Zanaflex Capsule (Oral)

Zanaflex Capsule (Oral) ist ein zentraler alpha-2-adrenerger Agonist, der für das Management der Spastik angezeigt ist. Aufgrund der kurzen Dauer der therapeutischen Wirkung sollte die Behandlung mit Zanaflex Capsule (Oral) für die täglichen Aktivitäten und Zeiten reserviert werden, in denen eine Linderung der Spastik am wichtigsten ist.

Dosierungsinformationen

Zanaflex Capsule (Oral) Capsules®- oder Zanaflex Capsule (Oral) ® -Tabletten können mit oder ohne Nahrung verschrieben werden. Sobald die Formulierung ausgewählt und die Entscheidung getroffen wurde, mit oder ohne Nahrung einzunehmen, sollte dieses Regime nicht geändert werden.

Lebensmittel haben komplexe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tizanidin, die sich von den verschiedenen Formulierungen unterscheiden. Zanaflex Capsule (Oral) Capsules und Zanaflex Capsule (Oral) Tabletten sind unter Fastenbedingungen (mehr als 3 Stunden nach einer Mahlzeit) bioäquivalent zueinander, jedoch nicht unter gefütterten Bedingungen (innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit). Diese pharmakokinetischen Unterschiede können zu klinisch signifikanten Unterschieden beim Wechsel der Verabreichung von Tabletten und Kapseln und beim Wechsel der Verabreichung zwischen dem gefütterten oder dem nüchternen Zustand führen. Diese Änderungen können je nach Art des Schalters zu erhöhten unerwünschten Ereignissen oder zu einem verzögerten oder schnelleren Einsetzen der Aktivität führen. Aus diesem Grund sollte der verschreibende Arzt mit den Änderungen der Kinetik, die mit diesen unterschiedlichen Bedingungen verbunden sind, gründlich vertraut sein.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2 mg. Da die Wirkung von Zanaflex Capsule (Oral) ungefähr 1 bis 2 Stunden nach der Dosis ansteigt und sich zwischen 3 und 6 Stunden nach der Dosis auflöst, kann die Behandlung bei Bedarf in Intervallen von 6 bis 8 Stunden bis maximal drei wiederholt werden Dosen in 24 Stunden.

Die Dosierung kann bei jeder Dosis schrittweise um 2 mg bis 4 mg erhöht werden, wobei zwischen den Dosierungen 1 bis 4 Tage liegen, bis eine zufriedenstellende Verringerung des Muskeltonus erreicht ist. Die tägliche Gesamtdosis sollte 36 mg nicht überschreiten. Einzeldosen über 16 mg wurden nicht untersucht.

Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Zanaflex Capsule (Oral) sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <25 ml / min) mit Vorsicht angewendet werden, da die Clearance um mehr als 50% verringert ist. Bei diesen Patienten sollten während der Titration die Einzeldosen reduziert werden. Wenn höhere Dosen erforderlich sind, sollten die Einzeldosen anstelle der Dosierungshäufigkeit erhöht werden.

Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Zanaflex Capsule (Oral) sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten sollten während der Titration die Einzeldosen reduziert werden. Wenn höhere Dosen erforderlich sind, sollten die Einzeldosen anstelle der Dosierungshäufigkeit erhöht werden. Die Überwachung der Aminotransferase-Spiegel wird für den Ausgangswert und 1 Monat nach Erreichen der Maximaldosis oder bei Verdacht auf Leberschäden empfohlen.

Drogenabbruch

Wenn die Therapie abgebrochen werden muss, insbesondere bei Patienten, die hohe Dosen erhalten haben (20 mg bis 36 mg täglich) für lange Zeiträume (9 Wochen oder länger) oder wer gleichzeitig mit Betäubungsmitteln behandelt werden kann, Die Dosis sollte langsam verringert werden (2 mg bis 4 mg pro Tag) um das Risiko eines Entzugs und einer Rückprallhypertonie zu minimieren, Tachykardie, und Hypertonie.

