Стиварга

Ovale Tabletten, die mit einer hellrosa Filmschale beschichtet sind, auf der einen Seite durch Drücken von „40“ auf der anderen Seite - „BAYER“ - aufgetragen.

metastasierter kolorektaler Krebs bei Patienten, denen bereits eine Chemotherapie mit Fluorimidin-Medikamenten gezeigt wurde oder nicht, Therapie gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und Therapie gegen Rezeptoren des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) mit wildem Typ KRAS;

inoperable oder metastatische gastrointestinale Stromatumoren bei Patienten, wenn sie bei der Imatinib- und Sunitinib-Therapie oder einer Unverträglichkeit dieser Art der Behandlung fortschreiten.

Innerhalb, Tabletten sollten vollständig durch Trinkwasser geschluckt werden. Die Droge von Stevearg^® sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Antitumor-Therapie ernannt werden.

Empfohlene Tagesdosis von Stevearg^® ist 160 mg (4 Tabletten. Jeweils 40 mg). Das Medikament wird 3 Wochen lang 1 Mal pro Tag verschrieben. In der nächsten Woche (4 Wochen nach Beginn der Behandlung) folgt eine Unterbrechung der Einnahme des Arzneimittels. Der Zeitraum von 4 Wochen ab Beginn der Aufnahme ist eine Behandlung mit dem Medikament von Stevearg^®.

Pillen werden jeden Tag (1 Mal am Tag) gleichzeitig nach dem Verzehr einer geringen (<30%) Fettmenge eingenommen (siehe. Pharmakokinetik).

Wenn ein anderes Medikament übersprungen wird, muss der Patient die Pille am selben Tag einnehmen, sobald er sich daran erinnert. Sie sollten innerhalb eines Tages keine doppelte Dosis des Arzneimittels einnehmen, um die versäumte Einnahme auszugleichen.

Im Falle von Erbrechen nach Einnahme des Medikaments von Stevearg^® Eine zusätzliche Pille sollte nicht eingenommen werden.

Die Behandlung wird fortgesetzt, solange die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels erhalten bleibt oder bis seine inakzeptable toxische Wirkung auftritt (siehe. "Besondere Anweisungen").

Korrektur der Dosis

Die individuelle Toleranz und die Sicherheit der Behandlung können eine vorübergehende Beendigung der Therapie und / oder eine Verringerung der Stevearg-Dosis erfordern^®.

Die Dosiskorrektur in jedem Stadium der Dosisreduktion beträgt 40 mg (1 Tabelle).). Die kleinste empfohlene Dosis des Arzneimittels ist Stevearg^® ist 80 mg / Tag. Die maximale Tagesdosis beträgt 160 mg.

Tabelle 1

Empfehlungen zur Korrektur der Dosis des Arzneimittels Stevearg^® mit der Entwicklung einer palmenpodoshvenösen Rediodiesesthesie

Tabelle 2

Empfehlungen zur Korrektur der Dosis des Arzneimittels Stevearg^® mit Verschlechterung der biochemischen Parameter der Leberfunktion (siehe. "Besondere Anweisungen")

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Die Leber ist für die Entfernung von Regorafenib von großer Bedeutung. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in den Wirkungen des Arzneimittels von Stevearg^® bei Patienten mit sekundärer (Klasse A gemäß der Child-Pew-Klassifikation) und mäßiger (Klasse B gemäß der Child-Pew-Klassifikation) beeinträchtigter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Patienten mit mittelschwerer und mittelschwerer Leberfunktionsstörung müssen die Dosis nicht korrigieren. Es wird empfohlen, die Leberfunktion vor dem Hintergrund der Therapie mit dem Medikament Stivarg zu überwachen^® in dieser Kategorie von Patienten (siehe. Pharmakokinetik, spezielle Anweisungen). Die Behandlung mit Stevearg wird nicht empfohlen^® Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C gemäß Child Pugh-Klassifikation), da die Verwendung des Arzneimittels in dieser Kategorie von Patienten nicht untersucht wurde.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Klinische Studien zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels von Stevearg^® Bei Patienten mit leichtem Nierenversagen beträgt die Clubfiltrationsrate (RSKF) 60–89 ml / min / 1,73 m² im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik zeigten keine Unterschiede in der Exposition bei Patienten mit einem durchschnittlichen Grad an Nierenversagen (rSKF 30–59 ml / min / 1,73 m)²).

Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Nierenversagen Eine Dosisreduktion des Arzneimittels ist nicht erforderlich (siehe. Pharmakokinetik). Die Verwendung des Arzneimittels von Stevearg^® bei Patienten mit schwerem Nierenversagen (rSKF <30 ml / min / 1,73 m²) nicht untersucht.

Kinder. Sicherheit und Effizienz der Ernennung des Arzneimittels Stevearg^® bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht etabliert.

Ältere Patienten. Klinische Studien zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels von Stevearg^® bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) im Vergleich zu jüngeren Patienten. Ältere Patienten benötigen keine Dosiskorrektur (siehe. Pharmakokinetik).

Boden. Klinische Studien zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels von Stevearg^® zwischen männlichen und weiblichen Patienten. Eine Korrektur der Dosis des Arzneimittels in Abhängigkeit vom Geschlecht des Patienten ist nicht erforderlich (siehe. Pharmakokinetik).

Ethnizität. Klinische Studien zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels von Stevearg^® bei Patienten verschiedener ethnischer Gruppen. Eine Korrektur der Dosis des Arzneimittels in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit des Patienten ist nicht erforderlich (siehe. Pharmakokinetik).

Überempfindlichkeit gegen Regoraphenibu oder eine andere Komponente, die Teil des Arzneimittels ist;

schweres Leberversagen (Klasse C gemäß Child Pugh-Klassifikation);

schweres Nierenversagen (keine klinische Erfahrung);

Schwangerschaft;

Stillzeit (siehe. "Antrag auf Schwangerschaft und Stillzeit");

Kindheit bis zu 18 Jahren.

