Loxapac

Loxapac ist ein typisches Antipsychotikum, das zur akuten Behandlung von Unruhe im Zusammenhang mit Schizophrenie oder bipolarer I-Störung bei Erwachsenen indiziert ist.

"Psychomotorische Erregung" wird in DSM-IV als "übermäßige motorische Aktivität, die mit einem Gefühl innerer Spannung verbunden ist" definiert."Patienten, die unter Unruhe leiden, zeigen häufig Verhaltensweisen, die ihre Pflege beeinträchtigen (z.bedrohliches Verhalten, eskalierendes oder dringend belastendes Verhalten, selbstverschöpfendes Verhalten), was die Ärzte zur Verwendung schnell absorbierter Antipsychotika führt, um eine sofortige Kontrolle der Erregung zu erreichen.

Die Wirksamkeit von Loxapac wurde in einer Studie zur akuten Erregung bei Patienten mit Schizophrenie und einer Studie zur akuten Erregung bei Patienten mit bipolarer I-Störung festgestellt.

Nutzungsbeschränkungen

Im Rahmen des Loxapac REMS-Programms zur Minderung des Bronchospasmus-Risikos darf Loxapac nur in einer eingeschriebenen Gesundheitseinrichtung verabreicht werden.

Dosierungsinformationen

Loxapac darf nur von einem medizinischen Fachpersonal verabreicht werden. Loxapac wird nur durch orale Inhalation verabreicht. Die empfohlene Dosis für akutes Rühren beträgt 10 mg durch orales Einatmen unter Verwendung eines Einweginhalators. Verabreichen Sie innerhalb von 24 Stunden nur eine Einzeldosis.

Erforderliche Prüfung vor der Dosierung

Untersuchen Sie vor der Verabreichung von Loxapac alle Patienten auf Asthma, COPD oder andere Lungenerkrankungen in der Vorgeschichte und untersuchen Sie Patienten (einschließlich Brustanuskultation) auf Atemwegserkrankungen (z. Keuchen).

Wichtige Anweisungen zur Verwaltung

Lesen Sie alle diese Anweisungen vor der Verabreichung von Loxapac.

Schritt 1. Öffne den Beutel

Wenn Sie fertig sind, reißen Sie den Folienbeutel auf und entfernen Sie den Inhalator aus der Verpackung (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Den Beutel zerreißen

Wenn der Loxapac-Inhalator aus dem Beutel entfernt wird, ist die Anzeigelampe ausgeschaltet (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Loxapac-Inhalator mit Anzeigelampe

Schritt 2. Tab ziehen

Ziehen Sie die Kunststofflasche fest von der Rückseite des Inhalators (siehe Abbildung 3). Überprüfen Sie, ob sich das grüne Licht einschaltet. Dies zeigt an, dass der Inhalator gebrauchsfertig ist. Verwenden Sie den Inhalator innerhalb von 15 Minuten nach dem Entfernen der Lasche, um eine automatische Deaktivierung des Inhalators zu verhindern. Das grüne Licht wird ausgeschaltet, was darauf hinweist, dass der Inhalator nicht verwendbar ist. Entsorgen Sie den Inhalator nach einmaligem Gebrauch.

Abbildung 3

Schritt 3. Erklären Sie dem Patienten die Verfahren

Erklären Sie dem Patienten die Verabreichungsverfahren vor der Anwendung und teilen Sie dem Patienten mit, dass es wichtig ist, die Anweisungen zu befolgen. Informieren Sie den Patienten, dass der Inhalator einen Lichtblitz und ein Klickgeräusch erzeugen kann und sich während des Gebrauchs erwärmen kann. Diese sind normal.

Schritt 4. Weisen Sie den Patienten an, auszuatmen

Weisen Sie den Patienten an, den Inhalator vom Mund fernzuhalten und vollständig auszuatmen, um die Lunge zu entleeren (siehe Abbildung 4).

Abbildung 4: Ausatmen

Schritt 5. Weisen Sie den Patienten an, einzuatmen

Weisen Sie den Patienten an, das Mundstück des Inhalators zwischen die Lippen zu legen, die Lippen zu schließen und mit einem gleichmäßigen tiefen Atemzug durch das Mundstück einzuatmen (siehe Abbildung 5). Überprüfen Sie, ob das grüne Licht ausgeschaltet ist, um anzuzeigen, dass die Dosis abgegeben wurde.

Abbildung 5: Einatmen

Schritt 6. Weisen Sie den Patienten an, den Atem zu halten

Weisen Sie den Patienten an, das Mundstück aus dem Mund zu nehmen und den Atem bis zu 10 Sekunden lang so lange wie möglich anzuhalten (siehe Abbildung 6).

