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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 20.03.2022
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Darreichungsformen Und Stärken
150 mg und 225 mg Dicke, Runde, filmtabletten.
Lagerung Und Handhabung
RYTHMOL Tabletten werden als weiß, bikonvex, ... geliefert, Runde, filmtabletten, die entweder 150 mg oder 225 mg propafenon enthalten Hydrochlorid und geprägte (auf der gleichen Seite) mit GS und TF5 für die 150 mg Tablette, und GS und F1X für die 225 mg Tablette, in den folgenden Packungsgrößen:
150 mg Flaschen von 100: NDC 0173-0792-20
225 mg Flaschen à 100: NDC 0173-0794-20
Lagerung
Shop bei 25°C (77°F); Ausflüge bis 15° bis 30°C (59° bis 86°F).
In einem dichten, lichtbeständigen Behälter abgeben.
Hergestellt für GlaxoSmithKline von: Halo-Pharma, Inc., Whippany, NJ 07981. Vertrieben von: GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC 27709. Stand: März 2013
RYTHMOL wird angezeigt für:
- verlängern Sie die Zeit bis zum Wiederauftreten von paroxysmalen Vorhof fibrillation / flattern (PAF) im Zusammenhang mit behindernden Symptomen bei Patienten ohne strukturelle Herzkrankheit.
- verlängern Sie die Zeit bis zum Wiederauftreten von paroxysmalen supraventrikuläre Tachykardie (PSVT) im Zusammenhang mit behindernden Symptomen bei Patienten ohne strukturelle Herzkrankheit.
- behandeln dokumentierte ventrikuläre Arrhythmien, wie anhaltende ventrikuläre Tachykardie, die nach Einschätzung des Arztes lebensbedrohlich. Beginnen Sie die Behandlung im Krankenhaus.
Überlegungen zur Verwendung:
- Die Verwendung von RYTHMOL bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern fibrillation (AF) oder bei Patienten ausschließlich mit Vorhofflattern oder PSVT hat nicht ausgewertet. Verwenden Sie RYTHMOL nicht, um die ventrikuläre rate während der AF zu kontrollieren.
- Einige Patienten mit Vorhofflattern behandelt mit propafenon haben 1:1 Leitung entwickelt, was zu einer Zunahme der ventrikulären Preis. Gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten, die die funktionelle erhöhen atrioventrikuläre (AV) nodale refraktärperiode wird empfohlen.
- Die Verwendung von RYTHMOL bei Patienten mit chronischem Vorhofflimmern fibrillation wurde nicht bewertet.
- Wegen der proarrhythmischen Wirkungen von RYTHMOL, seine Verwendung mit weniger ventrikulären Arrhythmien wird nicht empfohlen, auch wenn Patienten sind symptomatisch, und jede Verwendung des Medikaments sollte für Patienten reserviert werden, bei denen, nach Ansicht des Arztes überwiegen die potenziellen Vorteile die Risiken.
- Die Wirkung von propafenon auf die Sterblichkeit wurde nicht bestimmen.
Die Dosis von RYTHMOL muss individuell auf die titriert werden Grundlage der Reaktion und Toleranz. Initiieren Sie die Therapie mit rythmol 150 mg gegeben alle acht Stunden (450 mg/Tag). Die Dosierung kann auf mindestens 3 bis 4 erhöht werden tagesintervalle bis 225 mg alle 8 Stunden (675 mg/Tag). Wenn zusätzliche therapeutische Wirkung erforderlich ist, kann die Dosis von RYTHMOL auf 300 mg alle 8 Stunden erhöht werden (900 mg/Tag). Die Nützlichkeit und Sicherheit von Dosierungen von mehr als 900 mg pro Tag wurden nicht festgestellt.
Bei Patienten mit leberfunktionsstörung oder solchen mit signifikante Erweiterung des QRS-Komplexes oder AV-Blocks zweiten oder Dritten Grades, betrachten Verringerung der Dosis.
Wie bei anderen Antiarrhythmika bei älteren Menschen oder bei ventrikuläre Arrhythmie Patienten mit ausgeprägter früherer myokardschädigung, die Dosis von RYTHMOL sollte während der Anfangsphase von schrittweise erhöht werden Behandlung.
Die Kombination von CYP3A4-Hemmung und entweder CYP2D6 Mangel oder CYP2D6-Hemmung bei gleichzeitiger Verabreichung von propafenon kann die Konzentration von propafenon signifikant erhöhen und erhöhen Sie dadurch das Risiko von proarrhythmien und anderen unerwünschten Ereignissen. Daher, vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von RYTHMOL sowohl mit einem CYP2D6-inhibitor als auch mit einem CYP3A4 Inhibitor.
RYTHMOL ist im folgenden kontraindiziert Bedingungen:
- Herzinsuffizienz
- Kardiogener Schock
- Sinoatrial, atrioventrikulär und intraventrikulär Störungen der impulserzeugung oder-Leitung (Z. B. krankes sinusknotensyndrom, AV-block) in Abwesenheit eines künstlichen schrittmachers
- Bekanntes Brugada-Syndrom
- Bradykardie
- Ausgeprägte Hypotonie
- Bronchospastische Störungen oder schwere obstruktive Lungenerkrankungen Krankheit
- Ausgeprägtes elektrolytungleichgewicht
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Proarrhythmische Wirkungen
Propafenon hat neue oder verschlimmerte Arrhythmien verursacht. Wie proarrhythmische Effekte umfassen plötzlichen Tod und lebensbedrohliche ventrikuläre Herzrhythmusstörungen wie Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Asystolie und torsade de pointes. Es kann auch vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen verschlimmern oder supraventrikuläre Arrhythmien, und es kann das QT-Intervall verlängern. Es ist daher wichtig, dass jeder patient rythmol elektrokardiographisch ausgewertet werden vor und während der Therapie, um festzustellen, ob die Reaktion auf RYTHMOL unterstützt die fortgesetzte Behandlung. Weil propafenon das QRS-Intervall in verlängert das Elektrokardiogramm, änderungen im QT-Intervall sind schwer zu interpretieren.
