Нинларо

Kapseln, 2,3 mg : fest, Gelatine, Nr. 4; Körper und Deckel - hellrosa, mit den Worten "Takeda" - auf dem Deckel und "2,3 mg" - auf dem Körper, aufgetragen in schwarzer Tinte.

Kapseln, 3 mg : fest, Gelatine, Nr. 4; Körper und Deckel - - hellgrau, mit den Etiketten "Takeda" - auf dem Deckel und "3 mg" - auf dem Körper, aufgetragen in schwarzer Tinte;

Kapseln, 4 mg : fest, Gelatine, Nr. 3; Körper und Deckel - hellorange, mit den Etiketten "Takeda" - auf dem Deckel und "4 mg" - auf dem Körper, aufgetragen in schwarzer Tinte.

Der Inhalt der Kapseln - Pulver von weiß bis gelblich-weiß.

Ninlaro Droge^® gezeigt in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die zuvor mindestens eine Zeile der vorherigen Therapie erhalten hatten.

Ninlaro^® in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

Innerhalb, 1 Mal pro Woche, am selben Wochentag und ungefähr zur gleichen Zeit, während der ersten 3 Wochen des 4-Wochen-Zyklus. Ninlaro^® sollte mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach dem Essen eingenommen werden. Die Kapsel wird vollständig durch Trinkwasser verschluckt. Die Kapsel darf nicht zerkleinert, gekaut oder geöffnet werden.

Dosierungsmodus

Empfohlene Ninlaro-Erstdosen^® 4 mg nach innen 1 Mal pro Woche am 1., 8. und 15. Tag des 28-tägigen Behandlungszyklus einnehmen.

Die empfohlenen Anfangsdosen von Lenalidomid betragen 25 mg und werden täglich vom 1. bis 21. Tag des 28-tägigen Behandlungszyklus nach innen eingenommen.

Die empfohlenen Anfangsdosen von Dexamethason betragen 40 mg und werden am 1., 8., 15. und 22. Tag des 28-tägigen Behandlungszyklus angewendet.

Tabelle 1

Ninlaro-Antragssystem^® in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

V ist die Verwendung eines Arzneimittels.

N ist der Mangel an Medikamenten.

Weitere Informationen zu Lenalidomid und Dexamethason finden Sie in den Anweisungen für deren medizinische Verwendung.

Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus :

- Die absolute Anzahl der Neutrophile sollte mindestens betragen. 1000 / mm³;

- Die Anzahl der Blutplättchen muss mindestens 75000 / mm betragen³;

- Die nicht-hematologische Toxizität sollte im Allgemeinen nach Ermessen des Arztes im Ausgangszustand des Patienten oder im 1. Grad oder niedriger wiederhergestellt werden.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität entsteht.

Zugehörige Therapie

Die Notwendigkeit des vorbeugenden Konsums antiviraler Medikamente bei Patienten, die Ninlaro erhalten, sollte bewertet werden^®um das Risiko einer Reaktivierung des Virus des umgebenden Herpes zu verringern (siehe. "Kollaterale Aktionen").

Empfangsverzögerung oder versäumte Dosen. Im Falle einer Verzögerung oder eines Bestehens des Empfangs der nächsten Ninlaro-Kapsel^® Das Medikament sollte nur eingenommen werden, wenn die nächste geplante Dosis vor der nächsten geplanten Dosis> 72 Stunden verbleibt. Eine vergessene Dosis sollte nicht in weniger als 72 Stunden vor der nächsten geplanten Dosis eingenommen werden. Sie sollten keine doppelte Dosis des Arzneimittels anstelle einer vergessenen Dosis einnehmen.

Im Falle eines Erbrechens nach Einnahme des Arzneimittels sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Der Patient sollte die Behandlung mit der nächsten geplanten Dosis fortsetzen.

Anweisungen zum Ändern der Dosis

Ninlaro-Dosisreduktionssequenz^® In Tabelle 2 sind Empfehlungen zur Dosiskorrektur in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 2

Ninlaro Dosisreduktion^® aufgrund unerwünschter Reaktionen

 * Empfohlene Anfangsdosis von 3 mg bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer eingeschränkter Leberfunktion, schweren Nierenfunktionsstörungen oder terminalen Nierenerkrankungen, die eine Dialyse erfordern.

Ein alternativer Ansatz zur Änderung der Ninlaro-Dosis wird empfohlen^® und Lenalidomid für Thrombozytop, Neutropenie und Hautausschlag, wie in Tabelle 3 beschrieben. Sie sollten sich auf die Anweisungen zur medizinischen Anwendung von Lenalidomid beziehen, wenn eine Verringerung der Lenalidomid-Dosis erforderlich ist.