MIT WEITER

Bei der Verschreibung des Arzneimittels in folgenden Situationen ist besondere Vorsicht geboten:

für beeinträchtigte Leberfunktion von leichter bis mäßiger Schwere;

in Gegenwart einer Mutation KRAS im Tumor;

in Gegenwart von Risikofaktoren für Blutungen sowie bei der gemeinsamen Anwendung mit Antikoagulanzien und anderen Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen;

mit koronarer Herzkrankheit.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen über die Gefahren der Droge von Stevearg informiert werden^® für den Fötus. Während der Behandlung und für 8 Wochen nach der Therapie mit dem Medikament von Stevearg^® Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Daten zur Verwendung des Arzneimittels Stevearg^® schwangere Frauen sind abwesend. Angesichts des Wirkungsmechanismus von Regoraphenib ist die negative Wirkung des Arzneimittels von Stevearg möglich^® auf dem Fötus. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität von Regoraphenib gezeigt.

Es wurde nicht festgestellt, ob Regoraphenib und seine Metaboliten mit weiblicher Milch unterschieden werden. Tierstudien haben gezeigt, dass Regoraphenib und seine Metaboliten mit Muttermilch ausgeschieden werden. Da die Möglichkeit der negativen Auswirkungen von Regorafenib auf das Wachstum und die Entwicklung kleiner Kinder nicht ausgeschlossen werden kann, sollte das Stillen während der Behandlung mit Stevearg abgebrochen werden^®.

Fruchtbarkeit. Es wurden keine speziellen Studien zur Verwendung von Regoraphenib durchgeführt, um seine Auswirkungen auf die menschliche Fruchtbarkeit zu bewerten. Tierstudien haben eine Abnahme der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit beobachtet.

Allgemeines Sicherheitsprofil des Arzneimittels Stevearg^® Es wird in klinischen Studien mit mehr als 1.200 Patienten geschätzt, die in plastisch kontrollierten klinischen Phase-III-Studien eine Therapie erhalten haben. Diese Gruppe umfasste 500 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und 132 Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren.

In klinischen Studien waren Asthenie / Müdigkeit, palmendrückende Rediotrosesthesie, Durchfall, verminderter Appetit und Nahrungsverbrauch, erhöhter Blutdruck, Dysphonie und Infektion die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥ 30% der Patienten).

Die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen bei der Einnahme des Arzneimittels von Stevearg^® Es gab Leberläsionen, Blutungen und CCT-Probenahmen.

Das Folgende sind unerwünschte Phänomene, die bei der Verwendung des Arzneimittels von Stevearg festgestellt wurden^® während klinischer Studien, verteilt nach der Häufigkeit des Auftretens gemäß der folgenden Abstufung: sehr oft (≥ 1/10), oft (von ≥ 1/100 bis <1/10), selten (von ≥ 1/1000 bis <1 / 100), selten (von ≥ 1/1000 bis <1/1000).

Um eine bestimmte Reaktion, ihre Synonyme und verwandten Zustände zu klassifizieren und zu beschreiben, wird der am besten geeignete Begriff von verwendet MedDRA.

In jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Phänomene dargestellt, um ihre Bedeutung zu verringern.

Aus dem Blut- und Lymphsystem : sehr oft - Thrombozytopenie, Anämie; oft - Leukopenie.

Von der Seite des Herzens und der Blutgefäße : sehr oft - Blutungen¹, AD erhöhen; selten - Myokardinfarkt, Myokardischämie, Bluthochdruck.

Aus den Atemwegen, den Brustorganen und dem Mediastinum : sehr oft - Dysphonie.

Von der Haut und dem Unterhautgewebe : sehr oft - palmenpräshänöse rote Blutdesästhesie, Hautausschlag, Alopezie; oft - Hauttrockenheit, pefoliative Dermatitis; selten - Nagelschäden, vielgestaltiges Erythem; selten - Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Von der Seite des LCD : sehr oft - Durchfall, Stomatitis, Erbrechen, Übelkeit; oft - eine Geschmacksstörung, Mundtrockenheit im trockenen Mund, gastroösophagealer Reflux, Gastroenteritis; selten - ein Zusammenbruch des LCD¹, Fistel LCD .

Aus Leber und Gallenwege : sehr oft - Hyperbilirubiämie; oft - erhöhte Transaminaseaktivität; selten - eine schwere beeinträchtigte Leberfunktion^1.2.

Von der Seite des Nervensystems : sehr oft - Kopfschmerzen; oft - Zittern; selten - reversibles Enzephalopathie-Syndrom.

Von der Seite des Skelettmuskels und des Bindegewebes : oft - Muskel-Skelett-Steifheit.

Aus den Nieren und der Harnwege : oft - Proteinurie.

Aus dem endokrinen System : oft - Hypothyreose.

Von der Seite des Stoffwechsels und der Ernährung : sehr oft - eine Abnahme des Appetits und des Lebensmittelkonsums; oft - Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypomagnesie, Hyperurikämie.

Labor- und Werkzeugdaten : sehr oft - eine Abnahme des Körpergewichts; oft - eine Zunahme der Aktivität von Amylase und Lipase, eine Abweichung vom Normalwert von MHO .

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen): selten - Keratoakantom / Flachzellhautkrebs.

Infektiöse und parasitäre Krankheiten : sehr oft - Infektionen.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort : sehr oft - Asthenie / allgemeine Schwäche, Schmerzen verschiedener Lokalisationen, steigende Körpertemperatur, Entzündung der Schleimhäute.

¹ Tödliches Ergebnis als Ergebnis einer Nebenwirkung gemeldet.

² In Übereinstimmung mit den Kriterien der Internationalen Expertengruppe für Drogenmissbrauch der Leber.

