Stivarga

Ovale Tabletten, filmbeschichtet, hellrosa Farbe, auf der einen Seite durch Extrudieren aufgetragen "40", auf der anderen Seite — «BAYER».

Dickdarmkrebs bei Patienten, die bereits durchgeführt wurde oder nicht gezeigt Chemotherapie фторпиримидиновыми Medikamente, Therapie, gerichtet gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und eine Therapie gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-rezeptor (EGFR) bei der Wild-Typ KRAS;

inoperablem oder metastasierendem gastrointestinale Stromatumoren bei Patienten mit dem Fortschreiten der Therapie auf иматинибом und Sunitinib oder einer Unverträglichkeit gegenüber dieser Art von Behandlung.

Innen, Tabletten sollten vollständig mit Wasser geschluckt werden. Das Medikament Stevarga _® sollte nur von einem Arzt verschrieben werden, der Erfahrung mit Antitumor-Therapie hat.

Die empfohlene Tagesdosis von Stevarga _® ist 160 mg (4 Tabletten. 40 mg). Das Medikament wird einmal täglich für 3 Wochen verabreicht. In der folgenden Woche (4.Woche nach Beginn der Behandlung) sollte eine Pause in der Einnahme des Medikaments eingelegt werden. Die Dauer von 4 Wochen nach Beginn der Einnahme ist eine Behandlung mit Stevarga_®.

Tabletten werden jeden Tag (1 mal täglich) zur gleichen Zeit nach einer Mahlzeit eingenommen, die eine niedrige (< 30%) Fettmenge (siehe «Pharmakokinetik»).

Wenn die nächste Einnahme des Medikaments verpasst wird, sollte der Patient die Pille am selben Tag einnehmen, sobald er sich daran erinnert. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis des Medikaments für einen Tag, um die verpasste Aufnahme zu kompensieren.

Im Falle von Erbrechen nach der Einnahme von Stevarga _® zusätzliche Tablette sollte nicht eingenommen werden.

Die Behandlung wird fortgesetzt, bis die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels erhalten bleibt oder bis seine inakzeptable toxische Wirkung Auftritt (siehe «Besondere Anweisungen»).

Dosisanpassung

Individuelle Verträglichkeit und Sicherheit der Behandlung kann eine vorübergehende Beendigung der Therapie und/oder eine Verringerung der Dosis von Stevarga erfordern_®.

Dosisanpassung in jeder Phase der Dosisreduktion ist 40 mg (1 Tabelle.). Die niedrigste empfohlene Dosis von Stevarga _® ist 80 mg/Tag. Die maximale Tagesdosis beträgt 160 mg.

Tabelle 1

max.max.) Wiederholte Erhöhung der Dosis auf ärztliche Empfehlung 3. Episode Stovarga Therapie_® bis die hauttoxizität auf 0 abnimmt–1 Beim fortsetzen der Therapie verringert Dosis Стиварга_® 40 mg (1 Tabelle.td> Wiederholte Erhöhung der Dosis auf Empfehlung des Arztes 4. Episode Stevarga Therapie_® sollte abgebrochen werden 3. Grad 1. Episode sofort mit der Erhaltungstherapie Beginnen. Die Therapie mit Stevarga _® mindestens 7 Tage aussetzen und bis die hauttoxizität auf 0 abnimmt–1 Beim fortsetzen der Therapie verringert Dosis Стиварга_® 40 mg (1 Tabelle.) Wiederholte Erhöhung der Dosis auf Empfehlung des Arztes 2. Episode sofort mit der Erhaltungstherapie beginnen. Die Therapie mit Stevarga _® mindestens 7 Tage aussetzen und bis die hauttoxizität auf 0 abnimmt–1 Beim fortsetzen der Therapie verringert Dosis Стиварга_® 40 mg (1 Tabelle.) Episode 3 Stevarga-Therapie_® sollte abgebrochen werden

Tabelle 2

Empfehlungen zur Dosisanpassung von Stevarga _® bei Verschlechterung der biochemischen Parameter der Leberfunktion (cm.max. Führen Sie eine wöchentliche überwachung der Leberfunktion durch, bis der Grad der Erhöhung der Transaminasen-Aktivität auf das ursprüngliche Niveau zurückkehrt oder nicht ist ! die Therapie wird fortgesetzt, wenn der erwartete nutzen für den Patienten das Risiko einer Hepatotoxizität übersteigt. Reduzieren Sie die Dosis von Stevarga _® auf 40 mg (1 Tabelle.max

