Mugadine

Mugadin (mexiletinhydrochlorid, USP) ist zur Behandlung von dokumentierten ventrikulären Arrhythmien wie anhaltender ventrikulärer Tachykardie indiziert, die nach Einschätzung des Arztes lebensbedrohlich sind. Aufgrund der proarrhythmischen Wirkungen von Mugadin (Mexiletin hcl) wird die Anwendung bei geringeren Arrhythmien im Allgemeinen nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit asymptomatischen ventrikulären vorzeitigen Kontraktionen sollte vermieden werden.

Die Einleitung der Mugadin-Behandlung (Mexiletin hcl) sollte wie bei anderen Antiarrhythmika zur Behandlung lebensbedrohlicher Arrhythmien im Krankenhaus durchgeführt werden.

Es wurde nicht gezeigt, dass Antiarrhythmika das überleben bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien verbessern.

Die Dosierung von Mugadin (mexiletinhydrochlorid, USP) muss auf der Grundlage von ansprechen und Toleranz individualisiert werden, die beide dosisabhängig sind. Die Verabreichung mit Nahrung oder Antazida wird empfohlen. Initiieren Sie die Mugadin (Mexiletin hcl) - Therapie mit 200 mg alle acht Stunden, wenn eine schnelle Kontrolle der Arrhythmie nicht unbedingt erforderlich ist. Zwischen dosisanpassungen werden mindestens zwei bis drei Tage empfohlen. Die Dosis kann in Schritten von 50 oder 100 mg nach oben oder unten eingestellt werden.

Wie bei jedem Antiarrhythmikum sind klinische und elektrokardiographische Untersuchungen (einschließlich Holter-überwachung, falls für die Bewertung erforderlich) erforderlich, um festzustellen, ob die gewünschte antiarrhythmische Wirkung erzielt wurde, und um die titration und Dosisanpassung zu Steuern.

Eine zufriedenstellende Kontrolle kann bei den meisten Patienten durch 200 bis 300 mg alle acht Stunden mit Nahrung oder Antazida erreicht werden. Wenn bei 300 mg q8h kein zufriedenstellendes ansprechen erreicht wurde und der patient Mugadin (Mexiletin hcl) gut verträgt, kann eine Dosis von 400 mg q8h versucht werden. Da die schwere der ZNS-Nebenwirkungen mit der täglichen Gesamtdosis zunimmt, sollte die Dosis 1200 mg/Tag nicht überschreiten.

Im Allgemeinen benötigen Patienten mit Nierenversagen die üblichen Dosen von Mugadin (Mexiletin hcl). Patienten mit schwerer Lebererkrankung benötigen jedoch möglicherweise niedrigere Dosen und müssen genau überwacht werden. In ähnlicher Weise kann eine ausgeprägte rechtsseitige kongestive Herzinsuffizienz den Leberstoffwechsel reduzieren und die erforderliche Dosis reduzieren. Der Plasmaspiegel kann auch durch bestimmte begleitmedikamente beeinflusst werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).

Beladungsdosis

Wenn eine schnelle Kontrolle der ventrikulären Arrhythmie unerlässlich ist, kann eine Anfangsdosis von 400 mg Mugadin (Mexiletin hcl) verabreicht werden, gefolgt von einer 200 mg Dosis in acht Stunden. Beginn der therapeutischen Wirkung wird in der Regel innerhalb von 30 Minuten bis zwei Stunden beobachtet.

q12h Dosierung Zeitplan

Einige Patienten, die auf Mugadin (Mexiletin hcl) ansprechen, können auf einen 12-Stunden-dosierungszeitplan umgestellt werden, um die Bequemlichkeit und compliance zu verbessern. Wenn eine adäquate Unterdrückung bei einer Mugadin-Dosis (Mexiletin hcl) von 300 mg oder weniger alle acht Stunden erreicht wird, kann die gleiche tägliche Gesamtdosis in geteilten Dosen alle 12 Stunden verabreicht werden, wobei der Grad der Unterdrückung der ventrikulären ektopie sorgfältig überwacht wird. Diese Dosis kann bis zu maximal 450 mg alle 12 Stunden angepasst werden, um das gewünschte ansprechen zu erreichen.