Leberläsionen. Bei drei von mehr als 1.200 Patienten, die an allen klinischen Studien teilnahmen und eine Therapie mit dem Medikament von Stivarg erhielten, wurden schwere tödliche Leberläsionen beobachtet^® (0,25%). Zwei dieser Patienten hatten Metastasen in der Leber. Die Leberfunktionsstörung bei diesen Patienten begann in den ersten zwei Monaten der Therapie und war durch eine Schädigung der Hepatozyten mit einer Zunahme der Transaminaseaktivität> 20 × VGN gekennzeichnet, begleitet von einer Erhöhung der Bilirubinkonzentration. Infolge der Leberbiopsie wurde bei zwei Patienten eine Nekrose von Leberzellen mit entzündlichem Infiltrat festgestellt.

Blutung. In zwei placebokontrollierten Studien der Phase III wurde die Gesamtblutungsrate bei Patienten, die das Medikament von Stevearg erhielten, angegeben^®betrug 19,3%. Die meisten Fälle von Blutungen hatten einen leichten oder mäßigen Schweregrad (1. und 2. Grad: 16,9%). Die am häufigsten genannten Nasenbluten (7,6%).

Tödliche Ergebnisse bei Patienten, die das Medikament von Stevearg erhalten^®wurden selten (0,6%) festgestellt und waren häufiger mit einer Schädigung der Atemwege, des Verdauungs- und des Urogenitalsystems verbunden.

Infektionen. In zwei placebokontrollierten Studien der Phase III wurden Infektionskrankheiten bei Patienten, die mit Stivarg behandelt wurden, häufiger festgestellt^®im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (alle Grade: 31% im Vergleich zu 14,4%). Häufiger Infektionen bei Patienten, die das Medikament von Stevearg erhalten^®hatte einen leichten oder mäßigen Schweregrad (1. und 2. Grad: 22,9%) und umfasste Harnwegsinfektionen (6,8%), Nazofaringitis (4,2%) sowie Hautkandidiasis und Schleim- und systemische Mykose (2,4%). Es gab keine Unterschiede in der Häufigkeit von Todesfällen aufgrund der Entwicklung einer Infektion bei Patienten, die das Medikament von Stevearg erhielten^® (0,6%) und bei Patienten, die Placebo erhielten (0,6%).

Palmensilber-Rotiesesthesie. In einer placebokontrollierten Studie zu Phase III wurde die Gesamthäufigkeit des Auftretens einer palmenverpriesenen Redytrodysästhesie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die das Medikament von Stevearg einnehmen, angenommen^®45,2% und bei Patienten, die Placebo erhielten, 7,1%. In einer placebokontrollierten Studie zu Phase III bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren betrug die Gesamtinzidenz von palmenverabdornen Rediodiesesthesien bei Patienten, die eine Therapie mit Stivarg erhielten, 66,7%^®und 15,2% - bei Patienten, die Placebo erhielten. In beiden Studien traten die meisten Fälle von palmenpräsenöser Redytrodiesästhesie bei Patienten auf, die das Medikament von Stevearg erhielten^® wurde während des ersten Behandlungszyklus festgestellt und hatte einen leichten oder mäßigen Schweregrad (1. und 2. Grad: 28,6% bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und 44,7% bei Patienten mit Magen-Darm-Stromaltumoren). Die Inzidenz von Ladonna-Silber-Erythrodysästhesien 3. Grades betrug 16,6% bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und 22% bei Patienten mit Magen-Darm-Stromaltumoren.

Blutdruck verbessern. In einer placebokontrollierten Studie zu Phase III bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom betrug die Gesamtinzidenz von AD-Erhöhungen 30,4% bei Patienten, die das Medikament von Stevearg einnahmen^®und 7,9% bei Patienten, die Placebo einnehmen. In einer placebokontrollierten Phase-Studie betrug bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren die Gesamthäufigkeit von Fällen mit steigendem Blutdruck 59,1% - bei Patienten, die das Medikament von Stevearg erhielten^®und 27,3% - bei Patienten, die Placebo erhielten. In beiden Studien nahmen die meisten Fälle von AD bei Patienten zu, die das Medikament von Stevearg erhielten^®wurde während des ersten Behandlungszyklus registriert. Gleichzeitig hatten Fälle von erhöhtem Blutdruck einen leichten und mäßigen Schweregrad (1. und 2. Grad: 22,8% bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und 31,1% bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren). Die Häufigkeit von Fällen mit steigendem Blutdruck 2. Grades betrug 7,6% (bei Patienten mit Darmkrebs) und 27,3% (bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren). Ein Fall eines Anstiegs der AD des 4. Grades bei einem Patienten mit einem gastrointestinalen Stromatumor wurde aufgezeichnet.

Proteinurie. In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom betrug die Häufigkeit der mit der Behandlung verbundenen Fälle von Proteinurie bei Patienten, die eine Therapie mit dem Medikament von Stivarg erhielten, 7,4%^®, verglichen mit 2,4% bei Patienten, die Placebo einnahmen. Nach der Entwicklung der Proteinurie bei 40,5% der Patienten aus der Gruppe des Arzneimittels Stevearg^® und 66,7% der Patienten aus der Placebogruppe kehrten nicht zum ursprünglichen Wert zurück. In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren betrug die Gesamthäufigkeit von Fällen von Proteinurie 6,8% bei Patienten, die eine Therapie mit dem Medikament von Stevearg erhielten^®, verglichen mit 1,5% bei Patienten, die Placebo einnahmen.

Von der Seite des Herzens und der Blutgefäße. In allen laufenden klinischen Studien wurden unerwünschte Phänomene in Form von Herzerkrankungen (in hohem Maße) bei Patienten, die eine Therapie mit Stivarg erhielten, häufiger (20,5 gegenüber 10,4%) registriert^®75 Jahre oder älter (N = 78) als bei Patienten, die eine Therapie mit dem Medikament von Stevearg erhielten^®unter 75 Jahren (N = 995).

