verwendete Teile sollten verworfen werden. Da in diesem Produkt kein Konservierungsmittel oder bakteriostatisches Mittel vorhanden ist, muss bei der Herstellung der endgültigen Lösung eine aseptische Technik angewendet werden. Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln als Sterilwasser zur Injektion gemischt werden. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Dosierung in speziellen Populationen

Oral

Dosisanpassungen sind im Allgemeinen nicht aufgrund von Alter, Geschlecht, Rasse oder Nieren- oder Leberfunktionsstörung erforderlich. Зелдокс ist nicht zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen.

Intramuskulär

Ziprasidon intramuskulär wurde bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen nicht systematisch untersucht. Da der Cyclodextrin-Expipient durch Nierenfiltration ausgeschieden wird, sollte Ziprasidon intramuskulär bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Dosisanpassungen sind nicht nach Geschlecht oder Rasse erforderlich.

QT-Verlängerung

Aufgrund der dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls durch Ziprasidon und der bekannten Assoziation tödlicher Arrhythmien mit QT-Verlängerung durch einige andere Arzneimittel ist Ziprasidon kontraindiziert:

• bei Patienten mit einer bekannten QT-Verlängerung in der Vorgeschichte (einschließlich angeborenem Long-QT-Syndrom)
• bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem akutem Myokardinfarkt
• bei Patienten mit nicht kompensierter Herzinsuffizienz

Pharmakokinetische / pharmakodynamische Studien zwischen Ziprasidon und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wurden nicht durchgeführt. Eine additive Wirkung von Ziprasidon und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Ziprasidon nicht gegeben werden mit:

• Dofetilid, Sotalol, Chinidin, andere Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, Mesoridazin, Thioridazin, Chlorpromazin, Droperidol, Pimozid, Sparfloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Halofantrin, Mefloquin, Pentamidin, Arsentrioxid, Levomethradylacetat.
• andere Arzneimittel, die eine QT-Verlängerung als eine ihrer pharmakodynamischen Wirkungen nachgewiesen haben und diesen Effekt in den vollständigen Verschreibungsinformationen als Kontraindikation oder verpackte oder fettgedruckte Warnung beschrieben haben.

Überempfindlichkeit

Ziprasidon ist bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Produkt kontraindiziert.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Todesrisiko. Зелдокс ist nicht zur Behandlung von demenzbedingter Psychose zugelassen.

QT-Verlängerung und Risiko eines plötzlichen Todes

Die Anwendung von Ziprasidon sollte in Kombination mit anderen Arzneimitteln vermieden werden, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Darüber hinaus sollten Ärzte auf die Identifizierung anderer Arzneimittel achten, von denen konsequent beobachtet wurde, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Solche Medikamente sollten nicht mit Ziprasidon verschrieben werden. Ziprasidon sollte auch bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom und bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte vermieden werden.

Eine Studie, in der die QT / QTc-verlängernde Wirkung von oralem Ziprasidon direkt mit mehreren anderen bei der Behandlung von Schizophrenie wirksamen Arzneimitteln verglichen wurde, wurde an freiwilligen Patienten durchgeführt. In der ersten Phase der Studie wurden zum Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration EKGs erhalten, wenn das Arzneimittel allein verabreicht wurde. In der zweiten Phase der Studie wurden zum Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration EKGs erhalten, während das Arzneimittel zusammen mit einem Inhibitor des CYP4503A4-Metabolismus des Arzneimittels verabreicht wurde.

In der ersten Phase der Studie wurde die mittlere Veränderung der QTc gegenüber dem Ausgangswert für jedes Arzneimittel unter Verwendung einer probenbasierten Korrektur berechnet, die die Wirkung der Herzfrequenz auf das QT-Intervall entfernt. Der mittlere Anstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert für Ziprasidon lag zwischen ungefähr 9 und 14 ms größer als für vier der Vergleichsmedikamente (Risperidon, Olanzapin, Quetiapin und Haloperidol), war jedoch ungefähr 14 ms geringer als die für Thioridazin beobachtete Verlängerung.

In der zweiten Phase der Studie wurde die Wirkung von Ziprasidon auf die QTc-Länge nicht durch das Vorhandensein eines metabolischen Inhibitors (Ketoconazol 200 mg zweimal täglich) verstärkt.

In placebokontrollierten Studien erhöhte orales Ziprasidon das QTc-Intervall im Vergleich zu Placebo um ungefähr 10 ms bei der höchsten empfohlenen Tagesdosis von 160 mg. In klinischen Studien mit oralem Ziprasidon zeigten die Elektrokardiogramme von 2/2988 (0,06%) Patienten, die Зелдокс erhielten, und 1/440 (0,23%) Patienten, die Placebo erhielten, QTc-Intervalle, die den potenziell klinisch relevanten Schwellenwert von 500 ms überstiegen. Bei den mit Ziprasidon behandelten Patienten deutete keiner Fall auf eine Rolle von Ziprasidon hin. Ein Patient hatte in der Vergangenheit eine verlängerte QTc und eine Screening-Messung von 489 ms. QTc betrug während der Ziprasidon-Behandlung 503 ms. Der andere Patient hatte am Ende der Behandlung mit Ziprasidon eine QTc von 391 ms und nach dem Wechsel zu Thioridazin QTc-Messungen von 518 und 593 ms.