Zanaflex Capsule (Oral) ist bei patientenstaktierenden wirksamen CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin oder Ciprofloxacin kontraindiziert.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Hypotonie

Tizanidin ist ein α2-adrenerger Agonist, der Hypotonie erzeugen kann. In der Post-Marketing-Umgebung wurde über Synkope berichtet. Die Wahrscheinlichkeit einer signifikanten Hypotonie kann möglicherweise durch Titration der Dosis und durch Konzentration auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie vor dem Dosisanstieg minimiert werden. Darüber hinaus besteht bei Patienten, die von einer Rückenlage in eine feste aufrechte Position wechseln, möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und orthostatische Wirkungen.

Überwachung auf Hypotonie, wenn Zanaflex Capsule (Oral) bei Patienten angewendet wird, die gleichzeitig eine blutdrucksenkende Therapie erhalten. Es wird nicht empfohlen, Zanaflex Capsule (Oral) zusammen mit anderen α2-adrenergen Agonisten zu verwenden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin oder Ciprofloxacin und Einzeldosen von 4 mg Zanaflex Capsule (Oral) wurde über eine klinisch signifikante Hypotonie (Abnahme sowohl des systolischen als auch des diastolischen Drucks) berichtet. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Zanaflex Capsule (Oral) mit Fluvoxamin oder mit Ciprofloxacin, starken CYP1A2-Inhibitoren, kontraindiziert.

Risiko einer Leberschädigung

Zanaflex Capsule (Oral) kann eine hepatozelluläre Leberschädigung verursachen. Zanaflex Capsule (Oral) sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.. Die Überwachung der Aminotransferase-Spiegel wird für den Ausgangswert und 1 Monat nach Erreichen der Maximaldosis oder bei Verdacht auf Leberschäden empfohlen.

Sedierung

Zanaflex Capsule (Oral) kann eine Sedierung verursachen, die die tägliche Aktivität beeinträchtigen kann. In den Mehrfachdosisstudien erreichte die Prävalenz von Patienten mit Sedierung nach der ersten Titrationswoche ihren Höhepunkt und blieb dann für die Dauer der Erhaltungsphase der Studie stabil. Die ZNS-depressive Wirkung von Zanaflex Capsule (Oral) mit Alkohol und anderen ZNS-Depressiva (z.Benzodiazepine, Opioide, trizyklische Antidepressiva) können additiv sein. Überwachen Sie Patienten, die Zanaflex Capsule (Oral) zusammen mit einem anderen ZNS-Depressivum einnehmen, auf Symptome einer übermäßigen Sedierung.

Halluzinose / psychotisch-ähnliche Symptome

Die Verwendung von Zanaflex Capsule (Oral) wurde mit Halluzinationen in Verbindung gebracht. In zwei von Nordamerika kontrollierten klinischen Studien wurden bei 5 von 170 Patienten (3%) geformte visuelle Halluzinationen oder Wahnvorstellungen berichtet. Die meisten Patienten waren sich bewusst, dass die Ereignisse unwirklich waren. Ein Patient entwickelte eine Psychose in Verbindung mit den Halluzinationen. Ein Patient unter diesen 5 hatte nach Absetzen von Tizanidin mindestens 2 Wochen lang weiterhin Probleme. Erwägen Sie, die Zanaflex-Kapsel (Oral) bei Patienten mit Halluzinationen abzusetzen.

Wechselwirkung mit CYP1A2-Inhibitoren

Aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen ist Zanaflex Capsule (Oral) bei Patienten, die wirksame CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin oder Ciprofloxacin einnehmen, kontraindiziert. Nebenwirkungen wie Hypotonie, Bradykardie oder übermäßige Schläfrigkeit können auftreten, wenn Zanaflex Capsule (Oral) zusammen mit anderen CYP1A2-Inhibitoren wie Zileuton, anderen Fluorchinolonen als Ciprofloxacin (kontraindiziert), Antiarrythmika (Amiodaron, Mexiletin, Propafenidin) eingenommen wird. orales Cyclidin,. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden, es sei denn, die Notwendigkeit einer Zanaflex Capsule (Oral) -Therapie ist klinisch offensichtlich. Verwenden Sie in einem solchen Fall mit Vorsicht.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Zanaflex Capsule (Oral) kann eine Anaphylaxie verursachen. Anzeichen und Symptome wie Atemkompromisse, Urtikaria und Angioödeme von Hals und Zunge wurden berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome schwerer allergischer Reaktionen informiert und angewiesen werden, die Zanaflex-Kapsel (Oral) abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen, falls diese Anzeichen und Symptome auftreten.

Erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Zanaflex Capsule (Oral) sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <25 ml / min) mit Vorsicht angewendet werden, da die Clearance um mehr als 50% verringert ist. Bei diesen Patienten sollten während der Titration die Einzeldosen reduziert werden. Wenn höhere Dosen erforderlich sind, sollten die Einzeldosen anstelle der Dosierungshäufigkeit erhöht werden. Diese Patienten sollten als Indikatoren für eine mögliche Überdosierung engmaschig auf den Beginn oder die Zunahme des Schweregrads der häufigen unerwünschten Ereignisse (trockener Mund, Schläfrigkeit, Asthenie und Schwindel) überwacht werden.

Unerwünschte Reaktionen zurückziehen

Entzugserreaktionen umfassen Rebound-Hypertonie, Tachykardie und Hypertonie. Um das Risiko dieser Reaktionen zu minimieren, insbesondere bei Patienten, die hohe Dosen erhalten haben (20 bis 28 mg täglich) für lange Zeiträume (9 Wochen oder länger) oder wer gleichzeitig mit Betäubungsmitteln behandelt werden kann, Die Dosis sollte langsam verringert werden (2 bis 4 mg pro Tag).

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Tizanidin wurde Mäusen 78 Wochen lang in oralen Dosen von bis zu 16 mg / kg / Tag verabreicht, was dem Zweifachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) auf mg / m²-Basis entspricht. Tizanidin wurde Ratten 104 Wochen lang in oralen Dosen von bis zu 9 mg / kg / Tag verabreicht, was dem 2,5-fachen der MRHD auf mg / m²-Basis entspricht. Bei beiden Arten gab es keinen Anstieg der Tumoren.

Mutagenese

Tizanidin war in vitro (bakterielle Reverse Mutation [Ames], Säugetiergenmutation und Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen) und in vivo (Bone Marrow Mikronucleus und Zytogenetik) negativ.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die orale Verabreichung von Tizanidin führte bei männlichen und weiblichen Ratten nach Dosen von 30 bzw. 10 mg / kg / Tag zu einer verringerten Fruchtbarkeit. Bei Dosen von 10 (männlich) und 3 (weiblich) mg / kg / Tag, die ungefähr das 8- bzw. 3-fache der MRHD auf mg / m²-Basis betragen, wurde kein Einfluss auf die Fruchtbarkeit beobachtet.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C

