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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 02.04.2022
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Teofilina Lafedar in 5% Dextrose-Injektionen USP ist als Ergänzung zu inhalierten Beta-2-selektiven Agonisten und systemisch verabreichten Kortikosteroiden zur Behandlung akuter Exazerbationen der Symptome und reversibler Luftstromobstruktion im Zusammenhang mit Asthma und anderen chronischen Lungenerkrankungen angezeigt z.B., Emphysem und chronische Bronchitis.
WARNHINWEISE
Gleichzeitige Krankheit
Theophyllin sollte bei Patienten mit den folgenden klinischen Erkrankungen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung der gleichzeitigen Erkrankung mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Magengeschwürkrankheit
Krampfstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne Bradyarrhythmien)
Bedingungen, die die Theophyllin-Clearance verringern
Es gibt mehrere leicht erkennbare Ursachen für eine verringerte Theophyllin-Clearance. Wenn die tägliche Gesamtdosis
wird in Gegenwart dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert, es kann eine schwere und möglicherweise tödliche Theophyllin-Toxizität auftreten. Die Vorteile und Risiken der Theophyllin-Anwendung und die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Patienten mit den folgenden Risikofaktoren müssen sorgfältig berücksichtigt werden
Alter
Neugeborene (zeitlich und verfrüht)
Kinder <1 Jahr
Ältere (> 60 Jahre)
Gleichzeitige Krankheiten
Akutes Lungenödem
Herzinsuffizienz
Cor pulmonale
Fieber; ≥ 102 ° F für 24 Stunden oder länger; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume
Hypothyreose
Lebererkrankung; Zirrhose, akute Hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen im Alter von <3 Monaten
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock
Einstellung des Rauchens
Arzneimittelwechselwirkungen
Zugabe eines Arzneimittels, das den Theophyllin-Metabolismus erythromycin, Tacrin hemmt, oder Absetzen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Theophyllin-Metabolismus verbessert (z., Carbamazepin, Rifampin).
(siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen, Tabelle II).
Wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, Übelkeit oder Erbrechen, insbesondere repetitives Erbrechen, oder andere Anzeichen oder Symptome, die mit der Theophyllin-Toxizität vereinbar sind (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollte zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und die Aserum-Theophyllin-Konzentration sofort gemessen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die nachteilige Wirkungen hervorruft, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind. Zu diesem Zeitpunkt kann der Kliniker den Patienten anweisen, das Medikament in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).
Dosierung steigt
Eine Erhöhung der Dosis von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen nur einen geringen zusätzlichen Nutzen für inhalative Beta-selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine maximale Theophyllinkonzentration im Steady-State-Serum sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist. Vor der Erhöhung der Theophyllin-Dosis auf der Grundlage einer niedrigen Serumkonzentration sollte der Kliniker prüfen, ob die Blutprobe zu einem angemessenen Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der Patient das verschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).
Da die Rate der Theophyllin-Clearance dosisabhängig sein kann (d. H.Steady-State-Serumkonzentrationen können überproportional zum Dosisanstieg ansteigen. Eine Dosiserhöhung basierend auf einer subtherapeutischen Serumkonzentrationsmessung sollte konservativ sein. Im Allgemeinen verringert eine Begrenzung der Dosiserhöhungen auf etwa 25% der vorherigen täglichen Gesamtdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der Theophyllinkonzentration im Serum (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI).
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines
Vor Beginn der Theophyllin-Therapie, vor der Erhöhung der Theophyllin-Dosis und während der Nachsorge sollte eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen Wechselwirkstoffe und physiologischen Zustände erfolgen, die die Theophyllin-Clearance verändern und eine Dosisanpassung erfordern können (siehe WARNHINWEISE). Die zu Beginn der Therapie ausgewählte Dosis von Theophyllin sollte niedrig sein und, falls toleriert, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam ansteigen, wobei die endgültige Dosis von der Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum und des klinischen Ansprechens des Patienten geleitet wird (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V).
Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Messungen der Serum-Theophyllin-Konzentration sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die Serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Zu Beginn der Therapie als Leitfaden für die endgültige Dosisanpassung nach der Titration.
- Bevor Sie eine Dosiserhöhung vornehmen, um festzustellen, ob die Serumkonzentration bei einem Patienten, der weiterhin symptomatisch ist, subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen.
- Wann immer es zu einer neuen Krankheit kommt, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine Änderung des Behandlungsschemas des Patienten, die die Theophyllin-Clearance verändern kann (z.Fieber> 102 ° F, das ≥ 24 Stunden anhält, Hepatitis oder in Tabelle II aufgeführte Arzneimittel werden zugesetzt oder abgesetzt.
Um eine Dosiserhöhung zu steuern, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten maximalen Theophyllinkonzentration im Serum erhalten werden. 1-2 Stunden nach einer Dosis im Steady-State. Bei den meisten Patienten wird der Steady-State nach 3 Tagen Dosierung erreicht, wenn keine Dosen versäumt wurden, keine zusätzlichen Dosen hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine Talspiegelkonzentration (d.h., am Ende des Dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen Dosiserhöhung führen, da die maximale Theophyllinkonzentration im Serum zwei- oder öfter höher sein kann als die Talspiegelkonzentration mit einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung. Wenn die Serumprobe mehr als zwei Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die Spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollte, wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen, die Serumprobe so bald wie möglich entnommen, sofort analysiert und das Ergebnis dem Kliniker unverzüglich gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen ein verminderter Verdacht auf eine Serumproteinbindung besteht (z.Zirrhose, Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters), die Konzentration von ungebundenem Theophyllin sollte gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg / ml zu erreichen
Die Speichelkonzentrationen von Theophyllin können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Anpassung der Dosierung verwendet werden.
Auswirkungen auf Labortests
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungen, Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml erhöht die Plasmaglukose geringfügig (von einem Mittelwert von 88 mg% bis 98 mg%) Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg / dl bis 6 mg / dl) freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 μeq / l bis 800 μeq / l) Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 gegenüber 160 mg / dl) HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dl) HDL / LDL-Verhältnis (von einem Mittelwert von 0,5 bis 0,7) und urinfreie Cortisolausscheidung (von einem Mittelwert von 44 bis 63 µg / 24 Stunden). Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml kann auch die Serumkonzentrationen von Triiodthyronin vorübergehend senken (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng / dl nach 4 Wochen Theophyllin). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg / kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg / kg) durchgeführt. Die Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde in Ames salmonella untersucht in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und Eierstocktestsysteme des chinesischen Hamsters und es wurde nicht gezeigt, dass sie genotoxisch sind.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen Zuchtstudie wurde Theophyllin Paarungspaaren von B6C3F verabreicht1 Mäuse in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg / kg (ungefähr das 1,0-3,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, Dies zeigt sich in einer Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, nimmt die mittlere Anzahl von Würfen pro fruchtbarem Paar ab, und erhöht die Tragzeit bei der hohen Dosis sowie nimmt der Anteil der Welpen ab, die in der mittleren und hohen Dosis lebend geboren wurden.
