Sutent

Sutent 12,5 mg hartkapseln

Sutent 25 mg hartkapseln

Sutent 37,5 mg hartkapseln

Sutent 50 mg hartkapseln

12,5 mg hartkapseln

Jede Kapsel enthält sunitinib-Malat, das 12,5 mg sunitinib entspricht.

25 mg hartkapseln

Jede Kapsel enthält sunitinib-Malat, das 25 mg sunitinib entspricht.

37,5 mg hartkapseln

Jede Kapsel enthält sunitinib-Malat, entsprechend 37,5 mg sunitinib.

50 mg hartkapseln

Jede Kapsel enthält sunitinib-Malat, das 50 mg sunitinib entspricht.

Harte Kapsel.

Sutent 12,5 mg hartkapseln

Gelatinekapseln mit orangefarbener Kappe und orangefarbenem Körper, bedruckt mit weißer Tinte “Pfizer” auf der Kappe, “STN 12.5 mg” auf dem Körper und mit gelb-orangefarbenem Granulat.

Sutent 25 mg hartkapseln

Gelatinekapseln mit karamellkappe und orangefarbenem Körper, bedruckt mit weißer Tinte “Pfizer” auf der Kappe, “STN 25 mg” auf dem Körper und mit gelb-orangefarbenem Granulat.

Sutent 37,5 mg hartkapseln

Gelatinekapseln mit gelber Kappe und gelbem Körper, bedruckt mit schwarzer Tinte “Pfizer” auf der Kappe, “STN 37.5 mg” auf dem Körper und mit gelb bis orange Granulat.

Sutent 50 mg hartkapseln

Gelatinekapseln mit karamellkappe und karamellkörper, bedruckt mit weißer Tinte “Pfizer” auf der Kappe, “STN 50 mg” auf dem Körper und mit gelb bis orange Granulat.

Gastrointestinaler Stroma-Tumor (GIST)

Sutent ist indiziert zur Behandlung von nicht resektablen und/oder metastasierenden malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen nach Versagen der imatinib-Behandlung aufgrund von Resistenz oder Intoleranz.

Metastasiertes Nierenzellkarzinom (MRCC)

Sutent ist indiziert zur Behandlung von fortgeschrittenem / metastasiertem Nierenzellkarzinom (MRCC) bei Erwachsenen.

Pankreas-neuroendokrine Tumoren (pNET)

Sutent ist indiziert zur Behandlung von nicht resektierbaren oder metastasierten, gut differenzierten neuroendokrinen Pankreastumoren (pNET) mit Fortschreiten der Erkrankung bei Erwachsenen.

Die Therapie mit Sutent sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung mit der Verabreichung von krebsmitteln hat.

Dosierung

Für GIST und MRCC beträgt die empfohlene Dosis von Sutent 50 mg oral einmal täglich für 4 aufeinanderfolgende Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Ruhezeit (Zeitplan 4/2), die einen vollständigen Zyklus von 6 Wochen umfasst.

Für pNET beträgt die empfohlene Dosis von Sutent 37, 5 mg oral einmal täglich ohne geplante Ruhezeit.

Dosisanpassungen

Sicherheit und Verträglichkeit

Für GIST und MRCC können dosisänderungen in Schritten von 12,5 mg auf der Grundlage der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit angewendet werden. Die Tagesdosis sollte 75 mg nicht überschreiten und auch nicht unter 25 mg gesenkt werden.

Bei pNET kann eine dosisänderung in Schritten von 12,5 mg auf der Grundlage der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit angewendet werden. Die in der Phase-3-PNET-Studie verabreichte höchstdosis Betrug 50 mg täglich.

Dosisunterbrechungen können aufgrund der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein.

CYP3A4-Inhibitoren/ - Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von sunitinib mit potenten CYP3A4-Induktoren wie rifampicin sollte vermieden werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss die Dosis von sunitinib möglicherweise in Schritten von 12, 5 mg (bis zu 87, 5 mg pro Tag für GIST und MRCC oder 62, 5 mg pro Tag für pNET) auf der Grundlage einer sorgfältigen überwachung der Verträglichkeit erhöht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von sunitinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol sollte vermieden werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss die Dosis von sunitinib möglicherweise auf ein minimum von 37, 5 mg täglich für GIST und MRCC oder 25 mg täglich für pNET reduziert werden, basierend auf einer sorgfältigen überwachung der Verträglichkeit.

Die Auswahl eines alternativen begleitarzneimittels ohne oder mit minimalem Potenzial zur Induktion oder Hemmung von CYP3A4 sollte in Betracht gezogen werden.

Besondere Patientengruppen

Pädiatrische population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sutent bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Ältere

Etwa ein Drittel der Patienten in klinischen Studien, die sunitinib erhielten, waren 65 Jahre oder älter. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen jüngeren und älteren Patienten beobachtet.

leberfunktionsstörung

Bei der Verabreichung von sunitinib an Patienten mit leichter oder mittelschwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen. Sunitinib wurde nicht bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht, weshalb seine Anwendung bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung nicht empfohlen werden kann.

Nierenfunktionsstörung

Bei der Verabreichung von sunitinib an Patienten mit Nierenfunktionsstörung (leicht-schwer) oder mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Hämodialyse ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Nachfolgende dosisanpassungen sollten auf individueller Sicherheit und Verträglichkeit basieren.

Art der Anwendung

Sutent ist zur oralen Verabreichung. Es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wenn eine Dosis verpasst wird, sollte dem Patienten keine zusätzliche Dosis verabreicht werden. Der patient sollte am folgenden Tag die übliche verschriebene Dosis einnehmen.

Die gleichzeitige Anwendung mit potenten CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da dies die Sunitinib-Plasmakonzentration verringern kann.

Die gleichzeitige Anwendung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden, da dies die Plasmakonzentration von sunitinib erhöhen kann.

Haut-und gewebestörungen

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit sunitinib eine Depigmentierung der Haare oder der Haut auftreten kann. Andere mögliche dermatologische Wirkungen können Trockenheit, Dicke oder Rissbildung der Haut, Blasen oder Hautausschlag an den Handflächen und Fußsohlen sein.

Die oben genannten Reaktionen waren nicht kumulativ, waren typischerweise reversibel und führten im Allgemeinen nicht zum Abbruch der Behandlung. Fälle von pyoderma gangrenosum, die im Allgemeinen nach absetzen von sunitinib reversibel sind, wurden berichtet. Es wurden schwere Hautreaktionen berichtet, darunter Fälle von erythema multiforme (EM), Fälle, die auf das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) hindeuten, und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), von denen einige tödlich waren. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS, TEN oder EM (e.g., progressiver Hautausschlag (oft mit Blasen oder schleimhautläsionen) vorhanden sind, sollte die Behandlung mit sunitinib abgebrochen werden. Wenn die Diagnose von SJS oder TEN bestätigt wird, darf die Behandlung nicht neu gestartet werden. In einigen Fällen von Verdacht auf EM tolerierten die Patienten die Wiedereinführung der sunitinib-Therapie in einer niedrigeren Dosis nach Auflösung der Reaktion; einige dieser Patienten erhielten auch eine gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antihistaminika.

Blutungen und tumorblutungen

Hämorrhagische Ereignisse, von denen einige tödlich waren und in klinischen Studien mit sunitinib und während der postmarketing-überwachung berichtet wurden, umfassten gastrointestinale, respiratorische, Harnwegserkrankungen und Gehirnblutungen.

Die routinemäßige Beurteilung von blutungsereignissen sollte ein vollständiges Blutbild und eine körperliche Untersuchung umfassen.

Epistaxis war die häufigste hämorrhagische Nebenwirkung, die bei etwa der Hälfte der Patienten mit soliden Tumoren, bei denen hämorrhagische Ereignisse auftraten, berichtet wurde. Einige der epistaxis-Ereignisse waren schwerwiegend, aber sehr selten tödlich.

Ereignisse von tumorblutungen, die manchmal mit tumornekrosen einhergehen, wurden berichtet; einige dieser hämorrhagischen Ereignisse waren tödlich.

Tumorblutungen können plötzlich auftreten und bei Lungentumoren als schwere und lebensbedrohliche hämoptyse oder lungenblutung auftreten. Fälle von lungenblutungen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden in klinischen Studien beobachtet und in postmarketing-Erfahrungen bei Patienten berichtet, die mit sunitinib wegen MRCC, GIST und Lungenkrebs behandelt wurden. Sutent ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit Lungenkrebs zugelassen.

Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulanzien (Z. B. warfarin, acenocoumarol) behandelt werden, können periodisch durch vollständiges Blutbild (Blutplättchen), Gerinnungsfaktoren (PT/INR) und körperliche Untersuchung überwacht werden.

Magen-Darm-Erkrankungen

Durchfall, übelkeit/Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie und stomatitis/mundschmerzen waren die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen; ösophagitis-Ereignisse wurden ebenfalls berichtet.

Die unterstützende Behandlung von gastrointestinalen Nebenwirkungen, die eine Behandlung erfordern, kann Arzneimittel mit antiemetischen, antidiarrhoischen oder antaziden Eigenschaften umfassen.

Bei Patienten mit intraabdominalen Malignomen, die mit sunitinib behandelt wurden, wurden schwerwiegende, manchmal tödliche gastrointestinale Komplikationen einschließlich gastrointestinaler perforation berichtet.

Bluthochdruck

Hypertonie wurde in Verbindung mit sunitinib berichtet, einschließlich schwerer Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch). Patienten sollten auf Bluthochdruck untersucht und gegebenenfalls kontrolliert werden. bei Patienten mit schwerer Hypertonie, die nicht mit medizinischer Behandlung kontrolliert werden, wird eine Vorübergehende Aussetzung empfohlen. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald der Bluthochdruck angemessen kontrolliert wird .

Hämatologische Störungen

Verringerte absolute neutrophilenzahlen und verringerte thrombozytenzahlen wurden in Verbindung mit sunitinib berichtet. Die oben genannten Ereignisse waren nicht kumulativ, waren typischerweise reversibel und führten im Allgemeinen nicht zum Abbruch der Behandlung. Keines dieser Ereignisse in den Phase-3-Studien war tödlich, aber seltene tödliche hämatologische Ereignisse, einschließlich Blutungen im Zusammenhang mit Thrombozytopenie und neutropenischen Infektionen, wurden während der postmarketing-überwachung berichtet.

Es wurde beobachtet, dass eine Anämie sowohl früh als auch spät während der Behandlung mit sunitinib Auftritt.

Zu Beginn jedes Behandlungszyklus sollte bei Patienten, die mit sunitinib behandelt werden, ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden.