In einem U.R. unkontrollierten open-label, multicenter-Studie in Patienten mit symptomatischer supraventrikulärer Tachykardie (SVT), 1.9% (9/474) von diese Patienten erlebten ventrikuläre Tachykardie (VT) oder ventrikuläre Kammerflimmern (VF) während der Studie. Bei 4 der 9 Patienten ist jedoch die ventrikuläre Tachykardie war atrialen Ursprungs. Sechs der neun Patienten, die entwickelte ventrikuläre Arrhythmien Taten dies innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Therapie. Über 2.3% (11/474) aller Patienten hatten während der Studie ein Wiederauftreten von SVT was eine Veränderung des arrhythmieverhaltens der Patienten gewesen sein könnte oder könnte stellen Sie ein proarrhythmisches Ereignis dar. Fallberichte bei Patienten, die mit propafenon für Vorhofflimmern / flattern haben erhöhte vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen (PVCs) VT, VF, torsade de pointes, Asystolie und Tod.
Insgesamt in klinischen Studien mit RYTHMOL (einschließlich Patienten, die wegen ventrikulärer Arrhythmien, Vorhofflimmern/flattern behandelt wurden, und PSVT), 4.7% aller Patienten hatten eine neue oder verschlimmerte ventrikuläre Arrhythmie. Darstellung eines proarrhythmischen Ereignisses (0.7% war ein Anstieg der PVCs; 4.0% ein Verschlechterung oder neues Aussehen von VT oder VF). Von den Patienten, die eine Verschlechterung von VT (4%), 92% hatten eine Vorgeschichte von VT und / oder VT / VF, 71% hatten eine koronare Herzkrankheit, und 68% hatten einen früheren Myokardinfarkt. Die Inzidenz von proarrhythmie bei Patienten mit weniger schweren oder gutartigen Arrhythmien, darunter Patienten mit eine Zunahme der Häufigkeit von PVCs, war 1.6%. Obwohl die meisten proarrhythmischen Ereignisse traten während der ersten Woche der Therapie auf, wurden auch späte Ereignisse gesehen und die CAST-Studie legt nahe, dass ein während der gesamten Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für proarrythmie.
In einer Studie von retard-propafenone (RYTHMOL SR®), es gab zu wenige Todesfälle, um das langfristige Risiko für Patienten zu beurteilen. Es gab 5 Todesfälle, 3 in der gepoolten RYTHMOL SR-Gruppe (0, 8%) und 2 in der placebo-Gruppe (1.6%). In der gesamten rythmol SR-und RYTHMOL immediate-release-Datenbank von 8 Studien, die Sterblichkeitsrate Betrug 2,5% pro Jahr auf propafenon und 4,0% pro Jahr auf placebo. Gleichzeitige Anwendung von propafenon mit anderen Antiarrhythmika hat nicht gut studiert.
Entlarvung des Brugada-Syndroms
Brugada-Syndrom kann nach Exposition gegenüber entlarvt werden RYTHMOL. Führen Sie ein EKG nach Beginn von RYTHMOL durch und beenden Sie das Medikament wenn Veränderungen auf das Brugada-Syndrom hindeuten.
Verwendung mit Medikamenten, die das QT-Intervall Verlängern und Antiarrhythmika
Die Verwendung von RYTHMOL in Verbindung mit anderen Medikamenten, die verlängern Sie das QT-Intervall wurde nicht umfassend untersucht. Solche Medikamente können enthalten viele Antiarrhythmika, einige Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, und orale Makrolide. Antiarrhythmika der Klassen IA und III für at zurückhalten mindestens 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung mit RYTHMOL. Vermeiden Sie die Verwendung von propafenon mit Antiarrhythmika der Klassen IA und III (einschließlich Chinidin und Amiodaron). Es gibt nur begrenzte Erfahrung mit der gleichzeitigen Verwendung von Klasse IB oder IC-Antiarrhythmika.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln: Gleichzeitige Anwendung mit Inhibitoren von Cytochrom-P450-Isoenzyme 2D6 und 3A4
Propafenon wird durch CYP2D6, CYP3A4 und CYP1A2 metabolisiert Isoenzyme. Etwa 6% der kaukasier in der US-Bevölkerung sind natürlich Mangel an CYP2D6-Aktivität und in etwas geringerem Maße in anderen demografische Gruppen. Medikamente, die diese CYP-Wege hemmen (wie Desipramin, Paroxetin, ritonavir, Sertralin für CYP2D6; Ketoconazol, erythromycin, saquinavir und Grapefruitsaft für CYP3A4; und Amiodaron und Tabakrauch für CYP1A2) können erhöhte Plasmaspiegel von propafenon verursachen.
Erhöhte Exposition gegenüber propafenon kann zu Herz führen Arrhythmien und übertriebene beta-adrenerge blockierungsaktivität. Wegen seiner Metabolismus, die Kombination von CYP3A4-Hemmung und entweder CYP2D6-Mangel oder CYP2D6-Hemmung bei Benutzern von propafenon ist potenziell gefährlich. Vermeiden Sie daher die gleichzeitige Anwendung von RYTHMOL sowohl mit einem CYP2D6-inhibitor als auch mit einem CYP3A4-inhibitor.
Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte
Propafenon übt eine negative inotrope Aktivität auf die Myokard sowie beta-blockade-Effekte und kann offenes Herz provozieren Scheitern.
In klinischen Studien Erfahrung mit RYTHMOL, neue oder bei 3,7% der Patienten wurde eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz (CHF) berichtet mit ventrikulärer Arrhythmie; von denen 0,9% als wahrscheinlich oder definitiv verwandt mit propafenon HCl. Von den Patienten mit CHF wahrscheinlich verwandt zu propafenon hatten 80% vorbestehende Herzinsuffizienz und 85% Koronararterie Krankheit. CHF, die auf propafenon-HCl zurückzuführen sind, entwickelten sich selten ( < 0,2%), ventrikuläre Arrhythmie Patienten, die keine Vorgeschichte von CHF hatten. CHF trat bei 1,9% der mit PAF oder PSVT untersuchten Patienten auf.
In einer US-Studie mit RYTHMOL SR bei Patienten mit symptomatische AF, Herzinsuffizienz wurde bei 4 (1,0%) Patienten berichtet, die RYTHMOL SR (alle Dosen) im Vergleich zu 1 (0, 8%) Patienten, der placebo erhielt.
Leitungsstörungen
Propafenon verlangsamt atrioventrikuläre Leitung und kann verursachen Sie auch eine dosisbedingte AV-Blockade ersten Grades. Durchschnittliche PR-Intervall-Verlängerung und Erhöhungen der QRS-Dauer sind auch dosisabhängig. Geben Sie propafenon nicht an Patienten mit atrioventrikulären und intraventrikulären leitungsdefekten in der fehlen eines Herzschrittmachers.
