Pramaxima

Pramaxima ist zur Behandlung von Schizophrenie als Monotherapie zur akuten Behandlung von bipolaren manischen oder gemischten Episoden und als Ergänzung zu Lithium oder Valproat zur Erhaltung der bipolaren Störung indiziert. Pramaxima intramuskulär ist bei schizophrenen Patienten zur akuten Erregung indiziert. Bei der Entscheidung unter den alternativen Behandlungen, die für den behandlungsbedürftigen Zustand verfügbar sind, sollte der verschreibende Arzt die Feststellung berücksichtigen, dass Ziprasidon im Vergleich zu mehreren anderen Antipsychotika besser in der Lage ist, das QT / QTc-Intervall zu verlängern. Eine Verlängerung des QTc-Intervalls ist bei einigen anderen Arzneimitteln mit der Fähigkeit verbunden, eine Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes, eine potenziell tödliche polymorphe ventrikuläre Tachykardie und einen plötzlichen Tod zu verursachen. In vielen Fällen würde dies zu der Schlussfolgerung führen, dass andere Medikamente zuerst ausprobiert werden sollten. Ob Ziprasidon Torsade de Pointes verursacht oder die Rate des plötzlichen Todes erhöht, ist noch nicht bekannt

Schizophrenie

Pramaxima ist zur Behandlung von Schizophrenie indiziert. Die Wirksamkeit von oralem Ziprasidon wurde in vier kurzfristigen (4- und 6-wöchigen) kontrollierten Studien mit stationären schizophrenen erwachsenen Patienten und in einer Erhaltungsstudie mit stabilen stationären schizophrenen erwachsenen Patienten nachgewiesen.

Bipolare I-Störung (akute gemischte oder manische Episoden und Erhaltungstherapie als Verbindung zu Lithium oder Valproat)

Pramaxima ist als Monotherapie zur akuten Behandlung von manischen oder gemischten Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren I-Störung angezeigt. Die Wirksamkeit wurde in zwei dreiwöchigen Monotherapie-Studien bei erwachsenen Patienten festgestellt.

Pramaxima ist als Ergänzung zu Lithium oder Valproat zur Erhaltungstherapie der bipolaren I-Störung angezeigt. Die Wirksamkeit wurde in einer Erhaltungsstudie bei erwachsenen Patienten festgestellt. Die Wirksamkeit von Pramaxima als Monotherapie zur Erhaltungstherapie der bipolaren I-Störung wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht systematisch bewertet.

Akute Behandlung von Agitation bei Schizophrenie

Pramaxima intramuskulär ist zur Behandlung von akuter Erregung bei schizophrenen Patienten angezeigt, bei denen eine Behandlung mit Ziprasidon angemessen ist und die intramuskuläre Antipsychotika zur schnellen Kontrolle der Erregung benötigen. Die Wirksamkeit von intramuskulärem Ziprasidon bei akuter Unruhe bei Schizophrenie wurde in eintägigen kontrollierten Studien mit agitierten schizophrenen stationären Patienten festgestellt

"Psychomotorische Erregung" wird in DSM-IV als "übermäßige motorische Aktivität, die mit einem Gefühl innerer Spannung verbunden ist" definiert. Schizophrene Patienten mit Unruhe zeigen häufig Verhaltensweisen, die ihre Diagnose und Pflege beeinträchtigen, z.bedrohliches Verhalten, eskalierendes oder dringend belastendes Verhalten oder selbstverschöpfendes Verhalten, das die Ärzte zur Verwendung intramuskulärer Antipsychotika führt, um eine sofortige Kontrolle der Erregung zu erreichen.

Da keine Erfahrung mit der Sicherheit der intramuskulären Verabreichung von Ziprasidon an schizophrene Patienten besteht, die bereits orales Ziprasidon einnehmen, wird die Praxis der gleichzeitigen Anwendung nicht empfohlen.

Ziprasidon intramuskulär ist nur zur intramuskulären Anwendung bestimmt und sollte nicht intravenös verabreicht werden.

Schizophrenie

Dosisauswahl

Pramaxima-Kapseln sollten in einer anfänglichen Tagesdosis von 20 mg zweimal täglich zusammen mit der Nahrung verabreicht werden. Bei einigen Patienten kann die tägliche Dosierung anschließend auf der Grundlage des individuellen klinischen Status bis zu 80 mg zweimal täglich angepasst werden. Dosisanpassungen sollten, falls angegeben, im Allgemeinen in Intervallen von mindestens 2 Tagen erfolgen, da der stationäre Zustand innerhalb von 1 bis 3 Tagen erreicht wird. Um die Verwendung der niedrigsten wirksamen Dosis sicherzustellen, sollten Patienten normalerweise mehrere Wochen vor der Anpassung der Dosierung nach oben auf eine Verbesserung hin beobachtet werden.

Die Wirksamkeit bei Schizophrenie wurde in kurzfristigen, placebokontrollierten klinischen Studien zweimal täglich in einem Dosisbereich von 20 mg bis 100 mg nachgewiesen. Es gab Trends zur Dosisreaktion im Bereich von 20 mg bis 80 mg zweimal täglich, aber die Ergebnisse waren nicht konsistent. Eine Erhöhung auf eine Dosis von mehr als 80 mg zweimal täglich wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Die Sicherheit von Dosen über 100 mg zweimal täglich wurde in klinischen Studien nicht systematisch bewertet.

Erhaltungsbehandlung

Es gibt zwar keine Beweise für die Frage, wie lange ein mit Ziprasidon behandelter Patient darauf bleiben sollte, Eine Erhaltungsstudie bei Patienten, die symptomatisch stabil waren und dann randomisiert wurden, um Ziprasidon fortzusetzen oder auf Placebo umzusteigen, zeigte eine Verzögerung der Zeit bis zum Rückfall bei Patienten, die Pramaxima erhielten. Bei Dosen über 20 mg zweimal täglich wurde kein zusätzlicher Nutzen nachgewiesen. Die Patienten sollten regelmäßig überprüft werden, um die Notwendigkeit einer Erhaltungsbehandlung festzustellen.