Einige Medikamente, die das QT / QTc-Intervall verlängern, wurden mit dem Auftreten von Torsade de Pointes und mit einem plötzlichen unerklärlichen Tod in Verbindung gebracht. Das Verhältnis der QT-Verlängerung zu Torsade de Pointes ist für größere Erhöhungen (20 ms und mehr) am deutlichsten, aber es ist möglich, dass kleinere QT / QTc-Verlängerungen auch das Risiko erhöhen oder es bei anfälligen Personen erhöhen können. Obwohl Torsade de Pointes im Zusammenhang mit der Verwendung von Ziprasidon in Vormarketing-Studien nicht beobachtet wurde und die Erfahrung zu begrenzt ist, um ein erhöhtes Risiko auszuschließen, gab es seltene Berichte nach dem Inverkehrbringen (bei Vorhandensein mehrerer Störfaktoren).

Eine Studie zur Bewertung der QT / QTc-verlängernden Wirkung von intramuskulärem Ziprasidon mit intramuskulärem Haloperidol als Kontrolle wurde an freiwilligen Patienten durchgeführt. In der Studie wurden zum Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration nach zwei Injektionen von Ziprasidon (20 mg, dann 30 mg) oder Haloperidol (7,5 mg, dann 10 mg) im Abstand von vier Stunden EKG erhalten. Beachten Sie, dass eine 30-mg-Dosis intramuskuläres Ziprasidon 50% höher ist als die empfohlene therapeutische Dosis. Die mittlere Änderung der QTc gegenüber dem Ausgangswert wurde für jedes Arzneimittel unter Verwendung einer probenbasierten Korrektur berechnet, die die Wirkung der Herzfrequenz auf das QT-Intervall entfernt. Der mittlere Anstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert für Ziprasidon betrug nach der ersten Injektion 4,6 ms und nach der zweiten Injektion 12,8 ms. Der mittlere Anstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert für Haloperidol betrug nach der ersten Injektion 6,0 ms und nach der zweiten Injektion 14,7 ms. In dieser Studie hatten keine Patienten ein QTc-Intervall von mehr als 500 ms.

Wie bei anderen Antipsychotika und Placebo wurden bei Patienten, die Ziprasidon in empfohlenen Dosen einnahmen, plötzliche unerklärliche Todesfälle berichtet. Die Erfahrung vor dem Inverkehrbringen von Ziprasidon ergab kein übermäßiges Mortalitätsrisiko für Ziprasidon im Vergleich zu anderen Antipsychotika oder Placebo, aber das Ausmaß der Exposition war begrenzt, insbesondere für die als aktive Kontrollen und Placebo verwendeten Medikamente. Die größere Verlängerung der QTc-Länge durch Ziprasidon im Vergleich zu mehreren anderen Antipsychotika erhöht jedoch die Möglichkeit, dass das Risiko eines plötzlichen Todes bei Ziprasidon größer sein kann als bei anderen verfügbaren Arzneimitteln zur Behandlung von Schizophrenie. Diese Möglichkeit muss bei der Entscheidung zwischen alternativen Arzneimitteln berücksichtigt werden.

Bestimmte Umstände können das Risiko des Auftretens von Torsade de Pointes und / oder des plötzlichen Todes in Verbindung mit dem Konsum von Medikamenten erhöhen, die das QTc-Intervall verlängern, einschließlich (1) Bradykardie; (2) Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie; (3) gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente, die das QTc-Intervall verlängern; und (4) Vorhandensein einer angeborenen Verlängerung des QT-Intervalls.

Es wird empfohlen, dass Patienten, die für die Behandlung mit Ziprasidon in Betracht gezogen werden und ein Risiko für signifikante Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie, haben, zu Studienbeginn Kalium- und Magnesiummessungen im Serum durchführen. Hypokaliämie (und / oder Hypomagnesiämie) kann das Risiko einer QT-Verlängerung und Arrhythmie erhöhen. Hypokaliämie kann aus einer harntreibenden Therapie, Durchfall und anderen Ursachen resultieren. Patienten mit niedrigem Serumkalium und / oder Magnesium sollten mit diesen Elektrolyten aufgebraucht werden, bevor mit der Behandlung fortgefahren wird. Es ist wichtig, Serumelektrolyte bei Patienten, bei denen während der Ziprasidonbehandlung eine Diuretikatherapie eingeführt wird, regelmäßig zu überwachen. Anhaltend verlängerte QTc-Intervalle können auch das Risiko einer weiteren Verlängerung und Arrhythmie erhöhen, es ist jedoch nicht klar, dass routinemäßige Screening-EKG-Maßnahmen bei der Erkennung solcher Patienten wirksam sind. Vielmehr sollte Ziprasidon bei Patienten mit einer Vorgeschichte signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, z.QT-Verlängerung, kürzlich aufgetretener akuter Myokardinfarkt, nicht kompensierte Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen. Ziprasidon sollte bei Patienten mit persistenten QTc-Messungen> 500 ms abgesetzt werden.

Für Patienten, die Ziprasidon einnehmen und Symptome auftreten, die auf das Auftreten von Torsade de Pointes hinweisen könnten, z., Schwindel, Herzklopfen oder Synkope, der verschreibende Arzt sollte eine weitere Bewertung einleiten, z.Die Holter-Überwachung kann nützlich sein.

Malignes neuroleptisches Syndrom (NMS)

In Verbindung mit der Verabreichung von Antipsychotika wurde über einen potenziell tödlichen Symptomkomplex berichtet, der manchmal als malignes neuroleptisches Syndrom (NMS) bezeichnet wird. Klinische Manifestationen von NMS sind Hyperpyrexie, Muskelsteifheit, veränderter Geisteszustand und Anzeichen einer autonomen Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörungen). Zusätzliche Anzeichen können erhöhte Kreatininphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein.