Abbildung 6: Atem halten

Wichtig: Wenn das grüne Licht nach dem Einatmen des Patienten an bleibt, wurde die Loxapac-Dosis NICHT abgegeben. Weisen Sie den Patienten an, Schritt 4, Schritt 5 und Schritt 6 bis zu 2 Mal zu wiederholen. Wenn das grüne Licht immer noch nicht ausgeschaltet wird, entsorgen Sie den Inhalator und verwenden Sie einen neuen.

Überwachung zur Bewertung der Sicherheit

Überwachen Sie den Patienten nach Loxapac-Verabreichung auf Anzeichen und Symptome des Bronchospasmus. Führen Sie mindestens eine Stunde nach der Verabreichung von Loxapac mindestens alle 15 Minuten eine körperliche Untersuchung einschließlich Auskultation des Brustkorbs durch.

Loxapac ist bei Patienten mit Folgendem kontraindiziert:

• Aktuelle Diagnose oder Vorgeschichte von Asthma, COPD oder anderen mit Bronchospasmus verbundenen Lungenerkrankungen
• Akute respiratorische Symptome oder Anzeichen (z., Keuchen)
• Derzeitige Verwendung von Medikamenten zur Behandlung von Atemwegserkrankungen wie Asthma oder COPD
• Vorgeschichte des Bronchospasmus nach Behandlung mit Loxapac

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Loxapin oder Amoxapin. Bei oralem Loxapin und Amoxapin traten schwerwiegende Hautreaktionen auf.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Bronchospasmus

Loxapac kann Bronchospasmus verursachen, der zu Atemnot und Atemstillstand führen kann. Verabreichen Sie Loxapac nur in einer eingeschriebenen Gesundheitseinrichtung, die vor Ort sofortigen Zugang zu Geräten und Personal hat, die für die Behandlung von akutem Bronchospasmus geschult sind, einschließlich fortschrittlichem Atemwegsmanagement (Intubation und mechanische Belüftung). Vor der Verabreichung von Loxapac, Screening-Patienten bezüglich einer aktuellen Diagnose oder Asthmanamnese, COPD, und andere mit Bronchospasmus verbundene Lungenerkrankungen, akute respiratorische Symptome oder Anzeichen, aktuelle Verwendung von Medikamenten zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie Asthma oder COPD; und Patienten untersuchen (einschließlich Brustauskultation) für Atemanomalien (z.B., Keuchen). Überwachen Sie Patienten auf Symptome und Anzeichen von Bronchospasmus (d. H., Vitalfunktionen und Brustauskultation) mindestens alle 15 Minuten für mindestens eine Stunde nach der Behandlung mit Loxapac. Loxapac kann eine Sedierung verursachen, die die Symptome des Bronchospasmus maskieren kann.

Weil klinische Studien bei Patienten mit Asthma oder COPD zeigten, dass der Bronchospasmus-Grad, wie durch Veränderungen des erzwungenen Ausatmungsvolumens in 1 Sekunde angezeigt wird (FEV₁) war nach einer zweiten Dosis von Loxapac größer und beschränkte die Anwendung von Loxapac innerhalb von 24 Stunden auf eine Einzeldosis.

Informieren Sie alle Patienten über das Risiko eines Bronchospasmus. Weisen Sie sie an, den Arzt zu informieren, wenn sie nach der Behandlung mit Loxapac Atemprobleme wie Keuchen, Atemnot, Engegefühl in der Brust oder Husten entwickeln.

Loxapac-REMS zur Minderung des Bronchospasmus

Aufgrund des Bronchospasmus-Risikos ist Loxapac nur über ein eingeschränktes Programm unter einem REMS namens Loxapac REMS verfügbar. Erforderliche Komponenten der Loxapac REMS sind:

• Gesundheitseinrichtungen, die Loxapac abgeben und verabreichen, müssen eingeschrieben sein und die REMS-Anforderungen erfüllen. Zertifizierte Gesundheitseinrichtungen müssen vor Ort Zugang zu Geräten und Personal haben, die für ein fortschrittliches Atemwegsmanagement geschult sind, einschließlich Intubation und mechanischer Belüftung.
• Großhändler und Händler, die Loxapac vertreiben, müssen sich für das Programm anmelden und nur an eingeschriebene Gesundheitseinrichtungen verteilen.

Weitere Informationen finden Sie unter www.Loxapacrems.com oder 1-855-755-0492.

