Olartan

Behandlung von essentieller Hypertonie.

Olartan 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg feste Dosiskombinationen sind bei erwachsenen Patienten angezeigt, deren Blutdruck unter Olmesartan Medoxomil 40 mg allein nicht ausreichend kontrolliert wird.

Posologie

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Olartan 40 mg / 12,5 mg oder 40 mg / 25 mg beträgt 1 Tablette pro Tag.

Olartan 40 mg / 12,5 mg kann bei Patienten verabreicht werden, deren Blutdruck durch Olmesartan Medoxomil 40 mg allein nicht ausreichend kontrolliert wird.

Olartan 40 mg / 25 mg kann bei Patienten verabreicht werden, deren Blutdruck unter Olartan 40 mg / 12,5 mg Kombination mit fester Dosis nicht ausreichend kontrolliert wird.

Der Einfachheit halber können Patienten, die Olmesartan-Medoxomil und Hydrochlorothiazid aus getrennten Tabletten erhalten, auf Olartan 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg Tabletten umgestellt werden, die die gleichen Komponentendosen enthalten.

Olartan 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Ältere (65 Jahre oder älter)

Bei älteren Menschen wird die gleiche Dosierung der Kombination empfohlen wie bei Erwachsenen.

Der Blutdruck sollte genau überwacht werden.

Nierenfunktionsstörung

Olartan ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) kontraindiziert.

Die maximale Dosis von Olmesartan-Medoxomil bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30 - 60 ml / min) beträgt 20 mg Olmesartan-Medoxomil einmal täglich, da nur begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosierungen in dieser Patientengruppe vorliegen und eine regelmäßige Überwachung empfohlen wird .

Olartan 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg sind daher in allen Stadien der Nierenfunktionsstörung kontraindiziert.

Leberfunktionsstörung

Olartan 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg sollten bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei hepatisch beeinträchtigten Patienten, die Diuretika und / oder andere blutdrucksenkende Mittel erhalten, wird eine genaue Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 10 mg Olmesartan-Medoxomil einmal täglich empfohlen, und die Höchstdosis sollte 20 mg einmal täglich nicht überschreiten. Es liegen keine Erfahrungen mit Olmesartan-Medoxomil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Olartan 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg sollten daher nicht bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung sowie bei Cholestase und Gallenobstruktion angewendet werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olartan 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Verabreichung

Die Tablette sollte mit einer ausreichenden Menge an Flüssigkeit geschluckt werden (z. ein Glas Wasser). Die Tablette sollte nicht gekaut und jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Nierenfunktionsstörung.

Feuerfeste Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hyponatriämie und symptomatische Hyperurikämie.

Mäßige und schwere Leberfunktionsstörung, Cholestase und biliäre obstruktive Störungen.

2. und 3. Schwangerschaftstrimester.

Die gleichzeitige Anwendung von Olartan mit Aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml / min / 1,73 m) kontraindiziert²).

Intravaskuläre Volumenverarmung:

Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis, kann bei Patienten auftreten, bei denen Volumen und / oder Natrium durch kräftige Diuretikatherapie, Salzrestriktion über die Nahrung, Durchfall oder Erbrechen erschöpft sind. Solche Bedingungen sollten vor der Verabreichung von Olartan korrigiert werden.

Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems:

Bei Patienten, deren Gefäßton und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), Behandlung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, wurde mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht.

Renovaskuläre Hypertonie:

Es besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer einzigen funktionierenden Niere mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen.

Nierenfunktionsstörung und Nierentransplantation:

Olartan sollte nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) angewendet werden.

Die maximale Dosis von Olmesartan-Medoxomil bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30 - 60 ml / min) beträgt 20 mg Olmesartan-Medoxomil einmal täglich. Bei solchen Patienten sollten Olartan 20 mg / 12,5 mg und 20 mg / 25 mg mit Vorsicht angewendet werden, und eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium-, Kreatinin- und Harnsäurespiegel wird empfohlen. Thiaziddiuretikum-assoziierte Azotämie kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten. Wenn eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung offensichtlich wird, ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie erforderlich, wobei der Abbruch der diuretischen Therapie in Betracht gezogen wird.

Olartan 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg sind daher in allen Stadien der Nierenfunktionsstörung kontraindiziert.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Verabreichung von Olartan bei Patienten mit einer kürzlich durchgeführten Nierentransplantation vor.

Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS):

Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und verminderte Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) erhöht. Eine doppelte Blockade von RAAS durch die kombinierte Verwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren wird daher nicht empfohlen.

Wenn eine Doppelblockade-Therapie als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Fachaufsicht erfolgen und einer häufigen genauen Überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks unterzogen werden.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Leberfunktionsstörung:

Derzeit liegen keine Erfahrungen mit Olmesartan-Medoxomil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung beträgt die maximale Dosis 20 mg Olmesartan-Medoxomil.

Darüber hinaus können geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts während der Thiazidtherapie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung das Leberkoma auslösen.

Daher ist die Anwendung von Olartan 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung, Cholestase und Gallenobstruktion kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung ist Vorsicht geboten.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie:

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Primärer Aldosteronismus:

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel an, die durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Olartan bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Stoffwechsel- und endokrine Wirkungen:

Die Thiazidtherapie kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern können Dosisanpassungen von Insulin oder oralen Hypoglykämika erforderlich sein. Latenter Diabetes mellitus kann sich während der Thiazidtherapie manifestieren.

Ein Anstieg des Cholesterin- und Triglyceridspiegels ist eine unerwünschte Wirkung, von der bekannt ist, dass sie mit einer Thiaziddiuretikatherapie verbunden ist.

Bei einigen Patienten, die eine Thiazidtherapie erhalten, kann eine Hyperurikämie auftreten oder eine offene Gicht.

Elektrolyt-Ungleichgewicht:

Wie bei jedem Patienten, der eine Diuretikatherapie erhält, sollte die periodische Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Abständen durchgeführt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können ein Flüssigkeits- oder Elektrolytungleichgewicht verursachen (einschließlich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose). Warnsignale für ein Flüssigkeits- oder Elektrolyt-Ungleichgewicht sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder Krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Magen-Darm-Störungen wie Übelkeit oder Erbrechen.

Das Risiko einer Hypokaliämie ist bei Patienten mit Leberzirrhose am größten, bei Patienten mit reger Diurese, bei Patienten, die eine unzureichende orale Aufnahme von Elektrolyten erhalten, und bei Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden oder ACTH behandelt werden

Umgekehrt aufgrund von Antagonismus an den Angiotensin-II-Rezeptoren (AT₁) durch die Olmesartan-Medoxomil-Komponente der Olartan-Hyperkaliämie kann auftreten, insbesondere bei Nierenfunktionsstörungen und / oder Herzinsuffizienz sowie Diabetes mellitus. Eine angemessene Überwachung des Serumkaliums bei Risikopatienten wird empfohlen. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe und andere Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können (z. Heparin) sollte vorsichtig mit Olartan verabreicht werden.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Olmesartan-Medoxomil eine durch Diuretika induzierte Hyponatriämie reduzieren oder verhindern würde. Das Chloriddefizit ist im Allgemeinen gering und erfordert normalerweise keine Behandlung.

Thiazide können die Kalziumausscheidung im Urin verringern und eine intermittierende und leichte Erhöhung des Serumcalciums verursachen, wenn keine bekannten Störungen des Kalziumstoffwechsels vorliegen. Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung von Tests auf Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Es wurde gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Bei ödematösen Patienten kann bei heißem Wetter eine verdünnte Hyponatriämie auftreten.

Lithium:

Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten wird die gleichzeitige Anwendung von Olartan und Lithium nicht empfohlen.

Sprue-ähnliche Enteropathie:

In sehr seltenen Fällen wurde über schweren chronischen Durchfall mit erheblichem Gewichtsverlust bei Patienten berichtet, die wenige Monate bis Jahre nach Beginn des Arzneimittels Olmesartan einnahmen, möglicherweise verursacht durch eine lokalisierte verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion. Darmbiopsien von Patienten zeigten häufig eine villen Atrophie. Wenn ein Patient diese Symptome während der Behandlung mit Olmesartan und in Abwesenheit anderer offensichtlicher Ursachen entwickelt, sollte die Behandlung mit Olmesartan sofort abgebrochen und nicht wieder aufgenommen werden. Wenn sich der Durchfall während der Woche nach dem Absetzen nicht bessert, wird ein weiterer Spezialist (z. Ein Gastroenterologe) Rat sollte in Betracht gezogen werden.

