Rosup

Rosup ist ein typisches Antipsychotikum, das zur akuten Behandlung von Unruhe im Zusammenhang mit Schizophrenie oder bipolarer I-Störung bei Erwachsenen indiziert ist.

“Psychomotorische Unruhe” ist in DSM-IV definiert als “übermäßige Motorische Aktivität mit einem Gefühl der inneren Spannung.” Patienten, Bei denen agitation Auftritt, zeigen Häufig Verhaltensweisen, die Ihre Pflege beeinträchtigen (Z. B. bedrohliches Verhalten, eskalierendes oder dringend belastendes Verhalten, selbst anstrengendes Verhalten), was Kliniker zur Verwendung von schnell resorbierten Antipsychotika führt sofortige Kontrolle der agitation.

Die Wirksamkeit von Rosup wurde in einer Studie zur akuten Erregung bei Patienten mit Schizophrenie und einer Studie zur akuten Erregung bei Patienten mit bipolarer I-Störung nachgewiesen.

Nutzungsbeschränkungen

Im Rahmen des Rosup REMS-Programms zur Minderung des bronchospasmarisikos darf Rosup nur in einer eingeschriebenen Gesundheitseinrichtung verabreicht werden.

Dosierung Informationen

Rosup darf nur von einem medizinischen Fachpersonal verabreicht werden. Rosup wird nur durch orale inhalation verabreicht. die empfohlene Dosis für akute Erregung beträgt 10 mg, verabreicht durch orale inhalation unter Verwendung eines einweginhalators. Innerhalb von 24 Stunden nur eine Einzeldosis verabreichen.

Erforderliche Untersuchung Vor der Dosierung

Überprüfen Sie vor der Verabreichung von Rosup alle Patienten auf asthma, COPD oder andere Lungenerkrankungen in der Vorgeschichte und untersuchen Sie Patienten (einschließlich brustauskultation) auf Anzeichen der Atemwege (Z. B. Keuchen).

wichtige Hinweise zur Verabreichung

Lesen Sie alle diese Anweisungen vor der Verabreichung von Rosup.

Schritt 1. Öffnen Sie den Beutel

Wenn Sie gebrauchsfertig sind, reißen Sie den Folienbeutel auf und entfernen Sie den Inhalator aus der Verpackung (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Beutel Zerreißen

Wenn der Rosup-Inhalator aus dem Beutel genommen wird, ist die Kontrollleuchte ausgeschaltet (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Rosup Inhalator mit Kontrollleuchte

Schritt 2. Lasche ziehen

Ziehen Sie die kunststofflasche fest von der Rückseite des Inhalators (siehe Abbildung 3). Überprüfen Sie, ob das grüne Licht leuchtet. Dies zeigt an, dass der Inhalator gebrauchsfertig ist. Verwenden Sie den Inhalator innerhalb von 15 Minuten nach dem entfernen der Registerkarte, um eine automatische Deaktivierung des Inhalators zu verhindern. Das grüne Licht erlischt und zeigt an, dass der Inhalator nicht verwendet werden kann. Entsorgen Sie den Inhalator nach einmaligem Gebrauch.

Abbildung 3

Schritt 3. Erklären Sie dem Patienten die Verfahren

Erklären Sie dem Patienten vor der Anwendung die verabreichungsverfahren und weisen Sie den Patienten darauf hin, dass es wichtig ist, die Anweisungen zu befolgen. Informieren Sie den Patienten darüber, dass der Inhalator möglicherweise einen Lichtblitz und ein Klickgeräusch erzeugt und während des Gebrauchs warm werden kann. Diese sind normal.

Schritt 4. Weisen Sie den Patienten an,

Weisen Sie den Patienten an, den Inhalator vom Mund fernzuhalten und vollständig auszuatmen, um die Lunge zu entleeren (siehe Abbildung 4).

Abbildung 4: Ausatmen

Schritt 5. Weisen Sie den Patienten an,

Weisen Sie den Patienten an, das Mundstück des Inhalators zwischen die Lippen zu legen, die Lippen zu schließen und durch das Mundstück mit einem gleichmäßigen tiefen Atemzug einzuatmen (siehe Abbildung 5). Überprüfen Sie, ob das grüne Licht ausgeschaltet ist, um anzuzeigen, dass die Dosis abgegeben wurde.

Abbildung 5: Einatmen

Schritt 6. Weisen Sie den Patienten an, den Atem Anzuhalten

Weisen Sie den Patienten an, das Mundstück aus dem Mund zu nehmen und den Atem so lange wie möglich zu halten, bis zu 10 Sekunden (siehe Abbildung 6).