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Todesrisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), hauptsächlich bei Patienten, die atypische Antipsychotika einnahmen, ergaben ein Todesrisiko bei medikamentenbehandelten Patienten mit dem 1,6- bis 1,7-fachen des Todesrisikos bei mit Placebo behandelten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie betrug die Sterblichkeitsrate bei mit Medikamenten behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2,6% in der Placebogruppe. Obwohl die Todesfälle unterschiedlich waren, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulär zu sein (z.Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod) oder infektiös (z., Lungenentzündung) in der Natur. Beobachtungsstudien legen nahe, dass die Behandlung mit herkömmlichen Antipsychotika ähnlich wie bei atypischen Antipsychotika die Mortalität erhöhen kann. Inwieweit die Ergebnisse einer erhöhten Mortalität in Beobachtungsstudien auf das Antipsychotikum im Gegensatz zu einigen Merkmalen der Patienten zurückgeführt werden können, ist nicht klar. Loxapac ist nicht für die Behandlung älterer Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Antipsychotika können einen potenziell tödlichen Symptomkomplex verursachen, der als malignes neuroleptisches Syndrom (NMS) bezeichnet wird. Klinische Manifestationen von NMS umfassen Hyperpyrexie, Muskelsteifheit, veränderten mentalen Status und autonome Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörungen). Zu den damit verbundenen Merkmalen können eine erhöhte Serumkreatinphosphokinase (CPK) -Konzentration, Rhabdomyolyse, erhöhte Serum- und Urinmyoglobinkonzentration und Nierenversagen gehören. NMS trat im klinischen Loxapac-Programm nicht auf.

Die diagnostische Bewertung von Patienten mit diesem Syndrom ist kompliziert. Es ist wichtig, das Vorhandensein anderer schwerwiegender Erkrankungen (z., Lungenentzündung, systemische Infektion, Hitzehub, primäre ZNS-Pathologie, zentrale anticholinerge Toxizität, extrapyramidale Symptome oder Arzneimittelfieber).

Das Management von NMS sollte Folgendes umfassen: 1) sofortiges Absetzen von Antipsychotika und anderen Arzneimitteln, die zur zugrunde liegenden Störung beitragen können, 2) intensive symptomatische Behandlung und medizinische Überwachung sowie 3) Behandlung von damit einhergehenden schwerwiegenden medizinischen Problemen. Es gibt keine allgemeine Übereinstimmung über spezifische pharmakologische Behandlungsschemata für NMS

Wenn ein Patient nach der Erholung von NMS eine Behandlung mit Antipsychotika benötigt, sollte die mögliche Wiedereinführung der medikamentösen Therapie sorgfältig abgewogen werden. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden, da über Rezidive von NMS berichtet wurde.

Hypotonie und Synkope

Loxapac kann Hypotonie, orthostatische Hypotonie und Synkope verursachen. Verwenden Sie Loxapac bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Vorsicht (Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder ischämischer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz oder Leitungsstörungen) zerebrovaskuläre Erkrankung, oder Zustände, die Patienten für Hypotonie prädisponieren würden (Dehydration, Hypovolämie, oder Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten oder anderen Medikamenten, die den Blutdruck beeinflussen oder die Herzfrequenz senken).

In Gegenwart einer schweren Hypotonie, die eine Vasopressortherapie erfordert, können die bevorzugten Medikamente Noradrenalin oder Phenylephrin sein. Adrenalin sollte nicht angewendet werden, da die Beta-Stimulation die Hypotonie bei der Einstellung der Loxapac-induzierten partiellen Alpha-Blockade verschlimmern kann.

In placebokontrollierten Kurzzeitstudien (24 Stunden) mit Patienten mit Unruhe im Zusammenhang mit Schizophrenie oder bipolarer I-Störung trat in den Gruppen Loxapac 10 mg bzw. Placebo eine Hypotonie von 0,4% bzw. 0,8% auf. Es gab keine Fälle von orthostatischer Hypotonie, posturalen Symptomen, Presynkope oder Synkope. Ein systolischer Blutdruck ≤ 90 mm Hg mit einer Abnahme von ≥ 20 mm Hg trat in 1,5% bzw. 0,8% der Loxapac 10 mg- bzw. Placebo-Gruppe auf. Ein diastolischer Blutdruck ≤ 50 mm Hg mit einer Abnahme von ≥ 15 mmHg trat in 0,8% bzw. 0,4% der Loxapac 10 mg- bzw. Placebo-Gruppen auf.

In 5 Phase-1-Studien an normalen Probanden betrug die Inzidenz von Hypotonie 3% und 0% in Loxapac 10 mg bzw. in den Placebo-Gruppen. Die Inzidenz von Synkopen oder Presynkopen bei normalen Probanden betrug 2,3% bzw. 0% in der Loxapac- bzw. Placebo-Gruppe. Bei normalen Probanden trat in der Loxapac- bzw. Placebo-Gruppe ein systolischer Blutdruck ≤ 90 mm Hg mit einer Abnahme von ≥ 20 mm Hg in 5,3% bzw. 1,1% auf. Ein diastolischer Blutdruck ≤ 50 mm Hg mit einer Abnahme von ≥ 15 mm Hg trat in der Loxapac- bzw. Placebo-Gruppe in 7,5% bzw. 3,3% auf.

Anfälle

Loxapac senkt die Anfallsschwelle. Bei Patienten, die mit oralem Loxapin behandelt wurden, traten Krampfanfälle auf. Krampfanfälle können bei epileptischen Patienten sogar während einer antiepileptischen Arzneimittelerhaltungstherapie auftreten. Kurzfristig (24 Stunden), placebokontrollierte Studien mit Loxapac, gab es keine Berichte über Anfälle.