Die diagnostische Bewertung von Patienten mit diesem Syndrom ist kompliziert. Bei der Diagnose ist es wichtig, Fälle auszuschließen, in denen die klinische Präsentation beide schweren medizinischen Erkrankungen umfasst (z.Lungenentzündung, systemische Infektion usw.) und unbehandelte oder unzureichend behandelte extrapyramidale Anzeichen und Symptome (EPS). Weitere wichtige Überlegungen in der Differentialdiagnose sind die zentrale anticholinerge Toxizität, der Hitzschlag, das Arzneimittelfieber und die Pathologie des primären Zentralnervensystems (ZNS).

Das Management von NMS sollte Folgendes umfassen: (1) sofortiges Absetzen von Antipsychotika und anderen Arzneimitteln, die für eine gleichzeitige Therapie nicht wesentlich sind; (2) intensive symptomatische Behandlung und medizinische Überwachung; und (3) Behandlung von damit einhergehenden schwerwiegenden medizinischen Problemen, für die spezifische Behandlungen verfügbar sind. Es gibt keine allgemeine Übereinstimmung über spezifische pharmakologische Behandlungsschemata für NMS

Wenn ein Patient nach der Erholung von NMS eine Behandlung mit Antipsychotika benötigt, sollte die mögliche Wiedereinführung der medikamentösen Therapie sorgfältig abgewogen werden. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden, da über Rezidive von NMS berichtet wurde.

Schwere Hautunreinheiten

Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurde bei Ziprasidon-Exposition berichtet. DRESS besteht aus einer Kombination von drei oder mehr der folgenden Faktoren: Hautreaktion (wie Hautausschlag oder exfoliative Dermatitis), Eosinophilie, Fieber, Lymphadenopathie und eine oder mehrere systemische Komplikationen wie Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis, Myokarditis und Perikarditis. KLEID ist manchmal tödlich. Unterbrechen Sie Ziprasidon, wenn der Verdacht auf DRESS besteht.

Andere schwere kutane Nebenwirkungen

Andere schwere kutane Nebenwirkungen wie das Stevens-Johnson-Syndrom wurden bei Ziprasidon-Exposition berichtet. Schwere Hautnebenwirkungen sind manchmal tödlich. Unterbrechen Sie Ziprasidon, wenn der Verdacht auf schwere Hautnebenwirkungen besteht.

Spätdyskinesie

Bei Patienten, die sich einer Behandlung mit Antipsychotika unterziehen, kann sich ein Syndrom potenziell irreversibler, unwillkürlicher, dyskinetischer Bewegungen entwickeln. Obwohl die Prävalenz des Syndroms bei älteren Menschen, insbesondere bei älteren Frauen, am höchsten zu sein scheint, ist es unmöglich, sich auf Prävalenzschätzungen zu stützen, um zu Beginn der Antipsychotikumbehandlung vorherzusagen, welche Patienten das Syndrom wahrscheinlich entwickeln werden.Ob sich Antipsychotika in ihrem Potenzial für Spätdyskinesie unterscheiden, ist unbekannt.

Es wird angenommen, dass das Risiko einer Spätdyskinesie und die Wahrscheinlichkeit, dass sie irreversibel wird, mit zunehmender Behandlungsdauer und kumulativer Gesamtdosis der dem Patienten verabreichten Antipsychotika zunimmt. Das Syndrom kann sich jedoch nach relativ kurzen Behandlungsperioden bei niedrigen Dosen entwickeln, wenn auch viel seltener.

Es ist keine Behandlung für etablierte Fälle von Spätdyskinesie bekannt, obwohl das Syndrom teilweise oder vollständig übergehen kann, wenn die Behandlung mit Antipsychotika abgebrochen wird. Die Antipsychotikumbehandlung selbst kann jedoch die Anzeichen und Symptome des Syndroms unterdrücken (oder teilweise unterdrücken) und dadurch möglicherweise den zugrunde liegenden Prozess maskieren. Die Wirkung der symptomatischen Unterdrückung auf den langfristigen Verlauf des Syndroms ist unbekannt.

Angesichts dieser Überlegungen sollte Ziprasidon so verschrieben werden, dass das Auftreten einer Spätdyskinesie am wahrscheinlichsten minimiert wird. Chronische Antipsychotika sollten im Allgemeinen Patienten vorbehalten sein, die an einer chronischen Krankheit leiden, von der bekannt ist, dass sie auf Antipsychotika anspricht, und (2) für die alternative, ebenso wirksame, aber möglicherweise weniger schädliche Behandlungen nicht verfügbar oder angemessen sind. Bei Patienten, die eine chronische Behandlung benötigen, sollte die kleinste Dosis und die kürzeste Behandlungsdauer angestrebt werden, die ein zufriedenstellendes klinisches Ansprechen hervorrufen. Die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung sollte regelmäßig überprüft werden.

Wenn bei einem Patienten unter Ziprasidon Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden. Einige Patienten benötigen jedoch möglicherweise trotz des Vorhandenseins des Syndroms eine Behandlung mit Ziprasidon.