Abbildung 6: Atem Anhalten

Wichtig: wenn das grüne Licht nach dem einatmen des Patienten eingeschaltet bleibt, wurde die Dosis von Rosup nicht abgegeben. Weisen Sie den Patienten an, Schritt 4, Schritt 5 und Schritt 6 bis zu 2 zusätzliche Male zu wiederholen. Wenn sich das grüne Licht immer noch nicht ausschaltet, entsorgen Sie den Inhalator und verwenden Sie einen neuen.

Überwachung zur Bewertung der Sicherheit

Überwachen Sie den Patienten nach der Verabreichung von Rosup auf Anzeichen und Symptome eines Bronchospasmus. Führen Sie mindestens alle 15 Minuten mindestens eine Stunde nach der Verabreichung von Rosup eine körperliche Untersuchung einschließlich brustauskultation durch.

Rosup ist kontraindiziert bei Patienten mit folgendem:

• Aktuelle Diagnose oder Vorgeschichte von asthma, COPD oder anderen Lungenerkrankungen im Zusammenhang mit Bronchospasmus
• Akute respiratorische Symptome oder Anzeichen (Z. B. Keuchen)
• Aktuelle Verwendung von Medikamenten zur Behandlung von Atemwegserkrankungen wie asthma oder COPD
• Bronchospasmus in der Vorgeschichte nach Rosup-Behandlung

Bekannte überempfindlichkeit gegen loxapin oder amoxapin. Bei oralem loxapin und amoxapin sind schwerwiegende Hautreaktionen aufgetreten.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Bronchospasmus

Rosup kann Bronchospasmus verursachen, der zu Atemnot und Atemstillstand führen kann. Verwalten Sie Rosup nur in einer registrierten Gesundheitseinrichtung, die sofortigen Zugang vor Ort zu Geräten und Personal hat, das für die Behandlung von akutem Bronchospasmus geschult ist, einschließlich fortgeschrittenem atemwegsmanagement (intubation und mechanische Beatmung). Vor der Verabreichung von Rosup, screen Patienten in Bezug auf eine aktuelle Diagnose oder Geschichte von asthma, COPD und anderen Lungenerkrankungen im Zusammenhang mit Bronchospasmus, akute respiratorische Symptome oder Anzeichen, aktuelle Verwendung von Medikamenten zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie asthma oder COPD; und untersuchen Patienten (einschließlich brustauskultation) für Atemwegserkrankungen (e.g., Keuchen). Überwachen Sie Patienten auf Symptome und Anzeichen von Bronchospasmus (i.e., Vitalzeichen und brustauskultation) mindestens alle 15 Minuten für mindestens eine Stunde nach der Behandlung mit Rosup. Rosup kann Sedierung verursachen, die die Symptome von Bronchospasmus maskieren kann.

Da klinische Studien bei Patienten mit asthma oder COPD zeigten, dass der Grad des Bronchospasmus, der durch änderungen des erzwungenen exspiratorischen Volumens in 1 Sekunde (FEV₁) angezeigt wird, nach einer zweiten Dosis von Rosup größer war, beschränken Sie die Anwendung von Rosup auf eine Einzeldosis innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden.

Informieren Sie alle Patienten über das Risiko eines Bronchospasmus. Raten Sie Ihnen, den Arzt zu informieren, wenn Sie nach der Behandlung mit Rosup Atemprobleme wie Keuchen, Kurzatmigkeit, Engegefühl in der Brust oder Husten entwickeln.

Rosup REMS zur Linderung von Bronchospasmus

Aufgrund des Risikos eines Bronchospasmus ist Rosup nur über ein eingeschränktes Programm unter einem REMS namens Rosup REMS verfügbar. Erforderliche Komponenten des Rosup REMS sind:

• Gesundheitseinrichtungen, die Rosup abgeben und verwalten, müssen registriert sein und die REMS-Anforderungen erfüllen. Zertifizierte Gesundheitseinrichtungen müssen vor Ort Zugang zu Geräten und Personal haben, das für ein fortgeschrittenes atemwegsmanagement, einschließlich intubation und mechanischer Beatmung, geschult ist.
• Großhändler und Händler, die Rosup vertreiben, müssen sich für das Programm anmelden und nur an eingeschriebene Gesundheitseinrichtungen verteilen.