Potenzial für kognitive und motorische Beeinträchtigungen

Loxapac kann das Urteilsvermögen, das Denken und die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. Kurzfristig wurden placebokontrollierte Studien, Sedierung und / oder Schläfrigkeit in der Loxapac- bzw. Placebo-Gruppe in 12% bzw. 10% berichtet. Kein Patient brach die Behandlung wegen Sedierung oder Schläfrigkeit ab.

Das Potenzial für kognitive und motorische Beeinträchtigungen ist erhöht, wenn Loxapac gleichzeitig mit anderen ZNS-Depressiva verabreicht wird. Vorsicht bei Patienten vor dem Betrieb gefährlicher Maschinen, einschließlich Autos, bis sie hinreichend sicher sind, dass die Therapie mit Loxapac sie nicht beeinträchtigt.

Zerebrovaskuläre Reaktionen, einschließlich Schlaganfall, bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose

In placebokontrollierten Studien mit atypischen Antipsychotika bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose gab es im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten eine höhere Inzidenz zerebrovaskulärer Nebenwirkungen (Schlaganfall und vorübergehende ischämische Anfälle), einschließlich Todesfälle. Loxapac ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.

Anticholinerge Reaktionen einschließlich Verschlimmerung des Glaukoms und Harnverhaltung

Loxapac hat eine anticholinerge Aktivität und kann anticholinerge Nebenwirkungen verursachen, einschließlich einer Verschlimmerung des Glaukoms oder der Harnverhaltung. Die gleichzeitige Anwendung anderer Anticholinergen (z.Antiparkinson-Medikamente) mit Loxapac könnten additive Wirkungen haben.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide)

Bronchospasmus

Informieren Sie Patienten und Betreuer darüber, dass das Risiko eines Bronchospasmus besteht. Weisen Sie die Patienten an, ihre Ärztin zu informieren, wenn sie nach der Behandlung mit Loxapac Atemprobleme wie Keuchen, Atemnot, Engegefühl in der Brust oder Husten entwickeln

Eingriffe in kognitive und motorische Leistung

Vorsicht bei Patienten und Betreuern bei der Durchführung von Aktivitäten, die geistige Wachsamkeit erfordern, wie z. B. beim Bedienen gefährlicher Maschinen oder beim Bedienen eines Kraftfahrzeugs, bis sie hinreichend sicher sind, dass Loxapac sie nicht nachteilig beeinflusst hat.

Vorsicht bei Patienten und Betreuern hinsichtlich des Sedierungspotentials, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen ZNS-Depressiva (z., Alkohol, Opioidanalgetika, Benzodiazepine, trizyklische Antidepressiva, Vollnarkotika, Phenothiazine, Beruhigungsmittel / Hypnotika, Muskelrelaxantien und / oder illegale ZNS-Depressiva).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Patienten und Pflegekräfte sollten darauf hingewiesen werden, dass ein potenziell tödlicher Symptomkomplex, der manchmal als NMS bezeichnet wird, im Zusammenhang mit der Verabreichung von Antipsychotika berichtet wurde. Anzeichen und Symptome von NMS sind Hyperpyrexie, Muskelsteifheit, veränderter Geisteszustand und Anzeichen einer autonomen Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörungen).

Hypotonie und Synkope

Informieren Sie Patienten und Betreuer über das Risiko einer Hypotonie oder orthostatischen Hypotonie (Symptome sind Schwindelgefühl oder Benommenheit beim Stehen).

Anticholinerge Reaktionen

Beratung von Patienten und Betreuern über die potenziellen Risiken anticholinerger Reaktionen wie Verschlimmerung des Glaukoms und Harnverhaltung.

Schwangerschaft

Beraten Sie Patienten und Betreuer hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fötus oder Neugeborenen.

Stillende Mütter

Beraten Sie Patienten und Betreuer hinsichtlich des potenziellen Risikos für das Kind.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Es wurden keine angemessenen Studien durchgeführt.

Mutagenese

Loxapin verursachte beim Testen keine Mutation oder Chromosomenaberration in vitro und in vivo Loxapin war negativ im Ames-Genmutationstest, im Chromosomenaberrationstest des humanen peripheren Blutlymphozyten und im. in vivo Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Assay bis zu 40 mg / kg (20-faches MRHD auf mg / m²-Basis). Der Loxapin-Metabolit 8-OH-Loxapin war in der nicht mutagen in vitro Ames Reverse Mutation Assay und war in der nicht klastogen in vitro Chromosomenaberrationstest des menschlichen peripheren Blutlymphozyten.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Loxapin hatte nach oraler Verabreichung keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die frühe embryonale Entwicklung bei männlichen Ratten oder bei männlichen und weiblichen Kaninchen. Die Paarung war bei weiblichen Ratten verringert, da sich diese Tiere in anhaltendem Diestrus befanden, eine erwartete pharmakologische Wirkung für diese Klasse von Verbindungen. Dies trat bei Dosen auf, die ungefähr 0,2- und 1-facher MRHD von 10 mg / Tag auf mg / m²-Basis betrugen.