Stoffwechselveränderungen

Atypische Antipsychotika wurden mit Stoffwechselveränderungen in Verbindung gebracht, die das kardiovaskuläre / zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen umfassen Hyperglykämie, Dyslipidämie und Körpergewichtszunahme. Während gezeigt wurde, dass alle Medikamente in der Klasse einige metabolische Veränderungen hervorrufen, hat jedes Medikament sein eigenes spezifisches Risikoprofil.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde über Hyperglykämie und Diabetes mellitus berichtet, die in einigen Fällen extrem sind und mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod verbunden sind. Es gab nur wenige Berichte über Hyperglykämie oder Diabetes bei Patienten, die mit Зелдокс behandelt wurden. Obwohl weniger Patienten mit Зелдокс behandelt wurden, ist nicht bekannt, ob diese eingeschränktere Erfahrung der einzige Grund für den Mangel an solchen Berichten ist. Die Bewertung der Beziehung zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Hintergrundrisikos für Diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und die zunehmende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung erschwert. Angesichts dieser Störer ist die Beziehung zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und hyperglykämiebedingten Nebenwirkungen nicht vollständig verstanden. Genaue Risikoschätzungen für hyperglykämiebedingte Nebenwirkungen bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, liegen nicht vor.

Patienten mit einer etablierten Diagnose von Diabetes mellitus, bei denen atypische Antipsychotika eingesetzt werden, sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle überwacht werden. Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z.Fettleibigkeit, Familienanamnese von Diabetes), die mit der Behandlung mit atypischen Antipsychotika beginnen, sollten zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung einer Nüchternblutzuckerprüfung unterzogen werden. Jeder mit atypischen Antipsychotika behandelte Patient sollte auf Symptome einer Hyperglykämie einschließlich Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche überwacht werden. Patienten, bei denen während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome einer Hyperglykämie auftreten, sollten sich einem nüchternen Blutzuckertest unterziehen. In einigen Fällen hat sich eine Hyperglykämie aufgelöst, als das atypische Antipsychotikum abgesetzt wurde. Einige Patienten mussten jedoch trotz Absetzen des verdächtigen Arzneimittels die Behandlung mit Antidiabetika fortsetzen.

Gepoolte Daten aus placebokontrollierten Kurzzeitstudien zu Schizophrenie und bipolarer Störung sind in den Tabellen 1-4 dargestellt. Beachten Sie, dass für die flexiblen Dosisstudien sowohl bei Schizophrenie als auch bei bipolaren Störungen jedes Subjekt auf der Grundlage der modalen Tagesdosis des Probanden entweder eine niedrige (20-40 mg BID) oder eine hohe (60 € 80 mg BID) Dosis erhalten hat . In den Tabellen mit kategorialen Änderungen werden die Prozentsätze (% Spalte) als 100 ƒ - (n / N) berechnet.

Tabelle 1: Glukose * Mittlere Veränderung der Grundlinie bei Kurzzeitpatienten (bis zu 6 Wochen), Placebo-kontrollierter, fest dosierter, oraler Ziprasidon- und Monotherapie-Studien bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie

Tabelle 2: kategoriale Veränderungen der Glukose bei kurzfristigen (bis zu 6 Wochen), placebokontrollierten, fixierten, oralen Ziprasidon- und Monotherapie-Studien bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie

In Langzeitstudien (mindestens 1 Jahr) mit placebokontrollierter flexibler Dosis bei Schizophrenie betrug die mittlere Veränderung der zufälligen Glukose für Ziprasidon 20-40 mg BID gegenüber dem Ausgangswert -3,4 mg / dl (N = 122); für Ziprasidon 60-80 mg BID betrug +1,3 mg / dl (N).

Tabelle 3: Glukose * Mittlere Veränderung der Grundlinie bei kurzfristigen (bis zu 6 Wochen), placebo-kontrollierten, flexiblen Dosen, oralem Ziprasidon und Monotherapie-Studien bei erwachsenen Patienten mit bipolarer Störung

Tabelle 4: Glukose * Kategorische Veränderungen bei kurzfristigen (bis zu 6 Wochen), placebokontrollierten, flexiblen Dosen, oralem Ziprasidon und Monotherapie-Studien bei erwachsenen Patienten mit bipolarer Störung

Dyslipidämie

Bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurden unerwünschte Veränderungen der Lipide beobachtet. Gepoolte Daten aus placebokontrollierten Kurzzeitstudien zu Schizophrenie und bipolarer Störung sind in den Tabellen 5-8 dargestellt.

Tabelle 5: Lipid * Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei kurzfristigen (bis zu 6 Wochen), placebo-kontrollierten oralen Ziprasidon-Monotherapie-Studien mit fester Dosis und oraler Ziprasidon-Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie

Tabelle 6: Lipidische kategoriale Veränderungen bei kurzfristigen (bis zu 6 Wochen), placebokontrollierten, fixierten, oralen Ziprasidon-Monotherapie-Studien bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie

In placebokontrollierten Studien zur flexiblen Dosis bei Schizophrenie (mindestens 1 Jahr) betrug die mittlere Veränderung der zufälligen Triglyceride für Ziprasidon 20-40 mg BID gegenüber dem Ausgangswert + 26,3 mg / dl (N = 15); für Ziprasidon 60-80 mg BID -39,3 mg / dl) (N). In Langzeitstudien (mindestens 1 Jahr) mit placebokontrollierter flexibler Dosis bei Schizophrenie betrug die mittlere Veränderung des zufälligen Gesamtcholesterins für Ziprasidon 20-40 mg BID gegenüber dem Ausgangswert +2,5 mg / dl (N = 14). für Ziprasidon 60-80 mg BID -19 mg (80 mg).

Tabelle 7: Lipid * Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei kurzfristigen (bis zu 6 Wochen), placebo-kontrollierten Monotherapie-Studien mit flexibler Dosis und oraler Ziprasidon-Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit bipolarer Störung

Tabelle 8: Lipid * Kategorische Veränderungen bei kurzfristigen (bis zu 6 Wochen), placebo-kontrollierten Monotherapie-Studien mit flexibler Dosis und oraler Ziprasidon-Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit bipolarer Störung

Weight Gain

Weight gain has been observed with atypical antipsychotic use. Monitoring of weight is recommended. Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 9-10.

