Olsar-H

Behandlung von essentieller Hypertonie.

Olsar-H 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg feste Dosiskombinationen sind bei erwachsenen Patienten angezeigt, deren Blutdruck unter Olmesartan Medoxomil 40 mg allein nicht ausreichend kontrolliert wird.

Posologie

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Olsar-H 40 mg / 12,5 mg oder 40 mg / 25 mg beträgt 1 Tablette pro Tag.

Olsar-H 40 mg / 12,5 mg kann bei Patienten verabreicht werden, deren Blutdruck durch Olmesartan Medoxomil 40 mg allein nicht ausreichend kontrolliert wird.

Olsar-H 40 mg / 25 mg kann bei Patienten verabreicht werden, deren Blutdruck unter Olsar-H 40 mg / 12,5 mg Kombination mit fester Dosis nicht ausreichend kontrolliert wird.

Der Einfachheit halber können Patienten, die Olmesartan-Medoxomil und Hydrochlorothiazid aus getrennten Tabletten erhalten, auf Olsar-H 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg Tabletten umgestellt werden, die die gleichen Komponentendosen enthalten.

Olsar-H 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Ältere (65 Jahre oder älter)

Bei älteren Menschen wird die gleiche Dosierung der Kombination empfohlen wie bei Erwachsenen.

Der Blutdruck sollte genau überwacht werden.

Nierenfunktionsstörung

Olsar-H ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) kontraindiziert.

Die maximale Dosis von Olmesartan-Medoxomil bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30 - 60 ml / min) beträgt 20 mg Olmesartan-Medoxomil einmal täglich, da nur begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosierungen in dieser Patientengruppe vorliegen und eine regelmäßige Überwachung empfohlen wird .

Olsar-H 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg sind daher in allen Stadien der Nierenfunktionsstörung kontraindiziert.

Leberfunktionsstörung

Olsar-H 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg sollten bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei hepatisch beeinträchtigten Patienten, die Diuretika und / oder andere blutdrucksenkende Mittel erhalten, wird eine genaue Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 10 mg Olmesartan-Medoxomil einmal täglich empfohlen, und die Höchstdosis sollte 20 mg einmal täglich nicht überschreiten. Es liegen keine Erfahrungen mit Olmesartan-Medoxomil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Olsar-H 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg sollten daher nicht bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung sowie bei Cholestase und Gallenobstruktion angewendet werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olsar-H 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Verabreichung

Die Tablette sollte mit einer ausreichenden Menge an Flüssigkeit geschluckt werden (z. ein Glas Wasser). Die Tablette sollte nicht gekaut und jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Nierenfunktionsstörung.

Feuerfeste Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hyponatriämie und symptomatische Hyperurikämie.

Mäßige und schwere Leberfunktionsstörung, Cholestase und biliäre obstruktive Störungen.

2. und 3. Schwangerschaftstrimester.

Die gleichzeitige Anwendung von Olsar-H mit Aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml / min / 1,73 m) kontraindiziert²).

Intravaskuläre Volumenverarmung:

Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis, kann bei Patienten auftreten, bei denen Volumen und / oder Natrium durch kräftige Diuretikatherapie, Salzrestriktion über die Nahrung, Durchfall oder Erbrechen erschöpft sind. Solche Bedingungen sollten vor der Verabreichung von Olsar-H korrigiert werden

Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems:

Bei Patienten, deren Gefäßton und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), Behandlung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, wurde mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht.

Renovaskuläre Hypertonie:

Es besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer einzigen funktionierenden Niere mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen.

Nierenfunktionsstörung und Nierentransplantation:

Olsar-H sollte nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) angewendet werden.

Die maximale Dosis von Olmesartan-Medoxomil bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30 - 60 ml / min) beträgt 20 mg Olmesartan-Medoxomil einmal täglich. Bei solchen Patienten sollten jedoch Olsar-H 20 mg / 12,5 mg und 20 mg / 25 mg mit Vorsicht verabreicht werden, und eine regelmäßige Überwachung des Serumkalium-, Kreatinin- und Harnsäurespiegels wird empfohlen. Thiaziddiuretikum-assoziierte Azotämie kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten. Wenn eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung offensichtlich wird, ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie erforderlich, wobei der Abbruch der diuretischen Therapie in Betracht gezogen wird.

