Lumerax

Lumerax ist zur Behandlung von akuten unkomplizierten Patienten indiziert Plasmodium falciparum Malaria bei Erwachsenen, Kindern und Säuglingen ab 5 kg.

Offizielle Leitlinien zur angemessenen Verwendung von Malariamitteln sollten berücksichtigt werden.

Posologie

Erwachsene und Kinder mit einem Gewicht von 35 kg und mehr

Für Patienten ab 12 Jahren und über 35 kg Körpergewicht und höher umfasst ein Behandlungsverlauf sechs Dosen mit vier Tabletten, d.h. Insgesamt 24 Tabletten, die über einen Zeitraum von 60 Stunden wie folgt verabreicht wurden: Auf die erste Dosis von vier Tabletten, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose verabreicht wurde, sollten fünf weitere Dosen von vier Tabletten folgen, die mit 8, 24, 36, 48 und 48 verabreicht wurden 60 Stunden danach.

Kinder und Kleinkinder mit einem Gewicht von 5 kg bis weniger als 35 kg

Je nach Körpergewicht wird ein Sechs-Dosen-Regime mit 1 bis 3 Tabletten pro Dosis empfohlen:

5 bis weniger als 15 kg Körpergewicht: Auf die erste Dosis einer Tablette, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose verabreicht wurde, sollten fünf weitere Dosen einer Tablette folgen, die 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden danach verabreicht werden.

15 bis weniger als 25 kg Körpergewicht: Auf die erste Dosis von zwei Tabletten, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose verabreicht wurde, sollten fünf weitere Dosen von zwei Tabletten folgen, die 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden danach verabreicht wurden.

25 bis weniger als 35 kg Körpergewicht: Auf die erste Dosis von drei Tabletten, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose verabreicht wurde, sollten fünf weitere Dosen von drei Tabletten folgen, die 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden danach verabreicht werden.

Art der Verabreichung

Tabletten zur oralen Verabreichung.

Um die Absorption zu erhöhen, sollte Lumerax zusammen mit einer Mahlzeit oder einem milchigen Getränk eingenommen werden. Wenn Patienten keine Nahrung vertragen, sollte Lumerax mit Wasser verabreicht werden, die systemische Exposition kann jedoch verringert sein. Patienten, die sich innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme des Medikaments übergeben, sollten die Dosis wiederholen.

Zur Verabreichung an kleine Kinder und Säuglinge können die Tabletten zerkleinert werden.

Lumerax ist kontraindiziert in:

- Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten Hilfsstoffe.

- Patienten mit schwerer Malaria gemäß WHO-Definition *.

- Patienten, die ein Medikament einnehmen, das durch das Cytochrom-Enzym CYP2D6 metabolisiert wird (z. Metoprolol, Imipramin, Amitryptylin, Clomipramin).

- Patienten mit einer familiären Vorgeschichte eines plötzlichen Todes oder einer angeborenen Verlängerung des QTc-Intervalls in Elektrokardiogrammen oder mit einer anderen klinischen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängert.

- Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (proarrythmisch). Diese Medikamente umfassen:

- Antiarrhythmika der Klassen IA und III

- Neuroleptika, Antidepressiva

- bestimmte Antibiotika, einschließlich einiger Wirkstoffe der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika,

- bestimmte nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol)

- Cisaprid.

- Flecainid

- Patienten mit symptomatischen Herzarrythmien in der Vorgeschichte oder mit klinisch relevanter Bradykardie oder mit Herzinsuffizienz, begleitet von einer verringerten Auswurffraktion des linken Ventrikels.

- Patienten mit Störungen des Elektrolythaushalts, z. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.

- Patienten, die Medikamente einnehmen, die starke CYP3A4-Induktoren sind, wie Rifampin, Carbamazepin, Phenytoin, St. Johanniskraut (Hypericum perforatum).

(* Vorhandensein eines oder mehrerer der folgenden klinischen oder Labormerkmale:

Klinische Manifestation: Prostration; Bewusstseinsstörungen oder unarousierbares Koma; Versagen der Fütterung; tiefe Atmung, Atemnot (sazidotische Atmung); mehrere Krämpfe; Kreislaufkollaps oder Schock; Lungenödem (radiologisch); abnorme Blutung; klinischer Gelbsucht; Hämoglobinurie

Labortest: Schwere normocytische Anämie; Hämoglobuniurie; Hypoglykämie; metabolische Azidose; Nierenfunktionsstörung; Hyperlaktatämie; Hyperparasitämie)

Lumerax darf im ersten Schwangerschaftstrimester nicht angewendet werden, wenn andere geeignete und wirksame Malariamittel verfügbar sind.

Lumerax wurde nicht zur Behandlung von schwerer Malaria untersucht, einschließlich Fällen von zerebraler Malaria oder anderen schweren Manifestationen wie Lungenödem oder Nierenversagen.