Table 9: Weight Mean Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dos e, Oral Zipras idone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline weight for ziprasidone 20-40 mg BID was -2.3 kg (N=124); for ziprasidone 60-80 mg BID was +2.5 kg (N=10); and for placebo was -2.9 kg (N=72). In the same long-term studies, the proportion of subjects with ≥ 7% increase in weight from baseline for ziprasidone 20-40 mg BID was 5.6% (N=124); for ziprasidone 60-80 mg BID was 20.0% (N=10), and for placebo was 5.6% (N=72). In a long-term (at least 1 year), placebo-controlled, fixed-dose study in schizophrenia, the mean change from baseline weight for ziprasidone 20 mg BID was -2.6 kg (N=72); for ziprasidone 40 mg BID was - 3.3 kg (N=69); for ziprasidone 80 mg BID was -2.8 kg (N=70) and for placebo was -3.8 kg (N=70). In the same long-term fixed-dose schizophrenia study, the proportion of subjects with ≥ 7% increase in weight from baseline for ziprasidone 20 mg BID was 5.6% (N=72); for ziprasidone 40 mg BID was 2.9% (N=69); for ziprasidone 80 mg BID was 5.7% (N=70) and for placebo was 2.9% (N=70).

Table 10: Summary of Weight Change in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder:

Schizophrenia

The proportions of patients meeting a weight gain criterion of ≥ 7% of body weight were compared in a pool of four 4- and 6-week placebo-controlled schizophrenia clinical trials, revealing a statistically significantly greater incidence of weight gain for ziprasidone (10%) compared to placebo (4%). A median weight gain of 0.5 kg was observed in ziprasidone patients compared to no median weight change in placebo patients. In this set of clinical trials, weight gain was reported as an adverse reaction in 0.4% and 0.4% of ziprasidone and placebo patients, respectively. During long-term therapy with ziprasidone, a categorization of patients at baseline on the basis of body mass index (BMI) revealed the greatest mean weight gain and highest incidence of clinically significant weight gain ( > 7% of body weight) in patients with low BMI ( < 23) compared to normal (23–27) or overweight patients ( > 27). There was a mean weight gain of 1.4 kg for those patients with a “low” baseline BMI, no mean change for patients with a “normal” BMI, and a 1.3 kg mean weight loss for patients who entered the program with a “high” BMI.

Bipolar Disorder

During a 6-month placebo-controlled bipolar maintenance study in adults with ziprasidone as an adjunct to lithium or valproate, the incidence of clinically significant weight gain ( ≥ 7% of body weight) during the double-blind period was 5.6% for both ziprasidone and placebo treatment groups who completed the 6 months of observation for relapse. Interpretation of these findings should take into consideration that only pat

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Clinical trials for oral ziprasidone included approximately 5700 patients and/or normal subjects exposed to one or more doses of ziprasidone. Of these 5700, over 4800 were patients who participated in multiple-dose effectiveness trials, and their experience corresponded to approximately 1831 patientyears. These patients include: (1) 4331 patients who participated in multiple-dose trials, predominantly in schizophrenia, representing approximately 1698 patient-years of exposure as of February 5, 2000; and (2) 472 patients who participated in bipolar mania trials representing approximately 133 patient-years of exposure. An additional 127 patients with bipolar disorder participated in a long-term maintenance treatment study representing approximately 74.7 patient-years of exposure to ziprasidone. The conditions and duration of treatment with ziprasidone included open-label and double-blind studies, inpatient and outpatient studies, and short-term and longer-term exposure.

Clinical trials for intramuscular ziprasidone included 570 patients and/or normal subjects who received one or more injections of ziprasidone. Over 325 of these subjects participated in trials involving the administration of multiple doses.

Adverse reactions during exposure were obtained by collecting voluntarily reported adverse experiences, as well as results of physical examinations, vital signs, weights, laboratory analyses, ECGs, and results of ophthalmologic examinations.

The stated frequencies of adverse reactions represent the proportion of individuals who experienced, at least once, a treatment-emergent adverse reaction of the type listed. A reaction was considered treatment emergent if it occurred for the first time or worsened while receiving therapy following baseline evaluation.

Adverse Findings Observed In Short-Term, Placebo-Controlled Trials With Oral Ziprasidone

The following findings are based on the short-term placebo-controlled premarketing trials for schizophrenia (a pool of two 6-week, and two 4-week fixed-dose trials) and bipolar mania (a pool of two 3-week flexible-dose trials) in which ziprasidone was administered in doses ranging from 10 to 200 mg/day.

Commonly Observed Adverse Reactions In Short Term-Placebo-Controlled Trials

The following adverse reactions were the most commonly observed adverse reactions associated with the use of ziprasidone (incidence of 5% or greater) and not observed at an equivalent incidence among placebo-treated patients (ziprasidone incidence at least twice that for placebo):

Schizophrenia Trials (see Table 11)

• Somnolence
• Respiratory Tract Infection

Bipolar Trials (see Table 12)

• Somnolence
• Extrapyramidal Symptoms which includes the following adverse reaction terms: extrapyramidal syndrome, hypertonia, dystonia, dyskinesia, hypokinesia, tremor, paralysis and twitching. None of these adverse reactions occurred individually at an incidence greater than 10% in bipolar mania trials.
• Dizziness which includes the adverse reaction terms dizziness and lightheadedness.
• Akathisia
• Abnormal Vision
• Asthenia
• Vomiting

Schizophrenia

Adverse Reactions Associated With Discontinuation Of Treatment In Short-Term, Placebo- Controlled Trials Of Oral Ziprasidone

Approximately 4.1% (29/702) of ziprasidone-treated patients in short-term, placebo-controlled studies discontinued treatment due to an adverse reaction, compared with about 2.2% (6/273) on placebo. The most common reaction associated with dropout was rash, including 7 dropouts for rash among ziprasidone patients (1%) compared to no placebo patients.