Die Inzidenz des ersten Grades, zweiten Grades und Dritten Grades Grad AV-block beobachtet bei 2.127 ventrikulären Arrhythmie-Patienten war 2,5%, 0,6%, und 0,2%, beziehungsweise. Die Entwicklung eines AV-Blocks zweiten oder Dritten Grades erfordert eine Verringerung der Dosierung oder absetzen von propafenon HCl. Bundle-branch block (1,2%) und intraventrikuläre leitungsverzögerung (1,1%) wurden berichtet in Patienten, die propafenon erhalten. Bradykardie wurde ebenfalls berichtet (1,5%). Die Erfahrung bei Patienten mit krankem sinusknotensyndrom ist begrenzt und diese Patienten sollten nicht mit propafenon behandelt werden.
In einer US-Studie bei 523 Patienten mit einer Geschichte der symptomatischen AF behandelt mit RYTHMOL SR, sinusbradykardie (rate < 50 Schläge/min) war berichtet mit der gleichen Häufigkeit mit RYTHMOL SR und placebo.
Auswirkungen auf Schrittmacherschwelle
Propafenon kann sowohl Stimulations-als auch sensorschwellenwerte ändern von implantierten Herzschrittmachern und Defibrillatoren. Während und nach der Therapie überwachen und Programmieren Sie diese Geräte entsprechend neu.
Agranulozytose
Agranulozytose wurde bei Patienten berichtet, die propafenon. Im Allgemeinen trat die Agranulozytose innerhalb der ersten 2 Monate auf der propafenon-Therapie und nach absetzen der Therapie, die weiße Zählung normalerweise normalisiert um 14 Tage. Ungeklärtes Fieber oder Abnahme der weißen Blutkörperchen zählen, insbesondere während der ersten 3 Monate der Therapie, rechtfertigen Berücksichtigung mögliche Agranulozytose oder granulozytopenie. Patienten anweisen, sich umgehend zu melden Anzeichen einer Infektion wie Fieber, Halsschmerzen oder Schüttelfrost.
Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Propafenon wird von der Leber stark metabolisiert. Schwer leberfunktionsstörung erhöht die Bioverfügbarkeit von propafenon auf etwa 70% im Vergleich zu 3 bis 40% bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei 8 Patienten bei mittelschwerer bis schwerer Lebererkrankung Betrug die mittlere Halbwertszeit etwa 9 Öffnungszeit. Eine erhöhte Bioverfügbarkeit von propafenon bei diesen Patienten kann dazu führen übermäßige Anhäufung. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sorgfältig überwachen Funktion für übermäßige pharmakologische Wirkungen.
Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Etwa 50% des propafenon-Metaboliten ausgeschieden werden im Urin nach Verabreichung von RYTHMOL.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, monitor für Anzeichen einer überdosierung.
Anwendung bei Patienten mit Myasthenia Gravis
Es wurde über eine Verschlimmerung der myasthenia gravis berichtet während propafenon-Therapie.
erhöhte ANA-Titer
Positive ANA-Titer wurden bei Patienten berichtet empfangen von propafenon. Sie wurden nach Beendigung der Behandlung reversibel und kann sogar angesichts der fortgesetzten propafenontherapie verschwinden. Diese Laborbefunde waren normalerweise nicht mit klinischen Symptomen verbunden, aber es gibt einen veröffentlichten Fall von medikamenteninduziertem lupus erythematose (positive rechallenge); es löste sich vollständig nach absetzen der Therapie auf. Sorgfältig bewerten Patienten, die einen abnormalen ANA-test entwickeln und, falls anhaltend oder sich verschlechternd wenn eine Erhöhung der ANA-Titer festgestellt wird, sollten Sie die Therapie Abbrechen.
Gestörte Spermatogenese
Reversible Störungen der Spermatogenese wurden nachgewiesen bei Affen, Hunden und Kaninchen nach intravenöser Hochdosis Verabreichung von propafenon. Bewertung der Auswirkungen von kurzfristigem RYTHMOL Verabreichung auf Spermatogenese in 11 normalen Probanden vorgeschlagen, dass propafenon erzeugt einen reversiblen, kurzfristigen Abfall (im normalen Bereich) der Spermienzahl.
Patientenberatung Informationen
Siehe FDA-zugelassene patientenbeschriftung (PATIENTENINFORMATION).
Informationen für Patienten
- Patienten sollten angewiesen werden, Ihre Gesundheitsversorgung zu Benachrichtigen Anbieter von änderungen bei der Verwendung von over-thecounter, verschreibungspflichtigen Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln. Der Arzt sollte die Medikamentenanamnese der Patienten beurteilen einschließlich rezeptfreier, verschreibungspflichtiger und pflanzlicher/natürlicher Präparate für diejenigen, die die Pharmakodynamik oder Kinetik von RYTHMOL beeinflussen können.
- Patienten sollten sich auch bei Ihrer Gesundheitsversorgung erkundigen Anbieter vor der übernahme eines neuen überzahlarzneimittels.
- Wenn bei Patienten Symptome auftreten, die mit bei verändertem Elektrolythaushalt wie übermäßigem oder anhaltendem Durchfall, Schwitzen, Erbrechen oder Appetitlosigkeit oder Durst, diese Bedingungen sollten sein sofort an Ihren Arzt gemeldet.
- Patienten sollten angewiesen WERDEN, die nächste Dosis nicht zu verdoppeln wenn eine Dosis verpasst wird. Die nächste Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Lebenszeit maximal tolerierte orale dosisstudien an Mäusen (bis zu 360 mg/kg / Tag, etwa doppelt so hoch wie die empfohlene maximale orale Tagesdosis beim Menschen [MRHD] auf mg / m & sup2; basis) und Ratten (bis zu 270 mg / kg / Tag, etwa 3 mal die MRHD auf mg / m² - basis) keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial für propafenone-HCl.
Propafenon HCl negativ auf mutagenität in der Ames-test (Salmonellen) und im in-vivo-Maus-dominanten letalen test. Es getestet negativ für die clastogenität im humanen Lymphozyten-chromosomenaberrationstest in vitro und in Ratten und chinesischen hamstern mikronukleustests und andere in-vivo-tests für chromosomenaberrationen im rattenknochenmark und im chinesischen hamsterknochenmark und spermatogonie.