Herzerkrankungen

Kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, linksventrikulärer Ejektionsfraktion unterschreiten die Untergrenze des normalwerts, Myokarditis, Myokardischämie und Myokardinfarkt, von denen einige tödlich waren, wurden bei Patienten berichtet, die mit sunitinib behandelt wurden. Diese Daten legen nahe, dass sunitinib das Risiko einer Kardiomyopathie erhöht. Abgesehen von der arzneimittelspezifischen Wirkung wurden bei den behandelten Patienten keine spezifischen zusätzlichen Risikofaktoren für eine sunitinib-induzierte Kardiomyopathie identifiziert. Verwenden Sie sunitinib mit Vorsicht bei Patienten, bei denen ein Risiko für diese Ereignisse besteht oder bei denen diese Ereignisse in der Vorgeschichte aufgetreten sind.

Patienten, bei denen innerhalb von 12 Monaten vor der Verabreichung von sunitinib kardiale Ereignisse auftraten, wie Myokardinfarkt (einschließlich schwerer/instabiler angina pectoris), bypass-Transplantat für koronare/periphere Arterien, symptomatische Herzinsuffizienz (CHF), zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall oder Lungenembolie, wurden von allen klinischen Studien von sunitinib ausgeschlossen. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit diesen Begleiterkrankungen ein höheres Risiko haben, eine linksventrikuläre Dysfunktion im Zusammenhang mit sunitinib zu entwickeln.

Ärzten wird empfohlen, dieses Risiko gegen die potenziellen Vorteile von sunitinib abzuwägen. Patienten sollten sorgfältig auf klinische Anzeichen und Symptome von CHF überwacht werden, während Sie sunitinib erhalten, insbesondere Patienten mit kardialen Risikofaktoren und/oder Erkrankungen der Herzkranzgefäße in der Anamnese. Baseline-und periodische Bewertungen von LVEF sollten ebenfalls berücksichtigt werden, während der patient sunitinib erhält. Bei Patienten ohne kardiale Risikofaktoren sollte eine Basisbewertung der Ejektionsfraktion in Betracht gezogen werden.

Bei klinischen Manifestationen von CHF wird ein absetzen von sunitinib empfohlen. Die Verabreichung von sunitinib sollte unterbrochen und/oder die Dosis bei Patienten ohne klinische Anzeichen von CHF, jedoch mit einer Ejektionsfraktion, reduziert werden < 50% und > 20% unter dem Ausgangswert.

Qt-intervallverlängerung

Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de pointes wurden bei sunitinib-exponierten Patienten beobachtet. Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de pointes führen.

Sunitinib sollte bei Patienten mit einer bekannten Qt-intervallverlängerung in der Vorgeschichte, Patienten, die Antiarrhythmika oder Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern können, oder Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen, Bradykardie oder Elektrolytstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von sunitinib mit potenten CYP3A4-Inhibitoren sollte aufgrund des möglichen Anstiegs der Sunitinib-Plasmakonzentrationen begrenzt sein.

Venöse thromboembolische Ereignisse

Behandlungsbedingte venöse thromboembolische Ereignisse wurden bei Patienten berichtet, die sunitinib erhielten, einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie. Fälle von Lungenembolie mit tödlichem Ausgang wurden in der postmarketing-überwachung beobachtet.

Arterielle thromboembolische Ereignisse

Fälle von arteriellen thromboembolischen Ereignissen (ATE), manchmal tödlich, wurden bei Patienten berichtet, die mit sunitinib behandelt wurden. Die häufigsten Ereignisse waren ein zerebrovaskulärer Unfall, ein vorübergehender ischämischer Anfall und ein Hirninfarkt. Zu den mit ATE verbundenen Risikofaktoren gehörten neben der zugrunde liegenden malignen Erkrankung und dem Alter > 65 Jahre Bluthochdruck, diabetes mellitus und frühere thromboembolische Erkrankungen.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Die Diagnose von TMA, einschließlich thrombotischer thrombozytopenischer purpura (TTP) und hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS), die manchmal zu Nierenversagen oder tödlichem Ausgang führen, sollte beim auftreten von hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, schwankender neurologischer manifestation, Nierenfunktionsstörung und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Sunitinib-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln, abgebrochen werden, und eine sofortige Behandlung ist erforderlich. Eine Umkehrung der Wirkungen von TMA wurde nach absetzen der Behandlung beobachtet.

Schilddrüsenfunktionsstörung

Baseline labormessung der Schilddrüsenfunktion wird bei allen Patienten empfohlen. Patienten mit vorbestehender Hypothyreose oder Hyperthyreose sollten vor Beginn der sunitinib-Behandlung gemäß der üblichen medizinischen Praxis behandelt werden. Während der Behandlung mit sunitinib sollte alle 3 Monate eine routinemäßige überwachung der Schilddrüsenfunktion durchgeführt werden. Darüber hinaus sollten Patienten während der Behandlung genau auf Anzeichen und Symptome einer schilddrüsenfunktionsstörung untersucht werden, und bei Patienten, die Anzeichen und/oder Symptome einer schilddrüsenfunktionsstörung entwickeln, sollten Labortests der Schilddrüsenfunktion wie klinisch indiziert durchgeführt werden. Patienten, die eine schilddrüsenfunktionsstörung entwickeln, sollten gemäß der üblichen medizinischen Praxis behandelt werden.

Es wurde beobachtet, dass Hypothyreose sowohl früh als auch spät während der Behandlung mit sunitinib Auftritt.

Pankreatitis

Bei Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, die sunitinib erhielten, wurde ein Anstieg der serumlipase-und amylaseaktivitäten beobachtet. Die Zunahme der lipase-Aktivitäten war vorübergehend und ging bei Probanden mit verschiedenen soliden Tumoren im Allgemeinen nicht mit Anzeichen oder Symptomen einer Pankreatitis einher.

Fälle von schweren pankreasereignissen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet. Wenn Symptome einer Pankreatitis vorliegen, sollten die Patienten sunitinib absetzen und mit einer geeigneten unterstützenden Behandlung versorgt werden.

Hepatotoxizität

Hepatotoxizität wurde bei Patienten beobachtet, die mit sunitinib behandelt wurden. Fälle von Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet < 1% der mit sunitinib behandelten soliden Tumorpatienten. Überwachen Sie leberfunktionstests (Alanin-transaminase [ALT], Aspartat-transaminase [AST], bilirubinspiegel) vor Beginn der Behandlung, während jedes Behandlungszyklus und klinisch indiziert. Wenn Anzeichen oder Symptome eines leberversagens vorliegen, sollte sunitinib abgesetzt und eine angemessene unterstützende Behandlung durchgeführt werden.

Nierenfunktion

Fälle von Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen und/oder akutem Nierenversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.

Risikofaktoren im Zusammenhang mit einer Nierenfunktionsstörung/ - Insuffizienz bei Patienten, die sunitinib erhielten, umfassten neben dem zugrunde liegenden RCC auch das Alter, diabetes mellitus, die zugrunde liegende Nierenfunktionsstörung, Herzversagen, Bluthochdruck, sepsis, Dehydratation/Hypovolämie und Rhabdomyolyse.

Die Sicherheit einer fortgesetzten sunitinib-Behandlung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Proteinurie wurde nicht systematisch untersucht.

Fälle von Proteinurie und seltene Fälle von nephrotischem Syndrom wurden berichtet. Eine Urinanalyse zu Studienbeginn wird empfohlen, und die Patienten sollten auf die Entwicklung oder Verschlechterung der Proteinurie überwacht werden. Einzustellen sunitinib bei Patienten mit nephrotischem Syndrom.

Fistel

Wenn eine fistelbildung Auftritt, sollte die Behandlung mit sunitinib unterbrochen werden. Über die weitere Anwendung von sunitinib bei Patienten mit Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor.

Beeinträchtigte Wundheilung

Während der sunitinib-Therapie wurden Fälle von beeinträchtigter Wundheilung berichtet.

Es wurden keine formellen klinischen Studien zur Wirkung von sunitinib auf die Wundheilung durchgeführt. Eine vorübergehende Unterbrechung der sunitinib-Therapie wird aus Vorsichtsgründen bei Patienten empfohlen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen Unterziehen. Es gibt begrenzte klinische Erfahrung in Bezug auf den Zeitpunkt der reinitiation der Therapie nach größeren chirurgischen Eingriffen. Daher sollte die Entscheidung, die sunitinib-Therapie nach einem größeren chirurgischen Eingriff wieder aufzunehmen, auf der klinischen Beurteilung der Genesung von der Operation beruhen.

Osteonekrose des Kiefers (ONJ)

Fälle von ONJ wurden bei Patienten berichtet, die mit Sutent behandelt wurden. Die Mehrzahl der Fälle wurde bei Patienten berichtet, die zuvor oder gleichzeitig mit intravenösen Bisphosphonaten behandelt worden waren, für die ONJ ein identifiziertes Risiko darstellt. Vorsicht ist daher geboten, wenn Sutent und intravenöse Bisphosphonate entweder gleichzeitig oder nacheinander angewendet werden.

Invasive zahnärztliche Eingriffe sind ebenfalls ein identifizierter Risikofaktor. Vor der Behandlung mit Sutent sollte eine zahnärztliche Untersuchung und eine geeignete vorbeugende Zahnheilkunde in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die zuvor intravenöse Bisphosphonate erhalten haben oder erhalten, sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Wenn ein Angioödem aufgrund einer überempfindlichkeit Auftritt, sollte die Behandlung mit sunitinib unterbrochen und eine medizinische Standardversorgung bereitgestellt werden.

Anfälle

In klinischen Studien mit sunitinib und aus der postmarketing-überwachung wurden Anfälle berichtet. Patienten mit Anfällen und Anzeichen/Symptomen, die mit dem posterioren reversiblen leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) in Einklang stehen, wie Bluthochdruck, Kopfschmerzen, verminderte Wachsamkeit, veränderte geistige Funktion und Sehverlust, einschließlich kortikaler Blindheit, sollten mit medizinischem management einschließlich Kontrolle der Hypertonie kontrolliert werden. Eine vorübergehende Aussetzung von sunitinib wird empfohlen; nach Auflösung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden.

Tumor-Lyse-Syndrom (TLS)

Fälle von TLS, von denen einige tödlich waren, wurden in klinischen Studien selten beobachtet und bei Patienten, die mit sunitinib behandelt wurden, bei der postmarketing-überwachung berichtet. Risikofaktoren für TLS sind eine hohe tumorbelastung, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten genau überwacht und wie klinisch indiziert behandelt werden, und eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr sollte in Betracht gezogen werden.

Infektionen

Schwere Infektionen mit oder ohne Neutropenie, einschließlich einiger mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet. Seltene Fälle von nekrotisierender Fasziitis, einschließlich des Perineums, manchmal tödlich, wurden berichtet.

Die Sunitinib-Therapie sollte bei Patienten mit nekrotisierender Fasziitis abgebrochen und eine geeignete Behandlung unverzüglich eingeleitet werden.