In 13-wöchigen Toxizitätsstudien wurde F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen Theophyllin in oralen Dosen von 40-300 mg / kg (ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis) verabreicht. Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des Hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C: Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Zusätzlich gibt es keine Teratogenitätsstudien an Nicht-Nagetieren (z., Kaninchen). Es wurde nicht gezeigt, dass Theophyllin bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 400 mg / kg teratogen ist, ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m-Basis oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg / kg, ungefähr das 3,0-fache der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine Embryotoxizität ohne maternale Toxizität beobachtet.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der Serumkonzentration der Mutter. Ein Säugling, der einen Liter Muttermilch mit 10 bis 20 µg / ml Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10 bis 20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter weist toxische Theophyllinkonzentrationen im Serum auf.
Pädiatrische Anwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe ANZEIGEN UND VERWENDUNG). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Rate der Theophyllin-Clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V). Aufgrund der Unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist besondere Aufmerksamkeit für die Dosierungsauswahl und die häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe Theophyllin verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin als jüngere Patienten. Die Theophyllin-Clearance ist bei Patienten über 60 Jahren verringert, was zu erhöhten Theophyllin-Konzentrationen im Serum als Reaktion auf eine gegebene Theophyllin-Dosis führt. Die Proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer Überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 400 mg / Tag nicht überschreiten, es sei denn, der Patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale Theophyllinkonzentration im Steady-State-Serum beträgt <10 µg / ml (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Theophyllin-Dosen über 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
WARNHINWEISE
Gleichzeitige Krankheit
Teofilina Lafedar sollte bei Patienten mit den folgenden klinischen Erkrankungen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Magengeschwürkrankheit Krampfstörungen Herzrhythmusstörungen (ohne Bradyarrhythmien)
Bedingungen, die die Teofilina Lafedar-Freigabe verringern
Es gibt mehrere leicht erkennbare Ursachen für eine verringerte Teofilina Lafedar-Clearance. Wenn die Infusionsrate in Gegenwart dieser Risikofaktoren nicht angemessen verringert wird, kann eine schwere und möglicherweise tödliche Teofilina Lafedar-Toxizität auftreten. Die Vorteile und Risiken der Anwendung von Teofilina Lafedar und die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Teofilina Lafedar-Serumkonzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren müssen sorgfältig berücksichtigt werden:
Alter
Neugeborene (zeitlich und verfrüht) Kinder <1 Jahr Ältere (> 60 Jahre)
Gleichzeitige Krankheiten
Akutes Lungenödem Herzinsuffizienz Cor-Pulmonale Fieber; ≥ 102 ° F für 24 Stunden oder länger; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume Hypothyreose Lebererkrankung; Zirrhose, akute Hepatitis Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen <3 Monate Sepsis mit Multiorganversagen Schock
Einstellung des Rauchens
Arzneimittelwechselwirkungen
Zugabe eines Arzneimittels, das den Teofilina Lafedar-Metabolismus hemmt (z.B., Cimetidin, Erythromycin, Tacrin) oder das Absetzen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Teofilina Lafedar-Metabolismus verbessert (z.B., Carbamazepin, Rifampin). (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN: DROGEN-INTERAKTIONEN, Tabelle ll.)
Wenn Anzeichen oder Symptome der Teofilina Lafedar-Toxizität vorliegen
Wenn ein Patient, der Teofilina Lafedar erhält, Übelkeit oder Erbrechen, insbesondere repetitives Erbrechen, oder andere Anzeichen oder Symptome, die mit der Teofilina Lafedar-Toxizität vereinbar sind (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollte die intravenöse Infusion gestoppt und eine Teofilina Lafedar-Serumkonzentration sofort gemessen werden .
Dosierung steigt
Eine Erhöhung der intravenösen Teofilina Lafedar-Dosis sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome erfolgen, es sei denn, die Teofilina Lafedar-Konzentration im Steady-State beträgt <10 µg / ml
Da die Rate der Teofilina Lafedar-Clearance dosisabhängig sein kann (d.h., Steady-State-Serumkonzentrationen können überproportional zum Dosisanstieg ansteigen. Eine Dosiserhöhung basierend auf einer subtherapeutischen Serumkonzentrationsmessung sollte konservativ sein. Im Allgemeinen verringert eine Begrenzung des Infusionsratenanstiegs auf etwa 25% der vorherigen Infusionsrate das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der Teofilina Lafedar-Konzentration im Serum (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI).
Lösungen, die Dextrose ohne Elektrolyte enthalten, sollten aufgrund der Möglichkeit einer Agglomeration von Erythrozyten nicht gleichzeitig mit Blut über dasselbe Infusionsset verabreicht werden.
Die intravenöse Verabreichung dieser Lösungen kann eine Flüssigkeitsüberladung verursachen, die zu einer Verdünnung der Serumelektrolytkonzentrationen, Überhydratation, verstopften Zuständen oder Lungenödem führt.
Weil die Dosierungen dieser Medikamente auf das Ansprechen titriert sind (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG), Teofilina Lafedar sollte in 5% Dextrose Injection USP keine Zusatzstoffe zugesetzt werden
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines
Vor Beginn der Teofilina Lafedar-Therapie und vor der Erhöhung der Teofilina Lafedar-Dosis sollte eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen Wechselwirkstoffe und physiologischen Zustände erfolgen, die die Teofilina Lafedar-Clearance verändern und eine Dosisanpassung erfordern können (siehe WARNHINWEISE).
Überwachung der Serum Teofilina Lafedar-Konzentrationen
Serum Teofilina Lafedar Konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die Teofilina Lafedar-Serumkonzentration wie folgt gemessen werden:
- Bevor Sie eine Dosiserhöhung vornehmen, um festzustellen, ob die Serumkonzentration bei einem Patienten, der weiterhin symptomatisch ist, subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Teofilina Lafedar-Toxizität vorliegen.
- Wann immer es zu einer neuen Krankheit kommt, Verschlechterung einer bestehenden gleichzeitigen Krankheit oder eine Änderung des Behandlungsschemas des Patienten, die die Teofilina Lafedar-Clearance verändern kann (z.B., Fieber> 102 ° F über ≥ 24 Stunden, Hepatitis oder in den aufgeführten Medikamenten Tabelle ll werden hinzugefügt oder eingestellt).
Bei Patienten, die in den letzten 24 Stunden keine Teofilina Lafedar erhalten haben, Eine Serumkonzentration sollte 30 Minuten nach Abschluss der intravenösen Ladedosis gemessen werden, um festzustellen, ob die Serumkonzentration <10 µg / ml beträgt, was auf die Notwendigkeit einer zusätzlichen Ladedosis oder> 20 µg / ml hinweist, was darauf hinweist, dass der Beginn der Konstanten verzögert werden muss IV Infusion. Sobald die Infusion begonnen hat, sollte nach einer erwarteten Halbwertszeit eine zweite Messung durchgeführt werden (z.B., ungefähr 4 Stunden bei Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren und 8 Stunden bei nicht rauchenden Erwachsenen; sehen Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen). Die zweite Messung sollte mit der ersten verglichen werden, um die Richtung zu bestimmen, in die sich die Serumkonzentration geändert hat. Die Infusionsrate kann dann angepasst werden, bevor der stationäre Zustand erreicht ist, um zu verhindern, dass eine übermäßige oder subtherapeutische Teofilina Lafedar-Konzentration erreicht wird.