Propafenon HCl, intravenös an Kaninchen verabreicht, es wurde gezeigt, dass Hunde und Affen die Spermatogenese verringern. Diese Effekte waren reversibel, wurden nach oraler Dosierung von propafenon HCl nicht gefunden, waren bei tödlichen oder nahezu tödlichen dosisniveaus gesehen und bei Ratten, die behandelt wurden, nicht gesehen entweder oral oder intravenös. Behandlung von männlichen Kaninchen für 10 Wochen vor der Paarung in einer oralen Dosis von 120 mg / kg / Tag (2.4 mal die MRHD auf mg / m & sup2; basis) oder eine intravenöse Dosis von 3.5 mg / kg / Tag (eine Spermatogenese beeinträchtigende Dosis) führte nicht zum Nachweis von beeinträchtigte Fruchtbarkeit. Es gab auch keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit, als propafenon HCl wurde männlichen und weiblichen Ratten in dosisstufen oral verabreicht bis zu 270 mg / kg / Tag (etwa 3 mal die MRHD auf mg / m & sup2; basis).
Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwanger. RYTHMOL sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn das Potenzial nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Tierdaten
Teratogene Wirkungen: Propafenon wurde gezeigt embryotoxisch sein (vermindertes überleben) bei Kaninchen und Ratten, wenn Sie oral verabreicht werden mütterlich toxische Dosen von 150 mg / kg Tag (etwa das 3-fache des empfohlenen Maximums humandosis [MRHD] auf mg / m & sup2; basis) und 600 mg / kg / Tag (etwa 6 mal die MRHD auf einer mg/m² basis), beziehungsweise. Obwohl mütterlich tolerierte Dosen (bis zu 270 mg / kg / Tag, über 3 mal die MRHD auf eine mg / m² basis) produziert keine Beweise für embryotoxizität bei Ratten, postimplantationsverlust war bei allen Kaninchen erhöht Behandlungsgruppen (Dosen so niedrig wie 15 mg / kg / Tag, etwa 1/3 der MRHD auf mg / m & sup2; basis).
nicht teratogene Wirkungen: in einer Studie, in der weibliche Ratten erhielten täglich orale Dosen von propafenon von Mitte der Schwangerschaft durch Entwöhnung Ihrer Nachkommen, Dosen so niedrig wie 90 mg / kg / Tag (entspricht der MRHD auf mg / m & sup2; basis) führte zu einem Anstieg der Todesfälle bei Müttern. Dosen von 360 oder mehr mg / kg / Tag (4 oder mehr mal die MRHD auf mg/m² basis) führte zu Verringerung des überlebens von Neugeborenen, der körpergewichtszunahme und der physiologischen Entwicklung.
Arbeit und Lieferung
Es ist nicht bekannt, ob die Verwendung von propafenon während Wehen oder Entbindungen haben unmittelbare oder verzögerte nachteilige Auswirkungen auf den Fötus oder ob es die Dauer der Wehen verlängert oder den Bedarf an Pinzetten erhöht Lieferung oder andere geburtshilfliche intervention.
Stillende Mütter
Propafenon wird in die Muttermilch ausgeschieden. Wegen der Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus propafenon, entscheiden Sie, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei berücksichtigen Sie die Bedeutung der Droge für die Mutter.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von propafenon in der pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit RYTHMOL enthielten nicht ausreichend Anzahl der Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie Antworten anders als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben nicht identifizierte Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten. Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten in der Regel vorsichtig sein beginnend am unteren Ende des dosierbereichs, was die größere Frequenz widerspiegelt einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion und einer begleiterkrankung oder andere medikamentöse Therapie.
Nebenwirkungen
Klinische Studien Erfahrung
Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines Medikament kann nicht direkt mit raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten raten widerspiegeln.
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit RYTHMOL treten am häufigsten auf Häufig im Magen-Darm -, Herz-Kreislauf - und Zentralnervensystem Computersystemen. Etwa 20% der mit RYTHMOL behandelten Patienten haben die Behandlung abgebrochen wegen Nebenwirkungen.
Nebenwirkungen berichtet für > 1.5% von 474 SVT Patienten, die RYTHMOL in U.R. klinische Studien sind in Tabelle 1 dargestellt nach Inzidenz und prozentualem Abbruch, berichtet auf das nächste Prozent.
Tabelle 1: Gemeldete Nebenwirkungen für > 1.5%
SVT-Patienten
In kontrollierten Studien bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmie, die häufigsten Reaktionen für RYTHMOL und häufiger berichtet als auf placebo waren ungewöhnlicher Geschmack, Schwindel, AV-block ersten Grades, intraventrikuläre leitungsverzögerung, übelkeit und/oder Erbrechen sowie Verstopfung. Kopfschmerz war auch relativ Häufig, war aber im Vergleich zu placebo nicht erhöht. Andere Reaktionen häufiger berichtet als bei placebo oder Komparator und noch nicht gemeldet dazu gehörten Angstzustände, angina pectoris, AV-block zweiten Grades, bündelzweig block, Verlust des Gleichgewichts, kongestive Herzinsuffizienz und Dyspepsie.
Nebenwirkungen für ≥ 1% von 2.127 ventrikuläre Arrhythmie-Patienten, die propafenon in US clinical erhielten Studien wurden nach Tagesdosis bewertet. Die häufigsten Nebenwirkungen traten auf dosisabhängig (beachten Sie jedoch, dass die meisten Patienten mehr Zeit mit den größeren Dosen verbracht haben), besonders Schwindel, übelkeit und / oder Erbrechen, ungewöhnlicher Geschmack, Verstopfung und verschwommenes. Einige weniger häufige Reaktionen können auch dosisabhängig gewesen sein. als Erster Grad AV-block, kongestive Herzinsuffizienz, Dyspepsie und Schwäche. Andere Nebenwirkungen waren Hautausschlag, Synkope, Brustschmerzen, Bauchschmerzen, Ataxie und Hypotonie.
Darüber hinaus waren die folgenden Nebenwirkungen weniger Häufig berichtet als 1% entweder in klinischen Studien oder in der Vermarktung Erfahrung. Kausalität und Beziehung zur propafenontherapie. unbedingt von diesen Ereignissen beurteilt werden.
Herz-Kreislauf-System: Vorhofflattern, AV Dissoziation, Herzstillstand, Spülung, Hitzewallungen, sick sinus Syndrom, sinus pause oder Stillstand, supraventrikuläre Tachykardie.