Hypoglykämie

Während der Behandlung mit sunitinib wurde über eine Abnahme des Blutzuckers berichtet, die in einigen Fällen klinisch symptomatisch ist und aufgrund von Bewusstseinsverlust einen Krankenhausaufenthalt erfordert. Bei symptomatischer Hypoglykämie sollte sunitinib vorübergehend unterbrochen werden. Der Blutzuckerspiegel bei Diabetikern sollte regelmäßig überprüft werden, um festzustellen, ob die Dosierung des antidiabetikums angepasst werden muss, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren.

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die die Sunitinib-Plasmakonzentration erhöhen können

Wirkung von CYP3A4-Hemmern

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis sunitinib mit dem potenten CYP3A4-inhibitor Ketoconazol zu einer Erhöhung der kombinierten [sunitinib + primärmetabolit]-höchstkonzentration (C_max) und der Fläche unter der Kurve (AUC_0-∞) Werte von 49% bzw.

Die Verabreichung von sunitinib mit starken CYP3A4-Hemmern (Z. B. ritonavir, Itraconazol, erythromycin, clarithromycin, Grapefruitsaft) kann die sunitinib-Konzentrationen erhöhen.

Die Kombination mit CYP3A4-Hemmern sollte daher vermieden werden, oder die Auswahl eines alternativen begleitarzneimittels ohne oder mit minimalem Potenzial zur Hemmung von CYP3A4 sollte in Betracht gezogen werden.

Wenn dies nicht möglich ist, muss die Dosis von Sutent möglicherweise auf ein minimum von 37, 5 mg täglich für GIST und MRCC oder 25 mg täglich für pNET reduziert werden, basierend auf einer sorgfältigen überwachung der Verträglichkeit.

Wirkung von Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) - Inhibitoren

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Wechselwirkung zwischen sunitinib-und BCRP-Inhibitoren vor, und die Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen sunitinib und anderen BCRP-Inhibitoren kann nicht ausgeschlossen werden.

Arzneimittel, die die Sunitinib-Plasmakonzentration senken können

Wirkung von CYP3A4-Induktoren

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis sunitinib mit dem CYP3A4-Induktor rifampicin zu einer Verringerung der kombinierten Werte [sunitinib + primärmetabolit] C_max und AUC_0-∞ von 23% bzw.

Die Verabreichung von sunitinib mit potenten CYP3A4-Induktoren (Z. B. Dexamethason, phenytoin, Carbamazepin, rifampicin, phenobarbital oder kräuterpräparaten, die Johanniskraut enthalten/Hypericum perforatum) kann die sunitinib-Konzentrationen verringern.

Die Kombination mit CYP3A4-Induktoren sollte daher vermieden werden, oder die Auswahl eines alternativen begleitarzneimittels ohne oder mit minimalem Potenzial zur Induktion von CYP3A4 sollte in Betracht gezogen werden.

Wenn dies nicht möglich ist, muss die Dosis von Sutent möglicherweise in Schritten von 12, 5 mg (bis zu 87, 5 mg pro Tag für GIST und MRCC oder 62, 5 mg pro Tag für pNET) erhöht werden, basierend auf einer sorgfältigen überwachung der Verträglichkeit.

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden und eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Sutent zu vermeiden.

Schwangerschaft

Es gibt keine Studien bei schwangeren Frauen mit sunitinib. Studien an Tieren haben reproduktionstoxizität einschließlich Fehlbildungen des Fötus gezeigt. Sutent sollte nicht während der Schwangerschaft oder bei Frauen angewendet werden, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, es sei denn, der potenzielle nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus. Wenn Sutent während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Sutent Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

stillen

Sunitinib und / oder seine Metaboliten werden in rattenmilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob sunitinib oder sein primärer aktiver Metabolit in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da Wirkstoffe Häufig in die Muttermilch ausgeschieden werden und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollten Frauen während der Einnahme von Sutentnicht stillen.

Fruchtbarkeit

Aufgrund nichtklinischer Befunde kann die männliche und weibliche Fruchtbarkeit durch die Behandlung mit sunitinib beeinträchtigt werden.

Sutent hat einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Sie während der Behandlung mit sunitinib Schwindelgefühle verspüren können.

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit sunitinib, von denen einige tödlich sind, sind Nierenversagen, Herzinsuffizienz, Lungenembolie, gastrointestinale perforation und Blutungen (e.g., Atemwege, Gastrointestinaltrakt, Tumor, Harnwege und Hirnblutungen). Die häufigsten Nebenwirkungen jeder Klasse (die bei Patienten in RCC -, GIST-und pNET-registrationsstudien auftraten) waren verminderter Appetit, Geschmacksstörungen, Bluthochdruck, Müdigkeit und gastrointestinale Störungen (i.e. Durchfall, übelkeit, stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen), Hautverfärbungen und palmar-plantar-erythrodysästhesie-Syndrom. Diese Symptome können abnehmen, wenn die Behandlung fortgesetzt wird. Hypothyreose kann sich während der Behandlung entwickeln. Hämatologische Erkrankungen (e.g. Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen von Arzneimitteln.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die bei GIST -, MRCC-und pNET-Patienten in einem gepoolten Datensatz von 7,115 Patienten berichtet wurden, sind nachstehend nach systemorganklasse, Häufigkeit und Schweregrad (NCI-CTCAE) aufgeführt. Nebenwirkungen nach dem Inverkehrbringen, die in klinischen Studien festgestellt wurden, sind ebenfalls enthalten. Innerhalb jeder frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge Abnehmender schwere dargestellt.

Häufigkeiten sind definiert als: sehr Häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (>1/1, 000 zu <1/100), selten (>1/10,000 -<1/1,000), sehr selten (< 1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Tabelle 1. Nebenwirkungen in klinischen Studien berichtet

* Einschließlich tödlicher Ereignisse

Die folgenden Begriffe wurden kombiniert:

_a Nasopharyngitis und oraler herpes.

_b Bronchitis, Infektionen der unteren Atemwege, Lungenentzündung und Infektionen der Atemwege.

_c Abszess, abszessglied, analabszess, zahnfleischabszess, leberabszess, pankreasabszess, perinealabszess, perirealer Abszess, rektalabszess, subkutaner Abszess und zahnabszess.

_d ösophageale candidiasis und orale candidiasis.

_e Zellulitis und Hautinfektion.

_f Sepsis und sepsis-Schock.

_g Bauchabszess, abdominale sepsis, Divertikulitis und osteomyelitis.

_h Thrombotische Mikroangiopathie, thrombotische thrombozytopenische purpura und hämolytisches urämisches Syndrom.

ich Verminderte Appetit und Anorexie

j Dysgeusia, ageusia und Geschmacksstörungen.

k Akutes Koronarsyndrom, angina pectoris, angina pectoris instabil, koronararterienverschluss und myokardiale Ischämie.

_l Ejektionsfraktion verringert/abnormal.

_m Akuter Myokardinfarkt, Myokardinfarkt und stiller Myokardinfarkt.

_n Oropharyngeale und pharyngolaryngeale Schmerzen.

_o Stomatitis und aphtöse stomatitis.

_p Bauchschmerzen, Bauchschmerzen niedriger und Bauchschmerzen oben.

_q Magen-Darm-perforation und darmperforation.

_r Cholezystitis und acalculous Cholezystitis.

_s Gelbe Haut, Hautverfärbungen und Pigmentstörungen.

_t Dermatitis psoriasiform, exfoliativer Hautausschlag, Hautausschlag, Hautausschlag erythematös, Hautausschlag follikulär, Hautausschlag generalisiert, Hautausschlag Makula, Hautausschlag makulopapulös, Hautausschlag papulös und Hautausschlag juckend.

_u Hautreaktion und Hauterkrankung.

_v Nagelstörung und Verfärbung.

_w Müdigkeit und Kraftlosigkeit.

_x Gesichtsödem, ödem und ödem peripher.

_y - Amylase und amylase erhöht.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen und Befall

Fälle von schwerer Infektion (mit oder ohne Neutropenie), einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.).

Störungen des Blut-und Lymphsystems

Verminderte absolute neutrophilenzahlen von Schweregraden des Grades 3 bzw. 4 wurden bei 10% und 1, 7% der Patienten in der Phase-3-GIST-Studie, bei 16% und 1, 6% der Patienten in der Phase-3-MRCC-Studie sowie bei 13% und 2, 4% der Patienten in der Phase-3-pNET-Studie berichtet. Bei 3,7% und 0,4% der Patienten in der Phase-3-GIST-Studie, bei 8,2% und 1,1% der Patienten in der Phase-3-MRCC-Studie und bei 3,7% bzw.

Blutungsereignisse wurden bei 18% der Patienten berichtet, die sunitinib in einer Phase-3-GIST-Studie erhielten, gegenüber 17% der Patienten, die placebo erhielten. Bei Patienten, die sunitinib zur Behandlung-naÃve MRCC erhielten, hatten 39% blutungsereignisse gegenüber 11% der Patienten, die interferon-α (IFN-α) erhielten. Siebzehn (4, 5%) Patienten mit sunitinib im Vergleich zu 5 (1, 7%) Patienten mit IFN-α erlebten blutungsereignisse ab Grad 3. Bei 26% der Patienten, die sunitinib gegen Zytokin-refraktäres MRCC erhielten, traten Blutungen auf. Blutungsereignisse ohne epistaxis wurden bei 21, 7% der Patienten, die sunitinib erhielten, in der Phase-3-pNET-Studie berichtet, verglichen mit 9, 85% der Patienten, die placebo erhielten

In klinischen Studien wurde bei etwa 2% der Patienten mit GIST über tumorblutungen berichtet.

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödem, wurden berichtet.

Endokrine Störungen

Hypothyreose wurde als Nebenwirkungen bei 7 Patienten (4%) berichtet, die sunitinib in den 2 Zytokin-refraktären MRCC-Studien erhielten; bei 61 Patienten (16%) unter sunitinib und 3 Patienten (< 1%) im IFN-α - arm in der treatment-naÃve MRCC-Studie.

Zusätzlich wurden bei 4 Zytokin-refraktären MRCC-Patienten (2%) Erhöhungen des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSh) berichtet. Insgesamt hatten 7% der MRCC-population entweder klinische oder Laboruntersuchungen einer Behandlung - emergente Hypothyreose. Erworbene Hypothyreose wurde bei 6,2% der GIST-Patienten unter sunitinib gegenüber 1% unter placebo festgestellt. In der Phase-3-PNET-Studie wurde eine Hypothyreose bei 6 Patienten (7, 2%), die sunitinib erhielten, und bei 1 Patienten (1, 2%) unter placebo berichtet.