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. die Leber ist von großer Bedeutung bei der Ausscheidung von Regorafenib. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung von Stevarga_{®bei Patienten mit mittlerer (Klasse A nach child-Pugh-Klassifikation) und moderate (Klasse B nach child-Pugh-Klassifikation) Beeinträchtigung der Leber im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Patienten mit mittlerer bis mäßiger leberfunktionsstörung Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Es wird empfohlen, die Leberfunktion vor dem hintergrund der Therapie mit Stevarga® in dieser Kategorie von Patienten zu überwachen (siehe. "Pharmakokinetik", " Besondere Hinweise»). Die Behandlung mit Stevarga® Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Klasse C nach child-Pugh-Klassifikation) wird nicht empfohlen, da die Verwendung des Medikaments in dieser Kategorie von Patienten nicht untersucht wurde.}

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. in klinischen Studien gab es keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments Stevarga _® bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz glomeruläre Filtrationsrate (rscf) — 60– 89 ml / min / 1,73 m ₂ im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik zeigten keine Unterschiede in der Exposition bei Patienten mit mittlerer Niereninsuffizienz (rscf 30– 59 ml / min / 1,73 m ₂).

Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz Dosisreduktion ist nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik"). Anwendung des Medikaments Stevarga _® bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (rscf < 30 ml / min / 1,73 m₂) nicht untersucht.

Kinder. Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments Stevarga_® bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen.

ältere Patienten. in klinischen Studien gab es keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von Stevarga_® bei älteren (65 Jahre und älter) Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten. Ältere Patienten Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik").

Paul. in klinischen Studien gab es keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von Stevarga_® zwischen männlichen und weiblichen Patienten. Eine Dosisanpassung des Medikaments in Abhängigkeit vom Geschlecht des Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ethnische Zugehörigkeit. in klinischen Studien gab es keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von Stevarga_® bei Patienten verschiedener ethnischer Gruppen. Anpassung der Dosis des Medikaments in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit des Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

überempfindlichkeit gegen regoraphenibu oder eine andere Komponente, die Teil des Medikaments ist;

schwere Leberinsuffizienz (Klasse C nach child-Pugh-Klassifikation);

schwere Nierenversagen (keine klinische Erfahrung);

Schwangerschaft;

Stillzeit (siehe "Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit");

Kinder unter 18 Jahren.

mit VORSICHT

Es ist notwendig, zusätzliche Vorsicht bei der Ernennung des Medikaments in den folgenden Situationen zu beachten:

bei Verletzungen der Leber von leichter bis mittlerer schwere;

wenn eine Mutation KRAS im Tumor vorhanden ist;

in Gegenwart von Risikofaktoren für Blutungen, sowie in Kombination mit Antikoagulanzien und anderen Medikamenten, erhöhen das Risiko von Blutungen;

bei koronarer Herzkrankheit.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über die Gefahren des Medikaments Stevarga_® für den Fötus informiert werden. Während der Behandlung und innerhalb von 8 Wochen nach der Therapie mit Stevarga_® Frauen und Männer im gebärfähigen Alter sollten zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung anwenden.

Daten über die Verwendung des Medikaments Stevarga _® bei schwangeren Frauen fehlen. Angesichts des Wirkmechanismus von Regorafenib, es ist möglich, die negative Wirkung des Medikaments Stevarga_® auf den Fötus. Tierstudien haben die reproduktive Toxizität von Regorafenib nachgewiesen.

Es wurde nicht festgestellt, ob regoraphenib und seine Metaboliten mit weiblicher Milch isoliert werden. Tierstudien haben gezeigt, dass regoraphenib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Da die Möglichkeit der negativen Auswirkungen von Regorafenib auf das Wachstum und die Entwicklung von Kleinkindern nicht ausgeschlossen werden kann, sollte das stillen während der Behandlung mit Stevarga_®beendet werden.

Fruchtbarkeit. es wurden keine speziellen Studien zur Anwendung von Regorafenib durchgeführt, um seine Wirkung auf die menschliche Fruchtbarkeit zu bewerten. In Tierstudien wurde eine Abnahme der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit beobachtet.