Übertragung auf Mugadin (Mexiletin hcl)

Das folgende Dosierungsschema, das auf theoretischen überlegungen und nicht auf experimentellen Daten basiert, wird für die übertragung von Patienten aus anderen oralen Antiarrhythmika der Klasse I auf Mugadin (Mexiletin hcl) vorgeschlagen : die Behandlung mit Mugadin (Mexiletin hcl) kann mit einer Dosis von 200 mg begonnen und wie oben beschrieben titriert werden, 6-12 Stunden nach der letzten Dosis von chinidinsulfat, 3-6 Stunden nach der letzten Dosis von procainamid, 6-12 Stunden nach der letzten Dosis von Disopyramid oder 8-12 Stunden nach der letzten Dosis von tocainid.

Bei Patienten, bei denen der Entzug des vorherigen antiarrhythmikums wahrscheinlich zu lebensbedrohlichen Arrhythmien führt, wird ein Krankenhausaufenthalt des Patienten empfohlen.

Bei der übertragung von Lidocain auf Mugadin (Mexiletin hcl) sollte die Lidocain-infusion abgebrochen werden , wenn die erste orale Dosis von Mugadin (Mexiletin hcl) verabreicht wird. Die infusionslinie sollte offen gelassen werden, bis die Unterdrückung der Arrhythmie zufriedenstellend aufrechterhalten zu sein scheint.

Es sollte die ähnlichkeit der Nebenwirkungen von Lidocain und Mugadin (Mexiletin hcl) und die Möglichkeit, dass Sie Additiv sein können, berücksichtigt werden.

Mugadin (mexiletinhydrochlorid, USP) ist bei vorliegen eines kardiogenen Schocks oder eines bereits vorhandenen AV-Blocks zweiten oder Dritten Grades kontraindiziert (wenn kein Schrittmacher vorhanden ist).

WARNHINWEISE

Mortalität: in der Studie des National Heart, Lung and Blood Institute zur Unterdrückung von Herzrhythmusstörungen (CAST), einer Langzeit -, multizentrierten, randomisierten Doppelblindstudie an Patienten mit asymptomatischen, nicht lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien, die mehr als sechs Tage, aber weniger als zwei Jahre zuvor einen Myokardinfarkt hatten, wurde bei Patienten, die mit encainid oder flecainid behandelt wurden, eine übermäßige Mortalität oder eine nicht tödliche herzstillstandsrate (7, 7%) beobachtet, verglichen mit Patienten, die mit encainid oder flecainid behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die sorgfältig aufeinander abgestimmten placebo-behandelten Gruppen zugewiesen wurden (3, 0%). Die Durchschnittliche Behandlungsdauer mit encainid oder flecainid Betrug in dieser Studie zehn Monate.

die Anwendbarkeit der CAST-Ergebnisse auf andere Populationen (Z. B. solche ohne kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkt) ist ungewiss. In Anbetracht der bekannten proarrhythmischen Eigenschaften von Mugadin (Mexiletin hcl) und des Mangels an beweisen für ein verbessertes überleben bei Antiarrhythmika bei Patienten ohne lebensbedrohliche Arrhythmien sollte die Verwendung von Mugadin (Mexiletin hcl) sowie anderen Antiarrhythmika Patienten mit lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien vorbehalten sein.

Akute Leberschädigung

In der post-marketing-Erfahrung wurden abnormale leberfunktionstests berichtet, einige in den ersten Wochen der Therapie mit Mugadin (mexiletinhydrochlorid, USP). Die meisten davon wurden bei kongestiver Herzinsuffizienz oder Ischämie beobachtet, und Ihre Beziehung zu Mugadin (Mexiletin hcl) wurde nicht nachgewiesen.