Tabelle 3

Anweisungen zur Dosisänderung von Ninlaro^® in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

* Für Manifestationen wiederholter Toxizität wird empfohlen, ein Schema für die sequentielle Aufnahme von Lenalidomid und Ninlaro zu verwenden^®.

** Der Abschluss basiert auf den Allgemeinen Terminologischen Kriterien für unerwünschte Phänomene des US National Institute of Oncology (STSAEVersion 4.03).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter). Die Ergebnisse einer populären pharmakokinetischen Analyse bei Patienten über 65 Jahren zeigten, dass keine Korrektur der Xasomib-Dosis erforderlich war.

Xixazomib-Studien haben keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei Patienten unter 65 Jahren und Patienten ab 65 Jahren ergeben.

Verletzung der Leberfunktion. Die Anfangsdosis von Ninlaro^® bei Patienten mit mittelschweren (Gesamtbilirubin höher als 1,5–3 × VGN) oder schweren (Gesamtbilirubin höher als 3 × VGN) Leberfunktionsstörungen auf 3 mg reduzieren.

Verletzung der Nierenfunktion. Die Anfangsdosis von Ninlaro^® bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl-Kreatinin unter 30 ml / min) oder Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine Dialyse erfordern, auf 3 mg reduzieren. Ninlaro^® kann nicht durch Dialyse abgeleitet werden. In Bezug auf Empfehlungen zur Dosierung von Lenalidomid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten Sie die Anweisungen für die medizinische Anwendung lesen.

Kinder und Jugendliche. Die Sicherheit und Effizienz der Anwendung von Xazomib bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Keine Daten verfügbar.

Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile des Arzneimittels;

Schwangerschaft;

Stillzeit;

Kindheit bis zu 18 Jahren.

Mit Vorsicht : Thrombozytopenie; gastrointestinale Toxizität; periphere Neuropathie; peripheres Ödem; Hautreaktionen; Hepatotoxizität; Embryofetotoxizität.

Schwangerschaft

Eine kurze Beschreibung des Risikos. Ninlaros Wirkmechanismus^® und Daten aus Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren zeigen, dass Ninlaro^® kann bei der Anwendung bei schwangeren Frauen schädliche Auswirkungen auf den Fötus haben. Klinische Belege für die möglichen Auswirkungen von Ninlaro^® Es gibt keine Schwangerschaft oder Entwicklung eines Embryos oder Fötus. Ixazomib bestimmte die Embryofetotoxizität bei trächtigen Ratten und Kaninchen in Dosen, was zu einem Effekt führte, der geringfügig über dem bei Patienten mit empfohlenen Dosen beobachteten Effekt lag. Eine Frau sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden und eine Schwangerschaft während der Anwendung von Ninlaro vermeiden^®.

In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Risiko ausgeprägter Geburtsfehler oder Nichthütten während einer klinisch etablierten Schwangerschaft 2–4 bzw. 15–20%.

Im Tierversuch erhaltene Daten. Bei der Untersuchung der Embryofetalentwicklung an trächtigen Kaninchen im Fötus, Es wurde ein Anstieg der Häufigkeit unsachgemäßer Entwicklung / Veränderungen im Skelett beobachtet (verminderte Schwanzwirbel, eine Änderung der Anzahl der Lendenwirbel und der vollwertigen zusätzlichen Rippen) bei Dosen, die für das Weibchen giftig waren (> 0,3 mg / kg). Die Dosisexposition von 0,3 mg / kg für Kaninchen war 1,9-mal höher als die durchschnittliche Dosis beim Menschen, wenn empfohlene Dosen von 4 mg angewendet wurden. In einer Studie zur Bestimmung des Dosisbereichs, der die embryofetale Entwicklung von Ratten beeinflusst, bei Dosen, die für Frauen giftig waren, Das Körpergewicht des Fötus nahm ab, eine Tendenz, die Lebensfähigkeit des Fötus zu verringern und die Häufigkeit des fetalen Todes nach der Implantation bei Dosen von 0,6 mg / kg zu erhöhen. Die Expositionsniveaus bei Ratten in Dosen von 0,6 mg / kg waren 2,5-mal höher als die durchschnittliche Exposition des Menschen, wenn empfohlene Dosen von 4 mg verwendet wurden.

Stillzeit

Eine kurze Beschreibung des Risikos. Keine Daten zur Veröffentlichung von Ninlaro^® oder seine Metaboliten mit Muttermilch und die Wirkung des Arzneimittels auf gestillte Kinder oder auf die Bildung von Muttermilch. Aufgrund der Tatsache, dass das Risiko besteht, bei der Anwendung von Ninlaro schwerwiegende unerwünschte Reaktionen bei einem Kind zu entwickeln^® unbekannt, eine Frau sollte ermutigt werden, das Stillen während der Behandlung und innerhalb von 90 Tagen nach Einnahme der letzten Dosis abzubrechen.