Wenn ein Patient Teofilina Lafedar in den letzten 24 Stunden erhalten hat, sollte die Serumkonzentration vor der Verabreichung einer intravenösen Ladedosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass dies sicher ist. Wenn eine Ladedosis nicht angezeigt ist (d.h., Die Teofilina Lafedar-Serumkonzentration beträgt ≥ 10 µg / ml. Eine zweite Messung sollte wie oben zu gegebener Zeit nach Beginn der intravenösen Infusion durchgeführt werden. Wenn andererseits eine Ladedosis angezeigt ist (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG Zur Anleitung zur Auswahl der geeigneten Beladungsdosis sollte nach der Beladungsdosis eine zweite Blutprobe und nach Beginn der konstanten Infusion eine dritte Probe eine erwartete Halbwertszeit erhalten werden, um die Richtung zu bestimmen, in die sich die Serumkonzentration geändert hat .
Sobald die oben genannten Verfahren zur Einleitung der intravenösen Teofilina Lafedar-Infusion abgeschlossen sind, sollten nachfolgende Serumproben zur Bestimmung der Teofilina Lafedar-Konzentration für die Dauer der Infusion in Intervallen von 24 Stunden entnommen werden. Die Teofilina Lafedar-Infusionsrate sollte je nach Teofilina Lafedar-Serumspiegel erhöht oder verringert werden.
Wenn Anzeichen oder Symptome einer Teofilina-Lafedar-Toxizität vorliegen, sollte die intravenöse Infusion abgebrochen und eine Serumprobe für die Teofilina-Lafedar-Konzentration so bald wie möglich entnommen, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Kliniker gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen ein verminderter Verdacht auf eine verminderte Serumproteinbindung besteht (z.B., Zirrhose, Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters), die Konzentration der ungebundenen Teofilina Lafedar sollte gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg / ml zu erreichen
Die Speichelkonzentrationen von Teofilina Lafedar können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Dosisanpassung verwendet werden.
Klinische Bewertungen und regelmäßige Laborbestimmungen sind erforderlich, um Änderungen des Flüssigkeitshaushalts, der Elektrolytkonzentrationen und des Säure-Base-Gleichgewichts während einer längeren Therapie oder wenn der Zustand des Patienten eine solche Bewertung rechtfertigt, zu überwachen.
Verwenden Sie keinen Kunststoffbehälter in Serie.
Wenn die Verabreichung von einer Pumpvorrichtung gesteuert wird, muss darauf geachtet werden, dass die Pumpwirkung eingestellt wird, bevor der Behälter trocken läuft oder Luftembolien auftreten können.
Diese Lösungen sind zur intravenösen Verabreichung mit sterilen Geräten vorgesehen. Es wird empfohlen, die intravenöse Verabreichungsvorrichtung mindestens alle 24 Stunden auszutauschen.
Nur verwenden, wenn die Lösung klar ist und der Behälter und die Dichtungen intakt sind.
Auswirkungen auf Labortests
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung erhöht Teofilina Lafedar bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml die Plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%) und Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg / dl) leicht 6 mg / dl), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 µEq / L bis 800 µEq / l, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 gegenüber 160 mg / dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dl), HDL / LDL-Verhältnis (von einem Mittelwert von 0,5 bis 0,7) und urinärfrei Cortisolausscheidung (von einem Mittelwert von 44 bis 63 63 / h). Teofilina Lafedar in Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml kann auch die Serumkonzentrationen von Triiodthyronin vorübergehend senken (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng / dl nach 4 Wochen Teofilina Lafedar). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Teofilina Lafedar bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg / kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg / kg) durchgeführt. Die Ergebnisse stehen noch aus. Teofilina Lafedar wurde in Ames salmonella untersucht in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und Eierstocktestsysteme des chinesischen Hamsters und es wurde nicht gezeigt, dass sie genotoxisch sind.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen Zuchtstudie, Teofilina Lafedar, Paarungspaare von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120 verabreicht, 270 und 500 mg / kg (ungefähr das 1,0-3,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, Dies zeigt sich in einer Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, nimmt die mittlere Anzahl von Würfen pro fruchtbarem Paar ab, und erhöht die Tragzeit bei der hohen Dosis sowie nimmt der Anteil der Welpen ab, die in der mittleren und hohen Dosis lebend geboren wurden. In 13-wöchigen Toxizitätsstudien wurde Teofilina Lafedar F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg / kg (ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis) verabreicht. Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des Hodengewichts.
Schwangerschaft
KATEGORIE C: Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Zusätzlich gibt es keine Teratogenitätsstudien an Nicht-Nagetieren (z.B., Kaninchen). Es wurde nicht gezeigt, dass Teofilina Lafedar bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 400 mg / kg teratogen ist, ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg / kg, ungefähr das 3,0-fache der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine Embryotoxizität ohne maternale Toxizität beobachtet.
Stillende Mütter
Teofilina Lafedar wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Teofilina Lafedar in der Muttermilch entspricht in etwa der Serumkonzentration der Mutter. Ein Säugling, der einen Liter Muttermilch mit 10 bis 20 µg / ml Teofilina Lafedar pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10 bis 20 mg Teofilina Lafedar pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter weist toxische Teofilina Lafedar-Serumkonzentrationen auf.