Weitere Informationen gibt es unter www.Rosuprems.com oder 1-855-755-0492.

erhöhte Mortalität bei Älteren Patienten mit Demenzbedingter Psychose

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Sterberisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), hauptsächlich bei Patienten, die atypische Antipsychotika Einnahmen, zeigten ein Todesrisiko bei medikamentös behandelten Patienten von 1.6 zu 1.7-Faches Todesrisiko bei placebo-behandelten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie Betrug die Sterberate bei medikamentös behandelten Patienten etwa 4.5%, verglichen mit einer rate von etwa 2.6% in der placebo-Gruppe. Obwohl die Todesfälle unterschiedlich waren, Schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulär zu sein (e.g., Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod) oder infektiös (e.g., Lungenentzündung) in der Natur. Beobachtungsstudien legen nahe, dass ähnlich wie bei atypischen Antipsychotika die Behandlung mit herkömmlichen Antipsychotika die Mortalität erhöhen kann. Inwieweit die Ergebnisse einer erhöhten Mortalität in Beobachtungsstudien dem Antipsychotikum im Gegensatz zu einigen Merkmalen der Patienten zugeschrieben werden können, ist nicht klar. Rosup ist nicht zur Behandlung älterer Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Antipsychotika können einen potenziell tödlichen Symptomenkomplex verursachen, der Als neuroleptisches Malignes Syndrom (NMS) bezeichnet wird. Klinische Manifestationen von NMS umfassen hyperpyrexie, muskelsteifigkeit, veränderten mentalen status und autonome Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörungen). Assoziierte Merkmale können erhöhte serumkreatinphosphokinase (CPK) - Konzentration, Rhabdomyolyse, erhöhte serum-und Urin-myoglobinkonzentration und Nierenversagen sein. NMS trat im klinischen Programm von Rosup nicht auf.

Die diagnostische Beurteilung von Patienten mit diesem Syndrom ist kompliziert. Es ist wichtig, das Vorhandensein anderer schwerwiegender Erkrankungen zu berücksichtigen (Z. B. Lungenentzündung, systemische Infektion, Hitzschlag, primäre ZNS-Pathologie, zentrale anticholinerge Toxizität, extrapyramidale Symptome oder Arzneimittelfieber).

Das management von NMS sollte umfassen: 1) sofortiges absetzen von Antipsychotika und anderen Medikamenten, die zur zugrunde liegenden Störung beitragen können, 2) intensive symptomatische Behandlung und medizinische überwachung und 3) Behandlung von begleitenden schweren medizinischen Problemen. Es gibt keine Allgemeine übereinstimmung über spezifische pharmakologische behandlungsschemata für NMS.

Wenn ein patient nach der Genesung von NMS eine antipsychotische medikamentöse Behandlung benötigt, sollte die mögliche Wiedereinführung der medikamentösen Therapie sorgfältig abgewogen werden. Der patient sollte sorgfältig überwacht werden, da Rezidive von NMS gemeldet wurden.

Hypotonie Und Synkope

Rosup kann Hypotonie, orthostatische Hypotonie und Synkope verursachen. Verwenden Sie Rosup mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Myokardinfarkt oder ischämische Herzkrankheit, Herzinsuffizienz oder Leitungsstörungen in der Vorgeschichte), zerebrovaskulären Erkrankungen oder Erkrankungen, die Patienten für Hypotonie prädisponieren würden (Dehydratation, Hypovolämie oder Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten oder anderen Medikamenten, die den Blutdruck beeinflussen oder die Herzfrequenz senken).

Bei schwerer Hypotonie, die eine vasopressortherapie erfordert, können Noradrenalin oder Phenylephrin die bevorzugten Medikamente sein. Epinephrin sollte nicht angewendet werden, da die beta-stimulation die Hypotonie bei der Einstellung Der rosup-induzierten partiellen alpha-blockade verschlimmern kann.

In kurzfristigen (24-stündigen) placebokontrollierten Studien mit Patienten mit Erregung im Zusammenhang mit Schizophrenie oder bipolarer I-Störung trat Hypotonie in 0,4% bzw. Es gab keine Fälle von orthostatischer Hypotonie, haltungssymptomen, presynkope oder Synkope. Ein systolischer Blutdruck &Le; 90 mm Hg mit einer Abnahme von ≥ 20 mm Hg trat in 1.5% und 0.8% der Rosup 10 mg bzw. Ein diastolischer Blutdruck ≤ 50 mm Hg mit einer Abnahme von ≥ 15 mmHg trat in 0,8% bzw.

In 5 Phase-1-Studien an normalen Freiwilligen Betrug die Inzidenz von Hypotonie 3% bzw. Die Inzidenz von Synkope oder presynkope bei normalen Freiwilligen Betrug 2,3% bzw. Bei normalen Freiwilligen trat ein systolischer Blutdruck von &Le; 90 mm Hg mit einer Abnahme von & ge; 20 mm Hg in 5,3% bzw. Ein diastolischer Blutdruck ≤ 50 mm Hg mit einer Abnahme von ≥ 15 mm Hg trat in 7,5% bzw.

Anfälle

Rosup senkt die anfallsschwelle. Krampfanfälle traten bei Patienten auf, die mit oralem loxapin behandelt wurden. Krampfanfälle können bei epileptischen Patienten auch während der antiepileptischen medikamentösen Erhaltungstherapie auftreten. In kurzfristigen (24-Stunden), placebokontrollierten Studien mit Rosup, gab es keine Berichte über Anfälle.