Nervensystem: Abnorme Träume, abnorme Sprache, abnorme vision, Verwirrung, depression, Gedächtnisverlust, Taubheit, Parästhesien, Psychose / Manie, Krampfanfälle (0,3%), tinnitus, ungewöhnliches Geruchssinn, Schwindel.
Gastro: Cholestase, erhöhte Leber Enzyme (alkalische phosphatase, serumtransaminasen), gastroenteritis, Hepatitis.
Hämatologisch: Agranulozytose, Anämie, Blutergüsse, granulozytopenie, Leukopenie, purpura, Thrombozytopenie.
Andere: Alopezie, Augenreizung, Impotenz, erhöhte Glukose, positive ANA( 0,7%), Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, nephrotisches Syndrom, Schmerzen, Juckreiz.
Postmarketing Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während der Verwendung von RYTHMOL nach der Genehmigung. Weil diese Reaktionen berichtet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von unsicherer Größe ist es nicht immer möglich, schätzen Sie zuverlässig Ihre Häufigkeit ab oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang mit Drogen her Exposition.
Magen-Darm: eine Reihe von Patienten mit Leber Anomalien im Zusammenhang mit der propafenontherapie wurden berichtet in post-marketing-Erfahrung. Einige erschienen aufgrund einer hepatozellulären Verletzung, einige waren cholestatisch und einige zeigten ein gemischtes Bild. Einige dieser Berichte waren einfach durch klinische Chemien entdeckt, andere wegen klinischer Symptome einschließlich fulminanter hepatitis und Tod. Ein Fall wurde neu aufgerollt mit einem positiven Ergebnis.
Blut-und Lymphsystem: Erhöhte Blutung Zeit
Immunsystem: lupus erythematose
Nervensystem: - Apnoe, Koma
Nieren-und Harnwege: Hyponatriämie / unangemessene ADH Sekretion, Nierenversagen
Wechselwirkungen mit ARZNEIMITTELN
CYP2D6 und CYP3A4-Inhibitoren
Medikamente, die CYP2D6 hemmen (wie Desipramin, Paroxetin, ritonavir oder Sertralin) und CYP3A4 (wie Ketoconazol, ritonavir, saquinavir, erythromycin, oder Grapefruitsaft) kann erwartet werden, Ursache erhöhte Plasmaspiegel von propafenon. Die Kombination der CYP3A4-Hemmung und entweder CYP2D6-Mangel oder CYP2D6-Hemmung bei Verabreichung von propafenon kann das Risiko von Nebenwirkungen, einschließlich proarrhythmie, erhöhen. Daher, gleichzeitige Anwendung von RYTHMOL mit einem CYP2D6-inhibitor und einem CYP3A4-inhibitor sollte vermieden werden.
Amiodaron: Gleichzeitige Anwendung von propafenon und Amiodaron können Leitung und Repolarisation beeinflussen und ist nicht ratsam.
Cimetidin: Gleichzeitige Anwendung von propafenon Tabletten mit sofortiger Freisetzung und Cimetidin bei 12 gesunden Probanden führte zu einem 20% igen Anstieg der stationären Plasmakonzentrationen von propafenon.
Fluoxetin: Gleichzeitige Anwendung von propafenon und Fluoxetin bei extensiven metabolisierer erhöht die S-propafenon Cmax und AUC um 39% und 50% und die r propafenon Cmax und AUC um 71% und 50%.
Chinidin: Kleine Dosen Chinidin vollständig hemmen die CYP2D6 Hydroxylierung Stoffwechselweg, so dass alle Patienten, in Wirkung, langsame metabolisierer. Begleiterscheinung Verabreichung von Chinidin (50 mg dreimal täglich) mit 150 mg sofortiger Freisetzung propafenon dreimal täglich verringerte die clearance von propafenon um 60% bei Erwachsenen metabolisierer, so dass Sie langsam metabolisierer. Stationäre Plasmakonzentrationen mehr als verdoppelt für propafenone und verringert 50% für 5-OH-propafenone. Ein 100 mg Chinidin-Dosis verdreifachten steady-state-Konzentrationen von propafenon. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von propafenon und Chinidin.
Rifampin: Gleichzeitige Gabe von Rifampicin und propafenon in ausgedehnten metabolizern verringerte die Plasmakonzentrationen von propafenon um 67% mit einer entsprechenden Abnahme von 5-OH-propafenon um 65%. Die Konzentrationen von norpropafenon erhöhten sich um 30%. In langsamen metabolisierer, es gab eine 50% ige Abnahme der propafenonplasmakonzentrationen und erhöhte die AUC und Cmax von norpropafenon um 74% bzw.. Harnausscheidung von propafenon und seine Metaboliten deutlich verringert. Ähnliche Ergebnisse wurden bei älteren Patienten festgestellt: sowohl die AUC als Auch Cmax propafenon verringerten sich um 84%, mit einer entsprechenden Abnahme der AUC und Cmax von 5-OH-propafenon um 69% und 57%.
Digoxin
Gleichzeitige Anwendung von propafenon und digoxin erhöht steady-state-serum-digoxin-Exposition (AUC) bei Patienten um 60% bis 270% und verringerte die clearance von digoxin um 31% auf 67%. Überwachen Sie die plasma-digoxin-Spiegel von Patienten, die propafenon erhalten und die digoxin-Dosierung nach Bedarf anpassen.
Warfarin
Die gleichzeitige Verabreichung von propafenon und warfarin erhöhte warfarin-Plasmakonzentrationen im steady state um 39% in gesunde freiwillige und verlängerte die Prothrombinzeit (PT) bei Patienten, die warfarin. Passen Sie die warfarin-Dosis nach Bedarf an, indem Sie die INR überwachen (international normalisiertes Verhältnis).
Orlistat
Orlistat kann den verfügbaren Anteil an propafenon begrenzen für die absorption. In post-marketing-berichten, abrupte Einstellung von orlistat in Patienten, die mit propafenon stabilisiert wurden, führten zu schweren Nebenwirkungen einschließlich Krämpfe, atrioventrikuläre Blockade und akutes Kreislaufversagen.
Beta-Antagonisten
Gleichzeitige Anwendung von propafenon und propranolol bei gesunden die Probanden erhöhten die propranololplasmakonzentrationen im steady state um 113%. Bei 4 Patienten erhöhte die Verabreichung von metoprolol mit propafenon die metoprolol Plasmakonzentrationen im steady state von 100% bis 400%. Der die Pharmakokinetik von propafenon wurde nicht durch die Gleichbehandlung von entweder propranolol oder metoprolol. In klinischen Studien mit propafenon Tabletten mit sofortiger Freisetzung, Patienten, die Betablocker erhielten gleichzeitig wurde keine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen festgestellt.