Das Allgemeine Sicherheitsprofil von Stevarga _® wird auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als 1.200 Patienten ausgewertet, die in Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase III behandelt wurden. Diese Gruppe umfasste 500 Patienten mit metastasierendem Darmkrebs und 132 Patienten mit gastrointestinalen stromaltumoren.

In klinischen Studien waren die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥30% der Patienten) Müdigkeit/Müdigkeit, Palmar-plantar erythrodysesthesia, Durchfall, verminderter Appetit und Nahrungsaufnahme, erhöhter BLUTDRUCK, Dysphonie, Infektionen.

Die schwersten unerwünschten Reaktionen bei der Einnahme des Medikaments Stevarga_® waren Leberschäden, Blutungen, Magen-Darm-Perforation.

Die folgenden Nebenwirkungen, markiert in der Anwendung des Medikaments Стиварга_® im Laufe der klinischen, geteilt durch die Häufigkeit des Vorkommens in die folgende abstufung: sehr oft (≥1/10), oft (von ≥1/100 bis < 1/10), selten (von ≥1/1000 bis < 1/100), selten (von ≥1/10000 bis <1/1000).

Um eine bestimmte Reaktion, Ihre Synonyme und die damit verbundenen Zustände zu klassifizieren und zu beschreiben, wird der am besten geeignete Begriff von MedDRAverwendet.

In jeder frequenzgruppe werden unerwünschte Ereignisse in der Reihenfolge Ihrer Signifikanz dargestellt.

seitens des Blutes und des Lymphsystems: sehr oft — Thrombozytopenie, Anämie; oft — Leukopenie.

auf der Seite des Herzens und der Blutgefäße: sehr oft — Blutungen ₁, erhöhter BLUTDRUCK; selten — Myokardinfarkt, Myokardischämie, hypertensive Krise.

Atemwege, brustorgane und mediastinum: sehr oft — Dysphonie.

von der Haut und dem subkutanen Gewebe: sehr oft — Palmar-plantar erythrodisesthesia, Hautausschlag, Alopezie; oft — trockene Haut, exfoliative Dermatitis; selten — Niederlage der Nägel, Erythem multiforme; selten — Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

aus dem Verdauungstrakt: sehr oft — Durchfall, Stomatitis, Erbrechen, übelkeit; oft — Verletzung des Geschmacks, Trockenheit der Mundschleimhaut, gastroösophagealen Reflux, Gastroenteritis; selten — Perforation des Verdauungstraktes₁, Fistel des Verdauungstraktes.

seitens der Leber und Gallenwege: sehr oft — hyperbilirubiämie; oft — erhöhte Aktivität von Transaminasen; selten — schwere leberfunktionsstörung _1,2 .

vom Nervensystem: sehr oft — Kopfschmerzen; oft — Tremor; selten — posterior Reversible Enzephalopathie-Syndrom.

aus dem Muskel-Skelett-und Bindegewebe: oft — Muskel-Skelett-Starrheit.

auf Seiten der Nieren und der Harnwege: oft — Proteinurie.

seitens des endokrinen Systems: Häufig — Hypothyreose.

von der Seite des Stoffwechsels und der Ernährung: sehr oft — verminderter Appetit und Nahrungsaufnahme; oft — Hypokaliämie, hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, hypomagniämie, Hyperurikämie.

Labor-und Instrumentendaten: sehr Häufig — abnehmen des Körpergewichts; oft — erhöhte Aktivität von Amylase und Lipase, Abweichung vom normalen mho-Wert.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen): selten !auml; keratoakanthom/Plattenepithelkarzinom der Haut.

Infektiöse und parasitäre Erkrankungen: sehr Häufig — Infektion.

Allgemeine Störungen und Störungen an der Injektionsstelle: sehr Häufig — Müdigkeit/Allgemeine Schwäche, Schmerzen verschiedener Lokalisation, erhöhte Körpertemperatur, Entzündung der Schleimhäute.

₁ es wurde ein tödlicher Ausgang als Folge einer negativen Reaktion Gemeldet.

₂ Gemäß den Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe der Experten für medikamentöse Leberschäden.