Olsar-H 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg sind daher in allen Stadien der Nierenfunktionsstörung kontraindiziert.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Verabreichung von Olsar-H bei Patienten mit einer kürzlich durchgeführten Nierentransplantation vor.

Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS):

Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und verminderte Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) erhöht. Eine doppelte Blockade von RAAS durch die kombinierte Verwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren wird daher nicht empfohlen.

Wenn eine Doppelblockade-Therapie als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Fachaufsicht erfolgen und einer häufigen genauen Überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks unterzogen werden.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Leberfunktionsstörung:

Derzeit liegen keine Erfahrungen mit Olmesartan-Medoxomil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung beträgt die maximale Dosis 20 mg Olmesartan-Medoxomil.

Darüber hinaus können geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts während der Thiazidtherapie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung das Leberkoma auslösen.

Daher ist die Anwendung von Olsar-H 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung, Cholestase und Gallenobstruktion kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung ist Vorsicht geboten.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie:

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Primärer Aldosteronismus:

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel an, die durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Olsar-H bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Stoffwechsel- und endokrine Wirkungen:

Die Thiazidtherapie kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern können Dosisanpassungen von Insulin oder oralen Hypoglykämika erforderlich sein. Latenter Diabetes mellitus kann sich während der Thiazidtherapie manifestieren.

Ein Anstieg des Cholesterin- und Triglyceridspiegels ist eine unerwünschte Wirkung, von der bekannt ist, dass sie mit einer Thiaziddiuretikatherapie verbunden ist.

Bei einigen Patienten, die eine Thiazidtherapie erhalten, kann eine Hyperurikämie auftreten oder eine offene Gicht.

Elektrolyt-Ungleichgewicht:

Wie bei jedem Patienten, der eine Diuretikatherapie erhält, sollte die periodische Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Abständen durchgeführt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können ein Flüssigkeits- oder Elektrolytungleichgewicht verursachen (einschließlich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose). Warnsignale für ein Flüssigkeits- oder Elektrolyt-Ungleichgewicht sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder Krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Magen-Darm-Störungen wie Übelkeit oder Erbrechen.

Das Risiko einer Hypokaliämie ist bei Patienten mit Leberzirrhose am größten, bei Patienten mit reger Diurese, bei Patienten, die eine unzureichende orale Aufnahme von Elektrolyten erhalten, und bei Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden oder ACTH behandelt werden

Umgekehrt aufgrund von Antagonismus an den Angiotensin-II-Rezeptoren (AT₁) durch die Olmesartan-Medoxomil-Komponente der Olsar-H-Hyperkaliämie kann auftreten, insbesondere bei Nierenfunktionsstörungen und / oder Herzinsuffizienz sowie Diabetes mellitus. Eine angemessene Überwachung des Serumkaliums bei Risikopatienten wird empfohlen. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe und andere Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können (z. Heparin) sollte vorsichtig mit Olsar-H zusammen verabreicht werden

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Olmesartan-Medoxomil eine durch Diuretika induzierte Hyponatriämie reduzieren oder verhindern würde. Das Chloriddefizit ist im Allgemeinen gering und erfordert normalerweise keine Behandlung.

Thiazide können die Kalziumausscheidung im Urin verringern und eine intermittierende und leichte Erhöhung des Serumcalciums verursachen, wenn keine bekannten Störungen des Kalziumstoffwechsels vorliegen. Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung von Tests auf Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Es wurde gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Bei ödematösen Patienten kann bei heißem Wetter eine verdünnte Hyponatriämie auftreten.

Lithium:

Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten wird die gleichzeitige Anwendung von Olsar-H und Lithium nicht empfohlen.