Labor- und Werkzeugdaten. In zwei placebokontrollierten Studien der Phase III bei 26,1% der Patienten, die eine Therapie mit dem Medikament von Stivarg erhielten^®und bei 15,1% der Patienten, die Placebo erhielten, war die TTG-Konzentration höher als die VGN. Bei 6,9% der Patienten, die eine Therapie mit Stivarg erhielten, wurden 4-mal höhere TTG-Werte als VGN aufgezeichnet^®und bei 0,7% der Patienten, die Placebo einnahmen. Die Konzentration von freiem Triiodthyronin (T3-frei), die unter der Untergrenze der Norm lag, wurde bei 25,6% der Patienten beobachtet, die eine Stevearg-Therapie erhielten^®und bei 20,9% der Patienten, die Placebo erhielten. Die Konzentration an freiem Thyroxin (T4-frei) liegt unter der Untergrenze der Norm, die bei 8% der Patienten in der Therapiegruppe mit dem Medikament Stivarg beobachtet wurde^® und 6,6% der Patienten aus der Placebogruppe. Im Allgemeinen erhalten ungefähr 7% der Patienten, die eine Therapie mit Stevearg erhalten^®Es hat sich eine Hypothyreose entwickelt, die die Anwendung einer substitutionären Hormontherapie erfordert.

Symptome : In klinischen Studien beträgt die maximale Tagesdosis des Arzneimittels Stevearg^® war 220 mg. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen bei einer bestimmten Dosis des Arzneimittels waren unerwünschte Reaktionen der Haut, Dysphonie, Durchfall, Entzündung der Schleimhäute, trockene Schleimhäute der Mundhöhle, verminderter Appetit, erhöhter Blutdruck und allgemeine Schwäche.

Behandlung: spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosis das Medikament von Stevearg einnehmen^® Die symptomatische Standardtherapie sollte abgebrochen und angewendet werden. Der Patient sollte von einem Arzt überwacht werden, bis sich der Zustand stabilisiert hat.

Der Wirkungsmechanismus. Regorafenib ist der Inhibitor zahlreicher Proteinkinasen, einschließlich Kinasen, die an der Tumorangiogenese beteiligt sind (VEGFR -1, -2, -3, TIE2), oncogeneze (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^F600E) sowie Tumormikroumgebung (PDGFR, FGFR).

Insbesondere hemmt Regorafenib mutiertes Kinazu KIT , ein zentraler onkogener Faktor bei der Entwicklung von Stromaltumoren des Magen-Darm-Trakts. Aus diesem Grund blockiert Regoraphenib die Proliferation von Tumorzellen. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Regoraphenib eine ausgeprägte Antitumorwirkung auf eine Vielzahl von Tumormodellen hat, einschließlich Darmkrebs und gastrointestinalen Stromatumoren. Die Wirkung des Arzneimittels ist mit seinen antiangiogenen und antiproliferativen Wirkungen verbunden. Zusätzlich zeigt Regoraphenib eine antimetastatische Wirkung in vivo Die Hauptmetaboliten des Arzneimittels im menschlichen Körper (M-2 und M-5) in ihrer Wirksamkeit bei Modellen. in vitro und in vivo vergleichbar mit Regoraphenib.

Saugen. Nach Einnahme der Regoraphenib-Tabletten beträgt die durchschnittliche relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Einnahmelösung 69–83%.

Der Durchschnittswert von C_max Regoraphenib in einem Blutplasma beträgt ungefähr 2,5 mg / l ungefähr 3-4 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Regoraphenib 160 mg (4 Tabletten). Jeweils 40 mg).

Die höchste Konzentration an Regorafenib und seinen pharmakologisch aktiven Hauptmetaboliten M-2 (N-Oxid) und M-5 (N-Oxid und N-Desmetel) wird nach dem Frühstück mit niedrigem Fettgehalt im Vergleich zur Einnahme nach dem Frühstück mit hohem Fettgehalt erreicht Gehalt oder einen leeren Magen nehmen. Im Vergleich zur Einnahme eines leeren Magens steigt die Exposition gegenüber Regorafenib um 48% - wenn sie nach dem Frühstück mit hohem Fettgehalt eingenommen wird, und um 36% -, wenn sie nach dem Frühstück mit niedrigem Fettgehalt eingenommen wird. Im Vergleich zur Einnahme eines leeren Magens ist die Exposition von M-2- und M-5-Metaboliten bei der Einnahme von Regorafenib nach dem Frühstück mit niedrigem Fettgehalt höher und bei der Einnahme nach dem Frühstück mit hohem Fettgehalt niedriger.

Verteilung. Die AUC zeigt innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme der Dosis, die mit einer Leber- und Darmumwälzung des Arzneimittels verbunden ist, mehrere Peaks sowohl für Regoraphenib als auch für seine zirkulierenden Hauptmetaboliten. Die Beziehung von Regoraphenib zu Blutplasmaproteinen in vitro hoch und ist 99,5%.

Stoffwechsel. Der Metabolismus von Regoraphenib wird hauptsächlich in der Leber durch Oxidation, vermittelt durch die CYP3A4-Isoferment, sowie durch Glucuronation, vermittelt durch UGT1A9, durchgeführt. Im Plasma werden zwei Haupt- und sechs Sekundärmetaboliten von Regorafenib nachgewiesen. Die im Blutplasma zirkulierende Hauptmetabolizität des Regorafenibs M-2 (N-Oxid) und M-5 (N-Oxid und N-Desmethyl) hat eine pharmakologische Aktivität und deren C_ssähnlich wie C_ss regorafenib.

In vitro Die Verbindung von M-2 und M-5 mit Blutproteinen ist höher als die von Regoraphenib und beträgt 99,8 bzw. 99,95%.

Metaboliten können durch Mikroflora des LCD wiederhergestellt und hydrolysiert werden, während die erneute Aufnahme eines nicht konjugierten Arzneimittels und seiner Metaboliten (Recycling von Fersen zu Fersen) möglich ist.

Die Schlussfolgerung. T_1/2 Regorafenib und sein M-2-Metabolit aus Plasma liegen 20 bis 30 Stunden nach der Einnahme. Mittlere T_1/2 Der M-5-Metabolit beträgt etwa 60 Stunden (40-100 Stunden).