Zanaflex Capsule (Oral) wurde bei schwangeren Frauen nicht untersucht. Zanaflex Capsule (Oral) sollte schwangeren Frauen nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Risiko für den ungeborenen Fötus überwiegt. Reproduktionsstudien an Ratten in einer Dosis von 3 mg / kg, die der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg / m²-Basis entspricht, und an Kaninchen mit 30 mg / kg, 16-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg / m²-Basis zeigte keinen Hinweis auf Teratogenität. Tizanidin in Dosen, die dem 8-fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg / m²-Basis entsprechen, erhöhte die Schwangerschaftsdauer bei Ratten. Der Verlust von vor- und nachgeburtlichen Welpen war erhöht und es trat eine erneute Behandlung der Entwicklung auf. Der Verlust nach der Implantation war bei Kaninchen in Dosen von 1 mg / kg oder mehr erhöht, was dem 0,5-fachen oder mehr der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg / m²-Basis entspricht.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn einer stillenden Frau Zanaflex Capsule (Oral) verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Es ist bekannt, dass Zanaflex Capsule (Oral) im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird, und das Risiko von Nebenwirkungen auf dieses Medikament kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der Dosisauswahl Vorsicht geboten sein, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen. Klinische Studien zur Zanaflex-Kapsel (Oral) umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Der Kreuzstudienvergleich der pharmakokinetischen Daten nach einmaliger Verabreichung von 6 mg Zanaflex Capsule (Oral) zeigte, dass jüngere Probanden das Medikament viermal schneller räumten als ältere Probanden. Bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <25 ml / min) ist die Tizanidin-Clearance im Vergleich zu gesunden älteren Probanden um mehr als 50% verringert. Es ist zu erwarten, dass dies zu einer längeren Dauer der klinischen Wirkung führt. Während der Titration sollten die Einzeldosen reduziert werden. Wenn höhere Dosen erforderlich sind, sollten die Einzeldosen anstelle der Dosierungshäufigkeit erhöht werden. Überwachen Sie ältere Patienten, da sie möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Zanaflex Capsule (Oral) haben.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Es ist bekannt, dass Zanaflex Capsule (Oral) im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird, und das Risiko von Nebenwirkungen auf dieses Medikament kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <25 ml / min) war die Clearance um mehr als 50% verringert. Bei diesen Patienten sollten während der Titration die Einzeldosen reduziert werden. Wenn höhere Dosen erforderlich sind, sollten die Einzeldosen anstelle der Dosierungshäufigkeit erhöht werden. Diese Patienten sollten als Indikatoren für eine mögliche Überdosierung engmaschig auf den Beginn oder die Zunahme des Schweregrads der häufigen unerwünschten Ereignisse (trockener Mund, Schläfrigkeit, Asthenie und Schwindel) überwacht werden.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tizanidin wurde nicht bewertet. Da Tizanidin in der Leber weitgehend metabolisiert wird, ist zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung signifikante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tizanidin hat..

Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in anderen Abschnitten der Verschreibungsinformationen beschrieben:

• Hypotonie
• Leberverletzung
• Sedierung
• Halluzinose / psychotisch-ähnliche Symptome
• Überempfindlichkeitsreaktionen

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Drei doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte -klinische Studien wurden durchgeführt, um die Wirkung von Tizanidin auf die Spastizitätskontrolle zu bewerten. Zwei Studien wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose und eine bei Patienten mit Rückenmarksverletzung durchgeführt. Jede Studie hatte eine aktive Behandlungsdauer von 13 Wochen, die eine 3-wöchige Titrationsphase bis zur maximal tolerierten Dosis von bis zu 36 mg / Tag in drei aufgeteilten Dosen umfasste, eine 9-wöchige Plateau-Phase, in der die Dosis von Tizanidin konstant gehalten wurde, und a 1-wöchige Dosisverjüngung. Insgesamt erhielten 264 Patienten Tizanidin und 261 Patienten Placebo. In den drei Studien lag das Alter der Patienten zwischen 15 und 69 Jahren und 51,4 Prozent waren Frauen. Die mittlere Dosis während der Plateau-Phase lag zwischen 20 und 28 mg / Tag.

Die häufigsten Nebenwirkungen, über die in placebokontrollierten klinischen Studien mit mehreren Dosen mit 264 Patienten mit Spastik berichtet wurde, waren Mundtrockenheit, Schläfrigkeit / Sedierung, Asthenie (Schwäche, Müdigkeit und / oder Müdigkeit) und Schwindel. Drei Viertel der Patienten bewerteten die Ereignisse als leicht bis mittelschwer, und ein Viertel der Patienten bewertete die Ereignisse als schwerwiegend. Diese Ereignisse schienen dosisabhängig zu sein.

In Tabelle 1 sind Anzeichen und Symptome aufgeführt, über die bei mehr als 2% der Patienten in drei placebokontrollierten Studien mit Mehrfachdosis berichtet wurde, die Zanaflex Capsule (Oral) erhielten, wobei die Häufigkeit in der Zanaflex Capsule (Oral) -Gruppe größer war als in der Placebo-Gruppe. Zu Vergleichszwecken wird auch die entsprechende Häufigkeit des Ereignisses (pro 100 Patienten) bei mit Placebo behandelten Patienten angegeben.