Leberschäden. Schwere medizinische Leberschäden mit tödlichem Ausgang wurden bei drei Patienten von mehr als 1200 Patienten beobachtet, die an allen klinischen Studien Teilnahmen und mit Stevarga-Therapie behandelt wurden _® (0,25%). Zwei dieser Patienten hatten Metastasen in der Leber. Leberfunktionsstörung bei diesen Patienten begann in den ersten zwei Monaten der Therapie und war durch Schädigung der Hepatozyten mit erhöhter transaminaz-Aktivität gekennzeichnet > 20 & Zeiten; HCN, begleitet von einer Erhöhung der bilirubinkonzentration. Infolge einer Leberbiopsie bei zwei Patienten wurde Nekrose von Leberzellen mit entzündlichem infiltrat gefunden.

Blutungen. in zwei Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien Betrug die gesamtblutungsrate bei Patienten, die Stevarga_® erhielten, 19,3%. Die meisten Fälle von Blutungen hatten einen leichten bis mäßigen Schweregrad (1.und 2. Grad: 16,9%). Am häufigsten gab es Nasenbluten (7,6%).

Tödliche Ergebnisse bei Patienten, mit Stevarga_® behandelt, wurden selten beobachtet (0,6%) und wurden häufiger mit Läsionen der Atemwege, Verdauungs-und urogenitalsysteme in Verbindung gebracht.

Infektionen. in zwei Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien wurden Infektionskrankheiten häufiger bei Patienten beobachtet, die mit Stevarga_® behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten (alle Grade: 31% im Vergleich zu 14,4%). Häufiger Infektionen bei Patienten, mit Stevarga _® behandelt, hatten leichte oder moderate schwere (1. und 2. Grad: 22,9%) und enthalten Infektionen der Harnwege (6,8%), nasopharyngitis (4,2%), sowie Candidiasis der Haut und Schleimhäute und systemische Mykose (2,4%).%). Es gab keine Unterschiede in der Häufigkeit von Todesfällen im Zusammenhang mit der Entwicklung der Infektion bei Patienten, mit Stevarga_® (0,6%) und bei Patienten, mit Placebo behandelt (0,6%).

Palmar-plantare èritrodizesteziâ. in einer Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie Betrug die Häufigkeit der Palmar-plantaren erythrodisesthesia bei Patienten mit metastasierendem Darmkrebs, die Stevarga_® Einnahmen, 45,2% und bei Patienten, die ein Placebo erhielten — 7,1%. In einer Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit gastrointestinalen stromaltumoren Betrug die gesamtfrequenz der Palmar-plantaren erythrodisesthesia 66,7%  — bei Patienten, die mit Stevarga-Therapie_® behandelt wurden, und 15,2% — bei Patienten, mit Placebo behandelt. In beiden Studien wurde die Mehrzahl der Fälle, Palmar-plantare èritrodizestezii bei Patienten, empfangen das Medikament Стиварга_® erwähnt während des ersten Behandlungszyklus und hatte leichten oder mittleren Schweregrad (1-I 2-I Maße: 28,6% bei Patienten — mit metastasierendem Darmkrebs und 44,7 % — bei Patienten mit gastrointestinalen stromaltumoren). Die Häufigkeit der Palmar-plantar erythrodisesthesia 3 Grad Betrug 16,6% bei Patienten mit metastasierendem Darmkrebs und 22% bei Patienten mit gastrointestinalen stromaltumoren.

Erhöhung der HÖLLE. In einer Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit metastasierendem Dickdarmkrebs die Inzidenz der AD belief sich auf 30,4% bei Patienten, Einnahme des Medikamentes Стиварга_®, und 7,9% bei Patienten unter Placebo. In der Placebo-kontrollierten Studie SH Phase bei Patienten mit gastrointestinalen stromalnymi Tumoren war die Gesamtrate der Fälle von BLUTDRUCKERHÖHUNG 59,1% — bei Patienten, mit Stevarga_® behandelt, und 27,3% — bei Patienten, mit Placebo behandelt. In beiden Studien wurden die meisten Fälle von BLUTDRUCKERHÖHUNG bei Patienten, die Stevarga_® erhielten, während des ersten Behandlungszyklus aufgezeichnet. In diesem Fall hatten Fälle von erhöhter ANZEIGE leichte bis mäßige schwere (1. und 2. Grad: 22,8% — bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs und 31,1% — bei Patienten mit gastrointestinalen stromaltumoren). Die Häufigkeit der Fälle von erhöhter ANZEIGE 2. Grad war 7,6% (bei Patienten mit Darmkrebs) und 27,3% (bei Patienten mit gastrointestinalen stromalnymi Tumoren). Bei einem Patienten mit einem gastrointestinalen stromaltumor wurde ein Fall von höherer ANZEIGE 4. Grades registriert.