Sprue-ähnliche Enteropathie:

In sehr seltenen Fällen wurde über schweren chronischen Durchfall mit erheblichem Gewichtsverlust bei Patienten berichtet, die wenige Monate bis Jahre nach Beginn des Arzneimittels Olmesartan einnahmen, möglicherweise verursacht durch eine lokalisierte verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion. Darmbiopsien von Patienten zeigten häufig eine villen Atrophie. Wenn ein Patient diese Symptome während der Behandlung mit Olmesartan und in Abwesenheit anderer offensichtlicher Ursachen entwickelt, sollte die Behandlung mit Olmesartan sofort abgebrochen und nicht wieder aufgenommen werden. Wenn sich der Durchfall während der Woche nach dem Absetzen nicht bessert, wird ein weiterer Spezialist (z. Ein Gastroenterologe) Rat sollte in Betracht gezogen werden.

Akute Myopie und Glaukom zur Schließung des Sekundärwinkels:

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine eigenwillige Reaktion hervorrufen, die zu einer akuten vorübergehenden Myopie und einem Glaukom mit akuter Winkelschließung führt. Zu den Symptomen gehört das akute Auftreten einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen und tritt typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach der Einleitung des Arzneimittels auf. Unbehandeltes Glaukom mit akuter Winkelschließung kann zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Die Hauptbehandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen müssen möglicherweise in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Glaukoms mit akuter Winkelschließung können eine Vorgeschichte von Sulfonamid- oder Penicillinallergien umfassen.

Ethnische Unterschiede:

Wie bei allen anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, die Produkte enthalten, ist die blutdrucksenkende Wirkung von Olsar-H bei schwarzen Patienten etwas geringer als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz des Status mit niedrigem Reninspiegel in der schwarzen hypertensiven Population.

Anti-Doping-Test:

In diesem Arzneimittel enthaltenes Hydrochlorothiazid könnte in einem Anti-Doping-Test ein positives Analyseergebnis liefern.

Schwangerschaft:

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten sollten während der Schwangerschaft nicht eingeleitet werden. Sofern eine fortgesetzte Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht als wesentlich angesehen wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Behandlungen umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Andere:

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Asthma bronchiale in der Vorgeschichte auftreten, sind jedoch bei Patienten mit einer solchen Vorgeschichte wahrscheinlicher.

Über eine Verschlimmerung oder Aktivierung des systemischen Lupus erythematodes wurde unter Verwendung von Thiaziddiuretika berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Olsar-H 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg haben einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Bei Patienten, die eine blutdrucksenkende Therapie einnehmen, kann gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten, was die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen kann.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Olsar-H 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg sind Kopfschmerzen (2,9%), Schwindel (1,9%) und Müdigkeit (1,0%).

Hydrochlorothiazid kann eine Volumenverarmung verursachen oder verschlimmern, was zu einem Elektrolytungleichgewicht führen kann.

Die Sicherheit von Olsar-H 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg wurde in klinischen Studien bei 3709 Patienten untersucht, die Olmesartan-Medoxomil in Kombination mit Hydrochlorothiazid erhielten.

Weitere Nebenwirkungen, die mit der Kombination aus Olmesartan-Medoxomil und Hydrochlorothiazid mit fester Dosis in den unteren Dosisstärken 20 mg / 12,5 mg und 20 mg / 25 mg berichtet wurden, können mögliche Nebenwirkungen mit Olsar-H 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg sein.

Nebenwirkungen von Olsar-H in klinischen Studien, Sicherheitsstudien nach der Zulassung und spontane Berichterstattung sind in der folgenden Tabelle sowie Nebenwirkungen der einzelnen Komponenten Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid auf der Grundlage des bekannten Sicherheitsprofils dieser Substanzen zusammengefasst.

Die folgenden Terminologien wurden verwendet, um das Auftreten von Nebenwirkungen zu klassifizieren: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis <1/10); ungewöhnlich (> 1/1000 bis <1/100); selten (> 1/10000 bis <1/1000); sehr selten (<1/100 nicht bekannt).

Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlicher Assoziation mit der Aufnahme von Angiotensin-II-Rezeptorblockern berichtet.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-Programm unter www.mhra.gov.uk/yellowcard zu melden.

Über die Auswirkungen oder die Behandlung einer Überdosierung mit Olsar-H liegen keine spezifischen Informationen vor. Der Patient sollte engmaschig überwacht werden, und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Das Management hängt von der Zeit seit der Einnahme und der Schwere der Symptome ab. Vorgeschlagene Maßnahmen umfassen die Induktion von Erbrechen und / oder Magenspülung. Aktivkohle kann bei der Behandlung von Überdosierungen nützlich sein. Serumelektrolyte und Kreatinin sollten häufig überwacht werden. Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden, wobei Salz- und Volumenersatz schnell verabreicht werden.