VORSICHTSMAßNAHMEN

allgemein

Wenn ein ventrikulärer Schrittmacher operativ ist, können Patienten mit Herzblock zweiten oder Dritten Grades bei kontinuierlicher überwachung mit Mugadin (mexiletinhydrochlorid, USP) behandelt werden. Eine begrenzte Anzahl von Patienten (45 von 475 in kontrollierten klinischen Studien) mit vorbestehendem AV-block ersten Grades wurden mit Mugadin (Mexiletin hcl) behandelt ; keiner dieser Patienten entwickelte einen AV-block zweiten oder Dritten Grades. Vorsicht ist geboten, wenn es bei solchen Patienten oder bei Patienten mit vorbestehender sinusknotenfunktionsstörung oder intraventrikulären Leitungsstörungen angewendet wird.

Wie andere Antiarrhythmika kann Mugadin (mexiletinhydrochlorid, USP) eine Verschlechterung der Arrhythmien verursachen. Dies war bei Patienten mit weniger schwerwiegenden Arrhythmien (häufige vorzeitige Schläge oder nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie: siehe NEBENWIRKUNGEN) ungewöhnlich, ist jedoch bei Patienten mit lebensbedrohlichen Arrhythmien wie anhaltender ventrikulärer Tachykardie von größerer Bedeutung. Bei Patienten mit solchen Arrhythmien, die einer programmierten elektrischen stimulation oder einer Provokation ausgesetzt waren, hatten 10-15% der Patienten eine Verschlimmerung der Arrhythmie, eine rate, die nicht größer war als die anderer Mittel.

Mugadin (Mexiletin hcl) sollte bei Patienten mit Hypotonie und schwerer Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da diese Zustände möglicherweise verschlimmert werden können.

Da Mugadin (Mexiletin hcl) in der Leber metabolisiert wird und eine leberfunktionsstörung die eliminationshalbwertszeit von Mugadin (Mexiletin hcl) verlängert, sollten Patienten mit Lebererkrankungen während der Einnahme von mugadin (Mexiletin hcl) sorgfältig beobachtet werden. Die gleiche Vorsicht sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nach kongestiver Herzinsuffizienz beobachtet werden.

Gleichzeitige medikamentöse Therapie oder diätetische Therapien, die den pH-Wert im Urin deutlich verändern können, sollten während Der mugadin (Mexiletin hcl) - Therapie vermieden werden. Die geringfügigen Schwankungen des pH-Werts im Urin, die mit einer normalen Ernährung einhergehen, beeinflussen die Ausscheidung von Mugadin (Mexiletin hcl) nicht.

SGOT-Erhöhung und Leberverletzung

In dreimonatigen kontrollierten Studien traten bei etwa 1% der mit Mexiletin behandelten und kontrollierten Patienten SGOT-Erhöhungen auf, die die dreifache Obergrenze des normalwerts überstiegen. Ungefähr 2% der Patienten im mexiletine compassionate use-Programm Wiesen SGOT-Erhöhungen auf, die größer oder gleich der dreifachen Obergrenze des normalwerts waren. Diese Erhöhungen traten Häufig in Verbindung mit identifizierbaren klinischen Ereignissen und therapeutischen Maßnahmen wie Herzinsuffizienz, akutem Myokardinfarkt, Bluttransfusionen und anderen Medikamenten auf. Diese Erhöhungen waren oft asymptomatisch und vorübergehend, normalerweise nicht mit erhöhten bilirubinspiegeln verbunden und erforderten normalerweise kein absetzen der Therapie. Markierte Erhebungen von SGOT ( > 1000 U/ L) wurden vor dem Tod bei vier Patienten mit Herzerkrankungen im Endstadium (schwere Herzinsuffizienz, kardiogener Schock) beobachtet).