Potenzial für Kognitive und Motorische Beeinträchtigung

Rosup kann Urteilsvermögen, denken und Motorische Fähigkeiten beeinträchtigen. In kurzfristigen, placebokontrollierten Studien wurden Sedierung und/oder Somnolenz in 12% und 10% in der Rosup-bzw. Keine Patienten haben die Behandlung wegen Sedierung oder Schläfrigkeit abgebrochen.

Das Potenzial für kognitive und Motorische Beeinträchtigungen ist erhöht, wenn Rosup gleichzeitig mit anderen ZNS-Depressiva verabreicht wird. Vorsicht Patienten über den Betrieb gefährlicher Maschinen, einschließlich Autos, bis Sie einigermaßen sicher sind, dass die Therapie mit Rosup Sie nicht nachteilig beeinflusst.

Zerebrovaskuläre Reaktionen, einschließlich Schlaganfall, bei Älteren Patienten mit Demenzbedingter Psychose

In placebokontrollierten Studien mit atypischen Antipsychotika bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose gab es eine höhere Inzidenz von zerebrovaskulären Nebenwirkungen (Schlaganfall und vorübergehende ischämische Attacken), einschließlich Todesfälle, im Vergleich zu placebo - behandelten Patienten. Rosup ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.

Anticholinerge Reaktionen Einschließlich Exazerbation von Glaukom Und Harnverhalt

Rosup hat eine anticholinerge Aktivität und kann anticholinerge Nebenwirkungen verursachen, einschließlich einer Verschlimmerung des Glaukoms oder einer Harnverhaltung. Die gleichzeitige Anwendung anderer Anticholinergika (Z. B. antiparkinson-Medikamente) mit Rosup könnte additive Wirkungen haben.

Patientenberatung Informationen

Siehe FDA-zugelassene patientenbeschriftung (Medikamentenleitfaden)

Bronchospasmus

Beraten Sie Patienten und Pflegepersonal, dass ein Risiko für Bronchospasmus besteht. Raten Sie Patienten, Ihren Arzt zu informieren, wenn Sie nach der Behandlung mit Rosup Atemprobleme wie Keuchen, Atemnot, Engegefühl in der Brust oder Husten entwickeln

Störung der Kognitiven und Motorischen Leistung

Warnen Sie Patienten und Pflegepersonal vor Aktivitäten, die geistige Wachsamkeit erfordern, wie dem Betrieb gefährlicher Maschinen oder dem Betrieb eines Kraftfahrzeugs, bis Sie vernünftigerweise sicher sind, dass Rosup Sie nicht nachteilig beeinflusst hat.

Vorsicht Patienten und Pflegepersonal über das Potenzial für Sedierung, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen ZNS-Depressiva (Z. B. Alkohol, opioid-Analgetika, Benzodiazepine, trizyklische Antidepressiva, allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Beruhigungsmittel/Hypnotika, Muskelrelaxantien und/oder illegale ZNS-Depressiva).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Patienten und Pflegepersonal sollten darauf hingewiesen werden, dass ein potenziell tödlicher symptomkomplex, der manchmal als NMS bezeichnet wird, in Verbindung mit der Verabreichung von Antipsychotika berichtet wurde. Anzeichen und Symptome von NMS sind hyperpyrexie, muskelsteifigkeit, veränderter mentaler status und Anzeichen einer autonomen Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörungen).

Hypotonie Und Synkope

Beraten Sie Patienten und Betreuer über das Risiko einer Hypotonie oder orthostatischen Hypotonie (Symptome sind Schwindelgefühl oder Benommenheit beim stehen).

Anticholinerge Reaktionen

Beraten Sie Patienten und Betreuer über die potenziellen Risiken von anticholinergen Reaktionen wie Exazerbation von Glaukom und Harnverhalt.

Schwangerschaft

Beraten Sie Patienten und Betreuer über das potenzielle Risiko für den Fötus oder Neugeborenen.

Stillende Mütter

Beraten Sie Patienten und Betreuer über das potenzielle Risiko für das Kind.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Es wurden keine angemessenen Studien durchgeführt.

Mutagenese

Loxapin verursachte keine mutation oder chromosomenaberration, wenn es in vitro und in vivogetestet wurde. Loxapin war negativ im Ames-genmutationstest, dem humanen peripheren blutlymphozytenchromosomenaberrationstest und im in vivo - Maus-Knochenmark-Mikronukleus-assay bis zu 40 mg/kg (20-fache MRHD auf mg/m² - basis). Loxapin-Metabolit 8-OH-loxapin war im in vitro Ames reverse mutation assay nicht mutagen und war im in vitro Human peripheral blood lymphocyte chromosomal aberration assay nicht clastogen.

Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Loxapin hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die frühe Embryonalentwicklung bei männlichen Ratten oder bei männlichen und weiblichen Kaninchen nach oraler Verabreichung. Die Paarung war bei weiblichen Ratten verringert, da diese Tiere in persistierendem diestrus waren, eine erwartete pharmakologische Wirkung für diese Klasse von verbindungen. Dies geschah bei Dosen von etwa 0,2-und 1-Fach der MRHD von 10 mg/Tag auf mg / m² basis.

Verwendung In Bestimmten Populationen

Im Allgemeinen ist keine Dosisanpassung für Rosup aufgrund des Alters, des Geschlechts, der Rasse, des raucherstatus, der Leberfunktion oder der Nierenfunktion eines Patienten erforderlich.

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C

Risikoübersicht

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Rosup bei schwangeren. Neugeborene, die während des Dritten schwangerschaftstrimesters Antipsychotika ausgesetzt waren, sind einem Risiko für extrapyramidale und/oder Entzugserscheinungen nach der Entbindung ausgesetzt. Loxapin, der Wirkstoff in Rosup, hat eine erhöhte embryofetale Toxizität und den Tod bei rattenfeten und Nachkommen gezeigt, die Dosen ausgesetzt waren, die ungefähr dem 0,5-fachen der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) auf mg/m² - basis entsprechen. Rosup sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Menschliche Daten

Neugeborene, die während des Dritten schwangerschaftstrimesters Antipsychotika ausgesetzt waren, sind einem Risiko für extrapyramidale und/oder Entzugserscheinungen nach der Entbindung ausgesetzt. Es gab Berichte über Unruhe, Hypertonie, Hypotonie, tremor, Somnolenz, Atemnot und fütterungsstörungen bei diesen Neugeborenen. Diese Komplikationen haben in der schwere variiert; in einigen Fällen waren die Symptome selbst begrenzt, aber in anderen Fällen haben Neugeborene Intensivstation Unterstützung und längere Krankenhausaufenthalte erforderlich.

Tierdaten

Bei Ratten wurde nach oraler Verabreichung von loxapin während der Organogenese in einer Dosis von 1 mg/kg/Tag eine embryofetale Toxizität (erhöhte fetale resorptionen, reduziertes Gewicht und Hydronephrose mit hydroureter) beobachtet. Diese Dosis entspricht der MRHD von 10 mg / Tag auf mg / m & sup2; basis. Darüber hinaus wurde eine fetale Toxizität (erhöhter vorgeburtlicher Tod, vermindertes postnatales überleben, reduziertes Fetales Gewicht, verzögerte Ossifikation und/oder Ausgedehntes Nierenbecken mit reduzierten oder fehlenden Papillen) nach oraler Verabreichung von loxapin ab Mitte der Schwangerschaft durch Entwöhnung in Dosen von 0 beobachtet.6 mg/kg und höher. Diese Dosis ist ungefähr die Hälfte der MRHD von 10 mg/Tag auf einer mg/m² basis.

Nach oraler Verabreichung von loxapin während der Organogenese bei Ratte, Kaninchen oder Hund in Dosen von bis zu 12, 60 bzw. Diese Dosen betragen ungefähr das 12 -, 120-und 32-fache der MRHD von 10 mg/Tag auf mg/m² - basis.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Rosup in der Muttermilch vorhanden ist. Loxapin und seine Metaboliten sind in der Milch laktierender Hunde vorhanden. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und bei stillenden Säuglingen aufgrund von Rosup schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder Rosup abgebrochen werden soll.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rosup bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Sterberisiko. Rosup ist nicht zur Behandlung von demenzbedingten Psychosen zugelassen. Placebokontrollierte Studien zu Rosup bei Patienten mit Erregung im Zusammenhang mit Schizophrenie oder bipolarer Störung umfassten keine Patienten über 65 Jahre.

max

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider. Die folgenden Ergebnisse basieren auf gepoolten Daten aus drei kurzfristigen (24-Stunden), randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (Studien 1, 2 und 3) von Rosup 10 mg bei der Behandlung von Patienten mit akuter Erregung im Zusammenhang mit Schizophrenie oder bipolarer I-Störung. In den 3 Studien erhielten 259 Patienten Rosup 10 mg und 263 placebo.