Frauen und Männer, die zur Geburt fähig sind

Empfängnisverhütung. Männliche und weibliche Patienten, die zur Geburt fähig sind, müssen während der Behandlung und innerhalb von 90 Tagen danach zuverlässige Verhütungsmittel anwenden. Es ist bekannt, dass Dexamethason eine schwache oder mittelgroße kraftinduzierende Wirkung auf die CYP3A4-Isoprektion sowie auf andere Enzyme und Transferproteine hat. Wegen Ninlaro^® In Verbindung mit Dexamethason sollte das Risiko einer Verringerung der Wirksamkeit von Verhütungsmitteln berücksichtigt werden. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel verwenden, sollten zusätzlich die Barrieremethode der Empfängnisverhütung anwenden.

Die folgenden unerwünschten Reaktionen werden im Abschnitt „Besondere Anweisungen“ ausführlich beschrieben:

- Thrombozytopenie;

- gastrointestinale Toxizität;

- periphere Neuropathie;

- peripheres Ödem;

- Hautreaktionen;

- Hepatotoxizität.

Erfahrung in klinischen Studien

Wegen Ninlaro^® In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason sollten Sie sich in den Anweisungen für die medizinische Anwendung mit den Informationen über die unerwünschten Reaktionen dieser Arzneimittel vertraut machen.

Die Grundlegende Sicherheitsbewertungspopulation der 3. Phase umfasste 720 Patienten mit wiederkehrender und / oder resistenter Behandlung mit multiplem Myelom, die von Ninlaro erhalten wurden^® in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (ein Schema mit Ninlaro^®: N = 360) oder Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Platsebo-Schema; N = 360) und 115 Patienten aus doppelblinder placebokontrollierter Forschung.

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥ 20%), die bei 417 Patienten aufgezeichnet wurden, die Ninlaro erhielten^® und 418 Patienten, Placebo erhalten, waren Durchfall (39 im Vergleich zu 32%) Thrombozytopenie (33 im Vergleich zu 21%) Neutropenie (33 im Vergleich zu 30%) Verstopfung (30 gegenüber 22%) periphere Neuropathie (25 im Vergleich zu 20%) Übelkeit (23 im Vergleich zu 18%) peripheres Ödem (23 im Vergleich zu 17%) Erbrechen (20 im Vergleich zu 10%) und Infektionen der oberen Atemwege (21 gegenüber 16%).

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen, die bei ≥ 2% der Patienten aufgezeichnet wurden, umfassten Thrombozytop (2%) und Durchfall (2%).

Unerwünschte Reaktionen auf das Medikament werden in der systemorganischen Klasse angeordnet und stimmen mit den Bedingungen der bevorzugten Verwendung überein (gemäß MedDRA) (siehe. Tisch. 4). Eine Klassifizierung auf der Grundlage von Empfehlungen des Rates der internationalen wissenschaftlichen und medizinischen Organisationen wird verwendet, um die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen (HP) zu beschreiben (CIOMS): sehr oft (≥ 1/10); oft (≥ 1/100 bis <1/10); selten (≥ 1/1000 bis <1/100); selten (≥ 1/10000 bis <1/1000); sehr selten (<1/1000); unbekannt (kann nicht berechnet werden. basierend.

Tabelle 4

Unerwünschte Reaktionen bei Verwendung von Ninlaro^® in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (alle Schweregrade, 3. Grades und 4. Grades)

* Repräsentiert eine Gruppe bevorzugter Begriffe.

Beschreibung einzelner unerwünschter Reaktionen

Beendigung der Behandlung

Die Entwicklung jeder der aufgeführten unerwünschten Reaktionen erforderte die Abschaffung eines oder mehrerer der drei Arzneimittel bei ≤ 1% der Patienten in der Ninlaro-Gruppe^®.

Trombozytopenie. Bei 3% der Patienten, die Ninlaro einnehmen^®und 1% der Patienten, die während der Behandlung Placebo erhielten, betrug die Anzahl der Blutplättchen <10.000 / mm³ Bei weniger als 1% der Patienten in beiden Gruppen verringerte sich die Anzahl der Blutplättchen während der Behandlung auf <5000 / mm.³ Die Entwicklung der Thrombozytopenie führte zur Abschaffung eines oder mehrerer der drei Arzneimittel bei <1% der Patienten in der Ninlaro-Gruppe.^® und 1% der Patienten in der Placebogruppe. Trombozytop ging nicht mit einer Zunahme der Häufigkeit hämorrhagischer Manifestationen oder der Anzahl der Transfusionen der Thrombozytenmasse einher.

Giftige Effekte vom LCD . Durchfall führte zur Abschaffung eines oder mehrerer der drei Medikamente bei 1% der Patienten in der Ninlaro-Gruppe^® und <1% der Patienten in der Placebogruppe.