Bipolare I-Störung (akute gemischte oder manische Episoden und Erhaltungstherapie als Verbindung zu Lithium oder Valproat)

Akute Behandlung manischer oder gemischter Episoden

Dosisauswahl - Orales Ziprasidon sollte in einer anfänglichen Tagesdosis von 40 mg zweimal täglich zusammen mit der Nahrung verabreicht werden. Die Dosis kann dann am zweiten Behandlungstag zweimal täglich auf 60 mg oder 80 mg erhöht und anschließend auf der Grundlage der Toleranz und Wirksamkeit im Bereich von 40 mg 80 mg zweimal täglich angepasst werden. In den klinischen Studien mit flexibler Dosis betrug die mittlere Tagesdosis ungefähr 120 mg.

Erhaltungstherapie (als Ergänzung zu Lithium oder Valproat)

Setzen Sie die Behandlung mit der gleichen Dosis fort, bei der der Patient anfänglich stabilisiert wurde, im Bereich von 40 mg 80 mg zweimal täglich mit der Nahrung. Die Patienten sollten regelmäßig überprüft werden, um die Notwendigkeit einer Erhaltungsbehandlung festzustellen.

Akute Behandlung von Agitation bei Schizophrenie

Intramuskuläre Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg bis 20 mg, je nach Bedarf bis zu einer Höchstdosis von 40 mg pro Tag. Dosen von 10 mg können alle zwei Stunden verabreicht werden; Dosen von 20 mg können alle vier Stunden bis maximal 40 mg / Tag verabreicht werden. Die intramuskuläre Verabreichung von Ziprasidon an mehr als drei aufeinander folgenden Tagen wurde nicht untersucht.

Wenn eine Langzeittherapie angezeigt ist, sollten orale Ziprasidonhydrochloridkapseln die intramuskuläre Verabreichung so bald wie möglich ersetzen.

Da keine Erfahrung mit der Sicherheit der intramuskulären Verabreichung von Ziprasidon an schizophrene Patienten besteht, die bereits orales Ziprasidon einnehmen, wird die Praxis der gleichzeitigen Anwendung nicht empfohlen.

Ziprasidon intramuskulär ist nur zur intramuskulären Anwendung bestimmt und sollte nicht intravenös verabreicht werden.

Intramuskuläre Vorbereitung zur Verabreichung

Pramaxima zur Injektion (Ziprasidonmesylat) sollte nur durch intramuskuläre Injektion verabreicht und nicht intravenös verabreicht werden. Einzeldosis-Durchstechflaschen müssen vor der Verabreichung rekonstitutioniert werden.

1,2 ml steriles Wasser zur Injektion in das Fläschchen geben und kräftig schütteln, bis sich das gesamte Arzneimittel aufgelöst hat. Jeder ml rekonstituierte Lösung enthält 20 mg Ziprasidon. Um eine Dosis von 10 mg zu verabreichen, ziehen Sie 0,5 ml der rekonstituierten Lösung auf. Um eine Dosis von 20 mg zu verabreichen, ziehen Sie 1,0 ml der rekonstituierten Lösung auf. Nicht verwendete Teile sollten verworfen werden. Da in diesem Produkt kein Konservierungsmittel oder bakteriostatisches Mittel vorhanden ist, muss bei der Herstellung der endgültigen Lösung eine aseptische Technik angewendet werden. Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln als Sterilwasser zur Injektion gemischt werden. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Dosierung in speziellen Populationen

Oral

Dosisanpassungen sind im Allgemeinen nicht aufgrund von Alter, Geschlecht, Rasse oder Nieren- oder Leberfunktionsstörung erforderlich. Pramaxima ist nicht zur Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen zugelassen.

Intramuskulär

Ziprasidon intramuskulär wurde bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen nicht systematisch untersucht. Da der Cyclodextrin-Expipient durch Nierenfiltration ausgeschieden wird, sollte Ziprasidon intramuskulär bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Dosisanpassungen sind nicht nach Geschlecht oder Rasse erforderlich.

QT-Verlängerung

Aufgrund der dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls durch Ziprasidon und der bekannten Assoziation tödlicher Arrhythmien mit QT-Verlängerung durch einige andere Arzneimittel ist Ziprasidon kontraindiziert:

• bei Patienten mit einer bekannten QT-Verlängerung in der Vorgeschichte (einschließlich angeborenem Long-QT-Syndrom)
• bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem akutem Myokardinfarkt
• bei Patienten mit nicht kompensierter Herzinsuffizienz

Pharmakokinetische / pharmakodynamische Studien zwischen Ziprasidon und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wurden nicht durchgeführt. Eine additive Wirkung von Ziprasidon und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Ziprasidon nicht gegeben werden mit:

• Dofetilid, Sotalol, Chinidin, andere Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, Mesoridazin, Thioridazin, Chlorpromazin, Droperidol, Pimozid, Sparfloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Halofantrin, Mefloquin, Pentamidin, Arsentrioxid, Levomethradylacetat.
• andere Arzneimittel, die eine QT-Verlängerung als eine ihrer pharmakodynamischen Wirkungen nachgewiesen haben und diesen Effekt in den vollständigen Verschreibungsinformationen als Kontraindikation oder verpackte oder fettgedruckte Warnung beschrieben haben.

Überempfindlichkeit

Ziprasidon ist bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Produkt kontraindiziert.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Increased Mortality In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis

Elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Pramaxima is not approved for the treatment of dementia-related psychosis.

QT Prolongation And Risk Of Sudden Death

Ziprasidone use should be avoided in combination with other drugs that are known to prolong the QTc interval. Additionally, clinicians should be alert to the identification of other drugs that have been consistently observed to prolong the QTc interval. Such drugs should not be prescribed with ziprasidone. Ziprasidone should also be avoided in patients with congenital long QT syndrome and in patients with a history of cardiac arrhythmias.

A study directly comparing the QT/QTc prolonging effect of oral ziprasidone with several other drugs effective in the treatment of schizophrenia was conducted in patient volunteers. In the first phase of the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration when the drug was administered alone. In the second phase of the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration while the drug was co-administered with an inhibitor of the CYP4503A4 metabolism of the drug.