Pädiatrische Anwendung
Teofilina Lafedar ist sicher und wirksam bei den zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe ANZEIGEN UND VERWENDUNG). Die konstante Infusionsrate der intravenösen Teofilina Lafedar muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Rate der Teofilina Lafedar-Clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V). Aufgrund der Unreife der Stoffwechselwege von Teofilina Lafedar bei pädiatrischen Patienten unter einem Jahr ist besondere Aufmerksamkeit für die Dosierungsauswahl und die häufige Überwachung der Teofilina Lafedar-Konzentrationen im Serum erforderlich, wenn Teofilina Lafedar pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwerwiegende Toxizität von Teofilina Lafedar als jüngere Patienten. Die Teofilina Lafedar-Clearance ist bei Patienten über 60 Jahren verringert, was zu erhöhten Teofilina Lafedar-Serumkonzentrationen als Reaktion auf eine bestimmte Teofilina Lafedar-Infusionsrate führt. Die Proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten Teofilina Lafedar-Konzentration im Serum in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer Überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Teofilina Lafedar zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale Infusionsrate von Teofilina Lafedar bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 17 mg / h nicht überschreiten, es sei denn, der Patient ist weiterhin symptomatisch und die Teofilina Lafedar-Konzentration im Steady-State beträgt <10 µg / ml (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Teofilina Lafedar-Infusionsrate von mehr als 17 mg / h sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
WARNHINWEISE
Gleichzeitige Krankheit
Theophyllin sollte bei Patienten mit den folgenden klinischen Erkrankungen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung der gleichzeitigen Erkrankung mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Magengeschwürkrankheit
Krampfstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne Bradyarrhythmien)
Bedingungen, die die Theophyllin-Clearance verringern
Es gibt mehrere leicht erkennbare Ursachen für eine verringerte Theophyllin-Clearance. Wenn die tägliche Gesamtdosis in Gegenwart dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann eine schwere und möglicherweise tödliche Theophyllin-Toxizität auftreten. Die Vorteile und Risiken der Theophyllin-Anwendung und die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren müssen sorgfältig berücksichtigt werden:
Alter
Neugeborene (zeitlich und verfrüht)
Kinder <1 Jahr
Ältere (> 60 Jahre)
Gleichzeitige Krankheiten
Akutes Lungenödem
Herzinsuffizienz
Cor-Pulmonale
Fieber; ≥ 102 ° F für 24 Stunden oder länger; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume
Hypothyreose
Lebererkrankung; Zirrhose, akute Hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen im Alter von <3 Monaten
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock
Einstellung des Rauchens
Arzneimittelwechselwirkungen
Zugabe eines Arzneimittels, das den Theophyllin-Metabolismus hemmt (z.Cimetidin, Erythromycin, Tacrin) oder das Absetzen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Theophyllin-Metabolismus verbessert (z., Carbamazepin, Rifampin) (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: DROGENINTERAKTIONEN, Tabelle II).
Wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, Übelkeit oder Erbrechen, insbesondere repetitives Erbrechen, oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der Theophyllin-Toxizität vereinbar sind (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollten zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und eine Serum-Theophyllin-Konzentration sofort gemessen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die nachteilige Wirkungen hervorruft, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind. Zu diesem Zeitpunkt kann der Arzt den Patienten anweisen, das Medikament in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).
Dosierung steigt
Eine Erhöhung der Dosis von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin der inhalativen Beta nur einen geringen zusätzlichen Nutzen bringt2 -selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide unter diesen Umständen und erhöht das Risiko von Nebenwirkungen. Eine maximale Theophyllinkonzentration im Steady-State-Serum sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist. Vor der Erhöhung der Theophyllin-Dosis auf der Grundlage einer niedrigen Serumkonzentration sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem angemessenen Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der Patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).
Da die Rate der Theophyllin-Clearance dosisabhängig sein kann (d. H.Steady-State-Serumkonzentrationen können überproportional zum Dosisanstieg ansteigen. Eine Dosiserhöhung basierend auf einer subtherapeutischen Serumkonzentrationsmessung sollte konservativ sein. Im Allgemeinen verringert eine Begrenzung der Dosiserhöhungen auf etwa 25% der vorherigen täglichen Gesamtdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der Theophyllinkonzentration im Serum (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI).
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines
Vor Beginn der Theophyllin-Therapie, vor der Erhöhung der Theophyllin-Dosis und während der Nachsorge sollte eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen Wechselwirkstoffe und physiologischen Zustände erfolgen, die die Theophyllin-Clearance verändern und eine Dosisanpassung erfordern können (siehe WARNHINWEISE). Die zu Beginn der Therapie ausgewählte Dosis von Theophyllin sollte niedrig sein und, wenn toleriert, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam anstieg, wobei die endgültige Dosis durch Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum und des klinischen Ansprechens des Patienten geleitet wurde (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V).
Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Messungen der Serum-Theophyllin-Konzentration sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die Serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Zu Beginn der Therapie als Leitfaden für die endgültige Dosisanpassung nach der Titration.
- Bevor Sie eine Dosiserhöhung vornehmen, um festzustellen, ob die Serumkonzentration bei einem Patienten, der weiterhin symptomatisch ist, subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen.
- Wann immer es zu einer neuen Krankheit kommt, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine Änderung des Behandlungsschemas des Patienten, die die Theophyllin-Clearance verändern kann (z.Fieber> 102 ° F, das ≥ 24 Stunden anhält, Hepatitis oder in Tabelle II aufgeführte Arzneimittel werden zugesetzt oder abgesetzt.
Um eine Dosiserhöhung zu steuern, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten maximalen Theophyllinkonzentration im Serum erhalten werden. 12 Stunden nach einer Dosis im Steady-State (der erwartete maximale Theophyllin-Konzentrationsbereich im Serum liegt zwischen 5 und 15 µg / ml). Bei den meisten Patienten wird der Steady-State nach 3 Tagen Dosierung erreicht, wenn keine Dosen versäumt wurden, keine zusätzlichen Dosen hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine Talspiegelkonzentration (d.h., am Ende des Dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen Dosiserhöhung führen, da die maximale Theophyllinkonzentration im Serum zwei- oder öfter höher sein kann als die Talspiegelkonzentration mit einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung. Wenn die Serumprobe mehr oder weniger als zwölf (12) Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die Spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollte die Serumprobe so schnell wie möglich entnommen, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem medizinischen Fachpersonal gemeldet werden, wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen. Bei Patienten, bei denen ein verminderter Verdacht auf eine Serumproteinbindung besteht (z.Zirrhose, Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters), die Konzentration an ungebundenem Theophyllin sollte gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg / ml zu erreichen. Die Speichelkonzentrationen von Theophyllin können nicht zuverlässig zur Anpassung der Dosierung ohne spezielle Techniken verwendet werden .
Auswirkungen auf Labortests
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungen, Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml erhöht die Plasmaglukose geringfügig (von einem Mittelwert von 88 mg% bis 98 mg%) Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg / dl bis 6 mg / dl) freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 µEq / L bis 800 µEq / L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 gegenüber 160 mg / dl) HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dl) HDL / LDL-Verhältnis (von einem Mittelwert von 0,5 bis 0,7) und urinfreie Cortisolausscheidung (von einem Mittelwert von 44 bis 63 µg / 24 Stunden). Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml kann auch die Serumkonzentrationen von Triiodthyronin vorübergehend senken (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng / dl nach 4 Wochen Theophyllin). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg / kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg / kg) durchgeführt. Die Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde in Ames salmonella untersucht in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und Eierstocktestsysteme des chinesischen Hamsters und es wurde nicht gezeigt, dass sie genotoxisch sind.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen Zuchtstudie wurde Theophyllin Paaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg / kg (ungefähr das 1,0-3,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m) verabreicht2 Basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, Dies zeigt sich in einer Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, nimmt die mittlere Anzahl von Würfen pro fruchtbarem Paar ab, und erhöht die Tragzeit bei der hohen Dosis sowie nimmt der Anteil der Welpen ab, die in der mittleren und hohen Dosis lebend geboren wurden. In 13-wöchigen Toxizitätsstudien wurde F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen Theophyllin in oralen Dosen von 40-300 mg / kg (ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m) verabreicht2 Basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des Hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C
In Studien, in denen trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese dosiert wurden, erzeugte Theophyllin teratogene Wirkungen.