Akute Myopie und Glaukom zur Schließung des Sekundärwinkels:

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine eigenwillige Reaktion hervorrufen, die zu einer akuten vorübergehenden Myopie und einem Glaukom mit akuter Winkelschließung führt. Zu den Symptomen gehört das akute Auftreten einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen und tritt typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach der Einleitung des Arzneimittels auf. Unbehandeltes Glaukom mit akuter Winkelschließung kann zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Die Hauptbehandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen müssen möglicherweise in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Glaukoms mit akuter Winkelschließung können eine Vorgeschichte von Sulfonamid- oder Penicillinallergien umfassen.

Ethnische Unterschiede:

Wie bei allen anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, die Produkte enthalten, ist die blutdrucksenkende Wirkung von Olartan bei schwarzen Patienten etwas geringer als bei nicht schwarzen Patienten, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz des Status mit niedrigem Reninspiegel in der schwarzen hypertensiven Population.

Anti-Doping-Test:

In diesem Arzneimittel enthaltenes Hydrochlorothiazid könnte in einem Anti-Doping-Test ein positives Analyseergebnis liefern.

Schwangerschaft:

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten sollten während der Schwangerschaft nicht eingeleitet werden. Sofern eine fortgesetzte Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht als wesentlich angesehen wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Behandlungen umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Andere:

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Asthma bronchiale in der Vorgeschichte auftreten, sind jedoch bei Patienten mit einer solchen Vorgeschichte wahrscheinlicher.

Über eine Verschlimmerung oder Aktivierung des systemischen Lupus erythematodes wurde unter Verwendung von Thiaziddiuretika berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Olartan 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg haben einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Bei Patienten, die eine blutdrucksenkende Therapie einnehmen, kann gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten, was die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen kann.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Olartan 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg sind Kopfschmerzen (2,9%), Schwindel (1,9%) und Müdigkeit (1,0%).

Hydrochlorothiazid kann eine Volumenverarmung verursachen oder verschlimmern, was zu einem Elektrolytungleichgewicht führen kann.

Die Sicherheit von Olartan 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg wurde in klinischen Studien bei 3709 Patienten untersucht, die Olmesartan-Medoxomil in Kombination mit Hydrochlorothiazid erhielten.

Weitere Nebenwirkungen, die mit der Kombination aus Olmesartan-Medoxomil und Hydrochlorothiazid mit fester Dosis in den Stärken der niedrigeren Dosis von 20 mg / 12,5 mg und 20 mg / 25 mg berichtet wurden, können mögliche Nebenwirkungen von Olartan 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg sein.

Nebenwirkungen von Olartan in klinischen Studien, Sicherheitsstudien nach der Zulassung und spontane Berichterstattung sind in der folgenden Tabelle sowie Nebenwirkungen der einzelnen Komponenten Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid auf der Grundlage des bekannten Sicherheitsprofils dieser Substanzen zusammengefasst.

Die folgenden Terminologien wurden verwendet, um das Auftreten von Nebenwirkungen zu klassifizieren: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis <1/10); ungewöhnlich (> 1/1000 bis <1/100); selten (> 1/10000 bis <1/1000); sehr selten (<1/100 nicht bekannt).

Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlicher Assoziation mit der Aufnahme von Angiotensin-II-Rezeptorblockern berichtet.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-Programm unter www.mhra.gov.uk/yellowcard zu melden.

Über die Auswirkungen oder die Behandlung einer Überdosierung mit Olartan liegen keine spezifischen Informationen vor. Der Patient sollte engmaschig überwacht werden, und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Das Management hängt von der Zeit seit der Einnahme und der Schwere der Symptome ab. Vorgeschlagene Maßnahmen umfassen die Induktion von Erbrechen und / oder Magenspülung. Aktivkohle kann bei der Behandlung von Überdosierungen nützlich sein. Serumelektrolyte und Kreatinin sollten häufig überwacht werden. Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden, wobei Salz- und Volumenersatz schnell verabreicht werden.

Es wird erwartet, dass die wahrscheinlichsten Manifestationen einer Überdosierung mit Olmesartan-Medoxomil Hypotonie und Tachykardie sind. Bradykardie kann auch auftreten. Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid ist mit einem Elektrolytabbau (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und einer Dehydration infolge übermäßiger Diurese verbunden. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokaliämie kann zu Muskelkrämpfen führen und / oder Herzrhythmusstörungen verstärken, die mit der gleichzeitigen Anwendung von Digitalis-Glykosiden oder bestimmten antiarrhythmischen Arzneimitteln verbunden sind.

Es liegen keine Informationen zur Dialysierbarkeit von Olmesartan oder Hydrochlorothiazid vor.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika, ATC-Code: C09D A 08.