Adverse Reactions Occurring At An Incidence Of 2% or More Among Ziprasidone-Treated Patients In Short-Term, Oral, Placebo-Controlled Trials

Table 11 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy (up to 6 weeks) in predominantly patients with schizophrenia, including only those reactions that occurred in 2% or more of patients treated with ziprasidone and for which the incidence in patients treated with ziprasidone was greater than the incidence in placebo-treated patients.

Table 11: Treatment-Emergent Adverse Reaction Incidence In Short-Term Oral Placebo-Controlled Trials – Schizophrenia

Dose Dependency Of Adverse Reactions In Short-Term, Fixed-Dose, Placebo-Controlled Trials

An analysis for dose response in the schizophrenia 4-study pool revealed an apparent relation of adverse reaction to dose for the following reactions: asthenia, postural hypotension, anorexia, dry mouth, increased salivation, arthralgia, anxiety, dizziness, dystonia, hypertonia, somnolence, tremor, rhinitis, rash, and abnormal vision.

Extrapyramidal Symptoms (EPS) - The incidence of reported EPS (which included the adverse reaction terms extrapyramidal syndrome, hypertonia, dystonia, dyskinesia, hypokinesia, tremor, paralysis and twitching) for ziprasidone-treated patients in the short-term, placebo-controlled schizophrenia trials was 14% vs. 8% for placebo. Objectively collected data from those trials on the Simpson-Angus Rating Scale (for EPS) and the Barnes Akathisia Scale (for akathisia) did not generally show a difference between ziprasidone and placebo.

Dystonia - Class Effect: Symptoms of dystonia, prolonged abnormal contractions of muscle groups, may occur in susceptible individuals during the first few days of treatment. Dystonic symptoms include: spasm of the neck muscles, sometimes progressing to tightness of the throat, swallowing difficulty, difficulty breathing, and/or protrusion of the tongue. While these symptoms can occur at low doses, they occur more frequently and with greater severity with high potency and at higher doses of first generation antipsychotic drugs. An elevated risk of acute dystonia is observed in males and younger age groups.

Vital Sign Changes - Ziprasidone is associated with orthostatic hypotension

ECG Changes - Ziprasidone is associated with an increase in the QTc interval. In the schizophrenia trials, ziprasidone was associated with a mean increase in heart rate of 1.4 beats per minute compared to a 0.2 beats per minute decrease among placebo patients.

Other Adverse Reactions Observed During The Premarketing Evaluation Of Oral Ziprasidone

Following is a list of COSTART terms that reflect treatment-emergent adverse reactions as defined in the introduction to the ADVERSE REACTIONS section reported by patients treated with ziprasidone in schizophrenia trials at multiple doses > 4 mg/day within the database of 3834 patients. All reported reactions are included except those already listed in Table 11 or elsewhere in labeling, those reaction terms that were so general as to be uninformative, reactions reported only once and that did not have a substantial probability of being acutely life-threatening, reactions that are part of the illness being treated or are otherwise common as background reactions, and reactions considered unlikely to be drugrelated. It is important to emphasize that, although the reactions reported occurred during treatment with ziprasidone, they were not necessarily caused by it.

Adverse reactions are further categorized by body system and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions:

Frequent - adverse reactions occurring in at least 1/100 patients ( ≥ 1.0% of patients) (only those not already listed in the tabulated results from placebo-controlled trials appear in this listing);

Infrequent - adverse reactions occurring in 1/100 to 1/1000 patients (in 0.1-1.0% of patients)

Rare - adverse reactions occurring in fewer than 1/1000 patients ( < 0.1% of patients).

Body as a Whole

abdominal pain, flu syndrome, fever, accidental fall, face edema,

Frequent chills, photosensitivity reaction, flank pain, hypothermia, motor vehicle accident

Cardiovascular System

Frequent tachycardia, hypertension, postural hypotension

Infrequent bradycardia, angina pectoris, atrial fibrillation first degree AV block, bundle branch block, phlebitis, pulmonary

Rare embolus, cardiomegaly, cerebral infarct, cerebrovascular accident, deep thrombophlebitis, myocarditis, thrombophlebitis

Digestive System

Frequent anorexia, vomiting

Infrequent rectal hemorrhage, dysphagia, tongue edema

Rare gum hemorrhage, jaundice, fecal impaction, gamma glutamyl transpeptidase increased, hematemesis, cholestatic jaundice, hepatitis, hepatomegaly, leukoplakia of mouth, fatty liver deposit, melena

Endocrine

Rare hypothyroidism, hyperthyroidism, thyroiditis

Hemic and Lymphatic System

Infrequent anemia, ecchymosis, leukocytosis, leukopenia, eosinophilia, lymphadenopathy

Rare thrombocytopenia, hypochromic anemia, lymphocytosis, monocytosis, basophilia, lymphedema, polycythemia, thrombocythemia

Metabolic and Nutritional Disorders

Infrequent thirst, transaminase increased, peripheral edema, hyperglycemia, creatine phosphokinase increased, alkaline phosphatase increased, hypercholesteremia, dehydration, lactic dehydrogenase increased, albuminuria, hypokalemia