Es wird erwartet, dass die wahrscheinlichsten Manifestationen einer Überdosierung mit Olmesartan-Medoxomil Hypotonie und Tachykardie sind. Bradykardie kann auch auftreten. Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid ist mit einem Elektrolytabbau (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und einer Dehydration infolge übermäßiger Diurese verbunden. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokaliämie kann zu Muskelkrämpfen führen und / oder Herzrhythmusstörungen verstärken, die mit der gleichzeitigen Anwendung von Digitalis-Glykosiden oder bestimmten antiarrhythmischen Arzneimitteln verbunden sind.

Es liegen keine Informationen zur Dialysierbarkeit von Olmesartan oder Hydrochlorothiazid vor.

Pharmacotherapeutic group: Angiotensin II antagonists and diuretics, ATC code: C09D A 08.

Mechanism of action / Pharmacodynamic effects

Olsar-H is a combination of an angiotensin II receptor antagonist, olmesartan medoxomil, and a thiazide diuretic, hydrochlorothiazide. The combination of these ingredients has an additive antihypertensive effect, reducing blood pressure to a greater degree than either component alone.

Once daily dosing with Olsar-H provides an effective and smooth reduction in blood pressure over the 24 hour dose interval.

Olmesartan medoxomil is an orally active, selective angiotensin II receptor (type AT₁) antagonist. Angiotensin II is the primary vasoactive hormone of the renin-angiotensin-aldosterone system and plays a significant role in the pathophysiology of hypertension. The effects of angiotensin II include vasoconstriction, stimulation of the synthesis and release of aldosterone, cardiac stimulation and renal reabsorption of sodium. Olmesartan blocks the vasoconstrictor and aldosterone-secreting effects of angiotensin II by blocking its binding to the AT₁ receptor in tissues including vascular smooth muscle and the adrenal gland. The action of olmesartan is independent of the source or route of synthesis of angiotensin II. The selective antagonism of the angiotensin II (AT₁) receptors by olmesartan results in increases in plasma renin levels and angiotensin I and II concentrations, and some decrease in plasma aldosterone concentrations.

In hypertension, olmesartan medoxomil causes a dose-dependent, long-lasting reduction in arterial blood pressure. There has been no evidence of first-dose hypotension, of tachyphylaxis during long-term treatment, or of rebound hypertension after abrupt cessation of therapy.

Once daily dosing with olmesartan medoxomil provides an effective and smooth reduction in blood pressure over the 24 hour dose interval. Once daily dosing produced similar decreases in blood pressure as twice daily dosing at the same total daily dose.

With continuous treatment, maximum reductions in blood pressure are achieved by 8 weeks after the initiation of therapy, although a substantial proportion of the blood pressure lowering effect is already observed after 2 weeks of treatment.

The effect of olmesartan medoxomil on mortality and morbidity is not yet known.

The Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) study in 4447 patients with type 2 diabetes, normo-albuminuria and at least one additional cardiovascular risk factor, investigated whether treatment with olmesartan could delay the onset of microalbuminuria. During the median follow-up duration of 3.2 years, patients received either olmesartan or placebo in addition to other antihypertensive agents, except ACE inhibitors or ARBs.

For the primary endpoint, the study demonstrated a significant risk reduction in the time to onset of microalbuminuria, in favour of olmesartan. After adjustment for BP differences this risk reduction was no longer statistically significant. 8.2% (178 of 2160) of the patients in the olmesartan group and 9.8% (210 of 2139) in the placebo group developed microalbuminuria.

For the secondary endpoints, cardiovascular events occurred in 96 patients (4.3%) with olmesartan and in 94 patients (4.2%) with placebo. The incidence of cardiovascular mortality was higher with olmesartan compared to placebo treatment (15 patients (0.7%) vs. 3 patients (0.1%)), despite similar rates for non-fatal stroke (14 patients (0.6%) vs. 8 patients (0.4%)), non-fatal myocardial infarction (17 patients (0.8%) vs. 26 patients (1.2%)) and non-cardiovascular mortality (11 patients (0.5%) vs. 12 patients (0.5%)). Overall mortality with olmesartan was numerically increased (26 patients (1.2%) vs. 15 patients (0.7%)), which was mainly driven by a higher number of fatal cardiovascular events.