In Studien mit Mäusen wurde eine intraperitoneale Einzeldosis von 100 mg / kg und mehr (ungefähr gleich der empfohlenen oralen Höchstdosis für Erwachsene mit mg / m)2 Basis) während der Organogenese erzeugte Gaumenspalten und digitale Anomalien. Mikromelie, Mikrongathie, Keulenfuß, subkutanes Hämatom, offene Augenlider und Embryolethalität wurden bei Dosen beobachtet, die ungefähr das Zweifache der empfohlenen maximalen oralen Dosis für Erwachsene mit mg / m betragen2 Basis.
In einer Studie mit Ratten, die von der Empfängnis bis zur Organogenese dosiert wurden, wurde eine orale Dosis von 150 mg / kg / Tag (ungefähr das Zweifache der empfohlenen maximalen oralen Dosis für Erwachsene mit mg / m) verabreicht2 Basis) verursachte digitale Anomalien. Embryolethalität wurde mit einer subkutanen Dosis von 200 mg / kg / Tag beobachtet (ungefähr das Vierfache der empfohlenen maximalen oralen Dosis für Erwachsene mit mg / m2 Basis).
In einer Studie, in der trächtige Kaninchen während der gesamten Organogenese verabreicht wurden, wurde eine intravenöse Dosis von 60 mg / kg / Tag (ungefähr das Zweifache der empfohlenen maximalen oralen Dosis für Erwachsene mit mg / m)2 Basis), die den Tod eines Rehs und klinische Anzeichen bei anderen verursachte, Gaumenspalten erzeugte und embryolethal war. Dosen bei und über 15 mg / kg / Tag (weniger als die empfohlene maximale orale Dosis für Erwachsene mit mg / m2 Basis) erhöhte die Inzidenz von Skelettvariationen.
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Theophyllin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der Serumkonzentration der Mutter. Ein Säugling, der einen Liter Muttermilch mit 10 bis 20 µg / ml Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10 bis 20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter weist toxische Theophyllinkonzentrationen im Serum auf.
Pädiatrische Anwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe ANZEIGEN). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Rate der Theophyllin-Clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V). Aufgrund der Unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist besondere Aufmerksamkeit für die Dosierungsauswahl und die häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe Theophyllin verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin als jüngere Patienten. Die Clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen (> 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden jungen Erwachsenen um durchschnittlich 30% verringert. Die Theophyllin-Clearance kann durch gleichzeitige Krankheiten bei älteren Menschen weiter verringert werden, die die Clearance dieses Arzneimittels weiter beeinträchtigen und das Serumspiegel und die potenzielle Toxizität erhöhen können. Diese Erkrankungen umfassen eine beeinträchtigte Nierenfunktion, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Herzinsuffizienz, Lebererkrankung und eine erhöhte Prävalenz der Verwendung bestimmter Medikamente (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: DROGEN-INTERAKTIONEN) mit dem Potenzial für pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen. Die Proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem erhöhten Anteil der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer Überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Beachtung der Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum erforderlich (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen, und DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren sollte normalerweise 400 mg / Tag nicht überschreiten, es sei denn, der Patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale Theophyllinkonzentration im Steady-State-Serum beträgt <10 µg / ml (siehe) DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Theophyllin-Dosen über 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
Übersicht
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder sofortiger oraler Darreichungsform schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen Elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert stark bei ähnlichen Patienten und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Krankheiten und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Probanden berichtet, insbesondere bei akut kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei akut kranken Patienten (z.in Intervallen von 24 Stunden) und in regelmäßigen Abständen bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, z.im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten in Gegenwart von Erkrankungen durchgeführt werden, die die Theophyllin-Clearance erheblich verändern können (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).
Tabelle I: Mittelwert und Bereich der gesamten Körperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf das Alter und veränderte physiologische Zustände¶
Bevölkerungsmerkmale | Gesamtkörperclearance * Mittelwert (Bereich) †† (ml / kg / min) | Halbwertszeitmittelwert (Bereich) †† (Std.) |
Alter | ||
Vorzeitige Neugeborene im postnatalen Alter von 3-15 Tagen | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
postnatales Alter 25-57 Tage | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
Term Säuglinge | ||
postnatales Alter 1-2 Tage | NR † | 25,7 (25-26,5) |
postnatales Alter 3-30 Wochen | NR † | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
4-12 Jahre | 1,6 (0,8-2,4) | NR † |
13-15 Jahre | 0,9 (0,48-1,3) | NR † |
16-17 Jahre | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Erwachsene (16-60 Jahre) sind ansonsten gesund | ||
Nichtraucher-Asthmatiker | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Ältere (> 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz-, Leber- und Nierenfunktion | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Gleichzeitige Krankheit oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 Jahre, stabil | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9,4-12,6) |
Nichtraucher> 1 Jahr | ||
COPD mit Cor pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuten viralen Atemwegserkrankungen (Kinder von 9 bis 15 Jahren) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Lebererkrankung - Zirrhose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
akute Hepatitis | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Schwangerschaft - 1. Trimester | NR † | 8,5 (3,1-13,9) |
2. Trimester | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3. Trimester | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Schilddrüsenerkrankung - Schilddrüsenunterfunktion | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyreose | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus Literaturberichten. Unter anderen Völkern wurden unterschiedliche Eliminationsraten und daraus resultierende Dosierungsanforderungen beobachtet. * Die Clearance repräsentiert das Blutvolumen, das von der Leber in einer Minute vollständig von Theophyllin befreit wurde. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml bestimmt; Die Clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren Serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. †† Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD), wobei der tatsächliche Bereich nicht angegeben wird. † NR = nicht gemeldet oder nicht in einem vergleichbaren Format gemeldet. ** Median |
Hinweis: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-Clearance durch kohlenhydratarme / proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von Rindfleisch mit Holzkohle-Rohöl erhöht und die Halbwertszeit verringert. Eine Diät mit hohem Kohlenhydratgehalt / niedrigem Proteingehalt kann die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern.