Verwendung in bestimmten Populationen

Im Allgemeinen ist keine Dosisanpassung für Loxapac aufgrund des Alters, des Geschlechts, der Rasse, des Raucherstatus, der Leberfunktion oder der Nierenfunktion eines Patienten erforderlich.

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C

Risikozusammenfassung

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Loxapac bei schwangeren Frauen. Neugeborene, die während des dritten Schwangerschaftstrimesters Antipsychotika ausgesetzt waren, sind nach der Entbindung einem Risiko für extrapyramidale und / oder Entzugssymptome ausgesetzt. Loxapin, der Wirkstoff in Loxapac, hat bei Rattenfeten und Nachkommen, die Dosen ausgesetzt sind, die etwa das 0,5-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) auf mg / m²-Basis betragen, eine erhöhte embryofetale Toxizität und einen erhöhten Tod gezeigt. Loxapac sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Humandaten

Neugeborene, die während des dritten Schwangerschaftstrimesters Antipsychotika ausgesetzt waren, sind nach der Entbindung einem Risiko für extrapyramidale und / oder Entzugssymptome ausgesetzt. Es gab Berichte über Unruhe, Hypertonie, Hypotonie, Zittern, Schläfrigkeit, Atemnot und Fütterungsstörungen bei diesen Neugeborenen. Diese Komplikationen haben sich in ihrer Schwere verändert; In einigen Fällen waren die Symptome selbstlimitiert, in anderen Fällen erforderten Neugeborene eine Unterstützung der Intensivstation und einen längeren Krankenhausaufenthalt.

Tierdaten

Bei Ratten wurde nach oraler Verabreichung von Loxapin während des Zeitraums der Organogenese in einer Dosis von 1 mg / kg / Tag eine embryofetale Toxizität (erhöhte fetale Resorptionen, verringerte Gewichte und Hydronephrose mit Hydroureter) beobachtet. Diese Dosis entspricht der MRHD von 10 mg / Tag auf mg / m²-Basis. Zusätzlich wurde nach oraler Verabreichung von Loxapin ab der mittleren Schwangerschaft durch Absetzen in Dosen von 0,6 eine fetale Toxizität (erhöhter pränataler Tod, verringertes postnatales Überleben, verringertes Gewicht des Fötus, verzögerte Ossifikation und / oder destilliertes Nierenbecken mit reduzierten oder fehlenden Papillen) beobachtet mg / kg und höher. Diese Dosis beträgt ungefähr die Hälfte der MRHD von 10 mg / Tag auf mg / m²-Basis.

Nach oraler Verabreichung von Loxapin während des Zeitraums der Organogenese bei Ratte, Kaninchen oder Hund in Dosen von bis zu 12, 60 bzw. 10 mg / kg wurde keine Teratogenität beobachtet. Diese Dosen betragen ungefähr das 12-, 120- und 32-fache der MRHD von 10 mg / Tag auf mg / m²-Basis.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Loxapac in der Muttermilch enthalten ist. Loxapin und seine Metaboliten sind in der Milch laktierender Hunde vorhanden. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Loxapac auftreten können, sollte entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder Loxapac abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Loxapac bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Todesrisiko. Loxapac ist nicht zur Behandlung von demenzbedingter Psychose zugelassen. Placebocontrollierte Studien zu Loxapac bei Patienten mit Unruhe im Zusammenhang mit Schizophrenie oder bipolarer Störung umfassten keine Patienten über 65 Jahre.

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Überempfindlichkeit (schwerwiegende Hautreaktionen)
• Bronchospasmus
• Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose
• Malignes neuroleptisches Syndrom
• Hypotonie und Synkope
• Beschlagnahme
• Potenzial für kognitive und motorische Beeinträchtigung
• Zerebrovaskuläre Reaktionen, einschließlich Schlaganfall, bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose
• Anticholinerge Reaktionen einschließlich Verschlimmerung des Glaukoms und Harnverhaltung

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider. Die folgenden Ergebnisse basieren auf gepoolten Daten aus drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (Studien 1, 2 und 3) mit Loxapac 10 mg bei der Behandlung von Patienten mit akuter Unruhe im Zusammenhang mit Schizophrenie oder bipolarer I-Störung. In den 3 Studien erhielten 259 Patienten Loxapac 10 mg und 263 Placebo.