Proteinurie. In einer Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit metastasierendem Dickdarmkrebs Inzidenz der Proteinurie im Zusammenhang mit der Behandlung, belief sich auf 7,4% bei Patienten, empfangenden Therapie Стиварга_®, im Vergleich zu 2,4% bei Patienten unter Placebo. Nach der Entwicklung der Proteinurie bei 40,5% der Patienten aus der Gruppe des Medikaments Stevarga _® und 66,7% der Patienten aus der Gruppe der Placebo Zustand kehrte nicht auf den ursprünglichen Wert. In einer Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie unter Patienten mit гастроинтестинальными стромальными Tumoren die Inzidenz der Proteinurie Betrug 6,8% bei Patienten, empfangenden Therapie Стиварга_®, im Vergleich zu 1,5% bei Patienten unter Placebo.

von der Seite des Herzens und der Blutgefäße. In allen durchgeführten klinischen Studien, Nebenwirkungen in Form von Störungen seitens des Herzens (alle Maße) häufiger registriert (20,5 relativ 10,4%) bei Patienten, empfangenden Therapie Стиварга_®, im Alter von 75 Jahren oder älter (N=78), als bei Patienten, empfangenden Therapie Стиварга_®, im Alter bis 75 Jahre (N=995).

Labor-und Instrumentendaten. in zwei Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien bei 26,1% der Patienten, mit Stevarga - Therapie behandelt_® , und bei 15,1% der Patienten, mit Placebo behandelt, TSH-Konzentration war höher als HCN. Werte TSH 4-mal größer als VGN-gemeldet wurden bei 6,9% der Patienten, empfangenden Therapie Стиварга_®, und bei 0,7% der Patienten unter Placebo. Die Konzentration von freiem Trijodthyronin (T3 frei) kleiner als die untere Grenze der Norm wurde bei 25,6% der Patienten beobachtet, die Stevarga-Therapie erhalten_® , und bei 20,9% der Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Konzentration von freiem Thyroxin (T4 frei) kleiner als die untere Grenze der Norm wurde bei 8% der Patienten in der Gruppe der Therapie mit Stevarga_® und bei 6,6% der Patienten aus der Placebo-Gruppe festgestellt. Insgesamt etwa 7% der Patienten, die eine Therapie mit Stevarga _® , entwickelt Hypothyreose, erfordert die Verwendung von Hormonersatztherapie.

Symptome: in klinischen Studien war die maximale tägliche Dosis von Stevarga _® 220 mg.die häufigsten unerwünschten Reaktionen bei dieser Dosis waren unerwünschte Reaktionen aus der Haut, Dysphonie, Durchfall, Entzündung der Schleimhäute, trockene Schleimhaut der Mundhöhle, verminderter Appetit, erhöhter BLUTDRUCK, Allgemeine Schwäche.

Behandlung: kein spezifisches Gegenmittel bekannt. Im Falle einer überdosierung sollte die Einnahme von Stevarga_® abgesetzt und die Standard-symptomatische Therapie angewendet werden. Der Patient sollte unter ärztlicher Aufsicht stehen, bis sich der Zustand stabilisiert.

Der Wirkungsmechanismus. Регорафениб ist ein Inhibitor zahlreicher протеинкиназ, einschließlich Kinasen beteiligt, die in Tumor Angiogenesis (VEGFR -1,-2,-3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF_F600E), sowie Eintritt in die Zusammensetzung der mikroumgebung des Tumors (PDGFR, FGFR).

Insbesondere регорафениб hemmt eine mutierte Kinase KIT Schlüssel онкогенньй Faktor in der Entwicklung von den Tumoren des Verdauungstraktes. Aus diesem Grund blockiert regoraphenib die Proliferation von Tumorzellen. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Regorafenib auf eine Vielzahl von tumormodellen, einschließlich Darmkrebs und gastrointestinalen stromaltumoren, eine ausgeprägte antitumorwirkung hat. Die Wirkung des Medikaments ist mit seiner antiangiogenen und antiproliferativen Wirkung verbunden. Darüber hinaus zeigt Regorafenib antimetastatische Wirkung in vivo. Die wichtigsten Metaboliten des Medikaments im menschlichen Körper (M-2 und M-5) in Ihrer Wirksamkeit auf den Modellen in vitro und in vivo vergleichbar mit regorafenibom.