Wirkmechanismus / Pharmakodynamische Wirkungen

Olartan ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Olmesartan-Medoxomil, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Inhaltsstoffe wirkt additiv blutdrucksenkend und reduziert den Blutdruck stärker als jede Komponente allein.

Einmal täglich sorgt die Dosierung von Olartan für eine wirksame und reibungslose Blutdrucksenkung über das 24-Stunden-Dosisintervall.

Olmesartan Medoxomil ist ein oral aktiver, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT₁) Antagonist. Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie. Die Wirkungen von Angiotensin II umfassen Vasokonstriktion, Stimulation der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, Herzstimulation und renale Reabsorption von Natrium. Olmesartan blockiert die vasoconstrictor- und aldosteronsekretierenden Wirkungen von Angiotensin II, indem es seine Bindung an die AT blockiert₁ Rezeptor in Geweben einschließlich glattem Gefäßmuskel und Nebenniere. Die Wirkung von Olmesartan ist unabhängig von der Quelle oder dem Syntheseweg von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus des Angiotensins II (AT₁) Rezeptoren durch Olmesartan führen zu einem Anstieg der Plasma-Reninspiegel und der Angiotensin-I- und II-Konzentrationen sowie zu einer gewissen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentrationen.

Bei Bluthochdruck bewirkt Olmesartan-Medoxomil eine dosisabhängige, lang anhaltende Verringerung des arteriellen Blutdrucks. Es gab keine Hinweise auf eine Hypotonie der ersten Dosis, auf eine Tachyphylaxie während der Langzeitbehandlung oder auf eine Hypertonie nach Abbruch der Therapie.

Einmal täglich sorgt die Dosierung von Olmesartan-Medoxomil für eine wirksame und reibungslose Blutdrucksenkung über das 24-Stunden-Dosisintervall. Einmal führte die tägliche Dosierung zu einem ähnlichen Blutdruckabfall wie die zweimal tägliche Dosierung bei gleicher täglicher Gesamtdosis.

Bei kontinuierlicher Behandlung werden 8 Wochen nach Therapiebeginn maximale Blutdrucksenkungen erreicht, obwohl bereits nach 2-wöchiger Behandlung ein erheblicher Teil der blutdrucksenkenden Wirkung beobachtet wird.

Die Wirkung von Olmesartan-Medoxomil auf Mortalität und Morbidität ist noch nicht bekannt.

Die ROADMAP-Studie (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) an 4447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Normo-Albuminurie und mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor untersuchte, ob die Behandlung mit Olmesartan das Auftreten von Mikroalbuminurie verzögern könnte. Während der mittleren Nachbeobachtungsdauer von 3,2 Jahren erhielten die Patienten zusätzlich zu anderen blutdrucksenkenden Mitteln, mit Ausnahme von ACE-Hemmern oder ARBs, entweder Olmesartan oder Placebo.

Für den primären Endpunkt zeigte die Studie eine signifikante Risikoreduktion in der Zeit bis zum Einsetzen der Mikroalbuminurie zugunsten von Olmesartan. Nach Anpassung der BP-Unterschiede war diese Risikoreduktion statistisch nicht mehr signifikant. 8,2% (178 von 2160) der Patienten in der Olmesartangruppe und 9,8% (210 von 2139) in der Placebogruppe entwickelten Mikroalbuminurie.

Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Ereignisse bei 96 Patienten (4,3%) mit Olmesartan und bei 94 Patienten (4,2%) mit Placebo auf. Die Inzidenz der kardiovaskulären Mortalität war bei Olmesartan höher als bei der Placebo-Behandlung (15 Patienten (0,7%) vs. 3 Patienten (0,1%)), trotz ähnlicher Raten für nicht tödlichen Schlaganfall (14 Patienten (0,6%) vs. 8 Patienten (0,4%)), nicht tödlicher Myokardinfarkt (17 Patienten (0,8%) vs. 26 Patienten (1,2%)) und nicht kardiovaskuläre Mortalität (11 Patienten (0,5%) vs. 12 Patienten (0,5%)). Die Gesamtmortalität mit Olmesartan war zahlenmäßig erhöht (26 Patienten (1,2%) vs. 15 Patienten (0,7%)), die hauptsächlich von einer höheren Anzahl tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse getrieben wurden.