Die Schilddrüsenfunktion wurde in 2 Studien an Patienten mit Brustkrebs prospektiv überwacht; Sutent ist nicht zur Anwendung bei Brustkrebs zugelassen. In 1 Studie wurde Hypothyreose in 15 (13) berichtet.6%) Patienten mit sunitinib und 3 (2.9%) Patienten auf versorgungsstandard. Blut TSH Anstieg wurde berichtet in 1 (0.9%) patient mit sunitinib und keine Patienten mit behandlungsstandard. Hyperthyreose wurde bei nicht mit sunitinib behandelten Patienten und 1 (1) berichtet.0%) Patienten, die Standardversorgung erhalten. In der anderen Studie wurde eine Hypothyreose bei insgesamt 31 (13%) Patienten unter sunitinib und 2 (0) berichtet.8%) Patienten mit capecitabin. Blut TSH Anstieg wurde berichtet in 12 (5.0%) Patienten unter sunitinib und keine Patienten unter capecitabin. Hyperthyreose wurde berichtet in 4 (1.7%) Patienten unter sunitinib und keine Patienten unter capecitabin. Blut TSH Abnahme wurde berichtet in 3 (1.3%) Patienten unter sunitinib und keine Patienten unter capecitabin. T4 Anstieg wurde berichtet in 2 (0.8%) Patienten mit sunitinib und 1 (0.4%) patient auf capecitabin. T3 Anstieg wurde berichtet in 1 (0.8%) patient unter sunitinib und keine Patienten unter capecitabin. Alle schilddrüsenbedingten Ereignisse waren Grad 1-2.

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Eine höhere Inzidenzrate von hypoglykämieereignissen wurde bei Patienten mit pNET im Vergleich zu MRCC und GIST berichtet. Nichtsdestotrotz wurden die meisten dieser in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Ereignisse nicht als mit der studienbehandlung in Verbindung gebracht angesehen.

Störungen des Nervensystems

In klinischen Studien von sunitinib und aus der postmarketing-überwachung gab es nur wenige Berichte (< 1%), einige tödlich, von Patienten mit Anfällen und radiologischen Anzeichen von RPLS. Krampfanfälle wurden bei Patienten mit oder ohne radiologische Anzeichen von hirnmetastasen beobachtet.

Herzerkrankungen

In klinischen Studien wurde bei etwa 2% der mit sunitinib behandelten GIST-Patienten, 4% der Zytokin-refraktären MRCC-Patienten und 2% der mit placebo behandelten GIST-Patienten eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von > 20% und unterhalb der unteren normalgrenze berichtet. Diese lVEf-Rückgänge scheinen nicht progressiv gewesen zu sein und haben sich im Laufe der Behandlung oft verbessert. In der treatment-naÃve MRCC-Studie hatten 27% der Patienten mit sunitinib und 15% der Patienten mit IFN-α einen LVEF-Wert unter der unteren Normgrenze. Zwei Patienten (< 1%), die sunitinib erhielten, wurde mit CHF diagnostiziert.

Bei GIST-Patienten wurde über "Herzinsuffizienz", "Herzinsuffizienz-kongestiv "oder" linksventrikuläres Versagen " berichtet 1.2% der mit sunitinib behandelten Patienten und 1% der mit placebo behandelten Patienten. In der pivotalen Phase - 3-GIST-Studie (N = 312) wurden bei 1% der Patienten an jedem arm der Studie behandlungsbedingte tödliche herzreaktionen berichtet (i.e. sunitinib und placebo Arme). In einer Phase-2-Studie an Zytokin-refraktären MRCC-Patienten, 0.9% der Patienten hatten die Behandlung im Zusammenhang mit tödlichen Myokardinfarkt und in der Phase-3-Studie in Behandlung-naÃve MRCC-Patienten, 0.6% der Patienten am IFN-α - arm und 0% der Patienten am Sunitinib-arm erlitten tödliche kardiale Ereignisse. In der Phase-3 - PNET-Studie hatte 1 (1%) patient, der sunitinib erhielt, eine behandlungsbedingte tödliche Herzinsuffizienz.

Bluthochdruck

Hypertonie war eine sehr häufige Nebenwirkungen in klinischen Studien berichtet. Die Dosis von sunitinib wurde reduziert oder seine Verabreichung vorübergehend in etwa ausgesetzt 2.7% der Patienten mit Bluthochdruck. Sunitinib wurde bei keinem dieser Patienten dauerhaft abgesetzt. Schwere Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch) wurde in 4 berichtet.7% der Patienten mit soliden Tumoren. Bluthochdruck wurde in ungefähr 33 berichtet.9% der Patienten, die sunitinib zur Behandlung erhalten-naÃve MRCC im Vergleich zu 3.6% der Patienten, die IFN-α. Schwere Hypertonie wurde in 12% der Behandlung-naÃve Patienten auf sunitinib berichtet und < 1% der Patienten auf IFN-α. Hypertonie wurde in 26 berichtet.5% der Patienten, die sunitinib in einer Phase-3-PNET-Studie erhielten, verglichen mit 4.9% der Patienten, die placebo. Eine schwere Hypertonie wurde bei 10% der pNET-Patienten unter sunitinib und 3% der Patienten unter placebo berichtet.

Venöse thromboembolische Ereignisse

Behandlungsbedingte venöse thromboembolische Ereignisse wurden bei etwa 1,0% der Patienten mit soliden Tumoren berichtet, die sunitinib in klinischen Studien, einschließlich GIST und RCC, erhielten.

Sieben Patienten (3%) unter sunitinib und keine unter placebo in einer Phase-3-GIST-Studie erlitten venöse thromboembolische Ereignisse; 5 der 7 waren Grad 3 Tiefe Venenthrombose (DVT) und 2 waren Grad 1 oder 2. Vier dieser 7 GIST-Patienten haben die Behandlung nach der ersten Beobachtung von DVT abgebrochen.

Dreizehn Patienten (3%), die sunitinib in der Phase-3-Behandlungs-naãve-MRCC-Studie und 4 Patienten (2%) in Den 2 Zytokin-refraktären MRCC-Studien erhielten, hatten venöse thromboembolische Ereignisse berichtet. Neun dieser Patienten hatten Lungenembolien; 1 war Grad 2 und 8 waren Grad 4. Acht dieser Patienten hatten DVT; 1 mit Grad 1, 2 mit Grad 2, 4 mit Grad 3 und 1 mit Grad 4. Ein patient mit Lungenembolie in der Zytokin-refraktären MRCC-Studie erlebte eine dosisunterbrechung.

In der Behandlung naÃve MRCC-Patienten, die IFN-α, 6 (2%) venöse thromboembolische Ereignisse gemeldet wurden; 1 patient (< 1%) erlebten eine DVT Grad 3 und 5 Patienten (1%) hatten Lungenembolien, alle mit Grad 4.

Venöse thromboembolische Ereignisse wurden für 1 (1, 2%) Patienten im Sunitinib-arm und 5 (6, 1%) Patienten im placebo-arm in der Phase-3-pNET-Studie berichtet. Zwei dieser Patienten unter placebo hatten DVT, 1 mit Grad 2 und 1 mit Grad 3.

In Gist -, MRCC-und pNET-registrationsstudien wurden keine Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden in der postmarketing-überwachung beobachtet.

Fälle von Lungenembolie wurden bei etwa 3,1% der Patienten mit GIST und bei etwa 1,2% der Patienten mit MRCC beobachtet, die sunitinib in Phase-3-Studien erhielten. Bei Patienten mit pNET, die sunitinib in der Phase-3-Studie erhielten, wurde keine Lungenembolie berichtet. Seltene Fälle mit tödlichem Ausgang wurden in der postmarketing-überwachung beobachtet.

Patienten, bei denen innerhalb der letzten 12 Monate eine Lungenembolie auftrat, wurden von klinischen Studien mit sunitinib ausgeschlossen.

Bei Patienten, die sunitinib in Phase-3-registrationsstudien erhielten, wurden pulmonale Ereignisse (D. H. Dyspnoe, Pleuraerguss, Lungenembolie oder Lungenödem) bei etwa 17,8% der Patienten mit GIST, bei etwa 26,7% der Patienten mit MRCC und bei 12% der Patienten mit pNET berichtet.

Bei etwa 22,2% der Patienten mit soliden Tumoren, einschließlich GIST und MRCC, die sunitinib in klinischen Studien erhielten, traten pulmonale Ereignisse auf.

Magen-Darm-Erkrankungen

Pankreatitis wurde ungewöhnlich beobachtet (< 1%) bei Patienten, die sunitinib für GIST oder MRCC erhalten. In der Phase-3-PNET-Studie wurde keine behandlungsbedingte Pankreatitis berichtet.

In der GIST-Phase-3-Studie wurden bei 0, 98% der Patienten, die placebo erhielten, tödliche gastrointestinale Blutungen berichtet.

Hepatobiliäre Störungen

Leberfunktionsstörungen wurden berichtet und können leberfunktionstestanomalien, hepatitis oder Leberversagen umfassen.

Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse, einige mit akutem Nierenversagen wurden berichtet. Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer muskeltoxizität sollten gemäß der üblichen medizinischen Praxis behandelt werden.

Fälle von fistelbildung, die manchmal mit Tumornekrose und-regression einhergehen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.

Untersuchungen

Daten aus nichtklinischen (in vitro und in vivo) Studien mit höheren Dosen als der empfohlenen humandosis zeigten, dass sunitinib das Potenzial hat, den repolarisationsprozess des kardialen Aktionspotentials zu hemmen (Z. B. Verlängerung des QT-Intervalls).

In 0,5% wurde ein Anstieg des QTc-Intervalls auf über 500 msec berichtet, in 1,1% der 450 soliden Tumorpatienten wurden Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert von über 60 msec berichtet; beide Parameter werden als potenziell signifikante Veränderungen erkannt. Es wurde gezeigt, dass sunitinib bei etwa doppelt so hohen therapeutischen Konzentrationen das QTcF-Intervall verlängert (Fridericia-korrigiertes QT-Intervall).

Die QTC-intervallverlängerung wurde in einer Studie an 24 Patienten im Alter von 20-87 Jahren mit fortgeschrittenen Malignomen untersucht. Die Ergebnisse dieser Studie haben gezeigt, dass sunitinib hatte einen Effekt auf die QTc-Intervalls (definiert als Mittelwert Plazebo-bereinigte änderung > 10 msec mit einem 90% Konfidenzintervall [CI] Obergrenze > 15 msec) bei therapeutischer Konzentration (Tag 3) unter Verwendung der innerhalb des Tages basiskorrekturmethode und bei einer größeren als therapeutischen Konzentration (Tag 9) unter Verwendung beider basiskorrekturmethoden. Keine Patienten hatten ein QTc-Intervall > 500 msec. Obwohl ein Effekt auf das QTcF-Intervall am Tag 3 bei 24 Stunden nach der überdosierung beobachtet wurde (i.e., bei therapeutischer Plasmakonzentration (nach der empfohlenen Anfangsdosis von 50 mg) mit der innerhalb des Tages beginnenden korrekturmethode ist die klinische Bedeutung dieses Befundes unklar.