The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) investigated the effects of olmesartan on renal and cardiovascular outcomes in 577 randomized Japanese and Chinese type 2 diabetic patients with overt nephropathy. During a median follow-up of 3.1 years, patients received either olmesartan or placebo in addition to other antihypertensive agents including ACE inhibitors.

The primary composite endpoint (time to first event of the doubling of serum creatinine, end-stage renal disease, all-cause death) occurred in 116 patients in the olmesartan group (41.1%) and 129 patients in the placebo group (45.4%) (HR 0.97 (95% CI 0.75 to 1.24); p=0.791). The composite secondary cardiovascular endpoint occurred in 40 olmesartan-treated patients (14.2%) and 53 placebo-treated patients (18.7%). This composite cardiovascular endpoint included cardiovascular death in 10 (3.5%) patients receiving olmesartan versus 3 (1.1%) receiving placebo, overall mortality 19 (6.7%) versus 20 (7.0%), non-fatal stroke 8 (2.8%) versus 11 (3.9%) and non-fatal myocardial infarction 3 (1.1%) versus 7 (2.5%), respectively.

Hydrochlorothiazide is a thiazide diuretic. The mechanism of the antihypertensive effect of thiazide diuretics is not fully known. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption, directly increasing excretion of sodium and chloride in approximately equivalent amounts. The diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume, increases plasma renin activity and increases aldosterone secretion, with consequent increases in urinary potassium and bicarbonate loss, and decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin II and therefore coadministration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the potassium loss associated with thiazide diuretics. With hydrochlorothiazide, onset of diuresis occurs at about 2 hours and peak effect occurs at about 4 hours post-dose, whilst the action persists for approximately 6-12 hours.

Epidemiological studies have shown that long-term treatment with hydrochlorothiazide monotherapy reduces the risk of cardiovascular mortality and morbidity.

Clinical efficacy and safety

The combination of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide produces additive reductions in blood pressure which generally increase with the dose of each component.

In pooled placebo-controlled studies, administration of the 20 mg /12.5 mg and 20 mg /25 mg combinations of olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide resulted in mean placebo-subtracted systolic/diastolic blood pressure reductions at trough of 12/7 mmHg and 16/9 mmHg, respectively.

Administration of 12.5 mg and 25 mg hydrochlorothiazide in patients insufficiently controlled by olmesartan medoxomil 20 mg monotherapy gave additional reductions in 24-hour systolic/diastolic blood pressures measured by ambulatory blood pressure monitoring of 7/5 mmHg and 12/7 mmHg, respectively, compared with olmesartan medoxomil monotherapy. The additional mean systolic/diastolic blood pressure reductions at trough compared with baseline were 11/10 mmHg and 16/11 mmHg, respectively.

The effectiveness of olmesartan medoxomil /hydrochlorothiazide combination therapy was maintained over long-term (one-year) treatment. Withdrawal of olmesartan medoxomil therapy, with or without concomitant hydrochlorothiazide therapy, did not result in rebound hypertension.

The fixed combinations of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide 40 mg/12.5 mg and 40 mg/25 mg were investigated in three clinical studies including 1482 hypertensive patients.

A double-blind study with essential hypertension evaluated the effectiveness of Olsar-H 40 mg/12.5 mg combination therapy versus olmesartan medoxomil monotherapy (Olmetec) 40 mg with mean sitting diastolic blood pressure reduction being the primary efficacy parameter. Systolic/diastolic blood pressure was reduced by 31.9/18.9 mmHg in the combination group as compared to 26.5/15.8 in the monotherapy group (p<0.0001) after 8 weeks of treatment.

In a double-blind but non-controlled second phase of this study, up-titration of non-responders from olmesartan medoxomil monotherapy (Olmetec) 40 mg to Olsar-H 40 mg/12.5 mg as well as from Olsar-H 40 mg/12.5 mg to Olsar-H 40 mg/25 mg resulted in a further relevant decrease in systolic/diastolic blood pressure, thus confirming that up-titration is a clinically meaningful way to improve blood pressure control.

