Poeruten

Poeruten (Mexiletinhydrochlorid, USP) ist zur Behandlung dokumentierter ventrikulärer Arrhythmien wie anhaltender ventrikulärer Tachykardie indiziert, die nach Einschätzung des Arztes lebensbedrohlich sind. Aufgrund der proarrhythmischen Wirkung von Poeruten (Mexiletin hcl) wird seine Anwendung mit geringeren Arrhythmien im Allgemeinen nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit asymptomatischen ventrikulären vorzeitigen Kontraktionen sollte vermieden werden.

Der Beginn der Behandlung mit Poeruten (Mexiletin hcl) sollte wie bei anderen Antiarrhythmika zur Behandlung lebensbedrohlicher Arrhythmien im Krankenhaus erfolgen.

Es wurde nicht gezeigt, dass Antiarrhythmika das Überleben bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien verbessern.

Die Dosierung von Poeruten (Mexiletinhydrochlorid, USP) muss auf der Grundlage des Ansprechens und der Toleranz individualisiert werden, die beide dosisabhängig sind. Die Verabreichung mit Lebensmitteln oder Antazida wird empfohlen. Initiieren Sie alle acht Stunden eine Poeruten-Therapie (Mexiletin hcl) mit 200 mg, wenn eine schnelle Kontrolle der Arrhythmie nicht unbedingt erforderlich ist. Es werden mindestens zwei bis drei Tage zwischen den Dosisanpassungen empfohlen. Die Dosis kann in Schritten von 50 oder 100 mg nach oben oder unten eingestellt werden.

Wie bei jedem Antiarrhythmikum ist eine klinische und elektrokardiographische Bewertung (einschließlich der Holter-Überwachung, falls dies für die Bewertung erforderlich ist) erforderlich, um festzustellen, ob die gewünschte antiarrhythmische Wirkung erzielt wurde, und um die Titration und Dosisanpassung zu steuern.

Bei den meisten Patienten kann eine zufriedenstellende Kontrolle von 200 bis 300 mg erreicht werden, die alle acht Stunden mit Nahrungsmitteln oder Antazida verabreicht wird. Wenn bei 300 mg q8h kein zufriedenstellendes Ansprechen erreicht wurde und der Patient Poeruten (Mexiletin hcl) gut verträgt, kann eine Dosis von 400 mg q8h ausprobiert werden. Da die Schwere der Nebenwirkungen des ZNS mit der täglichen Gesamtdosis zunimmt, sollte die Dosis 1200 mg / Tag nicht überschreiten.

Im Allgemeinen benötigen Patienten mit Nierenversagen die üblichen Dosen von Poeruten (Mexiletin hcl). Patienten mit schwerer Lebererkrankung benötigen jedoch möglicherweise niedrigere Dosen und müssen engmaschig überwacht werden. In ähnlicher Weise kann eine ausgeprägte rechtsseitige Herzinsuffizienz den Leberstoffwechsel verringern und die erforderliche Dosis reduzieren. Der Plasmaspiegel kann auch durch bestimmte Begleitmedikamente beeinflusst werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: DROGEN-INTERAKTIONEN).

Ladedosis

Wenn eine schnelle Kontrolle der ventrikulären Arrhythmie unerlässlich ist, kann eine anfängliche Beladungsdosis von 400 mg Poeruten (Mexiletin hcl) verabreicht werden, gefolgt von einer Dosis von 200 mg in acht Stunden. Ein Beginn der therapeutischen Wirkung wird normalerweise innerhalb von 30 Minuten bis zwei Stunden beobachtet.

Q12H Dosierungsplan

Einige Patienten, die auf Poeruten (Mexiletin hcl) ansprechen, können auf ein 12-Stunden-Dosierungsschema überführt werden, um den Komfort und die Compliance zu verbessern. Wenn eine angemessene Unterdrückung einer Poeruten-Dosis (Mexiletin hcl) von 300 mg oder weniger alle acht Stunden erreicht wird, kann die gleiche tägliche Gesamtdosis alle 12 Stunden in geteilten Dosen verabreicht werden, während der Grad der Unterdrückung der ventrikulären Ektopie sorgfältig überwacht wird. Diese Dosis kann alle 12 Stunden auf maximal 450 mg eingestellt werden, um die gewünschte Reaktion zu erzielen.