In the first phase of the study, the mean change in QTc from baseline was calculated for each drug, using a sample-based correction that removes the effect of heart rate on the QT interval. The mean increase in QTc from baseline for ziprasidone ranged from approximately 9 to 14 msec greater than for four of the comparator drugs (risperidone, olanzapine, quetiapine, and haloperidol), but was approximately 14 msec less than the prolongation observed for thioridazine.

In the second phase of the study, the effect of ziprasidone on QTc length was not augmented by the presence of a metabolic inhibitor (ketoconazole 200 mg twice daily).

In placebo-controlled trials, oral ziprasidone increased the QTc interval compared to placebo by approximately 10 msec at the highest recommended daily dose of 160 mg. In clinical trials with oral ziprasidone, the electrocardiograms of 2/2988 (0.06%) patients who received Pramaxima and 1/440 (0.23%) patients who received placebo revealed QTc intervals exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec. In the ziprasidone-treated patients, neither case suggested a role of ziprasidone. One patient had a history of prolonged QTc and a screening measurement of 489 msec; QTc was 503 msec during ziprasidone treatment. The other patient had a QTc of 391 msec at the end of treatment with ziprasidone and upon switching to thioridazine experienced QTc measurements of 518 and 593 msec.

Some drugs that prolong the QT/QTc interval have been associated with the occurrence of torsade de pointes and with sudden unexplained death. The relationship of QT prolongation to torsade de pointes is clearest for larger increases (20 msec and greater) but it is possible that smaller QT/QTc prolongations may also increase risk, or increase it in susceptible individuals. Although torsade de pointes has not been observed in association with the use of ziprasidone in premarketing studies and experience is too limited to rule out an increased risk, there have been rare post-marketing reports (in the presence of multiple confounding factors).

A study evaluating the QT/QTc prolonging effect of intramuscular ziprasidone, with intramuscular haloperidol as a control, was conducted in patient volunteers. In the trial, ECGs were obtained at the time of maximum plasma concentration following two injections of ziprasidone (20 mg then 30 mg) or haloperidol (7.5 mg then 10 mg) given four hours apart. Note that a 30 mg dose of intramuscular ziprasidone is 50% higher than the recommended therapeutic dose. The mean change in QTc from baseline was calculated for each drug, using a sample-based correction that removes the effect of heart rate on the QT interval. The mean increase in QTc from baseline for ziprasidone was 4.6 msec following the first injection and 12.8 msec following the second injection. The mean increase in QTc from baseline for haloperidol was 6.0 msec following the first injection and 14.7 msec following the second injection. In this study, no patients had a QTc interval exceeding 500 msec.

As with other antipsychotic drugs and placebo, sudden unexplained deaths have been reported in patients taking ziprasidone at recommended doses. The premarketing experience for ziprasidone did not reveal an excess risk of mortality for ziprasidone compared to other antipsychotic drugs or placebo, but the extent of exposure was limited, especially for the drugs used as active controls and placebo. Nevertheless, ziprasidone's larger prolongation of QTc length compared to several other antipsychotic drugs raises the possibility that the risk of sudden death may be greater for ziprasidone than for other available drugs for treating schizophrenia. This possibility needs to be considered in deciding among alternative drug products.

Certain circumstances may increase the risk of the occurrence of torsade de pointes and/or sudden death in association with the use of drugs that prolong the QTc interval, including (1) bradycardia; (2) hypokalemia or hypomagnesemia; (3) concomitant use of other drugs that prolong the QTc interval; and (4) presence of congenital prolongation of the QT interval.

It is recommended that patients being considered for ziprasidone treatment who are at risk for significant electrolyte disturbances, hypokalemia in particular, have baseline serum potassium and magnesium measurements. Hypokalemia (and/or hypomagnesemia) may increase the risk of QT prolongation and arrhythmia. Hypokalemia may result from diuretic therapy, diarrhea, and other causes. Patients with low serum potassium and/or magnesium should be repleted with those electrolytes before proceeding with treatment. It is essential to periodically monitor serum electrolytes in patients for whom diuretic therapy is introduced during ziprasidone treatment. Persistently prolonged QTc intervals may also increase the risk of further prolongation and arrhythmia, but it is not clear that routine screening ECG measures are effective in detecting such patients. Rather, ziprasidone should be avoided in patients with histories of significant cardiovascular illness, e.g., QT prolongation, recent acute myocardial infarction, uncompensated heart failure, or cardiac arrhythmia. Ziprasidone should be discontinued in patients who are found to have persistent QTc measurements > 500 msec.

For patients taking ziprasidone who experience symptoms that could indicate the occurrence of torsade de pointes, e.g., dizziness, palpitations, or syncope, the prescriber should initiate further evaluation, e.g., Holter monitoring may be useful.

Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS)

A potentially fatal symptom complex sometimes referred to as Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) has been reported in association with administration of antipsychotic drugs. Clinical manifestations of NMS are hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status, and evidence of autonomic instability (irregular pulse or blood pressure, tachycardia, diaphoresis, and cardiac dysrhythmia). Additional signs may include elevated creatinine phosphokinase, myoglobinuria (rhabdomyolysis), and acute renal failure.

The diagnostic evaluation of patients with this syndrome is complicated. In arriving at a diagnosis, it is important to exclude cases where the clinical presentation includes both serious medical illness (e.g., pneumonia, systemic infection, etc.) and untreated or inadequately treated extrapyramidal signs and symptoms (EPS). Other important considerations in the differential diagnosis include central anticholinergic toxicity, heat stroke, drug fever, and primary central nervous system (CNS) pathology.

The management of NMS should include: (1) immediate discontinuation of antipsychotic drugs and other drugs not essential to concurrent therapy; (2) intensive symptomatic treatment and medical monitoring; and (3) treatment of any concomitant serious medical problems for which specific treatments are available. There is no general agreement about specific pharmacological treatment regimens for NMS.

If a patient requires antipsychotic drug treatment after recovery from NMS, the potential reintroduction of drug therapy should be carefully considered. The patient should be carefully monitored, since recurrences of NMS have been reported.