Aufgrund begrenzter Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit sollte Lumerax nicht gleichzeitig mit einem anderen Malariamittel verabreicht werden, es sei denn, es gibt keine andere Behandlungsoption.

Wenn sich ein Patient während der Einnahme von Lumerax verschlechtert, sollte unverzüglich mit der alternativen Behandlung von Malaria begonnen werden. In solchen Fällen wird eine Überwachung des EKG empfohlen, und es sollten Schritte unternommen werden, um Elektrolytstörungen zu korrigieren.

Die lange Eliminationshalbwertszeit von Lumefantrin muss bei der Verabreichung von Chinin bei Patienten berücksichtigt werden, die zuvor mit Lumerax behandelt wurden.

Wenn nach Lumerax Chinin verabreicht wird, wird eine genaue Überwachung des EKG empfohlen.

Wenn Lumerax nach Mefloquin verabreicht wird, wird eine genaue Überwachung der Nahrungsaufnahme empfohlen.

Bei Patienten, die zuvor mit Halofantrin behandelt wurden, sollte Lumerax nicht früher als einen Monat nach der letzten Halofantrin-Dosis verabreicht werden.

Lumerax ist nicht angezeigt und wurde nicht auf Malariaprophylaxe untersucht.

Lumerax sollte bei Patienten mit antiretroviralen Arzneimitteln (ARTs) mit Vorsicht angewendet werden, da verringerte Artemether-, DHA- und / oder Lumefantrinkonzentrationen zu einer Abnahme der antimalarialen Wirksamkeit von Lumerax führen können.

Wie andere Malariamittel (z. Halofantrin, Chinin und Chinidin) Lumerax kann eine QT-Verlängerung verursachen.

Vorsicht ist geboten, wenn Lumerax mit Arzneimitteln kombiniert wird, die variable Hemmmuster, mäßige Induktion oder Konkurrenz für CYP3A4 aufweisen, da die therapeutischen Wirkungen einiger Arzneimittel verändert werden könnten. Arzneimittel, die eine gemischte Hemm- / Induktionseffekt auf CYP3A4 haben, insbesondere antiretrovirale Arzneimittel wie HIV-Proteaseinhibitoren und Nicht-Nucleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, sollten bei Patienten, die Lumerax einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.

Bei der Kombination von Lumerax mit hormonellen Verhütungsmitteln ist Vorsicht geboten. Lumerax kann die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel verringern. Daher sollte Patienten, die orales, transdermales Pflaster oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva verwenden, empfohlen werden, etwa einen Monat lang eine zusätzliche nicht-hormonelle Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Patienten, die während der Behandlung der Nahrung abgeneigt bleiben, sollten engmaschig überwacht werden, da das Risiko einer erneuten Auftretenierung größer sein kann.

Nierenfunktionsstörung

Bei dieser Patientengruppe wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. In Studien an gesunden Probanden gibt es keine signifikante renale Ausscheidung von Lumefantrin, Artemether und Dihydroartemisinin, und die klinische Erfahrung ist begrenzt. Es wird keine Dosisanpassung für die Anwendung von Lumerax bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen. Bei der Verabreichung von Lumerax an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten wird eine EKG- und Blutkaliumüberwachung empfohlen.

Leberfunktionsstörung

Bei dieser Patientengruppe wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann eine klinisch relevante Erhöhung der Exposition gegenüber Artemether und Lumefantrin und / oder ihren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Daher ist bei der Dosierung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten wird eine EKG- und Blutkaliumüberwachung empfohlen. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Ältere Leute

Es gibt keine Informationen, die darauf hindeuten, dass die Dosierung bei Patienten über 65 Jahren anders sein sollte als bei jüngeren Erwachsenen.

Neuinfektionen

Daten für eine begrenzte Anzahl von Patienten in einem Malaria-Endemiegebiet zeigen, dass Neuinfektionen mit einem zweiten Lumerax-Kurs behandelt werden können. In Ermangelung von Daten zur Kanzerogenitätsstudie und aufgrund mangelnder klinischer Erfahrung können mehr als zwei Lumerax-Kurse nicht empfohlen werden.

Patienten, die Lumerax erhalten, sollten gewarnt werden, dass Schwindel oder Müdigkeit / Asthenie auftreten können. In diesem Fall sollten sie nicht fahren oder Maschinen benutzen.

Die Sicherheit von Lumerax wurde in 20 klinischen Studien mit mehr als 3500 Patienten bewertet. Insgesamt 1810 Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre sowie 1788 Säuglinge und Kinder unter 12 Jahren haben in klinischen Studien Lumerax erhalten.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen sind nachstehend nach Systemorganklassen aufgeführt.