Transfer nach Poeruten (Mexiletin hcl)

Das folgende Dosierungsschema, basierend auf theoretischen Überlegungen und nicht auf experimentellen Daten, wird empfohlen, um Patienten von anderen oralen Antiarrhythmika der Klasse I auf Poeruten zu übertragen (Mexiletin hcl) : Poeruten (Mexiletin hcl) Die Behandlung kann mit einer Dosis von 200 mg begonnen werden, und titriert auf die Reaktion wie oben beschrieben, 6-12 Stunden nach der letzten Dosis von Chinidinsulfat, 3-6 Stunden nach der letzten Dosis von Procainamid, 6-12 Stunden nach der letzten Dosis von Disopyramid oder 8-12 Stunden nach der letzten Dosis von Tocainid.

Bei Patienten, bei denen der Entzug des vorherigen Antiarrhythmika wahrscheinlich lebensbedrohliche Arrhythmien hervorruft, wird ein Krankenhausaufenthalt des Patienten empfohlen.

Bei der Übertragung von Lidocain auf Poeruten (Mexiletin hcl) sollte die Lidocain-Infusion gestoppt werden, wenn die erste orale Dosis von Poeruten (Mexiletin hcl) verabreicht wird. Die Infusionsleitung sollte offen bleiben, bis die Unterdrückung der Arrhythmie zufriedenstellend aufrechterhalten zu sein scheint.

Die Ähnlichkeit der Nebenwirkungen von Lidocain und Poeruten (Mexiletin hcl) und die Möglichkeit, dass sie additiv sind, sollten berücksichtigt werden.

Poeruten (Mexiletinhydrochlorid, USP) ist in Gegenwart eines kardiogenen Schocks oder eines bereits vorhandenen AV-Blocks zweiten oder dritten Grades kontraindiziert (wenn kein Herzschrittmacher vorhanden ist).

WARNHINWEISE

Sterblichkeit: Im nationalen Herzen, Studie zur Unterdrückung von Herzrhythmusstörungen des Lungen- und Blutinstituts (SCHNELL) langfristig, multizentrisch, randomisiert, Doppelblindstudie bei Patienten mit asymptomatischen, nicht lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien, die mehr als sechs Tage, jedoch weniger als zwei Jahre zuvor einen Myokardinfarkt hatten, eine übermäßige Sterblichkeit oder eine nicht tödliche Herzstillstandsrate (7,7%) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Encainid oder Flecainid behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die sorgfältig abgestimmten, mit Placebo behandelten Gruppen zugeordnet waren (3,0%). Die durchschnittliche Behandlungsdauer mit Encainid oder Flecainid in dieser Studie betrug zehn Monate.

Die Anwendbarkeit der CAST-Ergebnisse auf andere Populationen (z.diejenigen ohne kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkt) sind ungewiss. In Anbetracht der bekannten proarrhythmischen Eigenschaften von Poeruten (Mexiletin hcl) und des Mangels an Hinweisen auf ein verbessertes Überleben für ein antiarrhythmisches Medikament bei Patienten ohne lebensbedrohliche Arrhythmien sollten die Verwendung von Poeruten (Mexiletin hcl) sowie anderen antiarrhythmischen Mitteln vorbehalten sein Patienten mit lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhythmie.