Seltene Fälle von schweren leberverletzungen, einschließlich lebernekrose, wurden in Verbindung mit Mugadin (Mexiletin hcl) Behandlung berichtet. Es wird empfohlen, Patienten, bei denen ein abnormaler lebertest aufgetreten ist oder Anzeichen oder Symptome einer leberfunktionsstörung vorliegen, sorgfältig zu untersuchen. Wenn eine anhaltende oder sich verschlechternde Erhöhung der Leberenzyme festgestellt wird, sollte ein absetzen der Therapie in Betracht gezogen werden.

Blutdyskrasien

Bei 10,867 Patienten, die im compassionate use-Programm mit Mexiletin behandelt wurden, wurde bei 0 eine ausgeprägte Leukopenie (Neutrophile unter 1000/mm₃) oder Agranulozytose beobachtet.06% und mildere Depressionen von Leukozyten wurden in 0 gesehen.08% und Thrombozytopenie wurde bei 0 beobachtet.16%. Viele dieser Patienten waren schwer krank und erhielten begleitmedikamente mit bekannten hämatologischen Nebenwirkungen. Rechallenge mit Mexiletin in mehreren Fällen war negativ. Eine ausgeprägte Leukopenie oder Agranulozytose trat bei keinem Patienten auf, der Mugadin (Mexiletin hcl) allein erhielt; fünf der sechs Fälle von Agranulozytose waren mit procainamid (in vier Fällen retardpräparate) und einem mit vinblastin assoziiert. Wenn signifikante hämatologische Veränderungen beobachtet werden, sollte der patient sorgfältig untersucht werden, und wenn dies gerechtfertigt ist, sollte Mugadin (Mexiletin hcl) abgesetzt werden. Das Blutbild normalisiert sich normalerweise innerhalb eines Monats nach absetzen. (Siehe Nebenwirkungen).

Krämpfe (Anfälle) traten in Mugadin (Mexiletin hcl) kontrollierten klinischen Studien nicht auf. Im compassionate use Programm, Krämpfe berichtet wurden, in etwa 2 von 1000 Patienten. Achtundzwanzig Prozent dieser Patienten haben die Therapie abgebrochen. Krämpfe wurden bei Patienten mit und ohne Anfälle in der Vorgeschichte berichtet. Mexiletin sollte bei Patienten mit bekannter anfallsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Studien zur Karzinogenese an Ratten (24 Monate) und Mäusen (18 Monate) zeigten kein tumoriges Potenzial. Mugadine (mexiletine hcl) wurde festgestellt, dass nicht-mutagen im Ames-test. Mugadine (Mexiletin hcl) hat Fruchtbarkeit in der Ratte nicht beeinträchtigt.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaft Kategorie C

Reproduktionsstudien, die mit Mugadin (mexiletinhydrochlorid, USP) an Ratten, Mäusen und Kaninchen in Dosen bis zum vierfachen der maximalen oralen Dosis beim Menschen (24 mg/kg bei einem 50 kg schweren Patienten) durchgeführt wurden, zeigten keine Hinweise auf Teratogenität oder beeinträchtigte Fruchtbarkeit, zeigten jedoch eine Zunahme der fetalen resorption. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen; dieses Medikament sollte nur dann in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillende Mütter

Mugadin (Mexiletin hcl) erscheint in der Muttermilch in ähnlichen Konzentrationen wie im plasma. Wenn daher die Verwendung von Mugadin (Mexiletin hcl) als wesentlich erachtet wird, sollte eine alternative Methode der Säuglingsernährung in Betracht gezogen werden.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit in der pädiatrischen Bevölkerung wurden nicht nachgewiesen.