Unter Verwendung umfassender serieller EKG-Bewertungen zu Zeiten, die entweder therapeutischen oder therapeutischen Expositionen entsprechen, wurde beobachtet, dass keiner der Patienten in der auswertbaren oder intent-to-treat (ITT) population Eine QTC-intervallverlängerung entwickelte, die als “severe” angesehen wurde (dh gleich oder größer als Grad 3 nach Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 3.0).

Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen Betrug die maximale mittlere änderung des QTcF-Intervalls (fredericas Korrektur) gegenüber dem Ausgangswert 9 msec (90% CI: 15,1 msec). Bei ungefähr doppelt so hohen therapeutischen Konzentrationen Betrug die maximale qtcf-intervalländerung gegenüber dem Ausgangswert 15,4 msec (90% CI: 22,4 msec). Moxifloxacin (400 mg), das als positive Kontrolle verwendet wurde, zeigte eine maximale mittlere änderung des QTcF-Intervalls von 5.6 msec gegenüber dem Ausgangswert. Keine Themen erlebt einen Effekt auf das QTc-Intervall größer als Grad 2 (CTCAE, version 3.0).

Langfristige Sicherheit im MRCC

Die langzeitsicherheit von sunitinib bei Patienten mit MRCC wurde in 9 abgeschlossenen klinischen Studien analysiert, die in den first-line -, bevacizumab-refraktären und Zytokin-refraktären behandlungseinstellungen bei 5,739 Patienten durchgeführt wurden, von denen 807 (14%) für > 2 Jahre bis 6 Jahre behandelt wurden. Bei den 807 Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit sunitinib erhielten, traten die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) zunächst in den ersten 6 Monaten-1 Jahr auf und waren dann im Laufe der Zeit stabil oder nahmen ab, mit Ausnahme von Hypothyreose, die im Laufe der Zeit allmählich zunahm, wobei im Zeitraum von 6 Jahren neue Fälle auftraten. Eine längere Behandlung mit sunitinib schien nicht mit neuen Arten von TRAEs verbunden zu sein.

Pädiatrische population

Eine Phase-1-dosiseskalationsstudie mit oralem sunitinib wurde an 35 pädiatrischen und Jungen Erwachsenen Patienten (im Alter von 2-21 Jahren) mit refraktären soliden Tumoren durchgeführt, von denen die Mehrzahl eine primäre Diagnose eines Hirntumors aufwies. Bei allen Studienteilnehmern traten Nebenwirkungen auf, und bei Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber anthracyclinen oder herzstrahlung waren die meisten von Ihnen schwerwiegend (toxizitätsgrad > 3) und enthielten herztoxizität. Das Risiko für kardiale Nebenwirkungen von Arzneimitteln ist bei pädiatrischen Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber herzstrahlung und anthracyclin höher als bei pädiatrischen Patienten ohne Vorherige Exposition. Es wurde keine maximal tolerierte Dosis von sunitinib für diese Patientenpopulation aufgrund dosislimitierender toxizitäten identifiziert. Bei pädiatrischen Patienten ohne Vorherige Exposition gegenüber anthracyclinen oder herzstrahlung waren die häufigsten Nebenwirkungen gastrointestinale (GI) Toxizität, Neutropenie, Müdigkeit und ALT..

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen (PK) und pharmakokinetischen pharmakodynamischen (PK/PD) Analyse wird vorausgesagt, dass sunitinib in Dosen von 25 mg/m₂/Tag nach Zeitplan 4/2 bei pädiatrischen Patienten (Alter: 6-11 und 12-17 Jahre) mit GIST vergleichbare Sunitinib-plasmabelastungen und anschließend Sicherheits-und wirksamkeitsprofile liefert wie bei Erwachsenen Patienten mit GIST, die nach Zeitplan 4/2 Mit 50 mg/Tag behandelt wurden.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels.

Vereinigtes Königreich

Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System unter zu melden www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie im Google Play oder Apple App Store nach MHRA Yellow Card.

Irland

Beschäftigte im Gesundheitswesen sind aufgefordert, melden Sie alle vermuteten Nebenwirkungen, die über HPRA Pharmakovigilanz, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2 Tel: +353 1 6764971, Fax: +353 1 6762517, Website: www.hpra.ie E-mail: [email protected]

es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine überdosierung mit Sutent und die Behandlung einer überdosierung sollte aus Allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen. Falls angezeigt, kann die elimination des nicht absorbierten Wirkstoffs durch emesis oder Magenspülung erreicht werden. Fälle von überdosierung wurden berichtet; einige Fälle waren mit Nebenwirkungen verbunden, die mit dem bekannten Sicherheitsprofil von sunitinib in Einklang standen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, proteinkinasehemmer; ATC-code: L01XE04

Wirkungsmechanismus

Sunitinib hemmt mehrere RTKs, die an Tumorwachstum, neoangiogenese und metastasiertem Fortschreiten von Krebs beteiligt sind. Sunitinib wurde als inhibitor von Thrombozyten-abgeleiteten wachstumsfaktorrezeptoren (PDGFRα und PDGFRÎ2), vaskulären endothelialen wachstumsfaktorrezeptoren (VEGFR1, VEGFR2 und VEGFR3), stammzellfaktorrezeptor (KIT), FMS-ähnlicher Tyrosinkinase-3 (FLT3), Kolonie-stimulierender faktorrezeptor (CSF-1R) und dem von Gliazellen abgeleiteten neurotrophen faktorrezeptor (RET) identifiziert. Der primäre Metabolit zeigt eine ähnliche Wirksamkeit im Vergleich zu sunitinib in biochemischen und zellulären assays.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von sunitinib wurde bei der Behandlung von Patienten mit GIST untersucht, die gegen imatinib resistent waren (D. H. diejenigen, bei denen während oder nach der Behandlung mit imatinib ein Fortschreiten der Krankheit auftrat) oder intolerant gegenüber imatinib waren (D. H. diejenigen, bei denen während der Behandlung mit imatinib eine signifikante Toxizität auftrat, die eine weitere Behandlung ausschloss), die Behandlung von Patienten mit MRCC und die Behandlung von Patienten mit nicht nachweisbarem pNET.

Die Wirksamkeit beruht auf time-to-tumour progression (TTP) und einer Erhöhung des überlebens im KERN, auf progressionsfreiem überleben (PFS) und objektiven ansprechraten (ORR) für treatment-naÃve und Zytokin-refraktäre MRCC bzw. auf PFS für pNET.

Gastrointestinale Stroma-Tumoren

Eine erste offene dosiseskalationsstudie wurde bei Patienten mit GIST nach Versagen von imatinib (Mediane maximale Tagesdosis 800 mg) aufgrund von Resistenz oder Intoleranz durchgeführt. Siebenundneunzig Patienten wurden in verschiedenen Dosen und Zeitplänen eingeschrieben; 55 Patienten erhielten 50 mg zum empfohlenen Behandlungsplan 4 Wochen on / 2 Wochen off (“Schedule 4/2â€?).

In dieser Studie Betrug der Mediane TTP 34, 0 Wochen (95% CI: 22, 0, 46, 0).

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit sunitinib wurde bei Patienten mit GIST durchgeführt, die während oder nach der Behandlung mit imatinib intolerant gegenüber oder ein Fortschreiten der Erkrankung hatten (Mediane maximale Tagesdosis 800 mg). In dieser Studie wurden 312 Patienten randomisiert (2: 1), um entweder 50 mg sunitinib oder placebo oral einmal täglich nach Zeitplan 4/2 bis zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Rückzug aus der Studie aus einem anderen Grund zu erhalten (207 Patienten erhielten sunitinib und 105 Patienten erhielten placebo). Der primäre wirksamkeitsendpunkt der Studie war TTP, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Dokumentation der objektiven Tumorprogression. Zum Zeitpunkt der vorbestimmten Zwischenanalyse Betrug der Mediane TTP auf sunitinib 28.9 Wochen (95%): 21.3, 34.1) wie vom Ermittler bewertet und 27.3 Wochen (95% CI: 16.0, 32.1) wie von der unabhängigen überprüfung bewertet und war statistisch signifikant länger als die TTP auf placebo von 5.1 Wochen (95%): 4.4, 10.1) wie vom Ermittler bewertet und 6.4 Wochen (95% CI: 4.4, 10.0) wie von der unabhängigen überprüfung bewertet. Der Unterschied im Gesamtüberleben (OS) war statistisch zugunsten von sunitinib [hazard ratio (HR): 0.491; (95%): 0.290, 0.831)]; das Sterberisiko war bei Patienten im placebo-arm im Vergleich zum Sunitinib-arm zweimal höher.

Nach der Zwischenanalyse von Wirksamkeit und Sicherheit wurde die Studie auf Empfehlung des independent Data and Safety Monitoring Board (DSMB) freigegeben und Patienten am placebo-arm wurde eine offene sunitinib-Behandlung angeboten.

Insgesamt 255 Patienten erhielten sunitinib in der offenen Behandlungsphase der Studie, darunter 99 Patienten, die zunächst mit placebo behandelt wurden.

Die Analysen der primären und sekundären Endpunkte in der open-label-phase der Studie bestätigten die zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erzielten Ergebnisse, wie in Tabelle 2 gezeigt:

Tabelle 2. KERN Zusammenfassung der wirksamkeitsendpunkte (ITT-population)

Medianes Gesamtüberleben in der ITT-population war mit 72,7 Wochen und 64.9 Wochen (HR: 0.876; 95% CI: 0.679, 1.129; p = 0.306), in der sunitinib-und placebo-Armen, beziehungsweise. In dieser Analyse umfasste der placebo-arm diejenigen Patienten, die randomisiert mit placebo behandelt wurden und anschließend eine open-label-sunitinib-Behandlung erhielten.

Behandlung-naÃve metastasiertes Nierenzellkarzinom

Eine Phase 3, randomisierte, multizentrische, internationale Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von sunitinib gegenüber IFN-α, die in der Behandlung-naÃve MRCC-Patienten durchgeführt wurde. Siebenhundertfünfzig Patienten wurden 1:1 an die behandlungsarme randomisiert; Sie erhielten entweder eine Behandlung mit sunitinib in wiederholten 6-wöchigen Zyklen, bestehend aus 4 Wochen täglicher oraler Verabreichung von 50 mg, gefolgt von 2 Wochen Ruhe (Zeitplan 4/2), oder IFN-α, verabreicht als subkutane Injektion von 3 Millionen Einheiten (MU) in der ersten Woche, 6 MU in der zweiten Woche und 9 MU in der Dritten Woche und danach an 3 nicht konsekutiven Tagen pro Woche.