Akute Leberverletzung

Nach dem Inverkehrbringen wurden abnormale Leberfunktionstests berichtet, einige in den ersten Wochen der Therapie mit Poeruten (Mexiletinhydrochlorid, USP). Die meisten davon wurden bei Herzinsuffizienz oder Ischämie beobachtet, und ihre Beziehung zu Poeruten (Mexiletin hcl) wurde nicht hergestellt.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Wenn ein ventrikulärer Schrittmacher wirksam ist, können Patienten mit Herzblock zweiten oder dritten Grades bei kontinuierlicher Überwachung mit Poeruten (Mexiletinhydrochlorid, USP) behandelt werden. Eine begrenzte Anzahl von Patienten (45 von 475 in kontrollierten klinischen Studien) mit bereits vorhandenem AV-Block ersten Grades wurden mit Poeruten (Mexiletin hcl) behandelt; Keiner dieser Patienten entwickelte einen AV-Block zweiten oder dritten Grades. Vorsicht ist geboten, wenn es bei solchen Patienten oder bei Patienten mit vorbestehender Sinusknotenfunktionsstörung oder intraventrikulären Leitungsanomalien angewendet wird.

Wie andere Antiarrhythmika kann Poeruten (Mexiletinhydrochlorid, USP) eine Verschlechterung der Arrhythmien verursachen. Dies war ungewöhnlich bei Patienten mit weniger schwerwiegenden Arrhythmien (häufige vorzeitige Schläge oder nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie: siehe NEBENWIRKUNGEN), ist jedoch bei Patienten mit lebensbedrohlichen Arrhythmien wie anhaltender ventrikulärer Tachykardie von größerer Bedeutung. Bei Patienten mit solchen Arrhythmien, die einer programmierten elektrischen Stimulation oder einer Provokation ausgesetzt waren, hatten 10-15% der Patienten eine Verschlimmerung der Arrhythmie, eine Rate, die nicht höher war als die anderer Wirkstoffe.

Poeruten (Mexiletin hcl) sollte bei Patienten mit Hypotonie und schwerer Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da diese Erkrankungen möglicherweise verschlimmert werden können.

Da Poeruten (Mexiletin hcl) in der Leber metabolisiert wird und berichtet wurde, dass eine Leberfunktionsstörung die Eliminationshalbwertszeit von Poeruten (Mexiletin hcl) verlängert, sollten Patienten mit Lebererkrankungen während der Einnahme von Poeruten (Mexiletin hcl) sorgfältig beobachtet werden. Die gleiche Vorsicht ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen infolge einer Herzinsuffizienz zu beachten.

Gleichzeitige medikamentöse Therapie oder Ernährungsschemata, die den pH-Wert im Urin deutlich verändern können, sollten während der Poeruten-Therapie (Mexiletin hcl) vermieden werden. Die mit der normalen Ernährung verbundenen geringfügigen Schwankungen des pH-Werts im Urin wirken sich nicht auf die Ausscheidung von Poeruten (Mexiletin hcl) aus.

SGOT Elevation und Leberverletzung

In dreimonatigen kontrollierten Studien traten bei etwa 1% der mit Mexiletin behandelten Patienten und Kontrollpatienten Erhöhungen des SGOT auf, die über dem Dreifachen der Obergrenze des Normalwerts lagen. Ungefähr 2% der Patienten im Mexiletin-Programm für mitfühlenden Gebrauch hatten SGOT-Erhöhungen, die größer oder gleich dem Dreifachen der Obergrenze des Normalwerts waren. Diese Erhöhungen traten häufig in Verbindung mit identifizierbaren klinischen Ereignissen und therapeutischen Maßnahmen wie Herzinsuffizienz, akutem Myokardinfarkt, Bluttransfusionen und anderen Medikamenten auf. Diese Erhöhungen waren oft asymptomatisch und vorübergehend, normalerweise nicht mit erhöhten Bilirubinspiegeln verbunden und erforderten normalerweise keinen Abbruch der Therapie. Bei vier Patienten mit Herzerkrankungen im Endstadium (schwere Herzinsuffizienz, kardiogener Schock) wurden vor dem Tod deutliche Erhöhungen des SGOT (> 1000 U / L) beobachtet.