Häufig Beobachtete Nebenwirkungen

In den 3 Studien mit akuter Erregung waren Dysgeusie, Sedierung und rachenreizung die häufigsten Nebenwirkungen. Diese Reaktionen traten mit einer rate von mindestens 2% der Rosup-Gruppe und mit einer rate auf, die größer war als in der Placebogruppe. (Siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Nebenwirkungen in 3 gepoolten kurzfristigen, placebokontrollierten Studien (Studien 1, 2 und 3) bei Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Störung

Nebenwirkungen der Atemwege in den 3 Studien mit akuter Erregung

Aufgeregte Patienten mit Schizophrenie oder Bipolarer Störung: in den 3 kurzfristigen (24-Stunden), placebokontrollierten Studien bei Patienten mit Erregung im Zusammenhang mit Schizophrenie oder bipolarer Störung (Studien 1, 2 und 3) traten Bronchospasmus (einschließlich Berichte über Keuchen, Atemnot und Husten) häufiger in der Rosup-Gruppe auf als in der Placebogruppe: 0% (0/263) in der Placebogruppe und 0% (0/263) in Der Placebogruppe..8% (2/259) in der Rosup 10 mg-Gruppe. Ein patient mit Schizophrenie ohne Lungenerkrankung in der Vorgeschichte hatte einen signifikanten Bronchospasmus, der eine rettungsbehandlung mit einem Bronchodilatator und Sauerstoff erforderte.

Bronchospasmus Und Nebenwirkungen der Atemwege in Studien zur Lungensicherheit

Klinische Studien zur pulmonalen Sicherheit zeigten, dass Rosup Bronchospasmen verursachen kann, gemessen mit FEV₁ und wie durch Anzeichen und Symptome der Atemwege in den Studien angezeigt. Darüber hinaus zeigten die Studien, dass Patienten mit asthma oder anderen Lungenerkrankungen wie COPD ein erhöhtes Risiko für Bronchospasmus haben. Die Wirkung von Rosup auf die Lungenfunktion wurde in 3 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien zur lungensicherheit bei gesunden Probanden, Patienten mit asthma und Patienten mit COPD untersucht. Die Lungenfunktion wurde durch serielle Fev₁ - tests und atemwegszeichen und-Symptome beurteilt. In den asthma-und COPD-Studien wurden Patienten mit respiratorischen Symptomen oder FEV₁ - Abnahme von ≥ 20% nach Bedarf zur rettungsbehandlung mit albuterol (dosierter dosisinhalator oder Vernebler) verabreicht. Diese Patienten hatten keinen Anspruch auf eine zweite Dosis; Sie hatten jedoch die überwachung von FEV₁ in der Studie fortgesetzt.

Gesunde Probanden: in der gesunden Freiwilligen-crossover-Studie erhielten 30 Probanden im Abstand von 8 Stunden 2 Dosen Rosup oder placebo und 2 Dosen der alternativen Behandlung mindestens 4 Tage später. Die Ergebnisse für die maximale Abnahme von FEV₁ sind in Tabelle 2 dargestellt. Keine Probanden in dieser Studie entwickelten atemwegsbedingte Nebenwirkungen (Husten, Keuchen, Engegefühl in der Brust oder Dyspnoe).

Asthma-Patienten: in der asthma-Studie wurden 52 Patienten mit leicht-mittelschwerem persistierendem asthma (mit FEV₁ ≥ 60% der Patienten) randomisiert zur Behandlung mit 2 Dosen Rosup 10 mg oder placebo. Die zweite Dosis sollte 10 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht werden. Ungefähr 67% dieser Patienten hatten eine Grundlinie FEV₁ & ge; 80% der vorhergesagten. Die übrigen Patienten hatten eine FEV₁ 60-80% der vorhergesagten. Neun Patienten (17%) waren ehemalige Raucher. Wie in Tabelle 2 und Abbildung 7 gezeigt, gab es unmittelbar nach der ersten Dosis eine deutliche Abnahme des FEV₁ (maximale mittlere Abnahme des FEV₁ und % vorhergesagte FEV₁ waren 303 mL und 9.1%, bzw.). Darüber hinaus war die Wirkung auf FEV₁ nach der zweiten Dosis größer (maximale mittlere Abnahme von FEV₁ und % von FEV₁ Betrug 537 mL und 14.7 %, bzw.). Atemwegsbedingte Nebenwirkungen (Bronchospasmus, brustbeschwerden, Husten, Dyspnoe, Engegefühl im Hals und Keuchen) traten bei 54% der mit Rosup behandelten Patienten und 12% der mit placebo behandelten Patienten auf. Es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Neun von 26 (35%) Patienten in der Rosup-Gruppe erhielten im Vergleich zu 26 (4%) Patienten in der Placebogruppe keine zweite Dosis studienmedikamente, da Sie eine Abnahme von FEV₁ um 20% aufwiesen oder nach der ersten Dosis respiratorische Symptome entwickelten. Rettungsmedikamente( albuterol über dosierinhalator oder Vernebler) wurden 54% der Patienten in der Rosup-Gruppe verabreicht [7 Patienten (27%) nach der ersten Dosis und 7 der verbleibenden 17 Patienten (41%) nach der zweiten Dosis] und 12% in der Placebogruppe (1 patient nach der ersten Dosis und 2 Patienten nach der zweiten Dosis).