Rare BUN increased, creatinine increased, hyperlipemia, hypocholesteremia, hyperkalemia, hypochloremia, hypoglycemia, hyponatremia, hypoproteinemia, glucose tolerance decreased, gout, hyperchloremia, hyperuricemia, hypocalcemia, hypoglycemicreaction, hypomagnesemia, ketosis, respiratory alkalosis

Musculoskeletal System

Frequent myalgia

Infrequent tenosynovitis

Rare myopathy

Nervous System

Frequent agitation, extrapyramidal syndrome, tremor, dystonia, hypertonia, dyskinesia, hostility, twitching, paresthesia, confusion, vertigo, hypokinesia, hyperkinesia, abnormal gait, oculogyric crisis, hypesthesia, ataxia, amnesia, cogwheel rigidity, delirium, hypotonia, akinesia, dysarthria, withdrawal syndrome, buccoglossal syndrome, choreoathetosis, diplopia, incoordination, neuropathy

Infrequent paralysis

Rare myoclonus, nystagmus, torticollis, circumoral paresthesia, opisthotonos, reflexes increased, trismus

Respiratory System

Frequent dyspnea

Infrequent pneumonia, epistaxis

Rare hemoptysis, laryngismus

Skin and Appendages

Infrequent maculopapular rash, urticaria, alopecia, eczema, exfoliative dermatitis, contact dermatitis, vesiculobullous rash

Special Senses

Frequent fungal dermatitis

Infrequent conjunctivitis, dry eyes, tinnitus, blepharitis, cataract, photophobia

Rare eye hemorrhage, visual field defect, keratitis, keratoconjunctivitis

Urogenital System

Infrequent impotence, abnormal ejaculation, amenorrhea, hematuria, menorrhagia, female lactation, polyuria, urinary retention metrorrhagia, male sexual dysfunction, anorgasmia, glycosuria

Rare gynecomastia, vaginal hemorrhage, nocturia, oliguria, female sexual dysfunction, uterine hemorrhage

Bipolar Disorder

Acute Treatment of Manic or Mixed Episodes

Adverse Reactions Associated With Discontinuation Of Treatment In Short Term, Placebo-Controlled Trials

Approximately 6.5% (18/279) of ziprasidone-treated patients in short-term, placebo-controlled studies discontinued treatment due to an adverse reaction, compared with about 3.7% (5/136) on placebo. The most common reactions associated with dropout in the ziprasidone-treated patients were akathisia, anxiety, depression, dizziness, dystonia, rash and vomiting, with 2 dropouts for each of these reactions among ziprasidone patients (1%) compared to one placebo patient each for dystonia and rash (1%) and no placebo patients for the remaining adverse reactions.

Adverse Reactions Occurring At An Incidence Of 2% Or More Among Ziprasidone-Treated Patients In Short-Term, Oral, Placebo-Controlled Trials

Table 12 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy (up to 3 weeks) in patients with bipolar mania, including only those reactions that occurred in 2% or more of patients treated with ziprasidone and for which the incidence in patients treated with ziprasidone was greater than the incidence in placebo-treated patients.

Table 12: Treatment-Emergent Adverse Reactions Incidence In Short-Term Oral Placebo-Controlled Trials - Manic and Mixed Episodes Associated with Bipolar Disorder

Explorations for interactions on the basis of gender did not reveal any clinically meaningful differences in the adverse reaction occurrence on the basis of this demographic factor.

Intramuscular Ziprasidone

Adverse Reactions Occurring At An Incidence Of 1% Or More Among Ziprasidone-Treated Patients In Short-Term Trials Of Intramuscular Ziprasidone

Table 13 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy with intramuscular ziprasidone in 1% or more of patients.

In these studies, the most commonly observed adverse reactions associated with the use of intramuscular ziprasidone (incidence of 5% or greater) and observed at a rate on intramuscular ziprasidone (in the higher dose groups) at least twice that of the lowest intramuscular ziprasidone group were headache (13%), nausea (12%), and somnolence (20%).

Table 13: Treatment-Emergent Adverse Reaction Incidence In Short-Term Fixed-Dose Intramuscular Trials

Postmarketing Experience

The following adverse reactions have been identified during post approval use of Зелдокс. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Adverse reaction reports not listed above that have been received since market introduction include rare occurrences of the following : Cardiac Disorders: Tachycardia, torsade de pointes (in the presence of multiple confounding factors), ; Digestive System Disorders: Swollen Tongue; Reproductive System and Breast Disorders: Galactorrhea, priapism; Nervous System Disorders: Facial Droop, neuroleptic malignant syndrome, serotonin syndrome (alone or in combination with serotonergic medicinal products), tardive dyskinesia; Psychiatric Disorders: Insomnia, mania/hypomania; Skin and subcutaneous Tissue Disorders: Allergic reaction (such as allergic dermatitis, angioedema, orofacial edema, urticaria), rash, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS); Urogenital System Disorders: Enuresis, urinary incontinence; Vascular Disorders: Postural hypotension, syncope.

Human Experience

In premarketing trials involving more than 5400 patients and/or normal subjects, accidental or intentional overdosage of oral ziprasidone was documented in 10 patients. All of these patients survived without sequelae. In the patient taking the largest confirmed amount, 3,240 mg, the only symptoms reported were minimal sedation, slurring of speech, and transitory hypertension (200/95). Adverse reactions reported with ziprasidone overdose included extrapyramidal symptoms, somnolence, tremor, and anxiety.