Die mittlere Behandlungsdauer Betrug 11.1 Monate (Bereich: 0.4-46.1) für sunitinib Behandlung und 4.1 Monate (Bereich: 0.1-45.6) für IFN-α - Behandlung. Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (TRSAEs) wurden berichtet in 23.7% der Patienten, die sunitinib und in 6.9% der Patienten, die IFN-α. Die abbruchraten aufgrund unerwünschter Ereignisse betrugen jedoch 20% für sunitinib und 23% für IFN-α. Dosisunterbrechungen traten bei 202 Patienten (54%) unter sunitinib und 141 Patienten (39%) unter IFN-Î auf.. Dosisreduktionen traten bei 194 Patienten (52%) unter sunitinib und 98 Patienten (27%) unter IFN-Î auf.. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Rückzug aus der Studie behandelt. Der primäre wirksamkeitsendpunkt war PFS. Eine geplante Zwischenanalyse zeigte einen statistisch signifikanten Vorteil für sunitinib gegenüber IFN-α, in dieser Studie Betrug das Mediane PFS für die mit sunitinib behandelte Gruppe 47.3 Wochen, verglichen mit 22.0 Wochen für die IFN-α - behandelte Gruppe; die HR war 0.415 (95% ): 0.320, 0.539; p-Wert < 0.001). Andere Endpunkte enthalten ORR, OS und Sicherheit. Die kernradiologische Beurteilung wurde abgebrochen, nachdem der primäre Endpunkt erreicht war. Bei der abschließenden Analyse Betrug der ORR, der durch die Beurteilung des Ermittlers bestimmt wurde, 46% (95% CI: 41%, 51%) für den Sunitinib-arm und 12.0% (95% CI: 9%, 16%) für die IFN-α - arm (p<0.001).

Die Behandlung mit Sunitinib war im Vergleich zu IFN-2±mit einem längeren überleben verbunden. Das Mediane OS war 114.6 Wochen für den sunitinib-arm (95% CI: 100.1, 142.9) und von 94,9 Wochen für den IFN-α - arm (95% CI: 77.7, 117.0) mit einer hazard ratio von 0.821 (95% CI: 0.673, 1.001; p=0.0510 von unstratifizierter log-rank).

Das gesamte PFS und OS, das in der ITT-population beobachtet wurde und durch die kernuntersuchung des radiologischen Labors bestimmt wurde, ist in Tabelle 3 zusammengefasst.

Zytokin-refraktäres metastasiertes Nierenzellkarzinom

Eine Phase-2-Studie mit sunitinib wurde bei Patienten durchgeführt, die auf eine Vorherige zytokintherapie mit interleukin-2 oder IFN-2±refraktär waren. Dreiundsechzig Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 50 mg sunitinib oral, einmal täglich für 4 aufeinanderfolgende Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Ruhezeit, um einen vollständigen Zyklus von 6 Wochen zu umfassen (Zeitplan 4/2). Der primäre wirksamkeitsendpunkt war ORR, basierend auf den Bewertungskriterien für die Reaktion bei Soliden Tumoren (RECIST).

In dieser Untersuchung wird die Objektive Ansprechrate war 36,5% (95% CI: 24.7%, 49,6%) und die Mediane TTP lag bei 37,7 Wochen (95% CI: 24.0, 46.4).

Eine konfirmatorische, open-label, einarmige, multizentrische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von sunitinib wurde bei Patienten mit MRCC durchgeführt, die auf eine Vorherige zytokintherapie refraktär waren. Einhundert und 6 Patienten erhielten mindestens eine 50 mg Dosis von sunitinib nach Zeitplan 4/2.

Der primäre wirksamkeitsendpunkt dieser Studie war ORR. Sekundäre Endpunkte enthalten TTP, Dauer der Antwort (DR) und OS.

In dieser Studie, die ORR war mit 35,8% (95% CI: 26.8%, 47.5 %). Der median DR und OS war noch nicht erreicht.

neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse

In einer unterstützenden, offenen, multizentrischen Phase-2-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib 50 mg einzelwirkstoff täglich nach Zeitplan 4/2 bei Patienten mit nicht injizierbarem pNET untersucht. In einer pankreasinselzelltumorkohorte von 66 Patienten Betrug der primäre Endpunkt der Ansprechrate 17%.

Eine zentrale, multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit single-agent-sunitinib wurde bei Patienten mit nicht injizierbarem pNET durchgeführt.

Die Patienten mussten innerhalb der letzten 12 Monate aufgrund von RECIST eine dokumentierte progression aufweisen und wurden randomisiert (1:1), um entweder 37, 5 mg sunitinib einmal täglich ohne geplante Ruhezeit (N = 86) oder placebo (N = 85) zu erhalten.

Das primäre Ziel war es, das PFS bei Patienten, die sunitinib erhielten, mit Patienten, die placebo erhielten, zu vergleichen. Andere Endpunkte waren OS, ORR, PROs und safety.

Die Demografie war zwischen der sunitinib-und der placebo-Gruppe vergleichbar. Darüber hinaus hatten 49% der sunitinib-Patienten nicht funktionierende Tumore im Vergleich zu 52% der placebo-Patienten und 92% der Patienten in beiden Armen Lebermetastasen.

Die Verwendung von somatostatin-Analoga war in der Studie erlaubt.

Insgesamt erhielten 66% der sunitinib-Patienten eine Vorherige systemische Therapie im Vergleich zu 72% der placebo-Patienten. Darüber hinaus hatten 24% der sunitinib-Patienten somatostatin-Analoga erhalten, verglichen mit 22% der placebo-Patienten.

Es wurde ein klinisch signifikanter Vorteil des vom Forscher bewerteten PFS für sunitinib gegenüber placebo beobachtet. Das mittlere PFS Betrug 11.4 Monate für den sunitinib-arm im Vergleich zu 5.5 Monate für den placebo-arm [gefahrenverhältnis: 0.418 (95% ): 0.263, 0.662), p-Wert=0.0001]; ähnliche Ergebnisse wurden beobachtet, wenn abgeleitete tumorreaktionsbewertungen, die auf der Anwendung von RECIST auf untersuchende tumormessungen basieren, zur Bestimmung des Krankheitsverlaufs verwendet wurden, wie in Tabelle 4 gezeigt. Ein risikoverhältnis, das sunitinib begünstigt, wurde in allen Untergruppen der bewerteten basismerkmale beobachtet, einschließlich einer Analyse nach Anzahl früherer systemischer Therapien. Insgesamt 29 Patienten im Sunitinib-arm und 24 im placebo-arm hatten keine Vorherige systemische Behandlung erhalten; unter diesen Patienten war das risikoverhältnis für PFS 0.365 (95% ): 0.156, 0.857), p=0,.0156. In ähnlicher Weise Betrug das risikoverhältnis für PFS bei 57 Patienten im Sunitinib-arm (einschließlich 28 mit 1 Vorhergehender systemischer Therapie und 29 mit 2 oder mehr Vorhergehender systemischer Therapie) und 61 Patienten im placebo-arm (einschließlich 25 mit 1 Vorhergehender systemischer Therapie und 36 mit 2 oder mehr Vorhergehender systemischer Therapie) 0.456 (95%): 0.264, 0.787), p = 0,.0036.

Eine Sensitivitätsanalyse des PFS durchgeführt wurde, wo die progression basiert auf Ermittler berichtet Tumor-Messungen und wo alle Fächer zensiert aus anderen Gründen als der Kündigung Studie behandelt wurden, als PFS-Ereignisse. Diese Analyse lieferte eine konservative Schätzung des behandlungseffekts von sunitinib und unterstützte die primäranalyse, ein gefahrenverhältnis von demonstrieren 0.507 (95%): 0.350, 0.733), p = 0,.000193. Die zulassungsrelevante Studie im pankreasnetz wurde auf Empfehlung eines unabhängigen arzneimittelüberwachungsausschusses vorzeitig beendet, und der primäre Endpunkt basierte auf einer Untersuchung, die beide die Schätzungen des behandlungseffekts beeinflusst haben könnten.

Um Verzerrungen bei der ermittlerbasierten Beurteilung des PFS auszuschließen, wurde eine BICR von scans durchgeführt; diese überprüfung unterstützte die ermittlerbewertung, wie in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4-Ergebnisse der Wirksamkeit von pNET aus der Phase-3-Studie

Abkürzungen: CI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten; NA=nicht zutreffend; pNET=neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse; RECIST=Kriterien zur Bewertung der Reaktion bei soliden Tumoren.

_a 2-seitig unstratifizierter log-rank-test

_b Fisher ' s Exact test

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des PFS in der pNET Phase-3-Studie

Abkürzungen: CI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten; PFS=progressionsfreies überleben; pNET=neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse.

Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt des Studienabschlusses nicht ausgereift [20, 6 Monate (95% CI: 20, 6, NR) für den Sunitinib-arm im Vergleich zu NR (95% CI: 15, 5, NR) für den placebo-arm, gefahrenverhältnis: 0, 409 (95% CI: 0, 187, 0, 894), p-Wert=0, 0204]. Es gab 9 Todesfälle im Sunitinib-arm und 21 Todesfälle im placebo-arm.

Nach Fortschreiten der Erkrankung wurden die Patienten nicht geblindet und placebo-Patienten wurde in einer separaten verlängerungsstudie Zugang zu open-label-sunitinib angeboten. Als Ergebnis des frühen studienverschlusses wurden die verbleibenden Patienten nicht geblindet und in einer verlängerungsstudie Zugang zu open-label-sunitinib angeboten. Insgesamt 59 von 85 Patienten (69.4%) aus dem placebo-arm gekreuzt über zu öffnen-label sunitinib folgenden Krankheitsverlauf oder unblinding an der Studie Verschluss. OS, das nach 5 Jahren Nachbeobachtung in der verlängerungsstudie beobachtet wurde, zeigte ein gefahrenverhältnis von 0, 730 (95% CI: 0, 504, 1, 057).

Ergebnisse aus der European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) zeigten, dass die Globale gesundheitsbezogene Lebensqualität und die 5 Funktionsweise Domänen (physical, role, kognitive, emotionale und soziale) gepflegt wurden für Patienten unter sunitinib-Behandlung im Vergleich zu placebo mit beschränkter unerwünschte symptomatische Wirkungen.

Eine multinationale, multizentrische, einarmige, offene Phase-4-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von sunitinib wurde bei Patienten mit progressivem, fortgeschrittenem/metastasiertem, gut differenziertem, nicht nachweisbarem pNET durchgeführt.

Einhundertzwanzig Patienten (61 Patienten in der behandlungsnahen Kohorte und 45 Patienten in der späteren Kohorte) erhielten eine Behandlung mit sunitinib oral mit 37, 5 mg einmal täglich nach einem kontinuierlichen tagesdosierungsplan (CDD).