COPD-Patienten: in der COPD-Studie wurden 53 Patienten mit leichter bis schwerer COPD (mit FEV₁ ≥ 40% der Patienten) randomisiert zur Behandlung mit 2 Dosen Rosup 10 mg oder placebo. Die zweite Dosis sollte 10 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht werden. Ungefähr 57% dieser Patienten hatten eine mittelschwere COPD [Globale Initiative für Chronisch Obstruktive Lungenerkrankung (GOLD) Stadium II]; 32% hatten eine schwere Erkrankung (GOLDSTADIUM III); und 11% hatten eine leichte Erkrankung (GOLDSTADIUM I). Wie in Tabelle 2 dargestellt, gab es kurz nach der ersten Dosis eine Abnahme von FEV₁ (maximale mittlere Abnahme von FEV₁ und % vorhergesagte FEV₁ waren 96 mL und 3.Die Wirkung auf FEV₁ war nach der zweiten Dosis größer (maximale mittlere Abnahme von FEV₁ und % vorhergesagte FEV₁ waren 125 mL und 4.5%, bzw.). Nebenwirkungen der Atemwege traten in der Rosup-Gruppe (19%) häufiger auf als in der placebo-Gruppe (11%). Es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Sieben von 25 (28%) Patienten in der Rosup-Gruppe und 1 von 27 (4%) in der Placebogruppe erhielten aufgrund einer ≥ 20% igen Abnahme von FEV₁ oder der Entwicklung von respiratorischen Symptomen nach der ersten Dosis keine zweite Dosis von studienmedikamenten. Rettungsmedikamente (albuterol über MDI oder Vernebler) wurden 23% der Patienten in der Rosup-Gruppe verabreicht: 8% der Patienten nach der ersten Dosis und 21% der Patienten nach der zweiten Dosis und 15% der Patienten in der Placebogruppe.max

FEV₁ Kategorien sind kumulativ; d.h. ein Subjekt mit einer maximalen Abnahme von 21% ist in allen 3 Kategorien enthalten. Patienten mit einer & ge; 20% igen Abnahme von FEV₁ erhielten keine zweite Dosis des Arzneimittels.

Abbildung 7: LS Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in FEV₁ Bei Patienten mit Asthma

Patienten mit einer & ge; 20% igen Abnahme von FEV₁ erhielten keine zweite Dosis des studienarzneimittels und sind nicht in den Kurven über Stunde 10 hinaus enthalten.

Extrapyramidale Symptome (EPS): Extrapyramidale Reaktionen sind während der Verabreichung von oralem loxapin aufgetreten. Bei den meisten Patienten handelte es sich bei diesen Reaktionen um Parkinson-Symptome wie tremor, Starrheit und maskierte Gesichtszüge. Akathisie (Motorische Unruhe) ist ebenfalls aufgetreten.

In den 3 kurzfristigen (24-stündigen) placebokontrollierten Studien mit Rosup bei 259 Patienten mit Erregung im Zusammenhang mit Schizophrenie oder bipolarer Störung traten extrapyramidale Reaktionen auf. Ein patient (0,4%), der mit Rosup behandelt wurde, entwickelte halsdystonie und okulogyration. Die Inzidenz von Akathisie Betrug 0% bzw. 0, 4% in der placebo-bzw.

Dystonie (Antipsychotische Klassenwirkung): Symptome einer Dystonie, verlängerte abnormale Kontraktionen von Muskelgruppen, können bei anfälligen Personen während der Behandlung mit Rosup auftreten. Zu den dystonischen Symptomen gehören Krämpfe der Nackenmuskulatur, die manchmal zu einer Engegefühl des Rachens, Schluck-oder Atembeschwerden und/oder einem Vorsprung der Zunge führen.

Akute Dystonie ist tendenziell dosisabhängig, kann jedoch bei niedrigen Dosen auftreten und tritt häufiger bei Antipsychotika der ersten generation wie Rosup auf. Das Risiko ist bei Männern und jüngeren Altersgruppen größer.

Kardiovaskuläre Reaktionen: Tachykardie, Hypotonie, Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Benommenheit und Synkope wurden bei oraler Verabreichung von loxapin berichtet.

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung

Wie von den pharmakologischen Wirkungen von loxapin zu erwarten, können die klinischen Befunde ZNS-depression, Bewusstlosigkeit, Tiefe Hypotonie, Atemdepression, extrapyramidale Symptome und Anfälle umfassen.

Management Der Überdosierung

Für die aktuellsten Informationen über das management der Rosup-überdosierung wenden Sie sich an ein zertifiziertes giftkontrollzentrum (1-800-222-1222 oder www.poison.org). unterstützende Versorgung einschließlich enger ärztlicher überwachung und überwachung. Die Behandlung sollte aus Allgemeinen Maßnahmen bestehen, die bei der Behandlung einer überdosierung mit einem Medikament angewendet werden. Betrachten Sie die Möglichkeit einer mehrfachen überdosierung von Medikamenten. Sorgen Sie für eine ausreichende Atemwege, Sauerstoffversorgung und Belüftung. Überwachen Sie den Herzrhythmus und die Vitalfunktionen. Verwenden Sie unterstützende und symptomatische Maßnahmen.