Hautausschlag. Der Ausschlag wurde bei 18% der Patienten in der Ninlaro-Gruppe beobachtet^® im Vergleich zu 10% der Patienten in der Placebogruppe. Meistens wurden in beiden Gruppen Spot-Disease- und Maculus-Hautausschläge aufgedeckt. Ein Hautausschlag 3. Grades ist bei 2% der Patienten in der Ninlaro-Gruppe registriert^® im Vergleich zu 1% in der Placebo-Gruppe. Das Auftreten von Hautausschlägen führte zur Abschaffung eines oder mehrerer der drei Arzneimittel bei <1% der Patienten in beiden Gruppen.

Periphere Neuropathie. Periphere Neuropathie trat bei 25% der Patienten in der Ninlaro-Gruppe auf^® im Vergleich zu 20% der Patienten in der Placebogruppe. Periphere Neuropathie 3. Grades ist bei 2% der Patienten in beiden Gruppen registriert. Die am häufigsten entwickelte periphere sensorische Neuropathie (16 und 12% in der Ninlaro-Gruppe^® und Placebo). Periphere motorische Neuropathie wurde in beiden Gruppen nicht oft gefunden (<1%). Die Entwicklung der peripheren Neuropathie führte zur Abschaffung eines oder mehrerer der drei Arzneimittel bei 1% der Patienten in der Ninlaro-Gruppe^® im Vergleich zu <1% der Patienten in der Placebogruppe.

Sehschwäche. Sehstörungen wurden durch viele verschiedene Begriffe der bevorzugten Verwendung beschrieben. Die Gesamthäufigkeit betrug 24% bei Patienten, die ein Schema mit Ninlaro erhielten^®und 15% bei Patienten, die ein Placebo-Schema erhielten. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen waren verschwommenes Sehen (5% im Schema mit Ninlaro^® und 4% mit einem Placebo-Schema), trockene Augen (4% mit einem Schema mit Ninlaro^® und <1% mit einem Placebo-Schema), Bindehautentzündung (5% mit einem Schema mit Ninlaro^® und 1% im Schema mit Placebo) und Katarakte (4% im Schema mit Ninlaro^® und 5% mit einem Placebo-Schema). Unerwünschte Reaktionen 3. Grades wurden bei 2% der Patienten in beiden Gruppen beobachtet.

Andere unerwünschte Reaktionen

Nach verfügbaren Daten, die außerhalb des Rahmens der Studie der 3. Phase erhalten wurden, wurden in seltenen Fällen die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen berichtet: akute fieberhafte neutrophile Dermatose (Svit-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom, transversale Myelitis, reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Tumor Lyse-Syndrom und thrombotische Thrombozyten.

In einer Basisstudie der 3. Phase (N = 720) und einer doppelblinden, flammgesteuerten Studie (N = 115) wurden die folgenden unerwünschten Reaktionen in der Ninlaro-Gruppe mit der gleichen Häufigkeit gefunden^® und Placebo-Gruppe: Müdigkeit (26 gegenüber 24%), verminderter Appetit (12 gegenüber 9%), arterielle Hypotonie (4% in jeder Gruppe), Herzinsuffizienz (3% in jeder Gruppe), Arrhythmie (12 gegenüber 11%) sowie beeinträchtigte Leberfunktion, th. Veränderung des Leberenzymespiegels (8 gegenüber 6%).

Die Häufigkeit des Auftretens schwerer Formen der Hypokaliämie (3. bis 4. Grades) war in der Ninlaro-Gruppe höher^® (5%) als in der Placebogruppe (<1%).

Die Entwicklung einer tödlichen Pilz- und Viruspneumonie wurde bei Patienten aufgezeichnet, die die Ninlaro-Kombination erhielten^®, Lenalidomid und Dexamethason, selten. Der Patient sollte über die Notwendigkeit informiert werden, den Arzt über alle Fälle unerwünschter Reaktionen zu informieren, einschließlich.h. nicht in dieser Beschreibung aufgeführt.

Behandlung: Im Falle einer Überdosierung ist eine Überwachung des Zustands des Patienten erforderlich, wenn unerwünschte Reaktionen auftreten (siehe. "Kollaterale Aktionen") sowie symptomatische Therapie. Ein spezifisches Gegenmittel zur Verwendung mit einer Überdosis Ninlaro^® existiert nicht.

Xizomib ist ein reversibler Proteas-Inhibitor. Xizomib ist hauptsächlich assoziiert und unterdrückt die chemotripsinähnliche Aktivität der Beta-5 20S-Proteasom-Untereinheiten.