Absaugung. nach Einnahme von Regorafenib-Tabletten beträgt die Durchschnittliche relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zur oralen Lösung 69–83%.

Der Durchschnitt von C_max regoraphenib im Blutplasma beträgt etwa 2,5 mg / L nach etwa 3– 4 h nach einer einzigen oralen Dosis von Regorafenib 160 mg (4 Tabelle. 40 mg).

Die höchste Konzentration von Regorafenib und seine wichtigsten pharmakologisch aktiven Metaboliten M-2 (N-OXID) und M-5 (N-OXID und N-desmethyl) wird nach dem Frühstück mit niedrigem Fettgehalt im Vergleich zu der Einnahme nach dem Frühstück mit hohem Fettgehalt oder auf nüchternen Magen erreicht. Im Vergleich zur fastenaufnahme erhöht sich die Exposition gegenüber Regorafenib um 48% — wenn Sie nach dem Frühstück genommen werden, ist es fettreich und 36% — bei Einnahme nach dem Frühstück fettarm. Verglichen mit der Einnahme auf nüchternen Magen Exposition Metaboliten M-2 und M-5 höher bei der Einnahme von Regorafenib nach dem Frühstück mit niedrigem Fettgehalt und niedriger bei der Einnahme nach dem Frühstück mit hohem Fettgehalt.

Verteilung. AUC zeigt mehrere Spitzen sowohl für Regorafenib, und für seine wichtigsten zirkulierenden Metaboliten, innerhalb von 24 Stunden nach der Dosis, die mit der Leber-Darm-Recycling des Medikaments verbunden ist. Die Bindung von Regorafenib an Plasmaproteine in vitro ist hoch und beträgt 99,5%.

Stoffwechsel. der Stoffwechsel von Regorafenib wird hauptsächlich in der Leber durch Oxidation, vermittelte Isoenzym CYP3A4, sowie durch glukuronirovaniya, vermittelte UGT1A9. Im Plasma werden zwei Haupt-und sechs sekundäre Metaboliten von Regorafenib nachgewiesen. Die wichtigsten Metaboliten im Blutplasma Regorafenib m-2 (N-OXID) und M-5 (N-OXID und N-desmethyl) haben pharmakologische Aktivität und Ihre C_ss, ähnlich wie C_ss Regorafenib.

in vitro die Bindung von M-2 und M-5 an blutproteine ist höher als die von Regorafenib und beträgt 99,8 bzw. 99,95%.

Metaboliten können durch die Mikroflora des Verdauungstraktes wiederhergestellt und hydrolysiert werden, während eine erneute Absorption des nicht-konjugierten Arzneimittels und seiner Metaboliten (Leber-Darm-Recycling) möglich ist.

Ableitung. T_1/2 Regorafenib und sein Metabolit M-2 aus dem Plasma beträgt 20 bis 30 Stunden nach oraler Verabreichung. Der Durchschnittliche T_1/2 des Metaboliten M-5 beträgt etwa 60 h (40– 100 h).

Ungefähr 90% der Dosis des radioaktiven Arzneimittels werden innerhalb von 12 Tagen nach der Einnahme ausgeschieden, während 71% durch den Darm ausgeschieden werden (47% — als quellverbindung und 24% — in Form von Metaboliten) und etwa 19% — Nieren in Form von glucuroniden. Im Gleichgewicht nimmt die Ausscheidung von glucuroniden durch die Nieren ab und beträgt weniger als 10%. Die ursprüngliche Verbindung, in Fäkalien gefunden, kann ein Produkt der Magen-Darm-Spaltung von glucuroniden oder ein Produkt der Wiederherstellung des Metaboliten M-2 (N-OXID) oder ein Rückstand eines nicht absorbierten Arzneimittels sein.

Linearität / Nichtlinearität. Die systemische Wirkung von Regorafenib bei C_ss erhöht sich proportional zur Dosis bei einer Dosis von bis zu 60 mg und weniger proportional zu Dosen von mehr als 60 mg.die Ansammlung des Medikaments bei C _ssetwa 2 mal die Konzentration im Plasma, das entspricht T _1/2 und die Häufigkeit der Verabreichung von Arzneimitteln.