Lidocain
Keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von propafenon oder Lidocain wurden nach Ihrer gleichzeitigen Anwendung in Patient. Die gleichzeitige Anwendung von propafenon und Lidocain wurde jedoch berichtet, um das Risiko von Nebenwirkungen des Zentralnervensystems von Lidocain zu erhöhen.
Schwangerschaft Kategorie C
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwanger. RYTHMOL sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn das Potenzial nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Tierdaten
Teratogene Wirkungen: Propafenon wurde gezeigt embryotoxisch sein (vermindertes überleben) bei Kaninchen und Ratten, wenn Sie oral verabreicht werden mütterlich toxische Dosen von 150 mg / kg Tag (etwa das 3-fache des empfohlenen Maximums humandosis [MRHD] auf mg / m & sup2; basis) und 600 mg / kg / Tag (etwa 6 mal die MRHD auf einer mg/m² basis), beziehungsweise. Obwohl mütterlich tolerierte Dosen (bis zu 270 mg / kg / Tag, über 3 mal die MRHD auf eine mg / m² basis) produziert keine Beweise für embryotoxizität bei Ratten, postimplantationsverlust war bei allen Kaninchen erhöht Behandlungsgruppen (Dosen so niedrig wie 15 mg / kg / Tag, etwa 1/3 der MRHD auf mg / m & sup2; basis).
nicht teratogene Wirkungen: in einer Studie, in der weibliche Ratten erhielten täglich orale Dosen von propafenon von Mitte der Schwangerschaft durch Entwöhnung Ihrer Nachkommen, Dosen so niedrig wie 90 mg / kg / Tag (entspricht der MRHD auf mg / m & sup2; basis) führte zu einem Anstieg der Todesfälle bei Müttern. Dosen von 360 oder mehr mg / kg / Tag (4 oder mehr mal die MRHD auf mg/m² basis) führte zu Verringerung des überlebens von Neugeborenen, der körpergewichtszunahme und der physiologischen Entwicklung.
Klinische Studien Erfahrung
Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines Medikament kann nicht direkt mit raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten raten widerspiegeln.
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit RYTHMOL treten am häufigsten auf Häufig im Magen-Darm -, Herz-Kreislauf - und Zentralnervensystem Computersystemen. Etwa 20% der mit RYTHMOL behandelten Patienten haben die Behandlung abgebrochen wegen Nebenwirkungen.
Nebenwirkungen berichtet für > 1.5% von 474 SVT Patienten, die RYTHMOL in U.R. klinische Studien sind in Tabelle 1 dargestellt nach Inzidenz und prozentualem Abbruch, berichtet auf das nächste Prozent.
Tabelle 1: Gemeldete Nebenwirkungen für > 1.5%
SVT-Patienten
Inzidenz (N = 480) |
% von Pts. Wer Hat | |
Ungewöhnlicher Geschmack | 14% | 1.3% |
Übelkeit und/oder Erbrechen | 11% | 2.9% |
Schwindel | 9% | 1.7% |
Verstopfung | 8% | 0.2% |
Kopfschmerzen | 6% | 0.8% |
Müdigkeit | 6% | 1.5% |
Verschwommenes Sehen | 3% | 0.6% |
Schwäche | 3% | 1.3% |
Atemnot | 2% | 1.0% |
Breite Komplexe Tachykardie | 2% | 1.9% |
CHF | 2% | 0.6% |
Bradykardie | 2% | 0.2% |
Herzklopfen | 2% | 0.2% |
Tremor | 2% | 0.4% |
Magersucht | 2% | 0.2% |
Durchfall | 2% | 0.4% |
Unregelmäßigkeit | 2% | 0.0% |
In kontrollierten Studien bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmie, die häufigsten Reaktionen für RYTHMOL und häufiger berichtet als auf placebo waren ungewöhnlicher Geschmack, Schwindel, AV-block ersten Grades, intraventrikuläre leitungsverzögerung, übelkeit und/oder Erbrechen sowie Verstopfung. Kopfschmerz war auch relativ Häufig, war aber im Vergleich zu placebo nicht erhöht. Andere Reaktionen häufiger berichtet als bei placebo oder Komparator und noch nicht gemeldet dazu gehörten Angstzustände, angina pectoris, AV-block zweiten Grades, bündelzweig block, Verlust des Gleichgewichts, kongestive Herzinsuffizienz und Dyspepsie.
Nebenwirkungen für ≥ 1% von 2.127 ventrikuläre Arrhythmie-Patienten, die propafenon in US clinical erhielten Studien wurden nach Tagesdosis bewertet. Die häufigsten Nebenwirkungen traten auf dosisabhängig (beachten Sie jedoch, dass die meisten Patienten mehr Zeit mit den größeren Dosen verbracht haben), besonders Schwindel, übelkeit und / oder Erbrechen, ungewöhnlicher Geschmack, Verstopfung und verschwommenes. Einige weniger häufige Reaktionen können auch dosisabhängig gewesen sein. als Erster Grad AV-block, kongestive Herzinsuffizienz, Dyspepsie und Schwäche. Andere Nebenwirkungen waren Hautausschlag, Synkope, Brustschmerzen, Bauchschmerzen, Ataxie und Hypotonie.
Darüber hinaus waren die folgenden Nebenwirkungen weniger Häufig berichtet als 1% entweder in klinischen Studien oder in der Vermarktung Erfahrung. Kausalität und Beziehung zur propafenontherapie. unbedingt von diesen Ereignissen beurteilt werden.
Herz-Kreislauf-System: Vorhofflattern, AV Dissoziation, Herzstillstand, Spülung, Hitzewallungen, sick sinus Syndrom, sinus pause oder Stillstand, supraventrikuläre Tachykardie.
Nervensystem: Abnorme Träume, abnorme Sprache, abnorme vision, Verwirrung, depression, Gedächtnisverlust, Taubheit, Parästhesien, Psychose / Manie, Krampfanfälle (0,3%), tinnitus, ungewöhnliches Geruchssinn, Schwindel.
Gastro: Cholestase, erhöhte Leber Enzyme (alkalische phosphatase, serumtransaminasen), gastroenteritis, Hepatitis.
Hämatologisch: Agranulozytose, Anämie, Blutergüsse, granulozytopenie, Leukopenie, purpura, Thrombozytopenie.