Xizomib verursacht eine Apoptose der Kultivierung in vitro Zelllinien des multiplen Myeloms. Xizomib zeigte Zytotoxizität in vitro für Myelomzellen, die bei Patienten mit fortgeschrittenen Rückfällen nach mehreren Therapiezyklen eingenommen wurden, einschließlich Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason. Die Kombination von Xazomib und Lenalidomid zeigte eine synergistische zytotoxische Wirkung auf die Zelllinien des multiplen Myeloms. Unter Bedingungen in vivo Xixazomib zeigte eine Antitumoreffekt auf das Modell der Tumor-Xenotransplantation des multiplen Muskelmyeloms.

Kardioelektrophysiologie. Ninlaro^® verlängerte das QTc-Intervall für die Exposition entsprechend der klinischen Exposition nicht, gemäß den Ergebnissen der pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analyse von Daten von 245 Patienten.

Saugen. Nach Einnahme des Medians T_max iksazomib im Plasma war 1 h. Der Wert der absoluten Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung betrug nach den Ergebnissen einer beliebten Analyse der Pharmakokinetik 58%. AUC xazomib nimmt im Dosisbereich dosisabhängig von 0,2 bis 10,6 mg zu. Eine Studie über die Auswirkungen des Essens bei Patienten, die eine Einzeldosis von 4 mg Xasomib erhielten, zeigte, dass Lebensmittel mit hohem Fettgehalt die AUC xazomib um 28% und C senkten_max um 69%.

Verteilung. Xizomib bindet zu 99% an Plasmaproteine und ist in roten Blutkörperchen mit einem „Blutplasma“ -Verhältnis von 10 verteilt. V_ss ist 543 l.

Die Schlussfolgerung. Nach den Ergebnissen der populären Analyse der Pharmakokinetik betrug die Systemclearance etwa 1,9 l / h bei einer Variabilität der Einzelwerte von 44%. T_1/2 in der letzten Phase des Xazomib betrug 9,5 Tage. Nach wöchentlicher oraler Anwendung wurde das Akkumulationsverhältnis als zweifach definiert.

Stoffwechsel. Nach oraler Verabreichung machte die Dosis mit dem Radioisotopendetikett Xazomib 70% des gesamten radioaktiven Materials aus, das mit dem Medikament im Plasma assoziiert ist. Der Hauptmechanismus zur Entfernung von Ixazomib wird als Metabolismus unter dem Einfluss mehrerer CYP-Enzyme und NonCYP-Proteine betrachtet. Bei klinisch signifikanten Ixazomib-Forschungskonzentrationen in vitro Unter Verwendung von Cytochrom P450-Isopheren, die aus der komplementären DNA des Menschen stammen, zeigten sie, dass es keine spezifische CYP-Isoferment gibt, die hauptsächlich am Metabolismus von Xazomib beteiligt ist. Bei Konzentrationen, die höher als die klinische waren, wurde Xazomib unter dem Einfluss vieler CYP-Isoformen mit geschätzten Teilnahmequoten metabolisiert: ZA4 (42%), 1A2 (26%), 2B6 (16%), 2C8 (6%), 206 (5%) , 2C19 (5%) und 2.

Hervorheben. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis ¹⁴C-ixazomib bei 5 Patienten mit einem häufigen bösartigen Tumor, 62% der erhaltenen Radioaktivität wurden mit Urin und 22% mit Kot gezüchtet. Das mit Urin gezüchtete unveränderte Xazomib betrug <3,5% der eingeführten Dosis.

Spezielle Patientengruppen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit. Es gab keine klinisch signifikante Wirkung von Alter (im Bereich von 23 bis 91 Jahren), Geschlecht und Körperoberfläche (Bereich 1,2 bis 2,7 m)²) oder Rennen um die Clearance von Xizomib basierend auf einer beliebten Analyse der Pharmakokinetik.

Leberfunktionsstörungen. Die Pharmakokinetik von Xazomib war bei Patienten mit normaler Leberfunktion und Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion (Gesamtbilirubin <VGN und ACT> VGN oder Gesamtbilirubin> 1–1,5 × VGN und jeder ACT-Wert) aufgrund einer beliebten Analyse der Pharmakokinetik ähnlich. Pharmakokinetische Daten wurden bei Patienten mit normaler Leberfunktion bei Einnahme von Xazomib in einer Dosis von 4 mg beschrieben (N = 12) mäßig beeinträchtigte Leberfunktion bei einer Dosis von 2,3 mg (Gesamtbilirubin> 1,5–3 × VGN, N = 13) oder schwere beeinträchtigte Leberfunktion bei einer Dosis von 1,5 mg (total bil. Die dosisnormalisierten durchschnittlichen AUC-Werte waren bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer eingeschränkter Leberfunktion um 20% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Nierenfunktionsstörungen. Die Pharmakokinetik von Xazomib war bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von leichter oder mäßiger Schwere (Cl-Kreatinin> 30 ml / min) ähnlich, basierend auf einer beliebten Analyse der Pharmakokinetik. Pharmakokinetische Daten wurden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion in einer Dosis von 3 mg Xazomib beschrieben (Cl Kreatinin> 90 ml / min, N = 18) schwere beeinträchtigte Nierenfunktion (Cl Kreatinin <30 ml / min, N = 14) oder Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine Dialyse erfordern (N = 6). Die AUC-Durchschnittswerte waren bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder dialysepflichtigen Nierenerkrankungen im Endstadium um 39% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Konzentrationen von Xazomib vor der Dialyse während und nach der Dialyse waren ähnlich, was darauf hinwies, dass Xazomib nicht von der Dialyse abgeleitet war.