Ungefähr 90% der Dosen des radioaktiven Arzneimittels werden innerhalb von 12 Tagen nach seiner Einnahme abgegeben, während 71% über den Darm ausgeschieden werden (47% - in Form einer Anfangsverbindung und 24% - in Form von Metaboliten) und ungefähr 19% - von den Nieren in Form von Glucuroniden. Im Gleichgewicht nimmt die Entfernung von Glucuroniden durch die Nieren ab und beträgt weniger als 10%. Die anfängliche Verbindung, die in den Kalov-Massen gefunden wird, kann eine gastrointestinale Spaltung von Glucuroniden oder ein Rückgewinnungsprodukt des M-2 (N-Oxid) -Metaboliten oder des Restes des nicht absorbierten Arzneimittels sein.

Linearität / Nichtlinearität. Systemische Wirkungen von Regoraphenib bei C_ss erhöht sich proportional zur Dosis bei einer Dosis von bis zu 60 mg und weniger proportional bei Dosen von mehr als 60 mg. Akkumulation des Arzneimittels bei C_ss ungefähr das Zweifache der Konzentration im Plasma, die T entspricht_1/2 und Häufigkeit des Empfangs von Medikamenten.

Nach oraler Verabreichung von Regoraphenib in einer Dosis von 160 mg beträgt der durchschnittliche C_ss im Blutplasma erreicht 3,9 mg / l (8,1 μmol). C-Verhältnis_max und C_Mindest Regoraphenib im Blutplasma ist weniger als 2.

Für beide Metaboliten sind M-2 und M-5 durch nichtlineare Akkumulation im Blutplasma gekennzeichnet. Nach einem einzigen Empfang von Regoraphenib sind die Konzentrationen der M-2- und M-5-Metaboliten viel niedriger als die der ursprünglichen Verbindung. C_ss M-2 und M-5 sind vergleichbar mit C_ss regorafenib.

Pharmakokinetik bei verschiedenen Patientengruppen

Verletzung der Leberfunktion. Bei Patienten mit leichtem (Klasse A gemäß der Child-Pew-Klassifikation) oder mäßigem (Klasse B gemäß der Child-Pew-Klassifikation) Leberversagen waren die pharmakokinetischen Parameter von Regorafenib dieselben wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Klasse C gemäß Child Pugh-Klassifikation) wurde die Pharmakokinetik von Regorafenib nicht untersucht. Da die Leber für die Entfernung von Regoraphenib von großer Bedeutung ist, ist es bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung möglich, die Wirkung des Arzneimittels zu erhöhen (siehe. "Besondere Anweisungen").

Verletzung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Nierenversagen ist die Exposition von Regorafenib und seinen Metaboliten M-2 und M-5 im Gleichgewicht dieselbe wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerem Nierenversagen oder terminalem Stadium des Nierenversagens wurde die Pharmakokinetik von Regoraphenib nicht untersucht.

Älteres Alter. Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Regorafenib bei Patienten im Alter von 29 bis 85 Jahren wurde nicht gefunden.

Boden. Je nach Geschlecht wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Regorafenib festgestellt.

Ethnizität. Es wurden keine Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern von Regorafenib gefunden, je nachdem, ob es zu einer ethnischen Gruppe gehört.

Elektrophysiologie des Herzens / Verlängerung der QT . Bei Krebspatienten wurde die Verlängerung des QT-Intervalls im Gleichgewicht nicht aufgedeckt, wenn Regoraphenib in einer Dosis von 160 mg eingenommen wurde.

• Anti-Dünger-Protein-Kinase-Inhibitor [Farguid-Protein-Kinase-Inhibitoren]

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

SUR3A4-Induktoren / CYP3A4- und UGT1A9-Inhibitoren. In vitro Es wurde gezeigt, dass Regoraphenib durch Cytochrom CYP3A4 und UDF-GT (UGT1A9) metabolisiert wird. Die Verwendung von Ketoconazol (400 mg für 18 Tage) — CYP3A4-Isopherme-Inhibitor — kombiniert mit einer einzelnen Regorafenib-Aufnahme (160 mg am 5. Tag) führte zu einem Anstieg der durchschnittlichen Exposition (AUC) Regorafenib bei etwa 33% und eine Abnahme der durchschnittlichen Auswirkungen seiner aktiven Metaboliten, M-2 (N oxid) und M-5 (N-Oxid und N-Desmeethyl) ungefähr 90%. Es wird nicht empfohlen, das Medikament von Stevearg zu verwenden^® zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. Clarythromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Periconazol, Telitromycin und Variconazol), da ihre Wirkung auf die Wirkung von Regoraphenib in einem stabilen Zustand und seine Metaboliten (M-2 und M-5) nicht untersucht wurde.

Es wird nicht empfohlen, während der Regoraphenib-Therapie starke UGT1A9-Inhibitoren (z. B. Mephenaminsäure, Diphlunizal und Niflumsäure) zu verwenden, da ihre Wirkung auf die Exposition von Regoraphenib und seinen Metaboliten im Gleichgewicht nicht untersucht wurde.

Die Verwendung von Rhympin (600 mg für 9 Tage) — CYP3A4 starker Induktor — kombiniert mit einer einzelnen Regorafenib-Aufnahme (160 mg am 7. Tag) führte zu einer Abnahme der durchschnittlichen Exposition (AUC) Regorafenib etwa 50%, Erhöhen Sie die durchschnittliche Wirkung des aktiven M-5-Metaboliten um das 3-4-fache, zur gleichen Zeit, Die Exposition des aktiven M-2-Metaboliten änderte sich nicht.

Andere starke CYP3A4-Induktoren (z. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) kann den Metabolismus von Regoraphenib erhöhen. Es wird nicht empfohlen, das Medikament von Stevearg zu verwenden^® zusammen mit CYP3A4-Starkinduktoren oder ausgewählten Arzneimitteln, die CYP3A4 nicht beeinflussen oder auf ein Minimum induzieren.