Loxapin wirkt als antagonist an zentralen serotonin-und dopaminrezeptoren mit hoher Affinität zu serotonin-5-HT2A-und Dopamin-D1 -, D2 -, D3-und D4-Rezeptoren (Ki-Werte von 2 nM, 18 nM, 10 nM, 21 nM, 9 nM). Einige der Nebenwirkungen von loxapin können mit dem Antagonismus von Histamin H1 (Somnolenz), muscarinischen M1 (anticholinergen) und adrenergen a2 (orthostatische Hypotonie) Rezeptoren (Ki-Werte von 15 nM, 117 nM bzw.

Gründliche QTc-Studie

Rosup verlängerte das QTc-Intervall nicht. Die Wirkung von Rosup auf Die QTC-Verlängerung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, positiven (Moxifloxacin 400 mg) und placebokontrollierten parallelstudie bei gesunden Probanden untersucht. Insgesamt 48 gesunden Probanden wurden Rosup 10 mg verabreicht. In dieser Studie mit der nachgewiesenen Fähigkeit, kleine Effekte zu erkennen, lag die Obergrenze des 90%-Konfidenzintervalls (CI) für die größte placebokorrigierte, baseline-korrigierte QTc basierend auf der individuellen korrekturmethode unter 10 Millisekunden, dem Schwellenwert für regulatorische Bedenken.

Absorption

Die pharmakokinetischen Einzeldosis-Parameter von loxapin nach Verabreichung von Einzeldosen von Rosup 10 mg bei gesunden Erwachsenen Probanden sind in Tabelle 3 und Abbildung 8 dargestellt.

Die Verabreichung von Rosup führte zu einer schnellen Resorption von loxapin mit einer mittleren Zeit der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 2 Minuten. Die loxapin-Exposition in den ersten 2 Stunden nach der Verabreichung (AUC0-2h) Betrug 66.7 ng & Stier;h / mL für die 10 mg Dosis. Als Folge der sehr schnellen Resorption von loxapin nach oraler inhalation besteht eine erhebliche Variabilität der frühen Plasmakonzentrationen von loxapin. Die mittleren plasma-loxapin-Konzentrationen nach Verabreichung von Rosup waren linear über den klinischen Dosisbereich. Auc0-2h, AUCinf und Cmax dosisabhängig erhöht.

Tabelle 3: Pharmakokinetik bei Gesunden Erwachsenen Probanden Verabreicht wird, eine Einzeldosis von Rosup 10 mg

Abbildung 8: Mittlere Plasmakonzentrationen von Loxapin nach Einmaliger Verabreichung von 10 mg Rosup bei Gesunden Probanden

Verteilung

Loxapin wird schnell aus dem plasma entfernt und in Geweben verteilt. Tierstudien nach oraler Verabreichung deuten auf eine anfängliche bevorzugte Verteilung in Lunge, Gehirn, Milz, Herz und Niere hin. Loxapin ist zu 96,6% an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Stoffwechsel

Loxapin wird nach oraler Verabreichung in der Leber ausgiebig metabolisiert, wobei mehrere Metaboliten gebildet werden. Die wichtigsten Stoffwechselwege umfassen: 1) Hydroxylierung zur Bildung von 8-OH-loxapin durch CYP1A2 und 7-OH-loxapin durch CYP3A4 und CYP2D6, 2) N-oxidation zur Bildung von loxapin-N-OXID durch Flavanoide monoaminoxidasen (FMOs) und 3) de-Methylierung zur Bildung von amoxapin. Da es mehrere Stoffwechselwege gibt, ist das Risiko metabolischer Wechselwirkungen, die durch eine Wirkung auf eine einzelne isoform verursacht werden, minimal. Bei Rosup Betrug die Reihenfolge der beim Menschen beobachteten Metaboliten (basierend auf systemischer Exposition) 8-OH-loxapin > > loxapin-N-OXID, 7-OH-loxapin > amoxapin. Plasmaspiegel von 8-OH-loxapin sind denen der elternverbindung ähnlich.

Ausscheidung

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich in den ersten 24 Stunden. Metaboliten werden im Urin in form von Konjugaten und im Kot unkonjugiert ausgeschieden. Das terminal elimination half-life (T½) reichte von 6 zu 8 Stunden.

Transporterinteraktion

in vitro Studien zeigten, dass loxapin kein Substrat für p-Glykoprotein (P-gp) war: loxapin hemmte jedoch P-gp.