Nach oraler Einnahme von Regorafenib in einer Dosis von 160 mg erreicht seine Durchschnittliche C_ss im Blutplasma 3,9 mg/L (8,1 µmol). Das Verhältnis von C_max und C_min regoraphenib im Blutplasma ist weniger als 2.

Für beide Metaboliten M-2 und M-5 ist eine nichtlineare Ansammlung im Blutplasma charakteristisch. Nach einer Einzeldosis von Regorafenib sind die Konzentrationen der Metaboliten M-2 und M-5 viel niedriger als die der ursprünglichen Verbindung. C _ssM-2 und M-5 sind vergleichbar mit C _ss Regorafenib.

Pharmakokinetik bei verschiedenen Patientengruppen

Verletzung der Leber. bei Patienten mit leichter (Klasse A nach child-Pugh Klassifikation) oder moderate (Klasse B nach child-Pugh Klassifikation) Grad der Leberversagen, pharmakokinetischen Parameter von Regorafenib waren die gleichen, wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Klasse C nach child-Pugh-Klassifikation) die Pharmakokinetik von Regorafenib wurde nicht untersucht. Da die Leber bei der Ausscheidung von Regorafenib von großer Bedeutung ist, können Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung die Wirkung des Arzneimittels verstärken (siehe «Besondere Anweisungen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion. bei Patienten mit leichter bis mittlerer Nierenversagen ist die Exposition gegenüber Regorafenib und seinen Metaboliten M-2 und M-5 im Gleichgewichtszustand die gleiche wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Niereninsuffizienz Pharmakokinetik Regorafenib wurde nicht untersucht.

Alter. Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Regorafenib bei Patienten von 29 bis 85 Jahren wurde nicht gefunden.

Paul. Es gab keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Regorafenib je nach Geschlecht.

Ethnische Zugehörigkeit. Es gab keine Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern von Regorafenib, abhängig von der Zugehörigkeit zur ethnischen Gruppe.

Elektrophysiologie des Herzens / Qt-Verlängerung. bei Patienten mit onkologischen Erkrankungen wurde keine Verlängerung des QT-Intervalls im Gleichgewicht bei der Einnahme von Regorafenib in einer Dosis von 160 mg festgestellt.

• Antitumor — Proteinkinase-Inhibitor [Antitumormittel — Proteinkinase-Inhibitoren]

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Induktoren CYP3A4 / CYP3A4-und UGT1A9-Inhibitoren. in vitro es wurde gezeigt, dass regoraphenib durch Cytochrom CYP3A4 und UDF-GT (UGT1A9) metabolisiert wird). Anwendung von Ketoconazol (400 mg für 18 Tage) — ein starker Inhibitor des CYP3A4-isoenzyms !auml; kombiniert mit einem Einzeleintritte регорафениба (160 mg am Tag 5) führte zu einem Anstieg der mittleren Exposition (AUC) регорафениба um etwa 33% und einer Verringerung der durchschnittlichen Exposition der seine aktiven Metaboliten, M-2 (N-OXID) und M-5 (N-OXID und N-дезметил) um etwa 90%. Es wird nicht empfohlen, das Medikament Стиварга_® zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol, Telithromycin und Voriconazol), da Ihr Einfluss auf die Auswirkungen регорафениба in einem stabilen Zustand und seiner Metaboliten (M-2 und M-5) wurde nicht untersucht..

Es wird nicht empfohlen, starken UGT1A9-Inhibitoren (Z. B. мефенаминовая Säure, дифлунизал und нифлумовая Säure) während der Therapie регорафенибом, da deren Einfluss auf die Belichtung регорафениба und seine Metaboliten nicht im Gleichgewicht untersucht.

Anwendung von Rifampin (600 mg für 9 Tage) — starker Induktor CYP3A4 — in Kombination mit einer Einzeldosis von Regorafenib (160 mg am 7. Tag) führte zu einer Abnahme der durchschnittlichen Exposition (auc) von Regorafenib um etwa 50%, eine Erhöhung der durchschnittlichen Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten M-5 in 3– 4 mal, es gab keine änderung der Exposition des aktiven Metaboliten M-2.

andere starke Induktoren CYP3A4 (zum Beispiel, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) können den Stoffwechsel von Regorafenib erhöhen. Es wird nicht empfohlen, Stevarga_® in Verbindung mit starken Induktoren CYP3A4 oder wählen Sie Medikamente, die CYP3A4 nicht beeinflussen oder induzieren es in minimalem Ausmaß.