• Pelzgefroren [Blumen-Dünger-Protein Kinaz]

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Leistungsstarke CYP3A-Induktoren . Die gleichzeitige Anwendung von Ninlaro sollte vermieden werden^® mit starken CYP3A-Induktoren (wie Rhympin, Phenytoin, Carbamazepin und Tierschlachtung). Gemeinsame Nutzung von Ninlaro^® mit Rifampin senkt C_max 54% iksazomib und AUC 74%.

Leistungsstarke CYP3A-Inhibitoren . Gemeinsame Nutzung von Ninlaro^® mit Clarythromycin, einem starken CYP3A-Inhibitor, führte dies nicht zu einer klinisch signifikanten Veränderung des Vorhandenseins von Xazomib im systemischen Blutfluss.

Leistungsstarke Inhibitoren SYR1A2. Nach der populären Analyse der Pharmakokinetik führte die gleichzeitige Anwendung von Xazomib mit starken CYP1A2-Inhibitoren nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der systemischen Wirkungen von Xazomib.

Der Einfluss von Ninlaro^® auf LS . Ninlaro^® ist weder reversibel noch abhängig von der Verwendungsdauer des CYP-Iso-Inhibitors - 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 / 5. Xizomib induzierte weder die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 / 5 noch die Spiegel, die immunoreaktiven Proteinen entsprechen. Bei Verwendung von Ninlaro^® Es wird nicht erwartet, dass sich Arzneimittelwechselwirkungen durch Unterdrückung oder Induktion von CYP entwickeln .

Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Spediteuren. Xizomib ist ein Substrat mit niedrigem Affingehalt von P-gp. Xizomib ist kein Substrat aus BCRP, MRP2 (weiß 2 mit mehrfacher Arzneimittelresistenz) oder Leber-OATR (Transpipeptide organischer Anionen). Xixazomib ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP, MRP2, OATR1B1, OATR1VZ, OST (Übersetzer organischer Kationen) vom 2. Typ, OAT (Übersetzer organischer Anionen) vom 1. und 3. Typ, MATE (Proteine der Extrusion von Drogen und Toxine) . Bei Verwendung von Ninlaro^® Die Entwicklung von Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang mit Trägern wird nicht erwartet.

Orale Kontrazeptiva. Bei gleichzeitiger Verwendung von Ninlaro^® Bei Dexamethason, einem schwachen oder moderaten Induktor von CYP3A4, sowie anderen Enzymen und Transferproteinen muss das Risiko einer Verringerung der Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva berücksichtigt werden. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel einnehmen, sollten zusätzlich die Barrieremethode der Empfängnisverhütung anwenden.

Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen.

Nicht nach dem auf dem Paket angegebenen Ablaufdatum bewerben.

Kapseln 2,3 mg, 3 mg und 4 mg. Jeweils 1 Kappen. in der PVC Aluminium / Aluminium-Blase, in die Klappkartonabdeckung geklebt. Auf 1 Pappdeckel in einen Pappbeutel geben. 3 Papppackungen werden in ein gemeinsames Kartonpaket gelegt. Auf dem Schutzaufkleber ist das Logo „Takeda“ holographisch angegeben

und / oder

Jeweils 1 Kappen. in der PVC Aluminium / Aluminium-Blase, in die Klappkartonabdeckung geklebt. Auf 1 Pappdeckel in einen Pappbeutel geben.

Bei Verpackungen bei Takeda Pharmasyukals LLC, Russland :

Kapseln 2,3 mg, 3 mg und 4 mg. Jeweils 1 Kappen. in der PVC-Blase aus Aluminium / Aluminium, die in einer Klappkartonabdeckung eingeschlossen ist. Auf 1 Pappdeckel in einen Pappbeutel geben. 3 Papppackungen werden in ein gemeinsames Kartonpaket gelegt. Auf dem Schutzaufkleber ist das Logo „Takeda“ holographisch angegeben

und / oder

Jeweils 1 Kappen. in der PVC-Blase aus Aluminium / Aluminium, die in einer Klappkartonabdeckung eingeschlossen ist. Auf 1 Pappdeckel in einen Pappbeutel geben.