Severe Cutaneous Adverse Reactions

Drug Reaction With Eosinophilia And Systemic Symptoms (DRESS)

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) has been reported with Ziprasidone exposure. DRESS consists of a combination of three or more of the following: cutaneous reaction (such as rash or exfoliative dermatitis), eosinophilia, fever, lymphadenopathy and one or more systemic complications such as hepatitis, nephritis, pneumonitis, myocarditis, and pericarditis. DRESS is sometimes fatal. Discontinue ziprasidone if DRESS is suspected.

Other Severe Cutaneous Adverse Reactions

Other severe cutaneous adverse reactions, such as Stevens-Johnson syndrome, have been reported with ziprasidone exposure. Severe cutaneous adverse reactions are sometimes fatal. Discontinue ziprasidone if severe cutaneous adverse reactions are suspected.

Tardive Dyskinesia

A syndrome of potentially irreversible, involuntary, dyskinetic movements may develop in patients undergoing treatment with antipsychotic drugs. Although the prevalence of the syndrome appears to be highest among the elderly, especially elderly women, it is impossible to rely upon prevalence estimates to predict, at the inception of antipsychotic treatment, which patients are likely to develop the syndrome. Whether antipsychotic drug products differ in their potential to cause tardive dyskinesia is unknown.

The risk of developing tardive dyskinesia and the likelihood that it will become irreversible are believed to increase as the duration of treatment and the total cumulative dose of antipsychotic drugs administered to the patient increase. However, the syndrome can develop, although much less commonly, after relatively brief treatment periods at low doses.

There is no known treatment for established cases of tardive dyskinesia, although the syndrome may remit, partially or completely, if antipsychotic treatment is withdrawn. Antipsychotic treatment itself, however, may suppress (or partially suppress) the signs and symptoms of the syndrome, and thereby may possibly mask the underlying process. The effect that symptomatic suppression has upon the long-term course of the syndrome is unknown.

Given these considerations, ziprasidone should be prescribed in a manner that is most likely to minimize the occurrence of tardive dyskinesia. Chronic antipsychotic treatment should generally be reserved for patients who suffer from a chronic illness that (1) is known to respond to antipsychotic drugs, and (2) for whom alternative, equally effective, but potentially less harmful treatments are not available or appropriate. In patients who do require chronic treatment, the smallest dose and the shortest duration of treatment producing a satisfactory clinical response should be sought. The need for continued treatment should be reassessed periodically.

If signs and symptoms of tardive dyskinesia appear in a patient on ziprasidone, drug discontinuation should be considered. However, some patients may require treatment with ziprasidone despite the presence of the syndrome.

Metabolic Changes

Atypical antipsychotic drugs have been associated with metabolic changes that may increase cardiovascular/cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia, dyslipidemia, and body weight gain. While all of the drugs in the class have been shown to produce some metabolic changes, each drug has its own specific risk profile.

Hyperglycemia And Diabetes Mellitus

Hyperglycemia and diabetes mellitus, in some cases extreme and associated with ketoacidosis or hyperosmolar coma or death, have been reported in patients treated with atypical antipsychotics. There have been few reports of hyperglycemia or diabetes in patients treated with Pramaxima. Although fewer patients have been treated with Pramaxima, it is not known if this more limited experience is the sole reason for the paucity of such reports. Assessment of the relationship between atypical antipsychotic use and glucose abnormalities is complicated by the possibility of an increased background risk of diabetes mellitus in patients with schizophrenia and the increasing incidence of diabetes mellitus in the general population. Given these confounders, the relationship between atypical antipsychotic use and hyperglycemia-related adverse reactions is not completely understood. Precise risk estimates for hyperglycemia-related adverse reactions in patients treated with atypical antipsychotics are not available.

Patients with an established diagnosis of diabetes mellitus who are started on atypical antipsychotics should be monitored regularly for worsening of glucose control. Patients with risk factors for diabetes mellitus (e.g., obesity, family history of diabetes) who are starting treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing at the beginning of treatment and periodically during treatment. Any patient treated with atypical antipsychotics should be monitored for symptoms of hyperglycemia including polydipsia, polyuria, polyphagia, and weakness. Patients who develop symptoms of hyperglycemia during treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing. In some cases, hyperglycemia has resolved when the atypical antipsychotic was discontinued; however, some patients required continuation of antidiabetic treatment despite discontinuation of the suspect drug.

Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 1-4. Note that for the flexible dose studies in both schizophrenia and bipolar disorder, each subject is categorized as having received either low (20-40 mg BID) or high (60–80 mg BID) dose based on the subject's modal daily dose. In the tables showing categorical changes, the percentages (% column) are calculated as 100×(n/N).

Table 1: Glucose* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo- Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

Table 2: Glucose Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random glucose for ziprasidone 20-40 mg BID was -3.4 mg/dL (N=122); for ziprasidone 60-80 mg BID was +1.3 mg/dL (N=10); and for placebo was +0.3 mg/dL (N=71).

Table 3: Glucose* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo- Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Table 4: Glucose* Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone, Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Dyslipidemia

Undesirable alterations in lipids have been observed in patients treated with atypical antipsychotics. Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 5-8.

Table 5: Lipid* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

Table 6: Lipid Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Fixed-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random triglycerides for ziprasidone 20-40 mg BID was +26.3 mg/dL (N=15); for ziprasidone 60-80 mg BID was -39.3 mg/dL (N=10); and for placebo was +12.9 mg/dL (N=9). In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline in random total cholesterol for ziprasidone 20-40 mg BID was +2.5 mg/dL (N=14); for ziprasidone 60-80 mg BID was -19.7 mg/dL (N=10); and for placebo was -28.0 mg/dL (N=9).

Table 7: Lipid* Mean Change from Baseline in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Table 8: Lipid* Categorical Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder

Weight Gain

Weight gain has been observed with atypical antipsychotic use. Monitoring of weight is recommended. Pooled data from short-term, placebo-controlled studies in schizophrenia and bipolar disorder are presented in Tables 9-10.