Substrate UGT1A1 und UGT1A9. In vitro hat sich gezeigt, dass регорафениб, wie auch sein aktiver Metabolit M-2, unterdrückt glûkuronizaciû unter der Wirkung vonUGT1А1 und UGT1A9, während der Metabolit M-5 unterdrückt UGT1A1 nur in Konzentrationen, die erreicht werden, im Gleichgewicht in vivo.

Die Verwendung von Regorafenib gefolgt von einer 5-tägigen Pause vor der Ernennung von Irinotecan führte zu einer Erhöhung der durchschnittlichen Exposition (AUC) SN-38-Substrat UGT1A1 und aktiven Metaboliten von Irinotecan um etwa 44%. Es gab auch einen Anstieg der auc von Irinotecan um etwa 28%. Diese Daten zeigen, dass die kombinierte Anwendung von regoraphenib die systemische Exposition der Substrate UGT1A1 und UGT1A9erhöhen kann.

Brustkrebs-resistenzproteinsubstrate (BCRP) und P-Glykoprotein.In vitro es wurde gezeigt, dass regoraphenib (IC₅₀ um 40– 70 nmol)und seine Metaboliten M-2 (IC₅₀ 390 nmol) und M-5 (IC₅₀ 150 nmol) sind Inhibitoren des brustkrebsresistenzproteins BCRP (breast cancer resistance protein). Regoraphenib (IC₅₀ über 2 µmol) und sein Metabolit M-2 (IC₅₀ 1,5 µmol) hemmen P-Glykoprotein. Kombinierte Anwendung mit regoraphenibom kann die Plasmakonzentration der begleitenden Substrate BCRP erhöhen (zum Beispiel Methotrexat) oder Substrate von P-Glykoprotein (zum Beispiel, digoxin).

P-Glykoprotein-und BCRP-Inhibitoren/P-Glykoprotein-und bcrp-Stimulanzien. in-vitro-Studien zeigen, dass die Metaboliten von regoraphenib M-2 und M-5 Substrate von P-Glykoprotein und BCRP sind. Bcrp-und P-Glykoprotein-Inhibitoren und Stimulanzien können die Exposition gegenüber M-2 und M-5 hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Forschungsergebnisse ist unbekannt.

Selektive CYP-isoformsubstrate.In vitro es wurde gezeigt, dass regoraphenib ein wettbewerbsfähiger Inhibitor der cytochrome CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 in Konzentrationen ist, die in vivo in einem stabilen Zustand erreicht werden (C_max im Plasma 8,1 µmol). In vitro hemmende Wirkung gegen CYP3A4 und CYP2C19 weniger ausgeprägt. Eine Studie wurde durchgeführt, um die Auswirkungen der Einnahme von Regorafenib in einer Dosis von 160 mg für 14 Tage auf die Pharmakokinetik von markernsubstraten CYP2C8 (Rosiglitazon), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP3A4 (Midazolam). Pharmakokinetische Daten zeigen, dass regoraphenib in Verbindung mit den Substraten CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 und CYP2C19 verwendet werden kann. Es gibt keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln.

Antibiotika. Profil Konzentration-Zeit zeigt, dass regoraphenib und seine Metaboliten können Leber-Darm-Zirkulation unterzogen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die kombinierte Verwendung von Antibiotika, die die Flora des Verdauungstraktes beeinflussen, kann die Leber-Darm-Zirkulation von Regorafenib stören und zu einer Verringerung der Exposition führen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist unbekannt, kann aber eine Abnahme der Wirksamkeit von Regorafenib verursachen.

Komplexbildende verbindungen von gallensäuresalzen. es Besteht die Möglichkeit, dass regoraphenib und seine Metaboliten M-2 und M-5 Leber-Darm-Zirkulation unterzogen werden können (siehe «Pharmakokinetik). Komplexbildende verbindungen von gallensalzen wie cholestyramin und cholestagel können mit Regorafenib interagieren und unlösliche komplexe bilden, die die Absorption (oder Reabsorption) beeinflussen, was möglicherweise zu einer Verringerung der Exposition führen kann. Die klinische Bedeutung dieser möglichen Wechselwirkungen ist unbekannt, kann aber zu einer Abnahme der Wirksamkeit von Regorafenib führen.

außerhalb der Reichweite von Kindern Aufbewahren.

nicht nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums verwenden.