Substrate UGT1A1 und UGT1A9. In vitro Es wurde gezeigt, dass Regoraphenib sowie sein aktiver M-2-Metabolit die Glucuronisierung unter Wirkung hemmenUGT1A1 und UGT1A9während der M-5-Metabolit unterdrückt UGT1A1 nur in Konzentrationen, die im Gleichgewicht erreicht werden in vivo.

Die Verwendung von Regorafenib mit einer anschließenden Pause von 5 Tagen vor der Ernennung der Irinothek führte zu einer Erhöhung der durchschnittlichen Auswirkung (AUC) des SN-38-Substrats UGT1A1 und aktiver Metabolit des Irinothecan um ungefähr 44%. Es gab auch einen Anstieg der AUC des Ironyacan um ungefähr 28%. Diese Daten zeigen, dass die kombinierte Verwendung von Regorafenibe die Systemexposition von Substraten erhöhen kann UGT1A1 und UGT1A9.

Substrate des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) und des R-Glykoproteins. In vitro es wurde gezeigt, dass Regoraphenib (IC₅₀ etwa 40–70 nmol) und seine M-2-Metaboliten (IC₅₀ 390 nmol) und M-5 (IC₅₀ 150 nmol) sind Brustkrebsresistenzproteininhibitoren BCRP (Brustkrebsresistenzprotein) Regorafenib (IC .₅₀ etwa 2 Mikrometer) und sein Metabolit M-2 (IC₅₀ 1,5 μmol) Hemmen Sie R-Glykoprotein. Die kombinierte Verwendung mit Regoraphenibum kann die Plasmakonzentration der assoziierten BCRP-Substrate erhöhen (z. Methotrexat) oder R-Glykoproteinsubstrate (z. Digoxin).

R-Glykoprotein- und BCRP-Inhibitoren / R-Glykoprotein- und BCRP-Stimulanzien . Forschung in vitro zeigen, dass die Metaboliten von Regorafenib M-2 und M-5 Substrate von R-Glykoprotein und BCRP sind. Inhibitoren und Stimulanzien von BCRP und R-Glykoprotein können die Exposition von M-2 und M-5 stören. Die klinische Bedeutung dieser Forschungsergebnisse ist unbekannt.

Selektive Substrate von CYP isoform . In vitro Es wurde gezeigt, dass Regoraphenib in den erreichten Konzentrationen ein kompetitiver Inhibitor von Cytochrom CYP2C8, CYP2C9 und CYP2B6 ist in vivo in stabilem Zustand (C_max im Plasma 8,1 μmol). In vitro Die Hemmwirkung für CYP3A4 und CYP2C19 ist weniger ausgeprägt. Eine Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung der Regorafenib-Aufnahme in einer Dosis von 160 mg für 14 Tage auf die Pharmakokinetik der CYP2C8-Markersubstrate (Ruziglitazon), CYP2C9 (Varfarin), CYP2C19 (Oprazol) und CYP3A4 (Midazolam) zu bewerten. Pharmakokinetische Daten zeigen, dass Regoraphenib in Verbindung mit den Substraten CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 und CYP2C19 verwendet werden kann. Gleichzeitig gibt es keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln.

Antibiotika. Das Konzentrations-Zeit-Profil zeigt, dass Regoraphenib und seine Metaboliten eine hepatisch-darmische Zirkulation erfahren können (siehe. Pharmakokinetik). Die kombinierte Verwendung von Antibiotika, die die Flora des LCD beeinflussen, kann die Leber- und Darmzirkulation des Regoraphenibs stören und zu einer Abnahme seiner Exposition führen. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unbekannt, kann jedoch der Grund für die Abnahme der Wirksamkeit von Regorafenib sein.

Umfassende Verbindungen von Gallensäuresalzen. Es ist wahrscheinlich, dass Regoraphenib und seine Metaboliten M-2 und M-5 eine Leber- und Darmzirkulation erfahren (siehe. „Pharmakokinetik). Umfassende Verbindungen von Gallensäuresalzen wie Cholesterin und Cholesterin können mit Regoraphenib interagieren und unlösliche Komplexe bilden, die die Absorption (oder Reabsorption) beeinflussen und möglicherweise zu einer geringeren Exposition führen können. Der klinische Wert dieser potenziellen Wechselwirkungen ist unbekannt, kann jedoch zu einer Abnahme der Wirksamkeit von Regorafenib führen.

Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen.

Nicht nach dem auf dem Paket angegebenen Ablaufdatum bewerben.

Mit einer Filmschale beschichtete Tabletten, 40 mg. Jeweils 28 Tabletten. mit einem Feuchtigkeitsabsorber in einer undurchsichtigen weißen Flasche PEWP mit einem Einschraubdeckel mit einem Dichtungseinsatz und einer Vorrichtung gegen das Öffnen der Flasche durch Kinder. 1 oder 3 fl. in einen Kartonbeutel gelegt.

Nach dem Rezept.

Die Wirkung auf die Leber

Bei Patienten, die mit Stivarg behandelt werden^®Oft wurden Abweichungen der Werte biochemischer Indikatoren der Leberfunktion (ALT, ACT und Bilirubin) aufgezeichnet. Bei einem kleinen Teil der Patienten beeinträchtigten schwere Leberfunktionsindikatoren (3. bis 4. Schweregrad) und klinisch exprimierten die Leberfunktion (einschließlich h). tödlich) (siehe. "Kombiereffekte").

Vor Beginn der Behandlung mit Stevearg^® Es wird empfohlen, die Indikatoren für die Leberfunktion (ACT, ALT, Bilirubin) zu bestimmen. Während der ersten zwei Monate der Therapie sollte die Leberfunktion mindestens alle 2 Wochen, dann mindestens 1 Mal pro Monat und auch nach klinischen Indikatoren überwacht werden.