Tabelle 1: Mehrfachdosis, placebokontrollierte Studien - Häufige (> 2%) Nebenwirkungen, für die die Inzidenz von Zanaflex-Kapsel-Tabletten (Oral) größer als Placebo ist

In der placebokontrollierten Einzeldosisstudie mit 142 Patienten mit Spastik aufgrund von Multipler Sklerose (Studie 1) wurden die Patienten speziell gefragt, ob sie eine der vier häufigsten Nebenwirkungen festgestellt hatten: Mundtrockenheit, Schläfrigkeit (Drinnen), Asthenie (Schwäche, Müdigkeit und / oder Müdigkeit) und Schwindel. Zusätzlich wurden Hypotonie und Bradykardie beobachtet. Das Auftreten dieser Reaktionen ist in Tabelle 2 zusammengefasst. Andere Ereignisse wurden im Allgemeinen mit einer Rate von 2% oder weniger gemeldet.

Tabelle 2: Einzeldosis, placebokontrollierte Studie - Gemeldete unerwünschte Reaktionen

Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Zanaflex Capsule (Oral) nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Bestimmte Ereignisse wie Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, Hypotonie, verminderter Blutdruck, Bradykardie, Schwindel, Schwäche oder Asthenie, Muskelkrämpfe, Halluzinationen, Müdigkeit, Abnormalität der Leberfunktionstests und Hepatotoxizität wurden in Post-Marketing- und klinischen Studien beobachtet und sind in früheren Abschnitten dieses Dokuments diskutiert.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der Erfahrung von Zanaflex Capsule (Oral) nach dem Inverkehrbringen festgestellt. Aufgrund der Informationen zu diesen Reaktionen kann ein kausaler Zusammenhang mit Zanaflex Capsule (Oral) nicht vollständig ausgeschlossen werden. Die Ereignisse sind in der Reihenfolge abnehmender klinischer Bedeutung aufgeführt. Der Schweregrad in der Post-Marketing-Umgebung wird nicht angegeben.

• Stevens-Johnson-Syndrom
• Anaphylaktische Reaktion
• Peeling-Dermatitis
• Ventrikuläre Tachykardie
• Hepatitis
• Krämpfe
• Depression
• Arthralgie
• Parästhesie
• Hautausschlag
• Zittern

Eine Überprüfung der Sicherheitsüberwachungsdatenbank ergab Fälle einer absichtlichen und versehentlichen Überdosierung der Zanaflex-Kapsel (Oral). Einige der Fälle führten zum Tod, und viele der absichtlichen Überdosierungen betrafen mehrere Medikamente, einschließlich ZNS-Depressiva. Die klinischen Manifestationen einer Überdosierung mit Tizanidin stimmten mit der bekannten Pharmakologie überein. In den meisten Fällen wurde eine Abnahme des Sensoriums beobachtet, einschließlich Lethargie, Schläfrigkeit, Verwirrung und Koma. Eine depressive Herzfunktion wird ebenfalls beobachtet, einschließlich meistens Bradykardie und Hypotonie. Atemdepression ist ein weiteres häufiges Merkmal einer Überdosierung mit Tizanidin.

Sollte eine Überdosierung auftreten, sollten grundlegende Schritte unternommen werden, um die Angemessenheit einer Atemwege und die Überwachung der Herz-Kreislauf- und Atmungssysteme sicherzustellen. Tizanidin ist ein lipidlösliches Medikament, das in Wasser und Methanol nur schwer löslich ist. Daher ist eine Dialyse wahrscheinlich keine effiziente Methode zur Entfernung von Medikamenten aus dem Körper. Im Allgemeinen klingen die Symptome innerhalb von ein bis drei Tagen nach Absetzen von Tizanidin und Verabreichung einer geeigneten Therapie ab. Aufgrund des ähnlichen Wirkmechanismus sind die Symptome und das Management einer Überdosierung mit Tizanidin ähnlich wie nach einer Überdosierung mit Clonidin. Die neuesten Informationen zur Behandlung von Überdosierungen erhalten Sie von einem Giftnotrufzentrum.