Die Olmesartan-Reduzierungsinzidenz von Nierenerkrankungen im Endstadium bei diabetischer Nephropathie-Studie (ORIENT) untersuchte die Auswirkungen von Olmesartan auf die Nieren- und Herz-Kreislauf-Ergebnisse bei 577 randomisierten japanischen und chinesischen Typ-2-Diabetikern mit offener Nephropathie. Während eines mittleren Follow-up von 3,1 Jahren erhielten die Patienten zusätzlich zu anderen blutdrucksenkenden Mitteln, einschließlich ACE-Hemmern, entweder Olmesartan oder Placebo.

Der primäre zusammengesetzte Endpunkt (Zeit bis zum ersten Ereignis der Verdoppelung des Serumkreatinins, Nierenerkrankung im Endstadium, All-Cause-Tod) trat bei 116 Patienten in der Olmesartan-Gruppe (41,1%) und 129 Patienten in der Placebogruppe (45,4%) auf. HR 0,97 (95% CI 0,75 bis 1,24); p);0. Der zusammengesetzte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14,2%) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18,7%) auf. Dieser zusammengesetzte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste den kardiovaskulären Tod bei 10 (3,5%) Patienten, die Olmesartan erhielten, gegenüber 3 (1,1%), die Placebo erhielten, die Gesamtmortalität 19 (6,7%) gegenüber 20 (7,0%) und den nicht tödlichen Myokardinfarkt (1) .

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolytreabsorption und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in ungefähr äquivalenten Mengen. Die harntreibende Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und erhöht die Aldosteronsekretion, was zu einem Anstieg des Kalium- und Bicarbonatverlusts im Urin führt und das Serumkalium verringert. Die Renin-Aldosteron-Verbindung wird durch Angiotensin II vermittelt, und daher kehrt die gleichzeitige Anwendung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten dazu bei, den mit Thiaziddiuretika verbundenen Kaliumverlust umzukehren. Bei Hydrochlorothiazid tritt die Diurese etwa 2 Stunden lang auf und der Spitzeneffekt tritt etwa 4 Stunden nach der Dosis auf, während die Wirkung etwa 6 bis 12 Stunden lang anhält.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid-Monotherapie das Risiko für kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität verringert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Kombination von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid führt zu einer addiven Blutdrucksenkung, die im Allgemeinen mit der Dosis jeder Komponente zunimmt.

In gepoolten placebokontrollierten Studien führte die Verabreichung der Kombinationen von Olmesartan-Medoxomil / Hydrochlorothiazid mit 20 mg / 12,5 mg und 20 mg / 25 mg zu einer mittleren placebosubstraktiven systolischen / diastolischen Blutdrucksenkung bei einer Talsohle von 12/7 mmHg bzw. 9 mmHg.

Die Verabreichung von 12,5 mg und 25 mg Hydrochlorothiazid bei Patienten, die nicht ausreichend durch eine Monotherapie mit Olmesartan-Medoxomil kontrolliert wurden, führte zu einer zusätzlichen Verringerung des systolischen / diastolischen Blutdrucks von 24 Stunden, gemessen durch ambulante Blutdrucküberwachung von 7/5 mmHg bzw. 12/7 mmHg im Vergleich zur Olmesartan-Medoxomil-Monotherapie. Die zusätzlichen mittleren systolischen / diastolischen Blutdrucksenkungen im Trog im Vergleich zum Ausgangswert betrugen 11/10 mmHg bzw. 16/11 mmHg.

Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Olmesartan-Medoxomil / Hydrochlorothiazid wurde über eine Langzeitbehandlung (ein Jahr) aufrechterhalten. Der Entzug der Olmesartan-Medoxomil-Therapie mit oder ohne gleichzeitige Hydrochlorothiazid-Therapie führte nicht zu einer Rebound-Hypertonie.

Die festen Kombinationen von Olmesartan-Medoxomil und Hydrochlorothiazid 40 mg / 12,5 mg und 40 mg / 25 mg wurden in drei klinischen Studien untersucht, darunter 1482 hypertensive Patienten.

In einer Doppelblindstudie mit essentieller Hypertonie wurde die Wirksamkeit der Olartan 40 mg / 12,5 mg-Kombinationstherapie gegenüber der Olmesartan-Medoxomil-Monotherapie (Olmetec) 40 mg bewertet, wobei die mittlere diastolische Blutdrucksenkung im Sitzen der primäre Wirksamkeitsparameter war. Der systolische / diastolische Blutdruck war in der Kombinationsgruppe um 31,9 / 18,9 mmHg im Vergleich zu 26,5 / 15,8 in der Monotherapiegruppe (p <0,0001) nach 8-wöchiger Behandlung reduziert.