Nach dem Rezept.

Trombozytopenie. Es gibt Berichte über Thrombozytop bei der Verwendung von Ninlaro^® mit einer maximalen Abnahme der Anzahl der zwischen 14 und 21 Tagen jedes 28-Tage-Zyklus beobachteten Blutplättchen und einer Erholung auf das anfängliche Niveau zu Beginn des nächsten Therapiezyklus. Während der Behandlung haben 3% der Patienten ein Ninlaro-Antragsschema^® und 1% der Patienten mit einem Placebo-Anwendungsschema, die Anzahl der Blutplättchen ≤ 10000 / mm, wurde festgestellt³ Bei weniger als 1% der Patienten wurde die Anzahl der Blutplättchen ≤ 5000 / mm vor dem Hintergrund der Verwendung beider Schemata festgestellt.³ Die Abschaffung der Behandlung aufgrund von Thrombozytopenie wurde in beiden Behandlungsschemata mit ähnlicher Häufigkeit gefunden (<1% der Patienten bei Anwendung von Ninlaro.^® und 2% der Patienten, die Placebo verwendeten, stornierten eines oder mehrere der drei verwendeten Medikamente. Die Transfusionsfrequenz der Thrombozytenmasse betrug mit dem Ninlaro-Anwendungsschema 6%^® und 5% der Patienten mit einem Placebo-Anwendungsschema.

Die Menge an Blutplättchen wird während der Behandlung mit Ninlaro mindestens monatlich kontrolliert^®.

Es wird empfohlen, während der ersten drei Therapiezyklen eine häufigere Kontrolle in Betracht zu ziehen. Thrombozytop korreliert durch Dosisänderungen (siehe. "Verwendungsmethode und Dosis") und Transfusion von Thrombozytenmasse gemäß medizinischen Standardempfehlungen.

Magen-Darm-Toxizität. Vor dem Hintergrund von Ninlaros Gebrauch^® Es wurden Durchfall, Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen festgestellt, die gelegentlich die Anwendung von Antivocaria, Antiemetika und die unterstützende Behandlung erforderten. Durchfall wird bei 42% der Patienten mit Ninlaros Applikationsschema beschrieben^® und bei 36% der Patienten mit einem Placebo-Anwendungsschema Verstopfung bei 34 bzw. 25% der Patienten Übelkeit bei 26 bzw. 21% der Patienten und Erbrechen bei 22 bzw. 11% der Patienten. Durchfall führte bei 1% der Patienten bei der Anwendung von Ninlaro zur Absage eines oder mehrerer der drei verwendeten Medikamente^® und <1% der Patienten bei Verwendung von Placebo. Bei Symptomen ändert der 3. oder 4. Grad die Dosis (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Periphere Neuropathie. Die meisten Fälle unerwünschter Reaktionen in Form einer peripheren Neuropathie hatten den 1. Grad (18% mit dem Ninlaro-Anwendungsschema^® und 14% mit einem Placebo-Antragsschema) und 2. Grades (8% mit einem Ninlaro-Antragsschema^® und 5% mit einem Placebo-Anwendungsschema). Unerwünschte Reaktionen in Form einer peripheren Neuropathie 3. Grades wurden bei 2% der Patienten in beiden Schemata beobachtet; unerwünschte Reaktionen 4. Grades oder schwerwiegende unerwünschte Reaktionen wurden nicht bemerkt.

Die am häufigsten beobachtete Reaktion war die periphere sensorische Neuropathie (19 und 14% im Schema mit Ninlaro^® und Placebo). Periphere motorische Neuropathie wurde in beiden Schemata selten beobachtet (<1%). Periphere Neuropathie führte bei 1% der Patienten in beiden Schemata zur Abschaffung eines oder mehrerer der drei verwendeten Medikamente. Die Patienten sollten regelmäßig auf Symptome einer Neuropathie untersucht werden. Patienten mit neu identifizierter peripherer Neuropathie oder einer Verschlechterung der verfügbaren können eine Dosisänderung erfordern (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Peripheres Ödem. Periphere Ödeme wurden bei 25 und 18% der Patienten mit einem Ninlaro-Anwendungsschema beschrieben^® und Placebo. Die meisten Fälle unerwünschter Reaktionen in Form eines peripheren Ödems hatten den 1. Grad (16% mit dem Ninlaro-Anwendungsschema^® und 13% mit einem Placebo-Antragsschema) und 2. Grades (7% mit einem Ninlaro-Antragsschema^® und 4% mit einem Placebo-Anwendungsschema).