Andere: Alopezie, Augenreizung, Impotenz, erhöhte Glukose, positive ANA( 0,7%), Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, nephrotisches Syndrom, Schmerzen, Juckreiz.
Postmarketing Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während der Verwendung von RYTHMOL nach der Genehmigung. Weil diese Reaktionen berichtet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von unsicherer Größe ist es nicht immer möglich, schätzen Sie zuverlässig Ihre Häufigkeit ab oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang mit Drogen her Exposition.
Magen-Darm: eine Reihe von Patienten mit Leber Anomalien im Zusammenhang mit der propafenontherapie wurden berichtet in post-marketing-Erfahrung. Einige erschienen aufgrund einer hepatozellulären Verletzung, einige waren cholestatisch und einige zeigten ein gemischtes Bild. Einige dieser Berichte waren einfach durch klinische Chemien entdeckt, andere wegen klinischer Symptome einschließlich fulminanter hepatitis und Tod. Ein Fall wurde neu aufgerollt mit einem positiven Ergebnis.
Blut-und Lymphsystem: Erhöhte Blutung Zeit
Immunsystem: lupus erythematose
Nervensystem: - Apnoe, Koma
Nieren-und Harnwege: Hyponatriämie / unangemessene ADH Sekretion, Nierenversagen
Die Symptome einer überdosierung können Hypotonie sein, Somnolenz, Bradykardie, intraatriale und intraventrikuläre überleitung Störungen und selten Krämpfe und hochgradige ventrikuläre Arrhythmien. Defibrillation sowie infusion von Dopamin und isoproterenol wurden wirksam bei der Kontrolle von abnormalem Rhythmus und Blutdruck. Krämpfe waren lindert mit intravenösem diazepam. Allgemeine unterstützende Maßnahmen wie mechanische Atemunterstützung und externe Herzmassage können sein notwendig.
Die Hämodialyse von propafenon bei Patienten mit einem es wird erwartet, dass eine überdosierung bei der Entfernung von propafenon als Ergebnis sowohl seiner hohen proteinbindung ( > 95%) und großes Volumen von Verteilung.
Elektrophysiologie
Elektrophysiologische Studien bei Patienten mit ventrikulären Tachykardie hat gezeigt, dass propafenon die atrioventrikuläre Leitung verlängert während Sie wenig oder keinen Einfluss auf die sinusknotenfunktion haben. Beide atrioventrikulär knotenleitungszeit (AH-Intervall) und His-Purkinje-leitungszeit (HV Intervall) verlängert werden. Propafenon hat wenig oder keine Wirkung auf den Vorhof funktionelle refraktärperiode, aber AV-Knoten funktionell und effektiv refraktär Perioden sind verlängert. Bei Patienten mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom, RYTHMOL reduziert die Leitung und erhöht die effektive refraktärzeit des Zubehör-pathway in beide Richtungen.
Elektrokardiogramme
Propafenon verlangsamt verlängert die PR - und QRS-Intervalle. Verlängerung des QRS-Intervalls macht es schwierig, die Wirkung von propafenon zu interpretieren auf dem QT-Intervall.
Tabelle 2: Mittlere Änderungen Der Elektrokardiogrammintervallea
Inzidenz (N = 480) |
% von Pts. Wer Hat | |
Ungewöhnlicher Geschmack | 14% | 1.3% |
Übelkeit und/oder Erbrechen | 11% | 2.9% |
Schwindel | 9% | 1.7% |
Verstopfung | 8% | 0.2% |
Kopfschmerzen | 6% | 0.8% |
Müdigkeit | 6% | 1.5% |
Verschwommenes Sehen | 3% | 0.6% |
Schwäche | 3% | 1.3% |
Atemnot | 2% | 1.0% |
Breite Komplexe Tachykardie | 2% | 1.9% |
CHF | 2% | 0.6% |
Bradykardie | 2% | 0.2% |
Herzklopfen | 2% | 0.2% |
Tremor | 2% | 0.4% |
Magersucht | 2% | 0.2% |
Durchfall | 2% | 0.4% |
Unregelmäßigkeit | 2% | 0.0% |
Bei jedem einzelnen Patienten ändern sich die obigen EKG-Veränderungen nicht verwendet werden, um entweder Wirksamkeit oder Plasmakonzentration vorherzusagen.
RYTHMOL verursacht eine dosisabhängige und konzentrationsbezogene Abnahme der rate einzelner und multipler vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen (PVCs) und kann das Wiederauftreten der ventrikulären Tachykardie unterdrücken. Basierend auf der Prozent der Patienten, die eine signifikante (80% bis 90%) Unterdrückung von ventrikuläre ektopische Aktivität, scheint es, dass durch Plasmaspiegel von 0,2 bis 1.5 μg / mL kann gute Unterdrückung, mit höheren Konzentrationen zur Verfügung stellen. eine höhere rate der guten Resonanz.
Wenn 600 mg / Tag propafenon an Patienten verabreicht wurde bei paroxysmalen atrialen tachyarrhythmien nahm die mittlere Herzfrequenz während der Arrhythmie ab 14 Schläge / min und 37 Schläge / min bei paroxysmalem Vorhofflimmern / flattern (PAF) Patienten und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie (PSVT) Patienten, jeweils.
Hämodynamik
Studien am Menschen haben gezeigt, dass propafenon HCl ausübt eine negativ inotrope Wirkung auf das Myokard. Herzkatheteruntersuchungen bei Patienten mit mäßig eingeschränkter ventrikulärer Funktion (Mittelwert C.Ich. = 2.61 L / min/m & sup2;) unter Verwendung intravenöser propafenon-Infusionen (beladungsdosis von 2 mg / kg über 10 min gefolgt von 2 mg / min für 30 min), die mittlere plasma gab Konzentrationen von 3.0 μg / mL (eine Dosis, die Plasmaspiegel von propafenon größer als die empfohlene orale Dosierung) zeigte signifikant Erhöhung des lungenkapillarkeildrucks, systemisch und pulmonal gefäßwiderstände und depression des herzzeitvolumens und des herzindex.