Da Regorafenib ein Inhibitor von UDF-GT ist (UGTEA1)Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom ist das Auftreten einer leicht exprimierten indirekten (nicht konjugierten) Hyperbilirubinämie möglich (siehe. "Interaktion"). Wenn bei Patienten, die mit dem Medikament von Stevearg behandelt werden^®Es gibt eine Verschlechterung der mit der Therapie verbundenen Leberfunktionsindikatoren (in Ermangelung einer klaren alternativen Ursache wie mechanischem Gelbsucht oder Fortschreiten der Grunderkrankung). Der Arzt sollte die Dosis des Arzneimittels ändern und den Zustand des Patienten überwachen (siehe . "Anwendungsmethode und Dosen", Tabelle 1).

Die Leber ist für die Entfernung von Regorafenib von großer Bedeutung. Bei der Verwendung des Arzneimittels Stevearg^® Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte eine sorgfältige Überwachung des Zustands des Patienten durchgeführt werden (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen"). Die Verwendung des Arzneimittels Stevearg wird nicht empfohlen^® bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C gemäß der Child-Pew-Klassifikation), da es in dieser Kategorie von Patienten nicht untersucht wurde (es ist möglich, die Exposition des Arzneimittels zu erhöhen).

Patienten mit Tumoren und Mutationen im Gen KRAS

Bei Patienten mit Mutationen im Gen KRAS Es gab eine signifikante Verbesserung der Überlebensraten ohne Progression (WBP) und ein zahlenmäßig schwächerer Effekt auf das Gesamtüberleben (OV) wurde aufgezeichnet (siehe. "Pharmakodynamik"). Angesichts der mit der Therapie verbundenen signifikanten Toxizität wird den Ärzten empfohlen, die Vorteile und Risiken der Verschreibung von Regoraphenib bei Patienten mit Tumoren mit Mutationen im Gen sorgfältig zu bewerten KRAS.

Blutung

Bei Patienten, die das Medikament von Stevearg erhielten^®In einigen Fällen wurde ein Anstieg der Häufigkeit von Blutungen mit tödlichem Ausgang aufgezeichnet (siehe. "Kombiereffekte"). Wenn es Risikofaktoren für Blutungen gibt und wenn es zusammen mit Antikoagulanzien (z. Warfarin, Phenprocumont) oder andere Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen, Coagulogramm und allgemeine Blutuntersuchungen sollten überwacht werden. Wenn schwere Blutungen auftreten, die eine medizinische Notfallmaßnahme erfordern, sollte erwogen werden, die Behandlung mit Stevearg abzubrechen^®.

Myokardinfarkt und Myokardinfarkt

Bei der Einnahme der Droge Stevearg^® Die Inzidenz von Myokardinämie und Myokardinfarkt nahm zu (siehe. "Kombiereffekte").

Patienten mit instabiler Angina pectoris oder dem Auftreten von Angina pectoris (innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Therapie mit Stevearg^®), ein kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (6 Monate vor Beginn der Therapie mit Stevearg^®) und Patienten mit Herzinsuffizienz ab Grad 2 gemäß der Klassifizierung der New York Cardiology Association wurden von klinischen Studien ausgeschlossen.

Bei Patienten mit IBS müssen klinische Anzeichen und Symptome einer Myokardischämie überwacht werden. Wenn Ischämie und / oder Myokardinfarkt auftreten, sollte die Therapie mit Stevearg abgebrochen werden^® den Zustand zu normalisieren. Bei der Entscheidung, die Therapie wieder aufzunehmen, sollte der Arzt das Verhältnis des Nutzens der Einnahme des Arzneimittels zum potenziellen Risiko bei jedem einzelnen Patienten bewerten. Wenn die klinischen Manifestationen einer Ischämie bestehen bleiben, sollte die Therapie nicht wieder aufgenommen werden.

Reversibles hinteres Enzephalopathie-Syndrom

Bei Patienten, die das Medikament von Stevearg erhalten^®Fälle der Entwicklung einer reversiblen hinteren Enzephalopathie wurden aufgezeichnet (siehe. "Kombiereffekte"). Die reversible Rückenenzephalopathie manifestierte sich in Form von Krämpfen, Kopfschmerzen, Bewusstseinsveränderungen, Sehbehinderung oder kortikaler Blindheit, manchmal kombiniert mit arterieller Hypertonie. Um die Diagnose zu bestätigen, sollten Patienten eine Gehirntomographie durchführen. Im Falle der Entwicklung einer reversiblen hinteren Enzephalopathie sollte die Behandlung mit dem Medikament Stevearg abgebrochen werden^®Führen Sie eine AD-Kontroll- und Erhaltungstherapie durch.

Aufwachen und Fistel des LCD

Bei Patienten, die das Medikament von Stevearg erhalten^®Fälle von Probenahme von LCD und Bildung von Fisteln von LCD wurden aufgezeichnet (siehe. "Kollaterale Aktionen"). Diese Ereignisse waren mit Tumoren in der Bauchhöhle verbunden. Im Falle der Probenahme von LCD oder der Bildung einer Fisteltherapie mit dem Medikament von Stevearg^® sollte gestoppt werden.

Blutdruck verbessern

Vor dem Hintergrund der Therapie mit dem Medikament von Stevearg^® Es wurde ein Anstieg der Häufigkeit eines Blutdruckanstiegs aufgezeichnet (siehe. "Kombiereffekte"). Vor und während der Behandlung mit dem Medikament von Stevearg^® AD sollte regelmäßig überwacht und seine Erhöhung gemäß den anerkannten Behandlungsstandards angepasst werden. In Fällen der Entwicklung einer schweren oder anhaltenden arteriellen Hypertonie, die gegen eine angemessene blutdrucksenkende Therapie resistent ist, muss der Arzt die Therapie vorübergehend unterbrechen und / oder die Dosis des Arzneimittels reduzieren (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen"). Im Falle der Entwicklung einer hypertensiven Krise Behandlung mit dem Medikament von Stivarg^® sollte rückgängig gemacht werden.