Absorption
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder sofortiger oraler Darreichungsform schnell und vollständig resorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg / kg bei Erwachsenen ist 1-2 Stunden nach der Dosis eine mittlere maximale Serumkonzentration von etwa 10 µg / ml (Bereich 5-15 µg / ml) zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida führt zu keinen klinisch signifikanten Veränderungen der Absorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich Albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich jedoch schlecht im Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0,45 l / kg (Bereich 0,3-0,7 l / kg), basierend auf dem idealen Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Die Saliva-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich den ungebundenen Serumkonzentrationen, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, es werden spezielle Techniken angewendet. Ein Anstieg des Verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter Acinämie, älteren Menschen und Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der Patient aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels Anzeichen einer Toxizität bei den gesamten (gebundenen + ungebundenen) Serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10 bis 20 µg / ml) aufweisen. In ähnlicher Weise kann ein Patient mit verringerter Theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtmedikamentkonzentration aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die Gesamtkonzentration an Serum-Theophyllin gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen Dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter Proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen Serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der Gesamt-Serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 µg / ml gehalten werden
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin nicht messbar im ersten Durchgang eliminiert. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden ungefähr 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure. 1-Methylxanthin wird durch Xanthinoxidase weiter zu 1-Methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Theophyllin-Dosis sind N-methyliert mit Koffein. Die Theophyllin-Demethylierung zu 3-Methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während die Cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung auf 1,3-Dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-Methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt im Alter von einem Jahr langsam auf das maximale Niveau.
Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin hat ungefähr ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität der Theophyllin- und Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion <1 µg / ml. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-Methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration nahe kommen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion normalerweise nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein zu Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration nahe kommen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-Demethylierungs- als auch die Hydroxylierungswege der Theophyllin-Biotransformation sind kapazitätsbeschränkt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der Rate des Theophyllin-Metabolismus, Bei einigen Patienten kann die Nichtlinearität der Elimination bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <10 µg / ml beginnen. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen Änderungen der Theophyllin-Konzentrationen im Serum mit Dosisänderungen führt, Es ist ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um die gewünschten Änderungen der Theophyllinkonzentrationen im Serum zu erreichen (sehen DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der Dosisabhängigkeit des Theophyllin-Metabolismus bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen anfänglichen Clearance-Raten (d. H.Niedrige Theophyllinkonzentrationen im Steady-State-Serum bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass sich die Theophyllinkonzentration im Serum als Reaktion auf Dosisänderungen stark verändert.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden ungefähr 50% der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Nach den ersten drei Lebensmonaten werden ungefähr 10% der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-Dimethylursäure (35-40%), 1-Methylursäure (20-25%) und 3-Methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden. Da wenig Theophyllin unverändert im Urin und seit aktiven Metaboliten von Theophyllin ausgeschieden wird (d. H.Koffein, 3-Methylxanthin) reichern sich selbst bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte an. Bei Erwachsenen und Kindern im Alter von> 3 Monaten ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der Theophyllin-Dosis, der als unverändertes Theophyllin und Koffein in Neugeborenen im Urin ausgeschieden wird, sorgfältige Aufmerksamkeit für die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Neugeborenen mit reduzierter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im stationären Zustand
Nach mehreren Dosen von Theophyllin wird bei Erwachsenen ein stationärer Zustand in 30-65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) erreicht. Im Steady-State beträgt die erwartete mittlere Talspiegelkonzentration bei einem Dosierungsschema mit Intervallen von 6 Stunden ungefähr 60% der mittleren Spitzenkonzentration, vorausgesetzt, eine mittlere Theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden. Der Unterschied zwischen Spitzen- und Talspiegel ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-Clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-Clearance und Halbwertszeiten von etwa 4 bis 5 Stunden, wie z. B. Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, darf die Talspiegel-Theophyllin-Konzentration im Serum nur 30% des Peaks mit einem Dosierungsintervall von 6 Stunden betragen. Bei diesen Patienten würde eine langsame Freisetzungformulierung ein längeres Dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren Peak / Trog-Unterschied ermöglichen.
Übersicht
Die Pharmakokinetik von Teofilina Lafedar variiert stark bei ähnlichen Patienten und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus bestimmte gleichzeitige Krankheiten und Veränderungen in der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) kann die pharmakokinetischen Eigenschaften von Teofilina Lafedar signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Probanden berichtet, insbesondere bei akut kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die Teofilina Lafedar-Serumkonzentrationen bei akut kranken Patienten, die intravenös Teofilina Lafedar erhalten, häufig zu messen (z.B., in Intervallen von 24 Stunden). Während des Therapiebeginns und in Gegenwart von Erkrankungen, die die Teofilina Lafedar-Clearance erheblich verändern können, sollten häufigere Messungen durchgeführt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).
Tabelle l. Mittelwert und Bereich der gesamten Körperclearance und Halbwertszeit von Teofilina Lafedar bezogen auf das Alter und veränderte physiologische Zustände.¶
Bevölkerungsmerkmale | Gesamtkörperclearance * Mittelwert (Bereich) †† (ml / kg / min) | Halbwertszeitmittelwert (Bereich) †† (Std.) |
Alter | ||
Vorzeitige Neugeborene | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
postnatales Alter 3-15 Tage | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
postnatales Alter 25-57 Tage | NR † | 25,7 (25-26,5) |
Term Säuglinge | ||
postnatales Alter 1-2 Tage | NR † | 11 (6-29) |
postnatales Alter 3-30 Wochen | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1,6 (0,8-2,4) | NR † |
4-12 Jahre | 0,9 (0,48-1,3) | NR † |
13-15 Jahre | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
6-17 Jahre | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Erwachsene (16-60 Jahre) ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Ältere (> 60 Jahre) Nichtraucher mit normaler Herz-, Leber- und Nierenfunktion | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
Gleichzeitige Krankheit oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9,4-12,6) |
COPD-> 60 Jahre, stabiler Nichtraucher> 1 Jahr | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
COPD mit korpulmonaler Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuten viralen Atemwegserkrankungen (Kinder von 9 bis 15 Jahren) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Lebererkrankung - Zirrhose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
akute Hepatitis | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Schwangerschaft - 1. Trimester | NR † | 8,5 (3,1-13,9) |
2. Trimester | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3. Trimester | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Schilddrüsenerkrankung - Schilddrüsenunterfunktion | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyreose | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶ Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus Literaturberichten. Unter anderen Völkern wurden unterschiedliche Eliminationsraten und daraus resultierende Dosierungsanforderungen beobachtet. * Die Clearance repräsentiert das Blutvolumen, das die Leber in einer Minute vollständig von Teofilina Lafedar befreit hat. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei Teofilina Lafedar-Serumkonzentrationen <20 µg / ml bestimmt. Die Clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren Serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † † Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD), wobei der tatsächliche Bereich nicht gemeldet wird. † NR = nicht gemeldet oder nicht in einem vergleichbaren Format gemeldet. ** Median |
Hinweis: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Teofilina Lafedar-Clearance durch kohlenhydratarme / proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von Rindfleisch mit Holzkohlegebraten erhöht und die Halbwertszeit verringert. Eine Diät mit hohem Kohlenhydratgehalt / niedrigem Proteingehalt kann die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Teofilina Lafedar verlängern.