Häufig beobachtete unerwünschte Reaktionen

In den 3 Studien bei akuter Erregung waren Dysgeusie, Sedierung und Halsreizung die häufigsten Nebenwirkungen. Diese Reaktionen traten mit einer Rate von mindestens 2% der Loxapac-Gruppe und mit einer Rate von mehr als in der Placebo-Gruppe auf. (Siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Nebenwirkungen in 3 gepoolten kurz- und placebokontrollierten Studien (Studien 1, 2 und 3) bei Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Störung

Atemwegs-Nebenwirkungen in den 3 Versuchen in akuter Agitation

Gereizte Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Störung: Kurzfristig 3 (24 Stunden) placebokontrollierte Studien bei Patienten mit Unruhe im Zusammenhang mit Schizophrenie oder bipolarer Störung (Studien 1, 2, und 3) Bronchospasmus (das enthält Berichte über Keuchen, Kurzatmigkeit und Husten) trat häufiger in der Loxapac-Gruppe auf, im Vergleich zur Placebogruppe: 0% (263.00) in der Placebogruppe und 0,8% (2/259) in der Loxapac 10 mg Gruppe. Ein Patient mit Schizophrenie ohne Lungenerkrankung in der Vorgeschichte hatte einen signifikanten Bronchospasmus, der eine Rettungsbehandlung mit einem Bronchodilatator und Sauerstoff erforderte.

Nebenwirkungen von Bronchospasmus und Atemwegen bei Lungensicherheitsstudien

Klinische Lungensicherheitsstudien zeigten, dass Loxapac Bronchospasmus verursachen kann, gemessen durch FEV₁und wie durch Atemzeichen und Symptome in den Studien angezeigt. Darüber hinaus zeigten die Studien, dass Patienten mit Asthma oder anderen Lungenerkrankungen wie COPD ein erhöhtes Risiko für Bronchospasmus haben. Die Wirkung von Loxapac auf die Lungenfunktion wurde in 3 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Lungensicherheitsstudien bei gesunden Probanden, Patienten mit Asthma und Patienten mit COPD bewertet. Die Lungenfunktion wurde durch serielle FEV bewertet₁ Tests sowie Atemzeichen und Symptome wurden bewertet. In den Asthma- und COPD-Studien Patienten mit respiratorischen Symptomen oder FEV₁ Bei Bedarf wurde eine Abnahme von ≥ 20% mit Albuterol (Metered Dose Inhalator oder Vernebler) verabreicht. Diese Patienten hatten keinen Anspruch auf eine zweite Dosis; Sie hatten jedoch FEV fortgesetzt₁ Überwachung in der Studie.

Gesunde Freiwillige: In der gesunden freiwilligen Crossover-Studie erhielten 30 Probanden im Abstand von 8 Stunden 2 Dosen Loxapac oder Placebo und mindestens 4 Tage später 2 Dosen der alternativen Behandlung. Die Ergebnisse für maximale Abnahme der FEV₁ sind in Tabelle 2 dargestellt. Keine Probanden in dieser Studie entwickelten atemwegsbedingte Nebenwirkungen (Husten, Keuchen, Engegefühl in der Brust oder Atemnot).

Asthmapatienten: In der Asthmastudie wurden 52 Patienten mit leicht bis mittelschwerem anhaltendem Asthma (mit FEV)₁ ≥ 60% der vorhergesagten) wurden randomisiert mit 2 Dosen Loxapac 10 mg oder Placebo behandelt. Die zweite Dosis sollte 10 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht werden. Ungefähr 67% dieser Patienten hatten eine Grund-FEV₁ ≥ 80% der vorhergesagten. Die übrigen Patienten hatten eine FEV₁ 60-80% der vorhergesagten. Neun Patienten (17%) waren ehemalige Raucher. Wie in Tabelle 2 und Abbildung 7 gezeigt, war eine deutliche Abnahme des FEV zu verzeichnen₁ unmittelbar nach der ersten Dosis (maximaler mittlerer Rückgang der FEV₁ und% prognostizierte FEV₁ waren 303 ml bzw. 9,1%). Darüber hinaus die Wirkung auf FEV₁ war nach der zweiten Dosis größer (maximale mittlere Abnahme der FEV₁ und% prognostizierte FEV₁ waren 537 ml bzw. 14,7%). Atemwegsbedingte Nebenwirkungen (Bronchospasmus, Brustbeschwerden, Husten, Atemnot, Engegefühl im Hals und Keuchen) traten bei 54% der mit Loxapac behandelten Patienten und 12% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Neun von 26 (35%) Patienten in der Loxapac-Gruppe erhielten im Vergleich zu einem von 26 (4%) in der Placebo-Gruppe keine zweite Dosis Studienmedikament, da sie eine FEV-Abnahme von ≥ 20% aufwiesen₁ oder sie entwickelten nach der ersten Dosis respiratorische Symptome. Medikamente retten (Albuterol über Dosierinhalator oder Vernebler) wurde 54% der Patienten in der Loxapac-Gruppe verabreicht [7 Patienten (27%) nach der ersten Dosis und 7 der verbleibenden 17 Patienten (41%) nach der zweiten Dosis] und 12% in der Placebogruppe (1 Patient nach der ersten Dosis und 2 Patienten nach der zweiten Dosis).