Table 9: Weight Mean Changes in Short-Term (up to 6 weeks ), Placebo-Controlled, Fixed-Dos e, Oral Zipras idone Monotherapy Trials in Adult Patients with Schizophrenia

In long-term (at least 1 year), placebo-controlled, flexible-dose studies in schizophrenia, the mean change from baseline weight for ziprasidone 20-40 mg BID was -2.3 kg (N=124); for ziprasidone 60-80 mg BID was +2.5 kg (N=10); and for placebo was -2.9 kg (N=72). In the same long-term studies, the proportion of subjects with ≥ 7% increase in weight from baseline for ziprasidone 20-40 mg BID was 5.6% (N=124); for ziprasidone 60-80 mg BID was 20.0% (N=10), and for placebo was 5.6% (N=72). In a long-term (at least 1 year), placebo-controlled, fixed-dose study in schizophrenia, the mean change from baseline weight for ziprasidone 20 mg BID was -2.6 kg (N=72); for ziprasidone 40 mg BID was - 3.3 kg (N=69); for ziprasidone 80 mg BID was -2.8 kg (N=70) and for placebo was -3.8 kg (N=70). In the same long-term fixed-dose schizophrenia study, the proportion of subjects with ≥ 7% increase in weight from baseline for ziprasidone 20 mg BID was 5.6% (N=72); for ziprasidone 40 mg BID was 2.9% (N=69); for ziprasidone 80 mg BID was 5.7% (N=70) and for placebo was 2.9% (N=70).

Table 10: Summary of Weight Change in Short-Term (up to 6 weeks), Placebo-Controlled, Flexible-Dose, Oral Ziprasidone Monotherapy Trials in Adult Patients with Bipolar Disorder:

Schizophrenia

The proportions of patients meeting a weight gain criterion of ≥ 7% of body weight were compared in a pool of four 4- and 6-week placebo-controlled schizophrenia clinical trials, revealing a statistically significantly greater incidence of weight gain for ziprasidone (10%) compared to placebo (4%). A median weight gain of 0.5 kg was observed in ziprasidone patients compared to no median weight change in placebo patients. In this set of clinical trials, weight gain was reported as an adverse reaction in 0.4% and 0.4% of ziprasidone and placebo patients, respectively. During long-term therapy with ziprasidone, a categorization of patients at baseline on the basis of body mass index (BMI) revealed the greatest mean weight gain and highest incidence of clinically significant weight gain ( > 7% of body weight) in patients with low BMI ( < 23) compared to normal (23–27) or overweight patients ( > 27). There was a mean weight gain of 1.4 kg for those patients with a “low” baseline BMI, no mean change for patients with a “normal” BMI, and a 1.3 kg mean weight loss for patients who entered the program with a “high” BMI.

Bipolar Disorder

During a 6-month placebo-controlled bipolar maintenance study in adults with ziprasidone as an adjunct to lithium or valproate, the incidence of clinically significant weight gain ( ≥ 7% of body weight) during the double-blind period was 5.6% for both ziprasidone and placebo treatment groups who completed the 6 months of observation for relapse. Interpretation of these findings should take into consideration that only pat

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Clinical trials for oral ziprasidone included approximately 5700 patients and/or normal subjects exposed to one or more doses of ziprasidone. Of these 5700, over 4800 were patients who participated in multiple-dose effectiveness trials, and their experience corresponded to approximately 1831 patientyears. These patients include: (1) 4331 patients who participated in multiple-dose trials, predominantly in schizophrenia, representing approximately 1698 patient-years of exposure as of February 5, 2000; and (2) 472 patients who participated in bipolar mania trials representing approximately 133 patient-years of exposure. An additional 127 patients with bipolar disorder participated in a long-term maintenance treatment study representing approximately 74.7 patient-years of exposure to ziprasidone. The conditions and duration of treatment with ziprasidone included open-label and double-blind studies, inpatient and outpatient studies, and short-term and longer-term exposure.

Clinical trials for intramuscular ziprasidone included 570 patients and/or normal subjects who received one or more injections of ziprasidone. Over 325 of these subjects participated in trials involving the administration of multiple doses.

Adverse reactions during exposure were obtained by collecting voluntarily reported adverse experiences, as well as results of physical examinations, vital signs, weights, laboratory analyses, ECGs, and results of ophthalmologic examinations.

The stated frequencies of adverse reactions represent the proportion of individuals who experienced, at least once, a treatment-emergent adverse reaction of the type listed. A reaction was considered treatment emergent if it occurred for the first time or worsened while receiving therapy following baseline evaluation.

Adverse Findings Observed In Short-Term, Placebo-Controlled Trials With Oral Ziprasidone

The following findings are based on the short-term placebo-controlled premarketing trials for schizophrenia (a pool of two 6-week, and two 4-week fixed-dose trials) and bipolar mania (a pool of two 3-week flexible-dose trials) in which ziprasidone was administered in doses ranging from 10 to 200 mg/day.

Commonly Observed Adverse Reactions In Short Term-Placebo-Controlled Trials

The following adverse reactions were the most commonly observed adverse reactions associated with the use of ziprasidone (incidence of 5% or greater) and not observed at an equivalent incidence among placebo-treated patients (ziprasidone incidence at least twice that for placebo):

Schizophrenia Trials (see Table 11)

• Somnolence
• Respiratory Tract Infection

Bipolar Trials (see Table 12)

• Somnolence
• Extrapyramidal Symptoms which includes the following adverse reaction terms: extrapyramidal syndrome, hypertonia, dystonia, dyskinesia, hypokinesia, tremor, paralysis and twitching. None of these adverse reactions occurred individually at an incidence greater than 10% in bipolar mania trials.
• Dizziness which includes the adverse reaction terms dizziness and lightheadedness.
• Akathisia
• Abnormal Vision
• Asthenia
• Vomiting

Schizophrenia

Adverse Reactions Associated With Discontinuation Of Treatment In Short-Term, Placebo- Controlled Trials Of Oral Ziprasidone

Approximately 4.1% (29/702) of ziprasidone-treated patients in short-term, placebo-controlled studies discontinued treatment due to an adverse reaction, compared with about 2.2% (6/273) on placebo. The most common reaction associated with dropout was rash, including 7 dropouts for rash among ziprasidone patients (1%) compared to no placebo patients.

Adverse Reactions Occurring At An Incidence Of 2% or More Among Ziprasidone-Treated Patients In Short-Term, Oral, Placebo-Controlled Trials

Table 11 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy (up to 6 weeks) in predominantly patients with schizophrenia, including only those reactions that occurred in 2% or more of patients treated with ziprasidone and for which the incidence in patients treated with ziprasidone was greater than the incidence in placebo-treated patients.