Management Of Overdosage

In case of acute overdosage, establish and maintain an airway and ensure adequate oxygenation and ventilation. Intravenous access should be established, and gastric lavage (after intubation, if patient is unconscious) and administration of activated charcoal together with a laxative should be considered. The possibility of obtundation, seizure, or dystonic reaction of the head and neck following overdose may create a risk of aspiration with induced emesis.

Cardiovascular monitoring should commence immediately and should include continuous electrocardiographic monitoring to detect possible arrhythmias. If antiarrhythmic therapy is administered, disopyramide, procainamide, and quinidine carry a theoretical hazard of additive QTprolonging effects that might be additive to those of ziprasidone.

Hypotension and circulatory collapse should be treated with appropriate measures such as intravenous fluids. If sympathomimetic agents are used for vascular support, epinephrine and dopamine should not be used, since beta stimulation combined with α antagonism associated with ziprasidone may worsen hypotension. Similarly, it is reasonable to expect that the alpha-adrenergic-blocking properties of bretylium might be additive to those of ziprasidone, resulting in problematic hypotension.

In cases of severe extrapyramidal symptoms, anticholinergic medication should be administered. There is no specific antidote to ziprasidone, and it is not dialyzable. The possibility of multiple drug involvement should be considered. Close medical supervision and monitoring should continue until the patient recovers.

Ziprasidone exhibited high in vitro binding affinity for the dopamine D2 and D3, the serotonin 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D, and α1 -adrenergic receptors (Ki s of 4.8, 7.2, 0.4, 1.3, 3.4, 2, and 10 nM, respectively), and moderate affinity for the histamine H1 receptor (Ki =47 nM). Ziprasidone functioned as an antagonist at the D2, 5HT2D, and 5HT1D receptors, and as an agonist at the 5HT1A receptor. Â Ziprasidone inhibited synaptic reuptake of serotonin and norepinephrine. No appreciable affinity was exhibited for other receptor/binding sites tested, including the cholinergic muscarinic receptor (IC > 1 μM). Antagonism at receptors other than dopamine and 5HT2 with similar receptor affinities may explain some of the other therapeutic and side effects of ziprasidone. Ziprasidone's antagonism of histamine H1 receptors may explain the somnolence observed with this drug. Ziprasidone's antagonism of α -adrenergic receptors may explain the orthostatic hypotension observed with this drug.

Oral Pharmacokinetics

Ziprasidone's activity is primarily due to the parent drug. The multiple-dose pharmacokinetics of ziprasidone are dose-proportional within the proposed clinical dose range, and ziprasidone accumulation is predictable with multiple dosing. Elimination of ziprasidone is mainly via hepatic metabolism with a mean terminal half-life of about 7 hours within the proposed clinical dose range. Steady-state concentrations are achieved within one to three days of dosing. The mean apparent systemic clearance is 7.5 mL/min/kg. Ziprasidone is unlikely to interfere with the metabolism of drugs metabolized by cytochrome P450 enzymes.

Absorption

Ziprasidone is well absorbed after oral administration, reaching peak plasma concentrations in 6 to 8 hours. The absolute bioavailability of a 20 mg dose under fed conditions is approximately 60%. The absorption of ziprasidone is increased up to two-fold in the presence of food.

Distribution

Ziprasidone has a mean apparent volume of distribution of 1.5 L/kg. It is greater than 99% bound to plasma proteins, binding primarily to albumin and α -acid glycoprotein. The in vitro plasma protein binding of ziprasidone was not altered by warfarin or propranolol, two highly protein-bound drugs, nor did ziprasidone alter the binding of these drugs in human plasma. Thus, the potential for drug interactions with ziprasidone due to displacement is minimal.

Metabolism And Elimination

Ziprasidone is extensively metabolized after oral administration with only a small amount excreted in the urine ( < 1%) or feces ( < 4%) as unchanged drug. Ziprasidone is primarily cleared via three metabolic routes to yield four major circulating metabolites, benzisothiazole (BITP) sulphoxide, BITP-sulphone, ziprasidone sulphoxide, and S-methyldihydroziprasidone. Approximately 20% of the dose is excreted in the urine, with approximately 66% being eliminated in the feces. Unchanged ziprasidone represents about 44% of total drug-related material in serum. In vitro studies using human liver subcellular fractions indicate that S-methyldihydroziprasidone is generated in two steps. These studies indicate that the reduction reaction is mediated primarily by chemical reduction by glutathione as well as by enzymatic reduction by aldehyde oxidase and the subsequent methylation is mediated by thiol methyltransferase. In vitro studies using human liver microsomes and recombinant enzymes indicate that CYP3A4 is the major CYP contributing to the oxidative metabolism of ziprasidone. CYP1A2 may contribute to a much lesser extent. Based on in vivo abundance of excretory metabolites, less than one-third of ziprasidone metabolic clearance is mediated by cytochrome P450 catalyzed oxidation and approximately two-thirds via reduction. There are no known clinically relevant inhibitors or inducers of aldehyde oxidase.

Intramuscular Pharmacokinetics

Systemic Bioavailability: The bioavailability of ziprasidone administered intramuscularly is 100%. After intramuscular administration of single doses, peak serum concentrations typically occur at approximately 60 minutes post-dose or earlier and the mean half-life (T½) ranges from two to five hours. Exposure increases in a dose-related manner and following three days of intramuscular dosing, little accumulation is observed.

Metabolism and Elimination: Although the metabolism and elimination of IM ziprasidone have not been systematically evaluated, the intramuscular route of administration would not be expected to alter the metabolic pathways.