A second double-blind, randomised, placebo-controlled study evaluated the effectiveness of adding hydrochlorothiazide to the treatment of patients not adequately controlled after 8 weeks of treatment with Olmetec 40 mg. Patients either continued on Olmetec 40 mg or received additional hydrochlorothiazide 12.5mg or 25mg respectively for another 8 weeks. A fourth group was randomised to receive Olsar-H 20 mg/12.5 mg.

Adding hydrochlorothiazide 12.5 mg or 25 mg resulted in a further reduction in systolic/diastolic blood pressure of 5.2/3.4 mmHg (p < 0.0001) and 7.4/5.3 mmHg (p < 0.0001) respectively as compared to the Olmetec 40 mg therapy alone.

A comparison between patients receiving Olsar-H 20 mg/12.5 mg and patients receiving 40 mg/12.5 mg showed a statistical significant difference in systolic blood pressure reduction of 2.6 mmHg in favour of the higher dose combination (p=0.0255) whereas for diastolic blood pressure reduction a difference of 0.9 mmHg was observed. Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) based on the mean changes on 24-hour, daytime and night-time diastolic and systolic blood pressure data confirmed the results of conventional blood pressure measures.

Another double-blind, randomised trial compared the effectiveness of a combination treatment with Olsar-H 20 mg/25 mg and Olsar-H 40 mg/25 mg in patients with inadequately controlled blood pressure after 8 weeks of treatment with Olmetec 40 mg.

After 8 weeks of combination therapy the systolic/diastolic blood pressure was significantly reduced as compared to baseline by 17.1/10.5 mmHg in the Olsar-H 20 mg/25 mg group and 17.4/11.2 mmHg in the Olsar-H 40 mg/25 mg group. The difference between both treatment groups was not statistically significant when using conventional blood pressure measurement, which might be explained by the known flat dose response effect of angiotensin II receptor antagonists such as Olmesartan medoxomil.

However, a clinically meaningful and statistically significant difference in favour of Olsar-H 40 mg/25 mg as compared to Olsar-H 20 mg/25 mg was observed in mean 24-hour, daytime and night-time ABPM on both systolic and diastolic blood pressure.

The antihypertensive effect of Olsar-H was similar irrespective of age, gender or diabetes status.

Other information:

Two large randomised, controlled trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) and VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) have examined the use of the combination of an ACE-inhibitor with an angiotensin II receptor blocker.

ONTARGET was a study conducted in patients with a history of cardiovascular or cerebrovascular disease, or type 2 diabetes mellitus accompanied by evidence of end-organ damage. VA NEPHRON-D was a study in patients with type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy.

These studies have shown no significant beneficial effect on renal and/or cardiovascular outcomes and mortality, while an increased risk of hyperkalaemia, acute kidney injury and/or hypotension as compared to monotherapy was observed. Given their similar pharmacodynamic properties, these results are also relevant for other ACE-inhibitors and angiotensin II receptor blockers.

ACE-inhibitors and angiotensin II receptor blockers should therefore not be used concomitantly in patients with diabetic nephropathy.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was a study designed to test the benefit of adding aliskiren to a standard therapy of an ACE-inhibitor or an angiotensin II receptor blocker in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease, cardiovascular disease, or both. The study was terminated early because of an increased risk of adverse outcomes. Cardiovascular death and stroke were both numerically more frequent in the aliskiren group than in the placebo group and adverse events and serious adverse events of interest (hyperkalaemia, hypotension and renal dysfunction) were more frequently reported in the aliskiren group than in the placebo group.

Absorption und Verteilung

Olmesartan-Medoxomil:

Olmesartan Medoxomil ist ein Prodrug. Es wird während der Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt durch Esterasen in der Darmschleimhaut und im Portalblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Im Plasma oder in den Ausscheidungen wurde keine intakte Olmesartan-Medoxomil- oder intakte Medoxomil-Einheit der Seitenkette nachgewiesen. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus einer Tablettenformulierung betrug 25,6%.