Table 11: Treatment-Emergent Adverse Reaction Incidence In Short-Term Oral Placebo-Controlled Trials – Schizophrenia

Dose Dependency Of Adverse Reactions In Short-Term, Fixed-Dose, Placebo-Controlled Trials

An analysis for dose response in the schizophrenia 4-study pool revealed an apparent relation of adverse reaction to dose for the following reactions: asthenia, postural hypotension, anorexia, dry mouth, increased salivation, arthralgia, anxiety, dizziness, dystonia, hypertonia, somnolence, tremor, rhinitis, rash, and abnormal vision.

Extrapyramidal Symptoms (EPS) - The incidence of reported EPS (which included the adverse reaction terms extrapyramidal syndrome, hypertonia, dystonia, dyskinesia, hypokinesia, tremor, paralysis and twitching) for ziprasidone-treated patients in the short-term, placebo-controlled schizophrenia trials was 14% vs. 8% for placebo. Objectively collected data from those trials on the Simpson-Angus Rating Scale (for EPS) and the Barnes Akathisia Scale (for akathisia) did not generally show a difference between ziprasidone and placebo.

Dystonia - Class Effect: Symptoms of dystonia, prolonged abnormal contractions of muscle groups, may occur in susceptible individuals during the first few days of treatment. Dystonic symptoms include: spasm of the neck muscles, sometimes progressing to tightness of the throat, swallowing difficulty, difficulty breathing, and/or protrusion of the tongue. While these symptoms can occur at low doses, they occur more frequently and with greater severity with high potency and at higher doses of first generation antipsychotic drugs. An elevated risk of acute dystonia is observed in males and younger age groups.

Vital Sign Changes - Ziprasidone is associated with orthostatic hypotension

ECG Changes - Ziprasidone is associated with an increase in the QTc interval. In the schizophrenia trials, ziprasidone was associated with a mean increase in heart rate of 1.4 beats per minute compared to a 0.2 beats per minute decrease among placebo patients.

Other Adverse Reactions Observed During The Premarketing Evaluation Of Oral Ziprasidone

Following is a list of COSTART terms that reflect treatment-emergent adverse reactions as defined in the introduction to the ADVERSE REACTIONS section reported by patients treated with ziprasidone in schizophrenia trials at multiple doses > 4 mg/day within the database of 3834 patients. All reported reactions are included except those already listed in Table 11 or elsewhere in labeling, those reaction terms that were so general as to be uninformative, reactions reported only once and that did not have a substantial probability of being acutely life-threatening, reactions that are part of the illness being treated or are otherwise common as background reactions, and reactions considered unlikely to be drugrelated. It is important to emphasize that, although the reactions reported occurred during treatment with ziprasidone, they were not necessarily caused by it.

Adverse reactions are further categorized by body system and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions:

Frequent - adverse reactions occurring in at least 1/100 patients ( ≥ 1.0% of patients) (only those not already listed in the tabulated results from placebo-controlled trials appear in this listing);

Infrequent - adverse reactions occurring in 1/100 to 1/1000 patients (in 0.1-1.0% of patients)

Rare - adverse reactions occurring in fewer than 1/1000 patients ( < 0.1% of patients).

Body as a Whole

abdominal pain, flu syndrome, fever, accidental fall, face edema,

Frequent chills, photosensitivity reaction, flank pain, hypothermia, motor vehicle accident

Cardiovascular System

Frequent tachycardia, hypertension, postural hypotension

Infrequent bradycardia, angina pectoris, atrial fibrillation first degree AV block, bundle branch block, phlebitis, pulmonary

Rare embolus, cardiomegaly, cerebral infarct, cerebrovascular accident, deep thrombophlebitis, myocarditis, thrombophlebitis

Digestive System

Frequent anorexia, vomiting

Infrequent rectal hemorrhage, dysphagia, tongue edema

Rare gum hemorrhage, jaundice, fecal impaction, gamma glutamyl transpeptidase increased, hematemesis, cholestatic jaundice, hepatitis, hepatomegaly, leukoplakia of mouth, fatty liver deposit, melena

Endocrine

Rare hypothyroidism, hyperthyroidism, thyroiditis

Hemic and Lymphatic System

Infrequent anemia, ecchymosis, leukocytosis, leukopenia, eosinophilia, lymphadenopathy

Rare thrombocytopenia, hypochromic anemia, lymphocytosis, monocytosis, basophilia, lymphedema, polycythemia, thrombocythemia

Metabolic and Nutritional Disorders

Infrequent thirst, transaminase increased, peripheral edema, hyperglycemia, creatine phosphokinase increased, alkaline phosphatase increased, hypercholesteremia, dehydration, lactic dehydrogenase increased, albuminuria, hypokalemia

Rare BUN increased, creatinine increased, hyperlipemia, hypocholesteremia, hyperkalemia, hypochloremia, hypoglycemia, hyponatremia, hypoproteinemia, glucose tolerance decreased, gout, hyperchloremia, hyperuricemia, hypocalcemia, hypoglycemicreaction, hypomagnesemia, ketosis, respiratory alkalosis

Musculoskeletal System

Frequent myalgia

Infrequent tenosynovitis

Rare myopathy

Nervous System

Frequent agitation, extrapyramidal syndrome, tremor, dystonia, hypertonia, dyskinesia, hostility, twitching, paresthesia, confusion, vertigo, hypokinesia, hyperkinesia, abnormal gait, oculogyric crisis, hypesthesia, ataxia, amnesia, cogwheel rigidity, delirium, hypotonia, akinesia, dysarthria, withdrawal syndrome, buccoglossal syndrome, choreoathetosis, diplopia, incoordination, neuropathy

Infrequent paralysis

Rare myoclonus, nystagmus, torticollis, circumoral paresthesia, opisthotonos, reflexes increased, trismus

Respiratory System

Frequent dyspnea

Infrequent pneumonia, epistaxis

Rare hemoptysis, laryngismus

Skin and Appendages

Infrequent maculopapular rash, urticaria, alopecia, eczema, exfoliative dermatitis, contact dermatitis, vesiculobullous rash