Verteilung
Sobald Teofilina Lafedar in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich Albumin, gebunden. Ungebundene Teofilina Lafedar verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich jedoch schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Teofilina Lafedar beträgt ungefähr 0,45 l / kg (Bereich 0,3-0,7 l / kg), basierend auf dem idealen Körpergewicht. Teofilina Lafedar geht frei über die Plazenta in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Die Konzentrationen von Speichel Teofilina Lafedar nähern sich den ungebundenen Serumkonzentrationen, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, es werden spezielle Techniken verwendet. Ein Anstieg des Verteilungsvolumens von Teofilina Lafedar, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter Acidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der Patient aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels Anzeichen einer Toxizität bei den Gesamtserumkonzentrationen (gebunden + ungebunden) von Teofilina Lafedar im therapeutischen Bereich (10-20 µg / ml) aufweisen. In ähnlicher Weise kann ein Patient mit verringerter Teofilina Lafedar-Bindung eine subtherapeutische Gesamtarzneimittelkonzentration aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die Gesamtkonzentration an Teofilina Lafedar im Serum gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen Dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter Proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen Teofilina Lafedar-Konzentration im Serum ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der Gesamtkonzentration der Teofilina Lafedar im Serum. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundener Teofilina Lafedar im Bereich von 6-12 µg / ml gehalten werden
Stoffwechsel
Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden ungefähr 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure. 1-Methylxanthin wird durch Xanthinoxidase weiter zu 1-Methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Teofilina Lafedar-Dosis sind N-methyliert mit Koffein. Die Demethylierung von Teofilina Lafedar zu 3-Methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während die Cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-Methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt im Alter von einem Jahr langsam auf das maximale Niveau.
Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Teofilina-Lafedar-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin hat ungefähr ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Teofilina Lafedar und die Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion betragen <1 µg / ml. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-Methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Teofilina Lafedar-Konzentration nahe kommen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion normalerweise nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein zu Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Teofilina Lafedar-Konzentration nahe kommen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-Demethylierungs- als auch die Hydroxylierungswege der Teofilina Lafedar-Biotransformation sind kapazitätsbeschränkt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der Rate des Teofilina Lafedar-Metabolismus, Bei einigen Patienten kann die Nichtlinearität der Elimination bei Teofilina Lafedar-Serumkonzentrationen <10 µg / ml beginnen. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen Änderungen der Teofilina Lafedar-Konzentrationen im Serum mit Dosisänderungen führt, Es ist ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um die gewünschten Änderungen der Teofilina Lafedar-Konzentrationen im Serum zu erreichen (sehen DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Genaue Vorhersage der Dosisabhängigkeit des Teofilina Lafedar-Metabolismus bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen anfänglichen Clearance-Raten (d.h., Teofilina Lafedar-Konzentrationen im niedrigen Steady-State bei überdurchschnittlichen Dosen) weisen die größte Wahrscheinlichkeit auf, dass sich die Teofilina Lafedar-Konzentration im Serum als Reaktion auf Dosisänderungen stark verändert.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden ungefähr 50% der Teofilina Lafedar-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Nach den ersten drei Lebensmonaten werden ungefähr 10% der Teofilina Lafedar-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-Dimethylursäure (35-40%), 1-Methylursäure (20-25%) und 3-Methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden. Da die kleine Teofilina Lafedar unverändert im Urin und seit aktiven Metaboliten von Teofilina Lafedar (d.h., Koffein, 3-Methylxanthin) reichern sich selbst bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte an. Bei Erwachsenen und Kindern im Alter von> 3 Monaten ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der Teofilina Lafedar-Dosis, der als unveränderte Teofilina Lafedar und Koffein in Neugeborenen im Urin ausgeschieden wird, sorgfältige Aufmerksamkeit für die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Teofilina Lafedar-Konzentrationen im Serum bei Neugeborenen mit reduzierter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im stationären Zustand
Bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden keine Teofilina Lafedar erhalten hat, eine Beladungsdosis von intravenösem Teofilina Lafedar von 4,6 mg / kg, berechnet auf Basis des idealen Körpergewichts und über 30 Minuten verabreicht, im Durchschnitt, erzeugt eine maximale Serumkonzentration nach der Verteilung von 10 µg / ml mit einem Bereich von 6-16 µg / ml. Bei nicht rauchenden Erwachsenen, Einleitung einer konstanten intravenösen Teofilina Lafedar-Infusion von 0,4 mg / kg / h nach Abschluss der Ladedosis, im Durchschnitt, führt zu einer stationären Konzentration von 10 µg / ml mit einem Bereich von 7-26 µg / ml. Der Mittelwert und der Bereich der Steady-State-Serumkonzentrationen sind beim durchschnittlichen Kind ähnlich (Alter 1 bis 9 Jahre) erhält eine Beladungsdosis von 4,6 mg / kg Teofilina Lafedar, gefolgt von einer konstanten intravenösen Infusion von 0,8 mg / kg / h. (Sehen DOSIERUNG UND VERWALTUNG.)
Übersicht
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen Elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert stark bei ähnlichen Patienten und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus bestimmte gleichzeitige Krankheiten und Veränderungen in der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) kann die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Probanden berichtet, insbesondere bei akut kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei akut kranken Patienten (z.in Intervallen von 24 Stunden) und in regelmäßigen Abständen bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, z.im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten in Gegenwart von Erkrankungen durchgeführt werden, die die Theophyllin-Clearance erheblich verändern können (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).
Tabelle I. Mittelwert und Bereich der gesamten Körperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf das Alter und veränderte physiologische Zustände.¶
Bevölkerungsmerkmale | Gesamtkörperclearance * Mittelwert (Bereich)†† (ml / kg / min) | Halbwertszeit Mittelwert (Bereich)†† (hr) |
Alter | ||
Vorzeitige Neugeborene | ||
postnatales Alter 3-15 Tage | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
postnatales Alter 25-57 Tage | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
Term Säuglinge | ||
postnatales Alter 1-2 Tage | NR† | 25,7 (25-26,5) |
postnatales Alter 3-30 Wochen | NR† | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
4-12 Jahre | 1,6 (0,8-2,4) | NR† |
13-15 Jahre | 0,9 (0,48-1,3) | NR† |
6-17 Jahre | 1,4 (0,2-2,6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Erwachsene (16-60 Jahre) | ||
ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Ältere (> 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz-, Leber- und Nierenfunktion | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Gleichzeitige Krankheit oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
COPD> 60 Jahre, stabiler Nichtraucher> 1 Jahr | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9,4-12,6) |
COPD mit Corpulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuten viralen Atemwegserkrankungen (Kinder von 9 bis 15 Jahren) | NR† | 7,0 (1,0-13) |
Lebererkrankung - Zirrhose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
akute Hepatitis | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Cholestasis | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Schwangerschaft - 1. Trimester | NR† | 8,5 (3,1-13,9) |
2. Trimester | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3. Trimester | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Schilddrüsenerkrankung - Schilddrüsenunterfunktion | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hyperthyreose | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶ Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus Literaturberichten. Unter anderen Völkern wurden unterschiedliche Eliminationsraten und daraus resultierende Dosierungsanforderungen beobachtet. * Die Clearance repräsentiert das Blutvolumen, das von der Leber in einer Minute vollständig von Theophyllin befreit wurde. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg / ml bestimmt; Die Clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren Serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. †† Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD), wobei der tatsächliche Bereich nicht gemeldet wird. † NR = nicht gemeldet oder nicht in einem vergleichbaren Format gemeldet. ** Median Hinweis: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-Clearance durch kohlenhydratarme / proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von Rindfleisch mit Holzkohlegebraten erhöht und die Halbwertszeit verringert. Eine Diät mit hohem Kohlenhydratgehalt / niedrigem Proteingehalt kann die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern. |
Absorption
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg / kg bei Erwachsenen ist 1-2 Stunden nach der Dosis eine mittlere maximale Serumkonzentration von etwa 10 µg / ml (Bereich 5-15 µg / ml) zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida führt zu keinen klinisch signifikanten Veränderungen der Absorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Teofilina Lafedar (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® -Kapseln enthalten Hunderte von beschichteten Theophyllinperlen. Jede Perle ist ein individuelles Zustellsystem mit verlängerter Freigabe. Nach dem Auflösen der Kapseln werden diese Perlen freigesetzt und im Magen-Darm-Trakt verteilt, wodurch die Wahrscheinlichkeit hoher lokaler Konzentrationen von Theophyllin an einer bestimmten Stelle minimiert wird.