Bei 2 und 1% der Patienten mit dem Verwendungsschema mit Ninlaro wurde ein peripheres Ödem 3. Grades beobachtet^® und Placebo. Periphere Ödeme 4. Grades wurden nicht bemerkt. Es gab keine Fälle von Abbruch der Behandlung aufgrund eines peripheren Ödems. Die Grundursache sollte bewertet und bei Bedarf eine unterstützende Behandlung durchgeführt werden. Bei Symptomen des 3. oder 4. Grades wird eine Dexamethason-Dosis gemäß den Anweisungen für die medizinische Anwendung oder einer Ninlaro-Dosis korrigiert^® (cm. "Anwendungsmethode und Dosen").

Hautreaktionen. Der Ausschlag wird bei 19% der Patienten mit dem Ninlaro-Antragsschema beschrieben^® und bei 11% der Patienten mit einem Placebo-Anwendungsschema. Die meisten Fälle unerwünschter Reaktionen in Form von Hautausschlag hatten den 1. Grad (10% mit dem Ninlaro-Antragsschema^® und 7% für das Placebo-Antragsschema) oder 2. Grad (6% für das Ninlaro-Antragsschema^® 3% mit Placebo-Anwendungsschema). Bei 3% der Patienten mit einem Ninlaro-Antragsschema wurde ein Hautausschlag 3. Grades festgestellt^® und bei 1% der Patienten mit einem Placebo-Anwendungsschema.

Unerwünschte Reaktionen in Form von Hautausschlag 4. Grades oder schwerwiegende unerwünschte Reaktionen in Form von Hautausschlag wurden nicht bemerkt. Die häufigste Art von Hautausschlag in beiden Schemata war makulopapulöser und makulöser Ausschlag. Der Ausschlag führte bei <1% der Patienten in beiden Schemata zur Absage eines oder mehrerer der drei verwendeten Medikamente. Der Ausschlag wird durch unterstützende Behandlung oder Dosisänderungen im Fall des 2. Grades oder höher kontrolliert (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Hepatotoxizität. Medizinische Leberläsionen, hepatozelluläre Läsionen, Lebersteartose, cholestatische Hepatitis und Hepatotoxizität wurden bei <1% der Patienten in jeder der aufgeführten Reaktionen von Ninlaro beschrieben^® Leberfunktionsstörungen wurden festgestellt (6% im Ninlaro-Antragsschema.^® und 5% der Patienten mit einem Placebo-Anwendungsschema).

Der Gehalt an Leberenzymen sollte regelmäßig überwacht und die Dosis sollte für Symptome des 3. oder 4. Grades korreliert werden (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Embryofetotoxizität. Basierend auf der Kenntnis des Wirkmechanismus und den Forschungsergebnissen an Ninlaro-Tieren^® kann bei der Anwendung bei schwangeren Frauen schädliche Auswirkungen auf den Fötus haben. Angemessene und streng kontrollierte Forschung zur Verwendung von Ninlaro^® schwangere Frauen sind abwesend. Ixazomib bestimmte die Embryofetotoxizität bei trächtigen Ratten und Kaninchen in Dosen, was zu einem Effekt führte, der geringfügig über dem bei Patienten mit empfohlenen Dosen beobachteten Effekt lag.

Frauen, die Kinder gebären können, sollten ermutigt werden, eine Schwangerschaft während der Anwendung von Ninlaro zu vermeiden^® Wenn Ninlaro.^® während der Schwangerschaft angewendet oder eine Frau wurde während der Anwendung von Ninlaro schwanger^®Sie sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Bei Frauen, die während der Anwendung von Ninlaro gebärfähig sind, sollte eine zuverlässige Anwendung von Verhütungsmitteln empfohlen werden^® und innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel verwenden, sollten zusätzlich die Barrieremethode der Empfängnisverhütung anwenden (siehe. "Antrag auf Schwangerschaft und Stillzeit").

Ninlaro^® ist ein zytotoxisches Medikament. Die Regeln für den Umgang mit und die Entsorgung von Zytotoxika sollten eingehalten werden. Kapseln nicht öffnen oder zerstören. Direkter Kontakt mit dem Inhalt der Kapsel sollte vermieden werden. Vermeiden Sie im Falle einer Zerstörung der Kapsel einen direkten Kontakt des Kapselinhalts mit der Haut oder den Augen. Bei Hautkontakt gründlich mit Wasser und Seife abspülen. Bei Kontakt mit den Augen gründlich mit Wasser abspülen.

Nicht verwendete Mengen an Medikamenten oder Abfällen sollten gemäß den örtlichen Anforderungen vernichtet werden.

Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und Mechanismen zu fahren. Ninlaro Droge^® hat wenig Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und Mechanismen zu fahren. Klinische Studien zeigten Müdigkeit und Schwindel. Patienten sollten ermutigt werden, keine Fahr- und Kontrollmechanismen zu betreiben, wenn diese Symptome verfügbar sind.

• C90.0 Multiples Myelom