Special Senses

Frequent fungal dermatitis

Infrequent conjunctivitis, dry eyes, tinnitus, blepharitis, cataract, photophobia

Rare eye hemorrhage, visual field defect, keratitis, keratoconjunctivitis

Urogenital System

Infrequent impotence, abnormal ejaculation, amenorrhea, hematuria, menorrhagia, female lactation, polyuria, urinary retention metrorrhagia, male sexual dysfunction, anorgasmia, glycosuria

Rare gynecomastia, vaginal hemorrhage, nocturia, oliguria, female sexual dysfunction, uterine hemorrhage

Bipolar Disorder

Acute Treatment of Manic or Mixed Episodes

Adverse Reactions Associated With Discontinuation Of Treatment In Short Term, Placebo-Controlled Trials

Approximately 6.5% (18/279) of ziprasidone-treated patients in short-term, placebo-controlled studies discontinued treatment due to an adverse reaction, compared with about 3.7% (5/136) on placebo. The most common reactions associated with dropout in the ziprasidone-treated patients were akathisia, anxiety, depression, dizziness, dystonia, rash and vomiting, with 2 dropouts for each of these reactions among ziprasidone patients (1%) compared to one placebo patient each for dystonia and rash (1%) and no placebo patients for the remaining adverse reactions.

Adverse Reactions Occurring At An Incidence Of 2% Or More Among Ziprasidone-Treated Patients In Short-Term, Oral, Placebo-Controlled Trials

Table 12 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy (up to 3 weeks) in patients with bipolar mania, including only those reactions that occurred in 2% or more of patients treated with ziprasidone and for which the incidence in patients treated with ziprasidone was greater than the incidence in placebo-treated patients.

Table 12: Treatment-Emergent Adverse Reactions Incidence In Short-Term Oral Placebo-Controlled Trials - Manic and Mixed Episodes Associated with Bipolar Disorder

Explorations for interactions on the basis of gender did not reveal any clinically meaningful differences in the adverse reaction occurrence on the basis of this demographic factor.

Intramuscular Ziprasidone

Adverse Reactions Occurring At An Incidence Of 1% Or More Among Ziprasidone-Treated Patients In Short-Term Trials Of Intramuscular Ziprasidone

Table 13 enumerates the incidence, rounded to the nearest percent, of treatment-emergent adverse reactions that occurred during acute therapy with intramuscular ziprasidone in 1% or more of patients.

In these studies, the most commonly observed adverse reactions associated with the use of intramuscular ziprasidone (incidence of 5% or greater) and observed at a rate on intramuscular ziprasidone (in the higher dose groups) at least twice that of the lowest intramuscular ziprasidone group were headache (13%), nausea (12%), and somnolence (20%).

Table 13: Treatment-Emergent Adverse Reaction Incidence In Short-Term Fixed-Dose Intramuscular Trials

Postmarketing Experience

The following adverse reactions have been identified during post approval use of Pramaxima. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Adverse reaction reports not listed above that have been received since market introduction include rare occurrences of the following : Cardiac Disorders: Tachycardia, torsade de pointes (in the presence of multiple confounding factors), ; Digestive System Disorders: Swollen Tongue; Reproductive System and Breast Disorders: Galactorrhea, priapism; Nervous System Disorders: Facial Droop, neuroleptic malignant syndrome, serotonin syndrome (alone or in combination with serotonergic medicinal products), tardive dyskinesia; Psychiatric Disorders: Insomnia, mania/hypomania; Skin and subcutaneous Tissue Disorders: Allergic reaction (such as allergic dermatitis, angioedema, orofacial edema, urticaria), rash, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS); Urogenital System Disorders: Enuresis, urinary incontinence; Vascular Disorders: Postural hypotension, syncope.

Menschliche Erfahrung

In Vormarketing-Studien mit mehr als 5400 Patienten und / oder normalen Probanden wurde bei 10 Patienten eine versehentliche oder absichtliche Überdosierung von oralem Ziprasidon dokumentiert. Alle diese Patienten überlebten ohne Folgen. Bei dem Patienten, der die größte bestätigte Menge von 3.240 mg einnahm, waren die einzigen berichteten Symptome eine minimale Sedierung, Sprachschwund und vorübergehende Hypertonie (200/95). Nebenwirkungen, über die bei einer Überdosierung mit Ziprasidon berichtet wurde, waren extrapyramidale Symptome, Schläfrigkeit, Zittern und Angstzustände.

Management von Überdosierung

Stellen Sie im Falle einer akuten Überdosierung eine Atemwege auf und warten Sie sie. Stellen Sie eine angemessene Sauerstoffversorgung und Belüftung sicher. Der intravenöse Zugang sollte eingerichtet werden, und die Magenspülung (nach Intubation, wenn der Patient bewusstlos ist) und die Verabreichung von Aktivkohle zusammen mit einem Abführmittel sollten in Betracht gezogen werden. Die Möglichkeit einer Obtundation, eines Anfalls oder einer dystonischen Reaktion von Kopf und Hals nach einer Überdosierung kann ein Aspirationsrisiko mit induzierter Erbrechen verursachen.

Die kardiovaskuläre Überwachung sollte sofort beginnen und eine kontinuierliche elektrokardiographische Überwachung umfassen, um mögliche Arrhythmien nachzuweisen. Wenn eine antiarrhythmische Therapie verabreicht wird, tragen Disopyramid, Procainamid und Chinidin eine theoretische Gefahr für additive QT-längere Wirkungen, die zu denen von Ziprasidon addiv sein könnten.

Hypotonie und Kreislaufkollaps sollten mit geeigneten Maßnahmen wie intravenösen Flüssigkeiten behandelt werden. Wenn Sympathomimetika zur Gefäßstütze verwendet werden, sollten Adrenalin und Dopamin nicht angewendet werden, da die Beta-Stimulation in Kombination mit dem mit Ziprasidon assoziierten α-Antagonismus die Hypotonie verschlimmern kann. In ähnlicher Weise ist zu erwarten, dass die alpha-adrenergen blockierenden Eigenschaften von Bretylium zu denen von Ziprasidon additiv sind, was zu einer problematischen Hypotonie führt.