Die mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) von Olmesartan wird innerhalb von etwa 2 Stunden nach oraler Dosierung mit Olmesartan-Medoxomil erreicht, und die Olmesartan-Plasmakonzentrationen steigen ungefähr linear mit steigenden oralen Einzeldosen von bis zu etwa 80 mg an.

Lebensmittel hatten nur minimale Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan, weshalb Olmesartan-Medoxomil mit oder ohne Nahrung verabreicht werden kann.

Es wurden keine klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan beobachtet.

Olmesartan ist stark an Plasmaprotein gebunden (99,7%), aber das Potenzial für klinisch signifikante Proteinbindungsverschiebungswechselwirkungen zwischen Olmesartan und anderen hochgebundenen gemeinsam verabreichten Wirkstoffen ist gering (was durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen Olmesartan-Medoxomil und Warfarin bestätigt wird). . Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist vernachlässigbar. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Dosierung ist gering (16 - 29 l).

Hydrochlorothiazid:

Nach oraler Verabreichung von Olmesartan-Medoxomil und Hydrochlorothiazid in Kombination betrug die mediane Zeit bis zu den Spitzenkonzentrationen von Hydrochlorothiazid 1,5 bis 2 Stunden nach der Dosierung. Hydrochlorothiazid ist zu 68% im Plasma gebundenes Protein und sein scheinbares Verteilungsvolumen beträgt 0,83 - 1,14 l / kg.

Biotransformation und Elimination

Olmesartan-Medoxomil:

Die Gesamtplasma-Clearance von Olmesartan betrug typischerweise 1,3 l / h (CV, 19%) und war im Vergleich zum hepatischen Blutfluss (ca. 90 l / h) relativ langsam. Nach einer oralen Einzeldosis von ¹⁴C-markiertes Olmesartan-Medoxomil, 10 - 16% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin ausgeschieden (die überwiegende Mehrheit innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung der Dosis) und der Rest der zurückgewonnenen Radioaktivität wurde in den Kot ausgeschieden. Basierend auf der systemischen Verfügbarkeit von 25,6% kann berechnet werden, dass absorbiertes Olmesartan sowohl durch renale Ausscheidung (ca. 40%) als auch durch hepato-biliäre Ausscheidung (ca. 60%) ausgeschieden wird. Alle zurückgewonnenen Radioaktivitäten wurden als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein anderer signifikanter Metabolit nachgewiesen. Das enterohepatische Recycling von Olmesartan ist minimal. Da ein großer Teil des Olmesartans über den Gallenweg ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenobstruktion kontraindiziert.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan variierte zwischen 10 und 15 Stunden nach mehrfacher oraler Dosierung. Nach den ersten Dosen wurde ein stabiler Zustand erreicht, und nach 14 Tagen wiederholter Dosierung war keine weitere Akkumulation erkennbar. Die renale Clearance betrug ungefähr 0,5 - 0,7 l / h und war dosisunabhängig.

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid wird beim Menschen nicht metabolisiert und fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff eliminiert. Die renale Clearance beträgt ca. 250 - 300 ml / min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10 - 15 Stunden.

Olsar-H

Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid wird bei gleichzeitiger Anwendung von Olmesartan-Medoxomil um etwa 20% verringert, diese bescheidene Abnahme ist jedoch nicht von klinischer Relevanz. Die Kinetik von Olmesartan wird durch die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Ältere (65 Jahre oder älter):

Bei hypertensiven Patienten war die AUC von Olmesartan im Steady-State bei älteren Menschen (65 - 75 Jahre) um ca. 35% und bei sehr älteren Menschen (> 75 Jahre) um ca. 44% im Vergleich zur jüngeren Altersgruppe erhöht.

Begrenzte Daten legen nahe, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei gesunden als auch bei hypertensiven älteren Menschen im Vergleich zu jungen gesunden Freiwilligen verringert ist.

Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion stieg die AUC von Olmesartan im Steady-State bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Kontrollen um 62%, 82% und 179%.

Die maximale Dosis von Olmesartan-Medoxomil bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30 - 60 ml / min) beträgt 20 mg Olmesartan-Medoxomil einmal täglich. Die Anwendung von Olmesartan-Medoxomil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von <30 ml / min) wird nicht empfohlen.

Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert.

Leberfunktionsstörung:

Nach einmaliger oraler Verabreichung waren die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leichter bzw. mäßig hepatisch beeinträchtigter Patienten um 6% bzw. 65% höher als bei ihren entsprechenden übereinstimmenden gesunden Kontrollen. Die ungebundene Fraktion von Olmesartan 2 Stunden nach der Dosis bei gesunden Probanden, bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung betrug 0,26%, 0,34% bzw. 0,41%. Nach wiederholter Dosierung bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die mittlere AUC von Olmesartan erneut um etwa 65% höher als bei übereinstimmenden gesunden Kontrollen. Olmesartan bedeutet C_max Die Werte waren bei hepatisch beeinträchtigten und gesunden Probanden ähnlich.

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 10 mg Olmesartan-Medoxomil einmal täglich empfohlen, und die Höchstdosis sollte 20 mg einmal täglich nicht überschreiten. Olmesartan-Medoxomil wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Eine Leberfunktionsstörung beeinflusst die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht signifikant.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Gallensäure-Sequestrierungsmittel Colesevelam:

Die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Olmesartan-Medoxomil und 3750 mg Colesevelamhydrochlorid bei gesunden Probanden führte zu einer 28% igen Reduktion von C_max und 39% weniger AUC von Olmesartan. Geringere Effekte, 4% und 15% weniger C_max und AUC wurden beobachtet, wenn Olmesartan-Medoxomil 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid verabreicht wurde. Die Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan wurde um 50 - 52% reduziert, unabhängig davon, ob es gleichzeitig oder 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid verabreicht wurde.

Das toxische Potenzial von Olmesartan-Medoxomil / Hydrochlorothiazid-Kombinationen wurde in oralen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe für bis zu sechs Monate bei Ratten und Hunden bewertet.

Für jede der einzelnen Substanzen und anderen Arzneimittel dieser Klasse war das wichtigste toxikologische Zielorgan der Kombination die Niere. Die Kombination von Olmesartan-Medoxomil / Hydrochlorothiazid induzierte funktionelle Nierenveränderungen (Erhöhungen des Serumharnstoffstickstoffs und des Serumkreatinins). Hohe Dosierungen verursachten eine tubuläre Degeneration und Regeneration in den Nieren von Ratten und Hunden, wahrscheinlich durch eine Änderung der Nierenhämodynamik (reduzierte Nierenperfusion infolge von Hypotonie mit tubulärer Hypoxie und tubulärer Zelldegeneration). Zusätzlich verursachte die Kombination aus Olmesartan-Medoxomil und Hydrochlorothiazid eine Abnahme der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin und Hämatokrit) und eine Verringerung des Herzgewichts bei Ratten.

Diese Effekte wurden auch für andere AT beobachtet₁ Rezeptorantagonisten und für ACE-Hemmer und sie scheinen durch die pharmakologische Wirkung hoher Dosierungen von Olmesartan-Medoxomil induziert worden zu sein und scheinen bei den empfohlenen therapeutischen Dosen für den Menschen nicht relevant zu sein.

Genotoxizitätsstudien unter Verwendung von kombiniertem Olmesartan-Medoxomil und Hydrochlorothiazid sowie der einzelnen Komponenten haben keine Anzeichen einer klinisch relevanten genotoxischen Aktivität gezeigt.

Das krebserzeugende Potenzial einer Kombination von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid wurde nicht untersucht, da unter klinischen Verwendungsbedingungen keine Hinweise auf relevante krebserzeugende Wirkungen für die beiden einzelnen Komponenten vorlagen.

Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bei Mäusen oder Ratten, die mit Olmesartan-Medoxomil / Hydrochlorothiazid-Kombinationen behandelt wurden. Wie aus dieser Klasse von Arzneimitteln erwartet, wurde bei Ratten eine fetale Toxizität beobachtet, die durch signifikant reduziertes Körpergewicht des Fötus belegt wurde, wenn sie während der Schwangerschaft mit Olmesartan-Medoxomil / Hydrochlorothiazid-Kombinationen behandelt wurden.

Nicht zutreffend.

Keine besonderen Anforderungen.