In einer 6-tägigen Mehrfachdosisstudie mit 18 Probanden (mit Theophyllin-Clearance-Raten zwischen 0,57 und 1,02 ml / kg / min) der über Nacht und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung gefastet hatte, Teofilina Lafedar (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® einmal täglich in einer Dosis von 1500 mg verabreicht, erzeugte Serum-Theophyllin-Spiegel, die zwischen 5,7 µg / ml und 22 µg / ml lagen. Die mittleren Mindest- und Höchstwerte betrugen 11,6 µg / ml und 18,1 µg / ml, beziehungsweise, mit einer durchschnittlichen Peak-Trough-Differenz von 6,5 µg / ml. Die mittlere prozentuale Schwankung [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] entspricht 80%. Eine 24-Stunden-Einzeldosisstudie zeigte einen ungefähr proportionalen Anstieg der Serumspiegel, da die Dosis von 600 auf 1500 mg erhöht wurde.
Die Einnahme von Teofilina Lafedar (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt kann zu einem signifikanten Anstieg des Spitzenserumspiegels und des Ausmaßes der Absorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen zwischen Drogen und Lebensmitteln).
Nach einmaliger Verabreichung (8 mg / kg) von Teofilina Lafedar (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® an 20 normale Probanden, die über Nacht und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung gefastet hatten, wurden maximale Theophyllin-Serumkonzentrationen von 4,8 ± 1,5 (SD) mcg / ml wurden bei 13,3 ± 4,7 (. Die Menge der absorbierten Dosis betrug ungefähr 13% nach 3 Stunden, 31% nach 6 Stunden, 55% nach 12 Stunden, 70% nach 16 Stunden und 88% nach 24 Stunden. Das Ausmaß der Bioverfügbarkeit von Theophyllin aus Teofilina Lafedar (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® war vergleichbar mit dem am häufigsten verwendeten 12-Stunden-Produkt mit verlängerter Freisetzung, wenn beide Produkte alle 12 Stunden verabreicht wurden.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich Albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich jedoch schlecht im Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0,45 l / kg (Bereich 0,3-0,7 l / kg), basierend auf dem idealen Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Die Saliva-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich den ungebundenen Serumkonzentrationen, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, es werden spezielle Techniken angewendet. Ein Anstieg des Verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter Acinämie, älteren Menschen und Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der Patient aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels Anzeichen einer Toxizität bei den gesamten (gebundenen + ungebundenen) Serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 µg / ml) aufweisen. In ähnlicher Weise kann ein Patient mit verringerter Theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtarzneimittelkonzentration aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die Gesamtkonzentration an Serum-Theophyllin gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen Dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter Proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen Serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der Gesamt-Serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 µg / ml gehalten werden
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin nicht messbar im ersten Durchgang eliminiert. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden ungefähr 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylursäure. 1-Methylxanthin wird durch Xanthinoxidase weiter zu 1-Methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer Theophyllin-Dosis sind N-methyliert mit Koffein. Die Theophyllin-Demethylierung zu 3-Methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während die Cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung auf 1,3-Dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-Methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt im Alter von einem Jahr langsam auf das maximale Niveau.
Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin hat ungefähr ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität der Theophyllin- und Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion <1 µg / ml. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-Methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration nahe kommen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion normalerweise nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein zu Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten Theophyllinkonzentration nahe kommen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-Demethylierungs- als auch die Hydroxylierungswege der Theophyllin-Biotransformation sind kapazitätsbeschränkt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der Rate des Theophyllin-Metabolismus, Bei einigen Patienten kann die Nichtlinearität der Elimination bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <10 µg / ml beginnen. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen Änderungen der Theophyllin-Konzentrationen im Serum mit Dosisänderungen führt, Es ist ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um die gewünschten Änderungen der Theophyllinkonzentrationen im Serum zu erreichen (sehen DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Genaue Vorhersage der Dosisabhängigkeit des Theophyllin-Metabolismus bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen anfänglichen Clearance-Raten (d.h.Niedrige Theophyllinkonzentrationen im Steady-State-Serum bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass sich die Theophyllinkonzentration im Serum als Reaktion auf Dosisänderungen stark verändert.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden ungefähr 50% der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Nach den ersten drei Lebensmonaten werden ungefähr 10% der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-Dimethylursäure (35-40%), 1-Methylursäure (20-25%) und 3-Methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden. Da wenig Theophyllin unverändert im Urin und seit aktiven Metaboliten von Theophyllin ausgeschieden wird (d. H.Koffein, 3-Methylxanthin) reichern sich selbst bei Nierenerkrankungen im Endstadium nicht auf klinisch signifikante Werte an. Bei Erwachsenen und Kindern im Alter von> 3 Monaten ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der Theophyllin-Dosis, der als unverändertes Theophyllin und Koffein in Neugeborenen im Urin ausgeschieden wird, sorgfältige Aufmerksamkeit für die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im stationären Zustand
Nach mehreren Dosen von Theophyllin wird bei Erwachsenen ein stationärer Zustand in 30–65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) erreicht. Im Steady-State beträgt die erwartete mittlere Talspiegelkonzentration bei einem Dosierungsschema mit Intervallen von 6 Stunden ungefähr 60% der mittleren Spitzenkonzentration, vorausgesetzt, eine mittlere Theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden. Der Unterschied zwischen Spitzen- und Talspiegel ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-Clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-Clearance und Halbwertszeiten von etwa 4 bis 5 Stunden, wie z. B. Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, darf die Talspiegel-Theophyllin-Konzentration im Serum nur 30% des Peaks mit einem Dosierungsintervall von 6 Stunden betragen. Bei diesen Patienten würde eine langsame Freisetzungformulierung ein längeres Dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren Peak / Trog-Unterschied ermöglichen.