Verletzung der Wundheilung

Bei umfangreichen chirurgischen Eingriffen wird ein vorübergehender Abbruch der Therapie mit Stevearg empfohlen^®da Medikamente mit antiangiogenen Eigenschaften die Wundheilung hemmen oder verschlimmern können. Die Entscheidung, die Therapie nach chirurgischen Eingriffen wieder aufzunehmen, sollte auf einer klinischen Beurteilung der Angemessenheit der Wundheilung beruhen.

Hauttoxizität

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen bei der Einnahme des Arzneimittels von Stevearg^® waren palmenpodoshvenöse Rediodiesesthesie und Hautausschlag (siehe. "Kollaterale Aktionen"). Um die Entwicklung einer palmengespieselten Erythrodiesästhesie zu verhindern, sollte die Bildung von Hühneraugen überwacht und spezielle Auskleidungen für Schuhe und Handschuhe verwendet werden, um Druck auf die Sohlen und Handflächen zu vermeiden. Zur Behandlung von Ladonna-Silac-Erythrodysästhesie, Keratolytikum (z. B. Cremes auf Harnstoffbasis, Salicylsäure oder Alpha-Hydroxylsäure, die nur auf betroffene Hautpartien angewendet werden sollten) und feuchtigkeitsspendende Cremes in reichlichen Mengen, um die Symptome zu lindern. Brechen Sie gegebenenfalls die Behandlung vorübergehend ab und / oder reduzieren Sie die Stivarg-Dosis^® oder in schweren oder wiederkehrenden Fällen von Hautreaktionen die Therapie mit dem Medikament von Stevearg^® halt (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Abweichungen von Laborindikatoren

Bei der Verwendung des Arzneimittels Stevearg^® Es wurde ein Anstieg der Häufigkeit von elektrolytischen Störungen (einschließlich Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie und Hypokalämie) und Stoffwechselstörungen (einschließlich eines Anstiegs der TTG-Konzentration, eines Anstiegs der Amylaseaktivität) aufgezeichnet. Abweichungen von der Norm waren normalerweise leicht oder mäßig und gingen nicht mit klinischen Manifestationen einher. Bei Elektrolytstörungen oder Stoffwechselstörungen ist eine Dosiskorrektur oder ein Therapieabbruch nicht erforderlich. Während der Therapie mit dem Medikament von Stevearg^® Es wird empfohlen, biochemische und metabolische Indikatoren zu kontrollieren. Falls erforderlich, wird eine Ersatztherapie gemäß den anerkannten Behandlungsstandards verschrieben. Bei anhaltenden oder wiederkehrenden Störungen sollte erwogen werden, die Behandlung vorübergehend abzubrechen oder die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit Stivarg vollständig abzubrechen^® (cm. "Anwendungsmethode und Dosen").

Informationen zu einigen Zutaten

Die tägliche Dosis von Regoraphenib 160 g enthält 2,427 mmol (oder 55,8 mg) Natrium. Dies sollte von Patienten beachtet werden, die eine Diät einhalten, die die Natriumaufnahme kontrolliert.

Die tägliche Dosis von 160 g Regoraphenib enthält 1,68 mg Lecithin (aus Soja gewonnen).

Systemtoxizität

Nachdem die Dosis bei Mäusen, Ratten und Hunden wieder eingeführt worden war, wurden unerwünschte Reaktionen von einer Reihe von Organen beobachtet, hauptsächlich Nieren, Leber, Verdauungstrakt, Schilddrüse, Lymph- / Blutbildungssystem, endokrines System, Fortpflanzungssystem und Haut. In einer 26-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholten Dosen bei Ratten war ein leichter Anstieg der Inzidenz von Verdickungen von AV-Herzklappen zu verzeichnen. Die Ursache für dieses Phänomen kann die Beschleunigung des altersphysiologischen Prozesses sein. Diese Reaktionen wurden bei Systemausstellungen im Bereich oder unterhalb des Bereichs der erwarteten Exposition beim Menschen beobachtet (basierend auf einem Vergleich der AUC).

Veränderungen bei Zähnen und Knochen sowie unerwünschte Phänomene im Fortpflanzungssystem waren sowohl bei jungen und wachsenden Tieren als auch bei jungen Ratten am ausgeprägtesten, was auf ein potenzielles Risiko für Kinder und Jugendliche hinweist.

Teratogenität und Embryotoxizität

Spezielle Studien zur Wirkung von Regoraphenib auf die Fruchtbarkeit wurden nicht durchgeführt. Die Fähigkeit von Regoraphenib, das Fortpflanzungssystem von Männern und Frauen nachteilig zu beeinflussen, sollte berücksichtigt werden. In einer Studie an Ratten und Hunden wurden nach wiederholter Anwendung von Regoraphenib bei Expositionen unterhalb der erwarteten Exposition beim Menschen (beim Vergleich der AUC) morphologische Veränderungen der Hoden, Eierstöcke und der Gebärmutter beobachtet. Die beobachteten Veränderungen waren nur teilweise reversibel. In einer Kaninchenstudie, bei der die Exposition unter der erwarteten Exposition lag, beobachtete eine Person Embryotoxizität (beim Vergleich der AUC). Grundsätzlich wurden Störungen der Bildung des Harnsystems, des Herzens und der großen Gefäße und Knochen entdeckt.

Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren, Mechanismen. Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt. Bei unerwünschten Phänomenen, die diese Fähigkeiten beeinträchtigen können, wird jedoch empfohlen, das Fahren von Fahrzeugen und andere potenziell gefährliche Aktivitäten zu vermeiden, die eine erhöhte Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit psychomotorischer Reaktionen erfordern (bis diese Symptome verschwinden).

• C18 Malignes Dickdarmneoplasma
• C19 Bösartige Neubildung einer Rectosygmoidverbindung
• C20 Malignes Dickdarmneoplasma
• C26 Malignes Neoplasma anderer und ungenauer Verdauungsorgane
• C78.5 Sekundäres malignes Neoplasma des Dickdarms und des Rektums
• C78.8 Sekundäres malignes Neoplasma anderer und nicht näher bezeichneter Verdauungsorgane