Seltene Fälle schwerer Leberschäden, einschließlich Lebernekrose, wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit Poeruten (Mexiletin hcl) berichtet. Es wird empfohlen, Patienten, bei denen ein abnormaler Lebertest aufgetreten ist oder die Anzeichen oder Symptome einer Leberfunktionsstörung aufweisen, sorgfältig zu bewerten. Wenn eine anhaltende oder sich verschlechternde Erhöhung der Leberenzyme festgestellt wird, sollte erwogen werden, die Therapie abzubrechen.

Blutdyskrasien

Unter 10.867 Patienten, die im Rahmen des Programms zur mitfühlenden Anwendung mit Mexiletin behandelt wurden, war die Leukopenie (Neutrophile unter 1000 / mm) gekennzeichnet³) oder Agranulozytose wurden bei 0,06% und mildere Leukozytenunterdrücke bei 0,08% beobachtet, und Thrombozytopenie wurde bei 0,16% beobachtet. Viele dieser Patienten waren schwer krank und erhielten gleichzeitig Medikamente mit bekannten hämatologischen Nebenwirkungen. Die Rechallenge mit Mexiletin war in mehreren Fällen negativ. Bei keinem Patienten, der Poeruten (Mexiletin hcl) allein erhielt, trat eine ausgeprägte Leukopenie oder Agranulozytose auf. Fünf der sechs Fälle von Agranulozytose waren mit Procainamid (in vier Fällen anhaltende Freisetzungspräparate) und einer mit Vinblastin verbunden. Wenn signifikante hämatologische Veränderungen beobachtet werden, sollte der Patient sorgfältig untersucht und, falls dies gerechtfertigt ist, Poeruten (Mexiletin hcl) abgesetzt werden. Die Blutwerte normalisieren sich normalerweise innerhalb eines Monats nach Absetzen wieder. (Sehen NEBENWIRKUNGEN).

In von Poeruten (Mexiletin hcl) kontrollierten klinischen Studien traten keine Krämpfe (Beschlagnahmen) auf. Im Rahmen des Programms für mitfühlenden Gebrauch wurden Krämpfe bei etwa 2 von 1000 Patienten gemeldet. 28 Prozent dieser Patienten brachen die Therapie ab. Krämpfe wurden bei Patienten mit und ohne Vorgeschichte von Anfällen berichtet. Mexiletin sollte bei Patienten mit bekannter Anfallsleiden mit Vorsicht angewendet werden.

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Studien zur Karzinogenese bei Ratten (24 Monate) und Mäusen (18 Monate) zeigten kein tumorigenes Potenzial. Poeruten (Mexiletin hcl) erwies sich im Ames-Test als nicht mutagen. Poeruten (Mexiletin hcl) beeinträchtigte die Fruchtbarkeit der Ratte nicht.

Schwangerschaft

Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie C

Reproduktionsstudien mit Poeruten (Mexiletinhydrochlorid, USP) an Ratten, Mäusen und Kaninchen in Dosen bis zum Vierfachen der maximalen oralen Dosis beim Menschen (24 mg / kg bei einem 50-kg-Patienten) ergaben jedoch keine Hinweise auf Teratogenität oder beeinträchtigte Fruchtbarkeit, zeigten jedoch eine Zunahme der fetalen Resorption. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Dieses Medikament sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillende Mütter

Poeruten (Mexiletin hcl) erscheint in der Muttermilch in ähnlichen Konzentrationen wie im Plasma. Wenn daher die Verwendung von Poeruten (Mexiletin hcl) als wesentlich erachtet wird, sollte eine alternative Methode zur Säuglingsfütterung in Betracht gezogen werden.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit in der pädiatrischen Bevölkerung wurden nicht nachgewiesen.