In einer doppelblinden, aber nicht kontrollierten zweiten Phase dieser Studie, Aufwertung von Non-Responder aus der Olmesartan-Medoxomil-Monotherapie (Olmetec) 40 mg bis Olartan 40 mg / 12,5 mg sowie von Olartan 40 mg / 12,5 mg bis Olartan 40 mg / 25 mg führten zu einer weiteren relevanten Abnahme des systolischen / diastolischen Blutdrucks, Dies bestätigt, dass eine Aufwärtstitration ein klinisch sinnvoller Weg ist, um die Blutdruckkontrolle zu verbessern.

In einer zweiten doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit der Zugabe von Hydrochlorothiazid zur Behandlung von Patienten bewertet, die nach 8-wöchiger Behandlung mit Olmetec 40 mg nicht ausreichend kontrolliert wurden. Die Patienten setzten entweder Olmetec 40 mg fort oder erhielten weitere 8 Wochen lang zusätzliches Hydrochlorothiazid 12,5 mg bzw. 25 mg. Eine vierte Gruppe wurde randomisiert und erhielt Olartan 20 mg / 12,5 mg.

Die Zugabe von Hydrochlorothiazid 12,5 mg oder 25 mg führte zu einer weiteren Verringerung des systolischen / diastolischen Blutdrucks von 5,2 / 3,4 mmHg (p <0,0001) bzw. 7,4 / 5,3 mmHg (p <0,0001) im Vergleich zur Olmetec 40 mg Therapie allein.

Ein Vergleich zwischen Patienten, die Olartan 20 mg / 12,5 mg erhielten, und Patienten, die 40 mg / 12,5 mg erhielten, zeigte einen statistischen signifikanten Unterschied in der systolischen Blutdrucksenkung von 2,6 mmHg zugunsten der Kombination mit höherer Dosis (p = 0,0255), während für diastolische Blutdrucksenkung ein Unterschied von 0,9 mmHg wurde beobachtet. Die ambulante Blutdrucküberwachung (ABPM) basierend auf den mittleren Veränderungen der diastolischen und systolischen Blutdruckdaten von 24 Stunden, Tag und Nacht bestätigte die Ergebnisse herkömmlicher Blutdruckmessungen.

In einer anderen doppelblinden, randomisierten Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombinationsbehandlung mit Olartan 20 mg / 25 mg und Olartan 40 mg / 25 mg bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem Blutdruck nach 8-wöchiger Behandlung mit Olmetec 40 mg verglichen.

Nach 8 Wochen Kombinationstherapie war der systolische / diastolische Blutdruck im Vergleich zum Ausgangswert in der Olartan 20 mg / 25 mg-Gruppe im Vergleich zum Ausgangswert signifikant um 17,1 / 10,5 mmHg und in der Olartan 40 mg / 25 mg-Gruppe um 17,4 / 11,2 mmHg gesenkt. Der Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen war bei Verwendung einer herkömmlichen Blutdruckmessung statistisch nicht signifikant, was durch den bekannten Flat-Dosis-Reaktionseffekt von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten wie Olmesartan-Medoxomil erklärt werden könnte.

Ein klinisch bedeutsamer und statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Olartan 40 mg / 25 mg im Vergleich zu Olartan 20 mg / 25 mg wurde jedoch bei mittlerem 24-Stunden-, Tag- und Nacht-ABPM sowohl bei systolischem als auch bei diastolischem Blutdruck beobachtet.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Olartan war unabhängig von Alter, Geschlecht oder Diabetes ähnlich.

Sonstige Angaben:

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) haben die Verwendung der Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin untersucht II Rezeptorblocker.

ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit Herz-Kreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt wurde, begleitet von Hinweisen auf Schäden am Endorgan. VA NEPHRON-D war eine Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben keine signifikante vorteilhafte Wirkung auf die Nieren- und / oder Herz-Kreislauf-Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenverletzung und / oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren-Studie bei Typ-2-Diabetes mit Endpunkten für Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen) war eine Studie, die den Nutzen der Zugabe von Aliskiren zu einer Standardtherapie eines ACE-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung testen sollte, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, oder beides. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für nachteilige Ergebnisse vorzeitig beendet. Herz-Kreislauf-Tod und Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe sowohl zahlenmäßig häufiger als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebo-Gruppe.