Mugadin (mexiletinhydrochlorid, USP) produziert Häufig reversible Magen-Darm - und Nervensystem Nebenwirkungen, ist aber ansonsten gut vertragen. Mugadin (Mexiletin hcl) wurde bei 483 Patienten in einmonatigen und dreimonatigen kontrollierten Studien und bei über 10.000 Patienten in einem großen mitfühlenden Anwendungsprogramm untersucht. Die Dosierungen in den kontrollierten Studien reichten von 600-1200 mg / Tag; einige Patienten (8%) im compassionate use-Programm wurden mit höheren Tagesdosen (1600-3200 mg/Tag) behandelt). In den dreimonatigen kontrollierten Studien, in denen Mugadin (Mexiletin hcl) mit Chinidin, procainamid und Disopyramid verglichen wurde, waren die häufigsten Nebenwirkungen Obere gastrointestinale Belastung (41%), Benommenheit (10.5%), tremor (12.6%) und koordinationsschwierigkeiten (10.2%). Ähnliche Häufigkeit und Inzidenz wurden in der einmonatigen placebokontrollierten Studie beobachtet. Obwohl diese Reaktionen im Allgemeinen nicht schwerwiegend waren und dosisabhängig und reversibel mit einer Dosisreduktion waren, führten Sie durch Einnahme des Arzneimittels mit Nahrung oder Antazida oder durch absetzen der Therapie bei 40% der Patienten zum absetzen der Therapie kontrollierte Studien. Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen, die in der einmonatigen placebokontrollierten Studie berichtet wurden.

Tabelle 1: Vergleichende Inzidenz ( % ) Unerwünschter Ereignisse Bei Patienten, die in der 4 - Wöchigen doppelblinden Crossover-Studie mit Mexiletin und Placebo Behandelt wurden

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen, die bei einem Prozent oder mehr der Patienten in den dreimonatigen kontrollierten Studien auftreten.

Tabelle 2: Vergleichende Inzidenz ( % ) Unerwünschter Ereignisse Bei Patienten, die in Den 12-Wöchigen doppelblindstudien mit Mexiletin oder Kontrollmedikamenten Behandelt wurden

Weniger als 1%: Synkope, ödeme, Hitzewallungen, Bluthochdruck, kurzzeitgedächtnisverlust, Bewusstlosigkeit, andere psychische Veränderungen, Diaphorese, zögern/zurückhalten im Urin, Unwohlsein, Impotenz/verminderte libido, pharyngitis, Herzinsuffizienz.

Eine weitere Gruppe von über 10.000 Patienten wurde in einem Programm behandelt, das die Verabreichung von Mugadin (mexiletinhydrochlorid, USP) unter mitfühlenden Anwendungsbedingungen ermöglicht. Diese Patienten waren schwer krank mit der großen Mehrheit auf multiple medikamentöse Therapie. Vierundzwanzig Prozent der Patienten setzten das Programm für ein Jahr oder länger Fort. Nebenwirkungen, die zum absetzen der Therapie führten, traten bei 15 Prozent der Patienten auf (in der Regel Wirkungen des oberen gastrointestinalsystems oder des Nervensystems). Im Allgemeinen waren die häufigeren Nebenwirkungen denen in den kontrollierten Studien ähnlich. Weniger häufige unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise mit der Anwendung von Mugadin (Mexiletin hcl) zusammenhängen, umfassen:

Herz-Kreislauf-System: Synkope und Hypotonie, jeweils etwa 6 von 1000; Bradykardie, etwa 4 von 1000; angina / angina-ähnliche Schmerzen, etwa 3 von 1000; ödeme, atrioventrikuläre block - / Leitungsstörungen und Hitzewallungen, jeweils etwa 2 von 1000; atriale Arrhythmien, Bluthochdruck und kardiogener Schock, jeweils etwa 1 von 1000.

Zentralnervensystem: kurzzeitgedächtnisverlust, etwa 9 von 1000 Patienten; Halluzinationen und andere psychische Veränderungen, jeweils etwa 3 von 1000; Psychosen und Krämpfe/Anfälle, jeweils etwa 2 von 1000; Bewusstseinsverlust, etwa 6 von 10.000.

Verdauung: Dysphagie, etwa 2 in 1000; Magengeschwür, etwa 8 in 10.000; Obere gastrointestinale Blutungen, etwa 7 in 10.000; Ulzeration der Speiseröhre, etwa 1 in 10.000. Seltene Fälle von schwerer hepatitis / akuter lebernekrose.