Absorption/Bioverfügbarkeit
Propafenon HCl wird nach oraler Verabreichung fast vollständig resorbiert mit spitzenplasmaspiegeln, die ungefähr 3,5 Stunden nach der Verabreichung auftreten in den meisten Einzelpersonen. Propafenon zeigt umfangreiche sättigende präsystemische biotransformation (first pass effect), was zu einer dosisabhängigkeit und Dosierung führt formabhängige absolute Bioverfügbarkeit; z.B. hatte eine 150 mg Tablette absolute Bioverfügbarkeit von 3,4%, während eine 300 mg Tablette absolute Bioverfügbarkeit von 10.6%. Eine schnell resorbierte 300 mg Lösung hatte absolute Bioverfügbarkeit 21,4%. Bei noch größeren Dosen, über den empfohlenen, erhöht sich die Bioverfügbarkeit noch weiter.
Propafenon HCl folgt einer nichtlinearen Pharmakokinetik disposition vermutlich wegen Sättigung des leberstoffwechsels des ersten Durchgangs da die Leber höheren Konzentrationen von propafenon ausgesetzt ist und eine sehr hohe interindividuelle Variabilität. Zum Beispiel für eine Erhöhung in der täglichen Dosis von 300 bis 900 mg/Tag gibt es einen 10-fachen Anstieg stationäre Plasmakonzentration. Die top 25% der Patienten gegeben 337.5 mg/Tag, hatte jedoch eine mittlere Konzentration von propafenon größer als der Boden 25%, und ungefähr gleich dem zweiten 25% der Patienten, die eine Dosis von 900 mg erhalten. Obwohl Lebensmittel erhöhte spitzenblutspiegel und Bioverfügbarkeit in einer Einzeldosis-Studie, während der mehrfachdosis-Verabreichung von propafenon an gesunde freiwillige Nahrung. Bioverfügbarkeit nicht signifikant verändern.
Verteilung
Nach intravenöser Verabreichung von propafenon, Plasmaspiegel sinken zweiphasig im Einklang mit einem 2-Fach pharmakokinetisches Modell. Die Durchschnittliche verteilungshalbwertszeit entsprechend der erste phase war etwa 5 Minuten. Das Volumen des zentralen Fachs war 88 Liter (1,1 L/kg) und das Gesamtvolumen der Verteilung etwa 252 Liter.
Im serum ist propafenon größer als 95% gebunden an Proteine im Konzentrationsbereich von 0,5 bis 2 μg / mL.
Stoffwechsel
Es gibt zwei genetisch bedingte Muster von propafenon-Stoffwechsel. Bei über 90% der Patienten ist das Medikament schnell und weitgehend metabolisiert mit einer eliminationshalbwertszeit von 2 bis 10 Stunden. Diese Patienten metabolisieren propafenon in zwei aktive Metaboliten: 5-hydroxypropafenon welches durch CYP2D6 und N-depropylpropafenon (norpropafenon) gebildet wird, das ist gebildet von CYP3A4 und CYP1A2.
Bei weniger als 10% der Patienten Metabolismus von propafenon ist langsamer, weil der 5-hydroxy-Metabolit nicht gebildet wird oder minimal ist gebildeten. Bei diesen Patienten beträgt die geschätzte propafenon-eliminationshalbwertszeit reicht von 10 bis 32 Stunden. Verminderte Fähigkeit, den 5-hydroxymetaboliten zu bilden von propafenon ist mit einer verminderten Fähigkeit zur Metabolisierung verbunden debrisoquin und eine Vielzahl anderer Rauschgifte (wie encainide, metoprolol, und dextromethorphan), dessen Metabolismus durch das CYP2D6-isozym vermittelt wird. Darin Patienten, der N-depropylpropafenon-Metabolit tritt in Mengen auf. zu den Niveaus, die in ausgedehnten metabolizern vorkommen.
Es gibt signifikante Unterschiede im plasma Konzentrationen von propafenon in langsamen und ausgedehnten metabolisatoren, die ersteren erreichen die Konzentrationen 1.5 zu 2.0 mal die der umfangreichen metabolisierer bei täglichen Dosen von 675 bis 900 mg / Tag. Bei niedrigen Dosen sind die Unterschiede größer, mit langsamen metabolisierern, die Konzentrationen erreichen, die mehr als das Fünffache von umfangreiche metabolisierer. Weil der Unterschied bei hohen Dosen abnimmt und ist gemildert durch das fehlen des aktiven 5-hydroxymetaboliten in der langsamen metabolizer, und weil steady-state-Bedingungen nach 4 bis 5 erreicht werden Tage der Dosierung bei allen Patienten ist das empfohlene Dosierungsschema das gleiche für alle Patienten. Die größere Variabilität der Blutspiegel erfordert, dass das Medikament sorgfältig titriert bei Patienten mit großer Aufmerksamkeit auf klinische und EKG Nachweis der Toxizität.
Stereochemie: RYTHMOL ist eine racemische Mischung. Der R-und S-Enantiomere von propafenon zeigen stereoselektive disposition an Eigenheiten. In-vitro-und in-vivo-Studien haben gezeigt, dass das R-isomer von propafenon wird über den 5-hydroxylierungsweg schneller als das S-isomer gereinigt (CYP2D6). Dies führt zu einem höheren Verhältnis von S-propafenon zu Rpropafenon bei steady-state. Beide Enantiomere haben eine äquivalente Wirksamkeit, um Natriumkanäle zu blockieren; das S-enantiomer ist jedoch ein potenterer & beta; - antagonist als der R-enantiomer. Nach Verabreichung VON rythmol Tabletten mit sofortiger Freisetzung, das S / R-Verhältnis für die Fläche unter der plasmakonzentrations-Zeit-Kurve Betrug etwa 1.7. Darüber hinaus ist kein Unterschied in den Durchschnittswerten der s / R-Verhältnisse offensichtlich zwischen Genotypen oder im Laufe der Zeit.
Verfügbar in Ländern
Finden Sie im Land:
Intervall | Tägliche Gesamtdosis (mg) | |||||||
337.5 mg | 450 mg | 675 mg | 900 mg | |||||
in MS | % | in MS | % | in MS | % | in MS | % | |
RR | -14.5 | -1.8 | 30.6 | 3.8 | 31.5 | 3.9 | 41.7 | 5.1 |
PR | 3.6 | 2.1 | 19.1 | 11.6 | 28.9 | 17.8 | 35.6 | 21.9 |
QRS | 5.6 | 6.4 | 5.5 | 6.1 | 7.7 | 8.4 | 15.6 | 17.3 |
QTc | 2.7 | 0.7 | -7.5 | -1.8 | 5.0 | 1.2 | 14.7 | 3.7 |
a Veränderung und prozentuale Veränderung basierend auf Mittelwert Ausgangswerte für jede Behandlungsgruppe. |