Die vom Prüfarzt beurteilte Mediane PFS Betrug 13,2 Monate, sowohl in der Gesamt-Bevölkerung (95% CI: 10.9, 16.7) und in der Behandlung-naÃve-Kohorte (95% CI: von 7,4, 16.8).

Pädiatrische population

Die Erfahrung mit der Anwendung von sunitinib bei pädiatrischen Patienten ist begrenzt.

Eine Phase-1-dosiseskalationsstudie mit oralem sunitinib wurde bei pädiatrischen und Jungen Erwachsenen Patienten (Alter: 2-21 Jahre) mit refraktären soliden Tumoren durchgeführt, von denen die meisten mit einer primärdiagnose eines Hirntumors eingeschrieben waren. Im ersten Teil der Studie wurde eine dosislimitierende kardiotoxizität beobachtet, die daher geändert wurde, um Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber potenziell kardiotoxischen Therapien (einschließlich anthracyclinen) oder herzstrahlung auszuschließen. Im zweiten Teil der Studie, einschließlich Patienten mit vorheriger Krebstherapie, jedoch ohne Risikofaktoren für herztoxizität, war sunitinib in der Dosis von 15 mg/m₂/Tag im Allgemeinen verträglich und klinisch handhabbar Zeitplan 4/2. Keines der Probanden erreichte eine vollständige oder teilweise Antwort. Stabile Krankheit wurde bei 6 Patienten beobachtet (17%). Ein GIST-patient wurde bei der 15 mg/m₂ - Dosis ohne nutzen-Nachweis eingeschrieben. Die beobachteten Nebenwirkungen waren insgesamt ähnlich wie bei Erwachsenen.

Eine populations-PK-und PK/PD-Analyse wurde mit dem Ziel durchgeführt, die PK und die wichtigsten Sicherheits-und wirksamkeitsendpunkte von sunitinib bei pädiatrischen Patienten mit GIST (Alter: 6-17 Jahre) zu extrapolieren. Diese Analyse basierte auf Daten von Erwachsenen mit GIST-oder soliden Tumoren und von pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren. Basierend auf den modellanalysen Schienen das jüngere Alter und die geringere Körpergröße die Sicherheits-und wirksamkeitsreaktionen auf Sunitinib-plasmaexpositionen nicht negativ zu beeinflussen. Der nutzen/das Risiko von Sunitinib schien nicht durch das jüngere Alter oder die geringere Körpergröße negativ beeinflusst zu werden, und wurde hauptsächlich durch seine plasmabelastung bestimmt.

Basierend auf den Simulationsergebnissen der PK -, Sicherheits-und Wirksamkeitsstudie wird eine Anfangsdosis von ungefähr 25 mg/m₂/Tag nach Zeitplan 4/2 bei pädiatrischen Patienten mit GIST (Alter: 6-11 und 12-17 Jahre) prognostiziert vergleichbare sunitinib-plasmaexpositionen und anschließend Sicherheit und Wirksamkeit bei Erwachsenen Patienten mit GIST, die nach Zeitplan 4/2 mit 50 mg/Tag behandelt wurden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse der Studien mit Sutent in 1 oder mehr Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung in GIST aufgeschoben.

Die EMA hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Sutent in allen Untergruppen der pädiatrischen population zur Behandlung von Nieren-und nierenbeckenkarzinomen vorzulegen (mit Ausnahme von nephroblastom, nephroblastomatose, klarzelligem Sarkom, mesoblastischem nephrom, nierenmarkkarzinom und rhabdoidtumor der Niere).

Die EMA hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse der Studien mit Sutent in allen Untergruppen der pädiatrischen population zur Behandlung von gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (ohne Neuroblastom, neuroganglioblastom und Phäochromozytom) vorzulegen.

Die Pharmakokinetik von sunitinib wurde an 135 gesunden Probanden und 266 Patienten mit soliden Tumoren untersucht. Die Pharmakokinetik war in allen getesteten soliden tumorpopulationen und bei gesunden Probanden ähnlich.

In den dosisbereichen von 25 bis 100 mg steigt die Fläche unter der plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und C_max proportional mit der Dosis an. Bei wiederholter täglicher Verabreichung akkumuliert sunitinib das 3 - bis 4-fache und sein primärer aktiver Metabolit das 7-bis 10-fache. Steady-state-Konzentrationen von sunitinib und seinem primären aktiven Metaboliten werden innerhalb von 10 bis 14 Tagen erreicht. Am Tag 14 sind die kombinierten Plasmakonzentrationen von sunitinib und seinem aktiven Metaboliten 62.9-101 ng / ml, bei denen es sich um zielkonzentrationen handelt, die aus präklinischen Daten vorhergesagt werden, um die rezeptorphosphorylierung in vitro zu hemmen und zu einer tumorstase/wachstumsreduktion in vivozu führen. Der primäre aktive Metabolit umfasst 23% bis 37% der gesamtexposition. Bei wiederholter täglicher Verabreichung oder bei wiederholten Zyklen in den getesteten dosierungsschemata werden keine signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von sunitinib oder des primären aktiven Metaboliten beobachtet.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von sunitinib werden im Allgemeinen C_max von 6 bis 12 Stunden nach der Verabreichung bis zur maximalen Konzentration (t_max) beobachtet.

Lebensmittel haben keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von sunitinib.

Verteilung

in vitro Betrug die Bindung von sunitinib und seinem primären aktiven Metaboliten an menschliches Plasmaprotein 95% bzw. Das scheinbare Verteilungsvolumen (V_d) für sunitinib war mit 2230 L groß, was auf eine Verteilung in das Gewebe hinweist.

Metabolische Wechselwirkungen

Die berechneten in vitro Ki-Werte für alle getesteten Cytochrom P450 (CYP) - Isoformen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 und CYP4A9/11) zeigten, dass sunitinib und sein primärer aktiver Metabolit wahrscheinlich keinen klinisch relevanten Metabolismus anderer Wirkstoffe induzieren, die von diesen Enzymen metabolisiert werden können.

Biotransformation

Sunitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, die CYP-isoform, die Ihren primären aktiven Metaboliten, desethyl sunitinib, produziert, der dann durch dasselbe Isoenzym weiter metabolisiert wird.

Die gleichzeitige Anwendung von sunitinib mit potenten CYP3A4-Induktoren oder-Inhibitoren sollte vermieden werden, da die Plasmaspiegel von sunitinib verändert sein können.

Beseitigung

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über Fäkalien (61%), wobei die renale elimination von unverändertem Wirkstoff und Metaboliten 16% der verabreichten Dosis ausmacht. Sunitinib und sein primärer aktiver Metabolit waren die wichtigsten verbindungen, die in plasma, Urin und Fäkalien identifiziert wurden und 91.5%, 86.4%, und 73.8% der Radioaktivität in gepoolten Proben. Kleinere Metaboliten wurden im Urin und im Kot identifiziert, im plasma jedoch im Allgemeinen nicht gefunden. Die gesamte clearance zum einnehmen (CL/F) Betrug 34-62 L / h. Nach oraler Verabreichung an gesunde freiwillige beträgt die eliminationshalbwertszeit von sunitinib und seines primären aktiven desethylmetaboliten etwa 40-60 Stunden bzw..

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die BCRP-Hemmer sind

in vitro ist sunitinib ein Substrat des effluxtransporters BCRP. In der Studie A6181038 führte die gleichzeitige Verabreichung von gefitinib, einem BCRP-inhibitor, nicht zu einer klinisch relevanten Wirkung auf C_max und AUC für sunitinib oder gesamtarzneimittel (Sunitinib + Metabolit). Diese Studie war eine multizentrische, offene Phase-1/2-Studie, in Der die Sicherheit/Verträglichkeit, die maximal tolerierte Dosis und die Antitumoraktivität von Sunitinib in Kombination mit gefitinib bei Patienten mit MRCC untersucht wurden. Die PK von gefitinib (250 mg täglich) und sunitinib (37.5 mg [Kohorte 1, n=4] oder 50 mg [Kohorte 2, n=7] täglich nach 4 Wochen, gefolgt von einem 2-wöchigen Zeitplan), wenn die gleichzeitige Verabreichung als sekundäres Studienziel bewertet wurde. Änderungen der pharmakokinetischen Parameter von sunitinib waren von keiner klinischen Bedeutung und zeigten keine Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Arzneimitteln; in Anbetracht der relativ geringen Anzahl von Probanden (i.e. N=7+4) und der mäßig großen interpatienten Variabilität der pharmakokinetischen Parameter ist bei der Interpretation der Ergebnisse der pharmakokinetischen arzneimittelinteraktion aus dieser Studie Vorsicht geboten.

Besondere Patientengruppen

leberfunktionsstörung

Sunitinib und sein primärmetabolit werden hauptsächlich von der Leber metabolisiert. Die systemische Exposition nach einer Einzeldosis sunitinib war bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion ähnlich. Sutent wurde nicht bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht.

Studien an Krebspatienten haben Patienten mit ALT oder AST ausgeschlossen > 2.5 x ULN (Obere Grenze der normalen) oder > 5,0 x ULN, wenn aufgrund von Lebermetastasen.

Nierenfunktionsstörung

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass die scheinbare Sunitinib-clearance (CL/F) durch die Kreatinin-clearance (CrCl) im bewerteten Bereich (42-347 ml/min) nicht beeinflusst wurde.

Die systemische Exposition nach einer Einzeldosis sunitinib war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich (CrCl_r < 30 ml/min) im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 80 ml/min). Obwohl sunitinib und sein primärmetabolit bei Patienten mit ESRD nicht durch Hämodialyse eliminiert wurden, waren die systemischen gesamtexpositionen bei sunitinib um 47% und bei seinem primärmetaboliten um 31% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Gewicht, Leistungsstatus

Bevölkerungspharmakokinetische Analysen Demografischer Daten zeigen, dass für den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich ist.

Geschlecht

Verfügbare Daten zeigen, dass Frauen eine um etwa 30% geringere scheinbare clearance (CL/F) von sunitinib haben könnten als Männer: dieser Unterschied erfordert jedoch keine dosisanpassungen.