Haut: Seltene Fälle von exfoliativer dermatitis und Stevens-Johnson-Syndrom mit Mugadin (mexiletinhydrochlorid, USP) Behandlung wurden berichtet.

Labor: Abnormale leberfunktionstests, etwa 5 von 1000 Patienten; positive ANA und Thrombozytopenie, jeweils etwa 2 von 1000; Leukopenie (einschließlich Neutropenie und Agranulozytose), etwa 1 von 1000; Myelofibrose, etwa 2 von 10.000 Patienten.

Andere: Diaphorese, etwa 6 in 1000; veränderter Geschmack, etwa 5 in 1000; speichelveränderungen, Haarausfall und Impotenz/verminderte libido, jeweils etwa 4 in 1000; Unwohlsein, etwa 3 in 1000; zögern/retention im Urin, jeweils etwa 2 in 1000; Schluckauf, trockene Haut, Larynx-und pharynxveränderungen und Veränderungen der mundschleimhäute, jeweils etwa 1 in 1000; SLE-Syndrom, etwa 4 in 10.000.

Hämatologie

Blutdyskrasien wurden in den kontrollierten Studien nicht beobachtet, traten jedoch bei 10,867 Patienten auf, die im compassionate use-Programm mit Mexiletin behandelt wurden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).

Myelofibrose wurde bei zwei Patienten im compassionate use-Programm berichtet: einer erhielt eine langfristige thiotepa-Therapie und der andere hatte vorbehandlungs-myeloische Anomalien.

In der post-marketing-Erfahrung gab es isolierte, spontane Berichte über lungenveränderungen, einschließlich lungeninfiltration und Lungenfibrose während der Mugadin (Mexiletin hcl) - Therapie mit oder ohne andere Medikamente oder Krankheiten, von denen bekannt ist, dass Sie lungentoxizität hervorrufen. Ein kausaler Zusammenhang zur Mugadin (Mexiletin hcl) Therapie wurde nicht nachgewiesen. Darüber hinaus gab es vereinzelte Berichte über Schläfrigkeit, nystagmus, Ataxie, Dyspepsie, überempfindlichkeitsreaktion und Verschlimmerung der kongestiven Herzinsuffizienz bei Patienten mit vorbestehender kompromittierter ventrikulärer Funktion. Es gab seltene Berichte über Pankreatitis im Zusammenhang mit der Behandlung mit Mugadin (Mexiletin hcl) .

Klinische Befunde im Zusammenhang mit einer überdosierung von Mugadin (mexiletinhydrochlorid, USP) umfassten Schläfrigkeit, Verwirrtheit, übelkeit, Hypotonie, sinusbradykardie, Parästhesien, Krampfanfälle, bündelastblock, AV-Herzblock, asystole, ventrikuläre Tachyarrhythmie, einschließlich Kammerflimmern, kardiovaskulärer Kollaps und Koma. Die niedrigste bekannte Dosis in einem Todesfall Betrug 4,4 g mit einem postmortalen serum-Mexiletin-Spiegel von 34-37 mcg / ml (Jequier P. et al. Lancet 1976: 1 (7956): 429). Die Patienten haben sich von der Einnahme von 4g bis 18 G Mexiletin erholt (Frank S. E. et al. Am J Emerg (1991: 9: 43-48).

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für Mugadin (Mexiletin hcl). Die Behandlung der überdosierung von Mugadin (Mexiletin hcl) umfasst Allgemeine unterstützende Maßnahmen, genaue Beobachtung und überwachung der Vitalfunktionen. Darüber hinaus wird je nach klinischem Zustand des Patienten die Verwendung von pharmakologischen Eingriffen (Z. B. Druckmittel, Atropin oder Antikonvulsiva) oder transvenösen Herzschrittmachern vorgeschlagen.