Poeruten (Mexiletinhydrochlorid, USP) führt üblicherweise zu reversiblen Nebenwirkungen des Magen-Darm- und Nervensystems, wird aber ansonsten gut vertragen. Poeruten (Mexiletin hcl) wurde bei 483 Patienten in einmonatigen und dreimonatigen kontrollierten Studien und bei über 10.000 Patienten in einem großen Programm zur mitfühlenden Anwendung untersucht. Die Dosierungen in den kontrollierten Studien lagen zwischen 600 und 1200 mg / Tag; Einige Patienten (8%) im Programm zur mitfühlenden Anwendung wurden mit höheren Tagesdosen (1600-3200 mg / Tag) behandelt. In den dreimonatigen kontrollierten Studien zum Vergleich von Poeruten (Mexiletin hcl) mit Chinidin, Procainamid und Disopyramid waren die häufigsten Nebenwirkungen obere Magen-Darm-Not (41%), Benommenheit (10,5%), Zittern (12,6%) und Koordinierungsschwierigkeiten ( 10,2%). Ähnliche Häufigkeit und Inzidenz wurden in der einmonatigen placebokontrollierten Studie beobachtet. Obwohl diese Reaktionen im Allgemeinen nicht schwerwiegend waren und dosisabhängig und mit einer Dosisreduktion reversibel waren, führten sie durch Einnahme des Arzneimittels mit Nahrungsmitteln oder Antazida oder durch Absetzen der Therapie bei 40% der Patienten in den kontrollierten Studien zum Absetzen der Therapie. Tabelle 1 zeigt die unerwünschten Ereignisse, die in der einmonatigen placebokontrollierten Studie berichtet wurden.

Tabelle 1: Vergleichende Inzidenz (%) unerwünschter Ereignisse bei mit Mexiletin und Placebo behandelten Patienten in der 4-wöchigen doppelblinden Crossover-Studie

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen, die bei einem Prozent oder mehr der Patienten in den dreimonatigen kontrollierten Studien auftreten.

Tabelle 2: Vergleichende Inzidenz (%) unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die in den 12-Wochen-Doppelblind-Studien mit Mexiletin oder Kontrollmedikamenten behandelt wurden

Weniger als 1%: Synkope, Ödeme, Hitzewallungen, Bluthochdruck, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses, Bewusstlosigkeit, andere psychologische Veränderungen, Diaphorese, Harnverspätung / -retention, Unwohlsein, Impotenz / verminderte Libido, Pharyngitis, Herzinsuffizienz.

Eine zusätzliche Gruppe von über 10.000 Patienten wurde in einem Programm behandelt, das die Verabreichung von Poeruten (Mexiletinhydrochlorid, USP) unter mitfühlenden Verwendungsbedingungen ermöglicht. Diese Patienten waren mit der großen Mehrheit bei der Mehrfachdrogentherapie schwer krank. 24 Prozent der Patienten nahmen ein Jahr oder länger am Programm teil. Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Therapie führten, traten bei 15 Prozent der Patienten auf (normalerweise Auswirkungen auf das obere Magen-Darm-System oder das Nervensystem). Im Allgemeinen waren die häufigsten Nebenwirkungen ähnlich wie in den kontrollierten Studien. Weniger häufige unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von Poeruten (Mexiletin hcl) sind:

Herz-Kreislauf-System: Synkope und Hypotonie, jeweils etwa 6 von 1000; Bradykardie, etwa 4 von 1000; Angina / Angina-ähnlicher Schmerz, etwa 3 von 1000; Ödeme, atrioventrikuläre Block- / Leitungsstörungen und Hitzewallungen, jeweils etwa 2 von 1000; Vorhofrhythmien, Bluthochdruck und kardiogener Schock, jeweils etwa 10 in.

Zentrales Nervensystem: Kurzzeitgedächtnisverlust, etwa 9 von 1000 Patienten; Halluzinationen und andere psychologische Veränderungen, jeweils etwa 3 von 1000; Psychose und Krämpfe / Krampfanfälle, jeweils etwa 2 von 1000; Bewusstlosigkeit, etwa 6 von 10.000.

Verdauungsstörungen: Dysphagie, etwa 2 von 1000; Magengeschwür, etwa 8 von 10.000; obere gastrointestinale Blutung, etwa 7 von 10.000; Speiseröhrenschwüre, etwa 1 von 10.000. Seltene Fälle von schwerer Hepatitis / akuter Lebernekrose.