Pädiatrische population

Die Erfahrung mit der Anwendung von sunitinib bei pädiatrischen Patienten ist begrenzt. Population PK Analysen eines gepoolten Datensatzes von Erwachsenen Patienten mit GIST und soliden Tumoren und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren wurden abgeschlossen. Es wurden schrittweise kovariate modellierungsanalysen durchgeführt, um den Einfluss von Alter und Körpergröße (gesamtkörpergewicht oder Körperoberfläche) sowie anderer kovariaten auf wichtige PK-Parameter für sunitinib und seinen aktiven Metaboliten zu bewerten. Unter den Alters - und körpergrößenbezogenen kovariaten, die getestet wurden, war das Alter eine signifikante kovariate für die scheinbare clearance von sunitinib (je jünger das Alter des pädiatrischen Patienten, desto niedriger die scheinbare clearance). In ähnlicher Weise war die Körperoberfläche eine signifikante kovariate für die scheinbare clearance des aktiven Metaboliten (je niedriger die Körperoberfläche, desto niedriger die scheinbare clearance). Basierend auf den Ergebnissen der endgültigen PK-modellversuchssimulation wird unter Berücksichtigung aller kovariaten Wirkungen eine sunitinib-Dosis von 25 mg/m₂/Tag bei pädiatrischen Patienten (Alter: 6-11 und 12-17 Jahre) mit GIST prognostiziert, um eine vergleichbare Sunitinib-plasmaexposition bei Erwachsenen Patienten mit GIST zu erreichen, die nach Zeitplan mit 50 mg/Tag Behandelt wurden 4/2.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten und Affen mit einer Dauer von bis zu 9 Monaten wurden die primären zielorganeffekte im Gastrointestinaltrakt (emesis und Diarrhoe bei Affen) identifiziert; Nebenniere (kortikale Stauung und/oder Blutung bei Ratten und Affen, mit Nekrose gefolgt von Fibrose bei Ratten); hämolymphopoetisches system (hypozellularität des knochenmorgens und lymphatischer Erschöpfung von thymus, Milz und Lymphknoten); exokrine Bauchspeicheldrüse (azinare zelldegranulation mit einzelzellnekrose); speicheldrüsenkrebs und / oder hämorrhagie Drüse (azinare Hypertrophie); knochengelenk (wachstumsplatte Verdickung); Gebärmutter (Atrophie); und Eierstöcke (verminderte follikelentwicklung). Alle Befunde traten bei klinisch relevanten sunitinib plasma-Exposition. Weitere in anderen Studien beobachtete Effekte waren: QTc-intervallverlängerung, lVEf-Reduktion und Hodenatrophie, erhöhte mesangialzellen in der Niere, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und in der Mundschleimhaut sowie Hypertrophie der hypophysenzellen anterior. Es wird angenommen, dass Veränderungen in der Gebärmutter (endometriumatrophie) und der knochenwachstumsplatte (Verdickung des Körpers oder Dysplasie des Knorpels) mit der pharmakologischen Wirkung von sunitinib zusammenhängen. Die meisten dieser Befunde waren nach 2 bis 6 Wochen ohne Behandlung reversibel.

Genotoxizität

Das genotoxische Potenzial von sunitinib wurde bewertet in vitro und in vivo. Sunitinib war bei Bakterien, die eine metabolische Aktivierung durch die Rattenleber verwendeten, nicht mutagenisch. Sunitinib induzierte in vitro keine strukturellen chromosomenaberrationen in menschlichen peripheren blutlymphozytenzellen . Polyploidie (numerische chromosomenaberrationen) wurde in menschlichen peripheren blutlymphozyten in vitro sowohl in Gegenwart als auch ohne metabolische Aktivierung beobachtet. Sunitinib war im rattenknochenmark in vivo nicht clastogen. der wichtigste aktive Metabolit wurde nicht auf genotoxisches Potenzial untersucht.

Karzinogen

In einer 1-monatigen, oralen gavage-dosisbereichsfindungsstudie (0, 10, 25, 75 oder 200 mg/kg/Tag) mit kontinuierlicher täglicher Dosierung bei rasH2-transgenen Mäusen wurden Karzinome und Hyperplasien der Brunner-Drüsen des Zwölffingerdarms bei der höchsten Dosis (200 mg/kg/Tag) beobachtet.getestet.

Eine 6-monatige, orale gavage-karzinogenitätsstudie (0, 8, 25, 75 [reduziert auf 50] mg/kg/Tag), mit täglicher Dosierung wurde in rasH2 transgenen Mäusen durchgeführt. Gastroduodenale Karzinome, eine erhöhte Inzidenz von hintergrundhämangiosarkomen und/oder magenschleimhauthyperplasie wurden bei Dosen von > 25 mg/kg/Tag nach 1 - oder 6-monatiger Dauer beobachtet (> 7, 3-fache AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis [RDD] verabreicht wurde).

In einem 2-Jahres-Ratte Kanzerogenität (0, 0.33, 1 oder 3 mg / kg / Tag) führte die Verabreichung von sunitinib in 28-tägigen Zyklen, gefolgt von 7-tägigen dosisfreien Perioden, zu einer Zunahme der Inzidenz von phäochromozytomen und Hyperplasie im Nebennierenmark männlicher Ratten, die 3 mg/kg/Tag erhielten folgende > 1 Jahr Dosierung (> 7.8 mal die AUC bei Patienten, denen die RDD verabreicht wurde). Brunners drüsenkarzinom trat im Zwölffingerdarm bei > 1 mg/kg/Tag bei Frauen und bei 3 mg/kg/Tag bei Männern auf, und schleimzellhyperplasie zeigte sich im drüsenmagen bei 3 mg / kg / Tag bei Männern, die bei > 0 auftraten.9, 7.8, und 7.8-fache AUC bei Patienten, denen die RDD verabreicht wurde. Die Relevanz der in der Maus beobachteten neoplastischen Befunde (rasH2 transgenic) und rattenkarzinogenitätsstudien mit Sunitinib-Behandlung für den Menschen ist unklar.

Reproduktive und entwicklungstoxizität

In Studien zur reproduktionstoxizität wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Dosis, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden, wurden jedoch Auswirkungen auf die weibliche Fertilität in form von follikulärer Atresie, degeneration der corpora lutea, endometrialen Veränderungen in der Gebärmutter und vermindertem Uterus-und ovarialgewicht bei klinisch relevanten systemischen expositionsniveaus beobachtet. Auswirkungen auf die männliche Fertilität bei Ratten wurden in form von tubulärer Atrophie in den Hoden, Reduktion der Spermatozoen in Nebenhoden und kolloidabbau in Prostata-und samenbläschen bei plasmaexposition 25-fache der systemischen Exposition beim Menschen beobachtet.

Bei Ratten zeigte sich die Embryo-fötale Mortalität als signifikante Verringerung der Anzahl lebender Föten, erhöhte Anzahl von resorptionen, erhöhter postimplantationsverlust und totaler abfallverlust bei 8 von 28 schwangeren Frauen bei plasmaexpositionsstufen 5.5-fache systemische Exposition beim Menschen. Bei Kaninchen waren die Verringerung des Gewichts der Gebärmutter und der Anzahl der lebenden Föten bei gravid auf eine Zunahme der resorptionen, einen Anstieg des postimplantationsverlusts und einen vollständigen abfallverlust bei 4 von 6 schwangeren Frauen bei plasmabelastung zurückzuführen 3 mal die systemische Exposition beim Menschen. Die Behandlung mit Sunitinib bei Ratten während der Organogenese führte zu entwicklungseffekten bei > 5 mg / kg / Tag, die aus einer erhöhten Inzidenz fetaler skelettfehlbildungen bestanden, die überwiegend als verzögerte Ossifikation der Brust - /Lendenwirbel charakterisiert waren und bei plasmaexpositionsstufen auftraten 5.5-fache systemische Exposition beim Menschen. Bei Kaninchen, entwicklungseffekte bestanden aus einer erhöhten Inzidenz von lippenspalten bei plasmaexpositionsniveaus, die ungefähr der in der Klinik beobachteten entsprachen, und lippenspalte und Gaumenspalte bei plasmaexpositionsniveaus 2.7-mal die systemische Exposition beim Menschen.

Sunitinib (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/Tag) wurde in einer Prä-und postnatalen entwicklungsstudie an schwangeren Ratten untersucht. Mütterliche körpergewichtszunahmen wurden während der Schwangerschaft und Stillzeit bei > 1 mg/kg/Tag reduziert, aber keine mütterliche reproduktionstoxizität wurde bis zu 3 mg/kg/Tag beobachtet (geschätzte Exposition > 2,3 mal die AUC bei Patienten, denen die RDD verabreicht wurde). Reduzierte körpergewichte der Nachkommen wurden während der vor-und nachwochen bei 3 mg/kg/Tag beobachtet. Bei 1 mg/kg/Tag wurde keine entwicklungstoxizität beobachtet (Ungefähre Exposition > 0, 9-fache der AUC bei Patienten, denen die RDD verabreicht wurde).

12,5 mg hartkapseln

Kapselinhalt

Mannitol (E421)

Croscarmellose-Natrium

Povidon (K-25)

Magnesiumstearat

Kapselhülle

Gelatine

Rotes Eisenoxid (E172)

Titandioxid (E171).

Druckfarbe

Schellack

Propylenglykol

Natriumhydroxid

Povidon

Titandioxid (E171).

25 mg hartkapseln

Kapselinhalt

Mannitol (E421)

Croscarmellose-Natrium

Povidon (K-25)

Magnesiumstearat

Kapselhülle

Gelatine

Rotes Eisenoxid (E172)

Titandioxid (E171).

Gelbes Eisenoxid (E172)

Schwarzes Eisenoxid (E172)

Druckfarbe

Schellack

Propylenglykol

Natriumhydroxid

Povidon

Titandioxid (E171).

37,5 mg hartkapseln

Kapselinhalt

Mannitol (E421)

Croscarmellose-Natrium

Povidon (K-25)

Magnesiumstearat

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171).

Gelbes Eisenoxid (E172)

Druckfarbe

Schellack

Propylenglykol

Kaliumhydroxid

Schwarzes Eisenoxid (E172)

50 mg hartkapseln

Kapselinhalt

Mannitol (E421)

Croscarmellose-Natrium

Povidon (K-25)

Magnesiumstearat

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171).

Gelbes Eisenoxid (E172)

Rotes Eisenoxid (E172)

Schwarzes Eisenoxid (E172)

Druckfarbe

Schellack

Propylenglykol

Natriumhydroxid

Povidon

Titandioxid (E171).

Nicht anwendbar.

3 Jahren.

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerbedingungen.

Flasche aus Polyethylen Hoher Dichte (HDPE) mit polypropylenverschluss mit 30 hartkapseln.

Poly(chlorotrifluorethylen)/PVC transparente perforierte Einzeldosis-Blisterpackung mit Aluminiumfolie beschichtet mit Heißsiegellack mit 28 x 1 hartkapseln.

Nicht alle Packungsgrößen dürfen vermarktet werden.

Keine besonderen Anforderungen.

unbenutztes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte entsprechend den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Vereinigtes Königreich

Sutent 12,5 mg hartkapseln

EU/1/06/347/001

EU/1/06/347/004

Sutent 25 mg hartkapseln

EU/1/06/347/002

EU/1/06/347/005

Sutent 37,5 mg hartkapseln

EU/1/06/347/007

EU/1/06/347/008

Sutent 50 mg hartkapseln

EU/1/06/347/003

EU/1/06/347/006

Datum der Erstzulassung: 19. Juli 2006

Datum der letzten Verlängerung: 9. November 2016

02/2018