COPD-Patienten: In der COPD-Studie wurden 53 Patienten mit leichter bis schwerer COPD (mit FEV)₁ ≥ 40% der vorhergesagten) wurden randomisiert mit 2 Dosen Loxapac 10 mg oder Placebo behandelt. Die zweite Dosis sollte 10 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht werden. Ungefähr 57% dieser Patienten hatten eine moderate COPD [Globale Initiative für chronisch obstruktive Lungenerkrankung (GOLD) Stadium II]; 32% hatten eine schwere Krankheit (GOLD Stadium III); und 11% hatten eine leichte Krankheit (GOLD Stadium I). Wie in Tabelle 2 dargestellt, war die FEV rückläufig₁ kurz nach der ersten Dosis (maximaler mittlerer Rückgang der FEV₁ und% prognostizierte FEV₁ waren 96 ml bzw. 3,5%) und die Wirkung auf FEV₁ war nach der zweiten Dosis größer (maximale mittlere Abnahme der FEV₁ und% prognostizierte FEV₁ waren 125 ml bzw. 4,5%). Atemwegs-Nebenwirkungen traten in der Loxapac-Gruppe (19%) häufiger auf als in der Placebo-Gruppe (11%). Es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Sieben von 25 (28%) Patienten in der Loxapac-Gruppe und 1 von 27 (4%) in der Placebo-Gruppe erhielten aufgrund einer Abnahme des FEV um ≥ 20% keine zweite Dosis Studienmedikament₁ oder die Entwicklung von respiratorischen Symptomen nach der ersten Dosis. 23% der Patienten in der Loxapac-Gruppe erhielten Rescue-Medikamente (Albuterol über MDI oder Vernebler): 8% der Patienten nach der ersten Dosis und 21% der Patienten nach der zweiten Dosis und 15% der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 2: Maximale Abnahme der FEV₁ von der Basis in den Studien für gesunde Freiwillige, Asthma und COPD

FEV₁ Kategorien sind kumulativ; d.h. Ein Fach mit einer maximalen Abnahme von 21% ist in allen drei Kategorien enthalten. Patienten mit einer Abnahme der FEV um ≥ 20%₁ erhielt keine zweite Dosis des Studienmedikaments.

Abbildung 7: LS-Mittelwertänderung gegenüber der Basislinie in FEV₁ bei Patienten mit Asthma

Patienten mit einer Abnahme der FEV um ≥ 20%₁ erhielt keine zweite Dosis des Studienarzneimittels und ist nicht in den Kurven nach Stunde 10 enthalten.

Extrapyramidale Symptome (EPS): Während der Verabreichung von oralem Loxapin traten extrapyramidale Reaktionen auf. Bei den meisten Patienten betrafen diese Reaktionen Parkinson-Symptome wie Zittern, Steifigkeit und maskierte Fazies. Akathisie (motorische Unruhe) ist ebenfalls aufgetreten.

In den drei placebokontrollierten Kurzzeitstudien (24 Stunden) mit Loxapac bei 259 Patienten mit Unruhe im Zusammenhang mit Schizophrenie oder bipolarer Störung traten extrapyramidale Reaktionen auf. Ein mit Loxapac behandelter Patient (0,4%) entwickelte eine Nackendystonie und Okulogyration. Die Inzidenz von Akathisie betrug 0% bzw. 0,4% in den Placebo- bzw. Loxapac-Gruppen.

Dystonie (Antipsychotischer Klasseneffekt): Symptome einer Dystonie, anhaltende abnormale Kontraktionen von Muskelgruppen können bei anfälligen Personen während der Behandlung mit Loxapac auftreten. Dystonische Symptome sind Krampf der Nackenmuskeln, die manchmal zu Engegefühl im Hals, Schluck- oder Atembeschwerden und / oder Protrusion der Zunge führen.

Akute Dystonie ist tendenziell dosisabhängig, kann jedoch in niedrigen Dosen auftreten und tritt häufiger bei Antipsychotika der ersten Generation wie Loxapac auf. Das Risiko ist bei Männern und jüngeren Altersgruppen größer.

Herz-Kreislauf-Reaktionen: Über Tachykardie, Hypotonie, Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Benommenheit und Synkope wurde bei oraler Verabreichung von Loxapin berichtet.

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung

Wie aus den pharmakologischen Wirkungen von Loxapin zu erwarten ist, können die klinischen Befunde ZNS-Depressionen, Bewusstlosigkeit, tiefe Hypotonie, Atemdepressionen, extrapyramidale Symptome und Anfälle umfassen.