Absorption und Verteilung

Olmesartan-Medoxomil:

Olmesartan Medoxomil ist ein Prodrug. Es wird während der Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt durch Esterasen in der Darmschleimhaut und im Portalblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Im Plasma oder in den Ausscheidungen wurde keine intakte Olmesartan-Medoxomil- oder intakte Medoxomil-Einheit der Seitenkette nachgewiesen. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus einer Tablettenformulierung betrug 25,6%.

Die mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) von Olmesartan wird innerhalb von etwa 2 Stunden nach oraler Dosierung mit Olmesartan-Medoxomil erreicht, und die Olmesartan-Plasmakonzentrationen steigen ungefähr linear mit steigenden oralen Einzeldosen von bis zu etwa 80 mg an.

Lebensmittel hatten nur minimale Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan, weshalb Olmesartan-Medoxomil mit oder ohne Nahrung verabreicht werden kann.

Es wurden keine klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan beobachtet.

Olmesartan ist stark an Plasmaprotein gebunden (99,7%), aber das Potenzial für klinisch signifikante Proteinbindungsverschiebungswechselwirkungen zwischen Olmesartan und anderen hochgebundenen gemeinsam verabreichten Wirkstoffen ist gering (was durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen Olmesartan-Medoxomil und Warfarin bestätigt wird). . Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist vernachlässigbar. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Dosierung ist gering (16 - 29 l).

Hydrochlorothiazid:

Nach oraler Verabreichung von Olmesartan-Medoxomil und Hydrochlorothiazid in Kombination betrug die mediane Zeit bis zu den Spitzenkonzentrationen von Hydrochlorothiazid 1,5 bis 2 Stunden nach der Dosierung. Hydrochlorothiazid ist zu 68% im Plasma gebundenes Protein und sein scheinbares Verteilungsvolumen beträgt 0,83 - 1,14 l / kg.

Biotransformation und Elimination

Olmesartan-Medoxomil:

Die Gesamtplasma-Clearance von Olmesartan betrug typischerweise 1,3 l / h (CV, 19%) und war im Vergleich zum hepatischen Blutfluss (ca. 90 l / h) relativ langsam. Nach einer oralen Einzeldosis von ¹⁴C-markiertes Olmesartan-Medoxomil, 10 - 16% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin ausgeschieden (die überwiegende Mehrheit innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung der Dosis) und der Rest der zurückgewonnenen Radioaktivität wurde in den Kot ausgeschieden. Basierend auf der systemischen Verfügbarkeit von 25,6% kann berechnet werden, dass absorbiertes Olmesartan sowohl durch renale Ausscheidung (ca. 40%) als auch durch hepato-biliäre Ausscheidung (ca. 60%) ausgeschieden wird. Alle zurückgewonnenen Radioaktivitäten wurden als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein anderer signifikanter Metabolit nachgewiesen. Das enterohepatische Recycling von Olmesartan ist minimal. Da ein großer Teil des Olmesartans über den Gallenweg ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenobstruktion kontraindiziert.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan variierte zwischen 10 und 15 Stunden nach mehrfacher oraler Dosierung. Nach den ersten Dosen wurde ein stabiler Zustand erreicht, und nach 14 Tagen wiederholter Dosierung war keine weitere Akkumulation erkennbar. Die renale Clearance betrug ungefähr 0,5 - 0,7 l / h und war dosisunabhängig.

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid wird beim Menschen nicht metabolisiert und fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff eliminiert. Die renale Clearance beträgt ca. 250 - 300 ml / min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10 - 15 Stunden.

Olartan

Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid wird bei gleichzeitiger Anwendung von Olmesartan-Medoxomil um etwa 20% verringert, diese bescheidene Abnahme ist jedoch nicht von klinischer Relevanz. Die Kinetik von Olmesartan wird durch die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Ältere (65 Jahre oder älter):

Bei hypertensiven Patienten war die AUC von Olmesartan im Steady-State bei älteren Menschen (65 - 75 Jahre) um ca. 35% und bei sehr älteren Menschen (> 75 Jahre) um ca. 44% im Vergleich zur jüngeren Altersgruppe erhöht.

Begrenzte Daten legen nahe, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei gesunden als auch bei hypertensiven älteren Menschen im Vergleich zu jungen gesunden Freiwilligen verringert ist.

Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion stieg die AUC von Olmesartan im Steady-State bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Kontrollen um 62%, 82% und 179%.