Absorption und Verteilung

Nach oraler Verabreichung wird Tizanidin im Wesentlichen vollständig resorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Tizanidin beträgt aufgrund des umfassenden Leberstoffwechsels im ersten Durchgang ungefähr 40% (CV = 24%). Tizanidin ist nach intravenöser Verabreichung bei gesunden erwachsenen Freiwilligen im ganzen Körper mit einem mittleren Steady-State-Verteilungsvolumen von 2,4 l / kg (CV = 21%) weit verbreitet. Tizanidin ist zu ungefähr 30% an Plasmaproteine gebunden.

Unterschiede zwischen Zanaflex Capsule (Oral) Capsules® und Zanaflex Capsule (Oral) ® Tablets

Zanaflex Capsule (Oral) Capsules®- und Zanaflex Capsule (Oral) ® -Tabletten sind unter Fastenbedingungen bioäquivalent zueinander, jedoch nicht unter Fütterungsbedingungen. Eine Einzeldosis von entweder zwei 4-mg-Tabletten oder zwei 4-mg-Kapseln wurde unter Fütterungs- und Fastenbedingungen in einer offenen, vierperiodischen, randomisierten Crossover-Studie an 96 menschlichen Freiwilligen verabreicht, von denen 81 für die statistische Analyse in Frage kamen. Nach oraler Verabreichung der Tablette oder Kapsel (im nüchternen Zustand) traten 1,0 Stunden nach Dosierung mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von Tizanidin auf. Wenn zwei 4-mg-Tabletten zusammen mit einer Nahrung verabreicht wurden, war die mittlere maximale Plasmakonzentration um ungefähr 30% erhöht, und die mittlere Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration war um 25 Minuten auf 1 Stunde und 25 Minuten erhöht. Im Gegensatz dazu war bei Verabreichung von zwei 4-mg-Kapseln mit einer Nahrung die mittlere maximale Plasmakonzentration um 20% verringert, die mittlere Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration um 2 bis 3 Stunden erhöht. Folglich beträgt der mittlere Cmax für die Kapsel bei Verabreichung mit Nahrungsmitteln ungefähr 66% der Cmax für die Tablette, wenn sie mit Lebensmitteln verabreicht wird.

Lebensmittel erhöhten auch das Absorptionsgrad sowohl für die Tabletten als auch für die Kapseln. Der Anstieg mit der Tablette (~ 30%) war signifikant größer als mit der Kapsel (~ 10%). Folglich betrug die von der Kapsel absorbierte Menge bei jeder Verabreichung mit einer Nahrung etwa 80% der von der Tablette absorbierten Menge. Die Verabreichung des auf Apfelmus gestreuten Kapselinhalts war nicht bioäquivalent zur Verabreichung einer intakten Kapsel unter Fastenbedingungen. Die Verabreichung des Kapselgehalts an Apfelmus führte zu einem Anstieg der Cmax und AUC von Tizanidin um 15% bis 20% und zu einer Verringerung der mittleren Verzögerungszeit und -zeit bis zur Spitzenkonzentration um 15 Minuten im Vergleich zur Verabreichung einer intakten Kapsel während des Fastens.

Abbildung 1: Mittlere Tizanidinkonzentration vs. Zeitprofile für Zanaflex Capsule (Oral) -Tabletten und -kapseln (2 - 4 mg) unter fastenden und gefütterten Bedingungen

Stoffwechsel und Ausscheidung

Tizanidin hat eine lineare Pharmakokinetik über die in der klinischen Entwicklung untersuchten Dosen (1–20 mg). Tizanidin hat eine Halbwertszeit von ungefähr 2,5 Stunden (CV = 33%). Ungefähr 95% einer verabreichten Dosis werden metabolisiert. Das primäre Cytochrom P450-Isoenzym, das am Tizanidin-Metabolismus beteiligt ist, ist CYP1A2. Es ist nicht bekannt, dass Tizanidin-Metaboliten aktiv sind. Ihre Halbwertszeiten reichen von 20 bis 40 Stunden.

Nach einmaliger und mehrfacher oraler Dosierung von ¹⁴C-Tizanidin, durchschnittlich 60% und 20% der gesamten Radioaktivität, wurde im Urin bzw. im Kot zurückgewonnen.