Management von Überdosierung

Wenden Sie sich an ein zertifiziertes Giftnotrufzentrum (1-800-222-1222 oder www.poison.org), um die aktuellsten Informationen zur Behandlung von Überdosierungen von Loxapac zu erhalten. Bieten Sie unterstützende Pflege an, einschließlich strenger ärztlicher Überwachung und Überwachung. Die Behandlung sollte aus allgemeinen Maßnahmen bestehen, die bei der Behandlung einer Überdosierung mit einem Arzneimittel angewendet werden. Betrachten Sie die Möglichkeit einer Mehrfachüberdosierung von Arzneimitteln. Stellen Sie eine angemessene Atemwege, Sauerstoffversorgung und Belüftung sicher. Überwachen Sie den Herzrhythmus und die Vitalfunktionen. Verwenden Sie unterstützende und symptomatische Maßnahmen.

Loxapine acts as an antagonist at central serotonin and dopamine receptors, with high affinity for serotonin 5-HT2A and dopamine D1, D2, D3, and D4 receptors (Ki values of 2 nM, 18 nM, 10 nM, 21 nM, 9 nM, respectively). Some of the adverse effects of loxapine may be related to the antagonism of histamine H1 (somnolence), muscarinic M1 (anticholinergic), and adrenergic a2 (orthostatic hypotension) receptors (Ki values of 15 nM, 117 nM and 250 nM, respectively).

Thorough QTc Study

Loxapac did not prolong the QTc interval. The effect of Loxapac on QTc prolongation was evaluated in a randomized, double-blinded, positive- (moxifloxacin 400 mg) and placebo-controlled parallel study in healthy subjects. A total of 48 healthy subjects were administered Loxapac 10 mg. In this study with a demonstrated ability to detect small effects, the upper bound of the 90% confidence interval (CI) for the largest placeboadjusted, baseline-corrected QTc based on individual correction method was below 10 milliseconds, the threshold for regulatory concern.

Absorption

Die pharmakokinetischen Einzeldosisparameter von Loxapin nach Verabreichung von Einzeldosen von Loxapac 10 mg bei gesunden erwachsenen Probanden sind in Tabelle 3 und Abbildung 8 dargestellt.

Die Verabreichung von Loxapac führte zu einer schnellen Absorption von Loxapin mit einer mittleren Zeit der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 2 Minuten. Die Loxapin-Exposition in den ersten 2 Stunden nach der Verabreichung (AUC0-2h) betrug 66,7 ng • h / ml für die 10-mg-Dosis. Infolge der sehr schnellen Absorption von Loxapin nach oraler Inhalation gibt es erhebliche Unterschiede in den frühen Plasmakonzentrationen von Loxapin. Die mittleren Plasma-Loxapin-Konzentrationen nach Verabreichung von Loxapac waren über den klinischen Dosisbereich linear. AUC0-2h, AUCinf und Cmax nahmen dosisabhängig zu.

Tabelle 3: Pharmakokinetik bei gesunden erwachsenen Probanden, denen eine Einzeldosis von Loxapac 10 mg verabreicht wurde

Abbildung 8: Mittlere Plasmakonzentrationen von Loxapin nach Einzeldosis-Verabreichung Loxapac 10 mg bei gesunden Probanden

Verteilung

Loxapin wird schnell aus dem Plasma entfernt und in Geweben verteilt. Tierversuche nach oraler Verabreichung legen eine anfängliche bevorzugte Verteilung in Lunge, Gehirn, Milz, Herz und Niere nahe. Loxapin ist zu 96,6% an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Stoffwechsel

Loxapin wird nach oraler Verabreichung in der Leber weitgehend metabolisiert, wobei mehrere Metaboliten gebildet werden. Die Hauptstoffwechselwege umfassen: 1) Hydroxylierung zu 8-OH-Loxapin durch CYP1A2 und 7-OH-Loxapin durch CYP3A4 und CYP2D6, 2) N-Oxidation zu Bildung von Loxapin-N-oxid durch Flavanoidmonoaminoxidasen (FMOs) und 3) De-Methylierung zur Bildung von Amoxapin. Da es mehrere Stoffwechselwege gibt, ist das Risiko metabolischer Wechselwirkungen, die durch eine Wirkung auf eine individuelle Isoform verursacht werden, minimal. Für Loxapac betrug die beim Menschen beobachtete Reihenfolge der Metaboliten (basierend auf der systemischen Exposition) 8-OH-Loxapin >> Loxapin-N-oxid, 7-OH-Loxapin> Amoxapin. Die Plasmaspiegel von 8-OH-Loxapin ähneln denen der Ausgangsverbindung.

Ausscheidung

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich in den ersten 24 Stunden. Metaboliten werden in Form von Konjugaten und nicht konjugierten Kot im Urin ausgeschieden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (T½) lag zwischen 6 und 8 Stunden.

Transporter-Interaktion

In vitro Studien zeigten, dass Loxapin kein Substrat für p-Glykoprotein (P-gp) war: Loxapin inhibierte jedoch P-gp.