Haut: Seltene Fälle von Peelingdermatitis und Stevens-Johnson-Syndrom mit Behandlung mit Poeruten (Mexiletinhydrochlorid, USP) wurden berichtet.

Labor:Abnormale Leberfunktionstests, etwa 5 von 1000 Patienten; positive ANA und Thrombozytopenie, jeweils etwa 2 von 1000; Leukopenie (einschließlich Neutropenie und Agranulozytose), etwa 1 von 1000; Myelofibrose, etwa 2 von 10.000 Patienten.

Andere: Diaphorese, ungefähr 6 von 1000; veränderter Geschmack, etwa 5 von 1000; Speichelwechsel, Haarausfall und Impotenz / verminderte Libido, jeweils etwa 4 von 1000; Unwohlsein, etwa 3 von 1000; Harnverspätung / -retention, jeweils etwa 2 von 1000; Schluckauf, trockene Haut, Kehlkopf- und Rachenveränderungen und Veränderungen der Mundschleimhäute, jeweils etwa 1 von 1000; SLE-Syndrom, etwa 4 von 10.000.

Hämatologie

Blutdyskrasien wurden in den kontrollierten Studien nicht beobachtet, traten jedoch bei 10.867 Patienten auf, die im Rahmen des Programms zur mitfühlenden Anwendung mit Mexiletin behandelt wurden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).

Myelofibrose wurde bei zwei Patienten im Programm für mitfühlenden Gebrauch berichtet: Einer erhielt eine langfristige Thiotepa-Therapie und der andere hatte Myelo-Anomalien vor der Behandlung.

Nach der Vermarktung wurden vereinzelte, spontane Berichte über Lungenveränderungen einschließlich Lungeninfiltration und Lungenfibrose während der Poeruten-Therapie (Mexiletin hcl) mit oder ohne andere Arzneimittel oder Krankheiten erstellt, von denen bekannt ist, dass sie eine Lungentoxizität hervorrufen. Ein kausaler Zusammenhang mit der Poeruten-Therapie (Mexiletin hcl) wurde nicht festgestellt. Darüber hinaus gab es vereinzelte Berichte über Schläfrigkeit, Nystagmus, Ataxie, Dyspepsie, Überempfindlichkeitsreaktion und Verschlimmerung der Herzinsuffizienz bei Patienten mit bereits bestehender beeinträchtigter ventrikulärer Funktion. Es gab seltene Berichte über Pankreatitis im Zusammenhang mit der Behandlung mit Poeruten (Mexiletin hcl).

Zu den klinischen Befunden im Zusammenhang mit einer Überdosierung von Poeruten (Mexiletinhydrochlorid, USP) gehörten Schläfrigkeit, Verwirrung, Übelkeit, Hypotonie, Sinusbradykardie, Parästhesie, Krampfanfälle, Bündelzweigblock, AV-Herzblock, Asystolie, ventrikuläre Tachyarrhythmie, einschließlich Kammerflimmern, kardiovaskulärer Kollaps und Koma. Die niedrigste bekannte Dosis in einem Todesfall betrug 4,4 g mit einem Postmortem-Serum-Mexiletinspiegel von 34-37 µg / ml (Jequier P. et al. Lancet 1976: 1 (7956): 429). Die Patienten haben sich von der Einnahme von 4 g bis 18 g Mexiletin erholt (Frank S. E. et al. Am J Emerg Med 1991: 9: 43-48).

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für Poeruten (Mexiletin hcl). Das Management der Überdosierung von Poeruten (Mexiletin hcl) umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen, genaue Beobachtung und Überwachung der Vitalfunktionen. Zusätzlich die Verwendung von pharmakologischen Interventionen (z.Je nach klinischem Zustand des Patienten wird ein Druckmittel, Atropin oder Antikonvulsiva) oder ein transvenöses Herzschmerz empfohlen.