Bei schweren extrapyramidalen Symptomen sollte ein Anticholinerge Medikament verabreicht werden. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Ziprasidon und es ist nicht dialyzierbar. Die Möglichkeit einer Mehrfachbeteiligung sollte in Betracht gezogen werden. Eine genaue ärztliche Überwachung und Überwachung sollte fortgesetzt werden, bis sich der Patient erholt hat.

Ziprasidon zeigte hoch in vitro Bindungsaffinität für die Dopamin D2 und D3, die Serotonin 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D und α1-adrenergen Rezeptoren (Ki s von 4,8, 7,2, 0,4, 1,3, 3,4, 2 bzw. 10 nM Rezept für Histamin nM. Ziprasidon fungierte als Antagonist an den D2-, 5HT2D- und 5HT1D-Rezeptoren und als Agonist am 5HT1A-Rezeptor. Ziprasidon hemmte die synaptische Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Für andere getestete Rezeptor- / Bindungsstellen, einschließlich des cholinergen muskarinischen Rezeptors (IC> 1 μM), wurde keine nennenswerte Affinität gezeigt. Antagonismus an anderen Rezeptoren als Dopamin und 5HT2 mit ähnlichen Rezeptoraffinitäten kann einige der anderen therapeutischen und Nebenwirkungen von Ziprasidon erklären. Ziprasidons Antagonismus von Histamin-H1-Rezeptoren kann die mit diesem Medikament beobachtete Schläfrigkeit erklären. Der Ziprasidon-Antagonismus von α-adrenergen Rezeptoren kann die mit diesem Medikament beobachtete orthostatische Hypotonie erklären.

Orale Pharmakokinetik

Die Aktivität von Ziprasidon ist hauptsächlich auf das Elternarzneimittel zurückzuführen. Die Pharmakokinetik von Ziprasidon mit mehreren Dosen ist innerhalb des vorgeschlagenen klinischen Dosisbereichs dosisproportional, und die Akkumulation von Ziprasidon ist bei Mehrfachdosierung vorhersehbar. Die Elimination von Ziprasidon erfolgt hauptsächlich über den Leberstoffwechsel mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 7 Stunden innerhalb des vorgeschlagenen klinischen Dosisbereichs. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von ein bis drei Tagen nach der Dosierung erreicht. Die mittlere scheinbare systemische Clearance beträgt 7,5 ml / min / kg. Es ist unwahrscheinlich, dass Ziprasidon den Metabolismus von Arzneimitteln stört, die durch Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert werden.

Absorption

Ziprasidon wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert und erreicht in 6 bis 8 Stunden maximale Plasmakonzentrationen. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 20-mg-Dosis unter Fütterungsbedingungen beträgt ungefähr 60%. Die Aufnahme von Ziprasidon erhöht sich in Gegenwart von Nahrungsmitteln auf das Zweifache.

Verteilung

Ziprasidon hat ein mittleres scheinbares Verteilungsvolumen von 1,5 l / kg. Es ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden und bindet hauptsächlich an Albumin und α-Säureglykoprotein. Das in vitro Die Plasmaproteinbindung von Ziprasidon wurde weder durch Warfarin oder Propranolol, zwei hochproteingebundene Arzneimittel, verändert, noch veränderte Ziprasidon die Bindung dieser Arzneimittel im menschlichen Plasma. Daher ist das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit Ziprasidon aufgrund von Verdrängung minimal.

Stoffwechsel und Beseitigung

Ziprasidon wird nach oraler Verabreichung weitgehend metabolisiert, wobei nur eine geringe Menge als unverändertes Arzneimittel im Urin (<1%) oder Kot (<4%) ausgeschieden wird. Ziprasidon wird hauptsächlich über drei Stoffwechselwege ausgeschieden, um vier Hauptzirkulationstaboliten zu erhalten: Benzisothiazol (BITP) -Sulfoxid, BITP-Sulfon, Ziprasidonsulfoxid und S-Methyldihydroziprasidon. Ungefähr 20% der Dosis werden im Urin ausgeschieden, wobei ungefähr 66% im Kot ausgeschieden werden. Unverändertes Ziprasidon macht etwa 44% des gesamten arzneimittelbedingten Materials im Serum aus. In-vitro-Studien mit subzellulären Fraktionen der menschlichen Leber zeigen, dass S-Methyldihydroziprasidon in zwei Schritten erzeugt wird. Diese Studien zeigen, dass die Reduktionsreaktion hauptsächlich durch chemische Reduktion durch Glutathion sowie durch enzymatische Reduktion durch Aldehydoxidase vermittelt wird und die anschließende Methylierung durch Thiolmethyltransferase vermittelt wird. In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen und rekombinanten Enzymen zeigen, dass CYP3A4 das wichtigste CYP ist, das zum oxidativen Metabolismus von Ziprasidon beiträgt. CYP1A2 kann in viel geringerem Maße dazu beitragen. Basierend auf in vivo Die Häufigkeit von Ausscheidungsmetaboliten, weniger als ein Drittel der metabolischen Clearance von Ziprasidon, wird durch katalysierte Oxidation mit Cytochrom P450 und ungefähr zwei Drittel durch Reduktion vermittelt. Es sind keine klinisch relevanten Inhibitoren oder Induktoren der Aldehydoxidase bekannt.

Intramuskuläre Pharmakokinetik

Systemische Bioverfügbarkeit: Die Bioverfügbarkeit von intramuskulär verabreichtem Ziprasidon beträgt 100%. Nach intramuskulärer Verabreichung von Einzeldosen treten maximale Serumkonzentrationen typischerweise ungefähr 60 Minuten nach der Dosis oder früher auf, und die mittlere Halbwertszeit (T½) reicht von zwei bis fünf Stunden. Die Exposition nimmt dosisabhängig zu und nach drei Tagen intramuskulärer Dosierung wird eine geringe Akkumulation beobachtet.

Stoffwechsel und Beseitigung: Obwohl der Metabolismus und die Elimination von IM-Ziprasidon nicht systematisch bewertet wurden, ist nicht zu erwarten, dass der intramuskuläre Verabreichungsweg die Stoffwechselwege verändert.