Die maximale Dosis von Olmesartan-Medoxomil bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30 - 60 ml / min) beträgt 20 mg Olmesartan-Medoxomil einmal täglich. Die Anwendung von Olmesartan-Medoxomil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von <30 ml / min) wird nicht empfohlen.

Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert.

Leberfunktionsstörung:

Nach einmaliger oraler Verabreichung waren die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leichter bzw. mäßig hepatisch beeinträchtigter Patienten um 6% bzw. 65% höher als bei ihren entsprechenden übereinstimmenden gesunden Kontrollen. Die ungebundene Fraktion von Olmesartan 2 Stunden nach der Dosis bei gesunden Probanden, bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung betrug 0,26%, 0,34% bzw. 0,41%. Nach wiederholter Dosierung bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die mittlere AUC von Olmesartan erneut um etwa 65% höher als bei übereinstimmenden gesunden Kontrollen. Olmesartan bedeutet C_max Die Werte waren bei hepatisch beeinträchtigten und gesunden Probanden ähnlich.

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 10 mg Olmesartan-Medoxomil einmal täglich empfohlen, und die Höchstdosis sollte 20 mg einmal täglich nicht überschreiten. Olmesartan-Medoxomil wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Eine Leberfunktionsstörung beeinflusst die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht signifikant.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Gallensäure-Sequestrierungsmittel Colesevelam:

Die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Olmesartan-Medoxomil und 3750 mg Colesevelamhydrochlorid bei gesunden Probanden führte zu einer 28% igen Reduktion von C_max und 39% weniger AUC von Olmesartan. Geringere Effekte, 4% und 15% weniger C_max und AUC wurden beobachtet, wenn Olmesartan-Medoxomil 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid verabreicht wurde. Die Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan wurde um 50 - 52% reduziert, unabhängig davon, ob es gleichzeitig oder 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid verabreicht wurde.

Das toxische Potenzial von Olmesartan-Medoxomil / Hydrochlorothiazid-Kombinationen wurde in oralen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe für bis zu sechs Monate bei Ratten und Hunden bewertet.

Für jede der einzelnen Substanzen und anderen Arzneimittel dieser Klasse war das wichtigste toxikologische Zielorgan der Kombination die Niere. Die Kombination von Olmesartan-Medoxomil / Hydrochlorothiazid induzierte funktionelle Nierenveränderungen (Erhöhungen des Serumharnstoffstickstoffs und des Serumkreatinins). Hohe Dosierungen verursachten eine tubuläre Degeneration und Regeneration in den Nieren von Ratten und Hunden, wahrscheinlich durch eine Änderung der Nierenhämodynamik (reduzierte Nierenperfusion infolge von Hypotonie mit tubulärer Hypoxie und tubulärer Zelldegeneration). Zusätzlich verursachte die Kombination aus Olmesartan-Medoxomil und Hydrochlorothiazid eine Abnahme der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin und Hämatokrit) und eine Verringerung des Herzgewichts bei Ratten.

Diese Effekte wurden auch für andere AT beobachtet₁ Rezeptorantagonisten und für ACE-Hemmer und sie scheinen durch die pharmakologische Wirkung hoher Dosierungen von Olmesartan-Medoxomil induziert worden zu sein und scheinen bei den empfohlenen therapeutischen Dosen für den Menschen nicht relevant zu sein.

Genotoxizitätsstudien unter Verwendung von kombiniertem Olmesartan-Medoxomil und Hydrochlorothiazid sowie der einzelnen Komponenten haben keine Anzeichen einer klinisch relevanten genotoxischen Aktivität gezeigt.

Das krebserzeugende Potenzial einer Kombination von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid wurde nicht untersucht, da unter klinischen Verwendungsbedingungen keine Hinweise auf relevante krebserzeugende Wirkungen für die beiden einzelnen Komponenten vorlagen.

Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bei Mäusen oder Ratten, die mit Olmesartan-Medoxomil / Hydrochlorothiazid-Kombinationen behandelt wurden. Wie aus dieser Klasse von Arzneimitteln erwartet, wurde bei Ratten eine fetale Toxizität beobachtet, die durch signifikant reduziertes Körpergewicht des Fötus belegt wurde, wenn sie während der Schwangerschaft mit Olmesartan-Medoxomil / Hydrochlorothiazid-Kombinationen behandelt wurden.

Nicht zutreffend.

Keine besonderen Anforderungen.