Nebenwirkungen werden unter Verwendung der MedDRA-Frequenzkonvention unter Überschriften der Häufigkeit eingestuft:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (> 1 / 1.000 bis <1/100)

Selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1.000)

Sehr selten (<1 / 10.000)

Nicht bekannt (kann aus verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Tabelle 1 Häufigkeit unerwünschter Wirkungen

*: Diese Nebenwirkungen wurden während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen gemeldet. Da diese spontan gemeldeten Ereignisse von einer Population ungewisser Größe stammen, ist es schwierig, ihre Häufigkeit abzuschätzen.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card Scheme (www.mhra.gov.uk/yellowcard) zu melden.

Bei Verdacht auf Überdosierung sollte gegebenenfalls eine symptomatische und unterstützende Therapie durchgeführt werden, die eine Überwachung des EKG und des Blutkaliums umfassen sollte.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Malariamittel, Blutschizontizid, ATC-Code: P01 BF01.

Pharmakodynamische Wirkungen

Lumerax umfasst ein festes Verhältnis von 1: 6 Teilen Artemether bzw. Lumefantrin. Der Ort der antiparasitären Wirkung beider Komponenten ist das Lebensmitteleer des Malariaparasiten, von dem angenommen wird, dass es die Umwandlung von Häm, einem toxischen Zwischenprodukt, das während des Hämoglobinabbaus erzeugt wird, in das ungiftige Hämozoin, das Malariapigment, stört. Es wird angenommen, dass Lumefantrin den Polymerisationsprozess stört, während Artemether durch die Wechselwirkung zwischen seiner Peroxidbrücke und Hämeisen reaktive Metaboliten erzeugt. Sowohl Artemether als auch Lumefantrin haben eine sekundäre Wirkung, die die Hemmung der Nukleinsäure- und Proteinsynthese innerhalb des Malariaparasiten beinhaltet.

Behandlung von akuter unkomplizierter P. falciparum Malaria

Die Wirksamkeit von Lumerax-Tabletten wurde in fünf 6-Dosis-Regimestudien und einer Studie zum Vergleich der 6- zur Behandlung von akuter, unkomplizierter Malaria (definiert als symptomatische P. falciparum-Malaria ohne Anzeichen und Symptome schwerer Malaria oder Anzeichen einer lebenswichtigen Organfunktionsstörung) bewertet -Dosis-Regime mit dem 4-Dosis-Regime. Die Parasitendichte im Ausgangsbereich lag bei der Mehrzahl der Patienten zwischen 500 / Î1⁄4L - 200.000 / Î1⁄4L (0,01% bis 4% Parasitämie). Studien wurden an ansonsten gesunden, teilweise immunen oder nicht immunen Erwachsenen und Kindern (> 5 kg Körpergewicht) mit unkomplizierter Malaria in Thailand, Afrika südlich der Sahara, Europa und Südamerika durchgeführt.

Wirksamkeitsendpunkte bestanden aus:

- 28-tägige Heilungsrate, Anteil der Patienten mit Clearance asexueller Parasiten innerhalb von 7 Tagen ohne Rückschöpfung bis zum 28. Tag

- Parasiten-Clearance-Zeit (PCT), definiert als Zeit von der ersten Dosis bis zur ersten Gesamtdosis und fortgeführtes Verschwinden eines asexuellen Parasiten, das weitere 48 Stunden andauert

- Fieberclearance-Zeit (FCT), definiert als Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Mal, als die Körpertemperatur unter 37,5 ° C fiel und mindestens weitere 48 Stunden unter 37,5 ° C blieb (nur für Patienten mit einer Temperatur> 37,5 ° C zu Studienbeginn) )

Die modifizierte Absicht, die (mITT) Population zu behandeln, umfasst alle Patienten mit Bestätigung der Malariadiagnose, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten haben. Wertvolle Patienten sind im Allgemeinen alle Patienten, die bis zum 28. Tag eine parasitologische Beurteilung von Tag 7 und 28 hatten oder bei denen ein Behandlungsversagen aufgetreten ist. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Tabelle 2 Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit

¹ Wirksamkeitskurationsrate basierend auf Blutausstrichmikroskopie

² MITT Bevölkerung

³ Nur für Patienten mit einer Körpertemperatur> 37,5 ° C zu Studienbeginn

⁴Es werden nur die 6-Dosis-Regime über 60 Stunden Gruppendaten dargestellt

^CT -Lumerax-Tabletten als zerkleinerte Tabletten verabreicht

^DT -Lumerax Dispergierbare Tabletten

Lumerax ist nicht für die Behandlung von Malaria aufgrund von indiziert und wurde bei dieser nicht bewertet P. vivax, P. Malariae oder P. ovaleobwohl einige Patienten in klinischen Studien eine Koinfektion mit hatten P. falciparum und P. vivax zu Studienbeginn. Lumerax ist gegen Blutstadien von aktiv Plasmodium vivaxist aber nicht gegen Hypnozoiten aktiv.

Pädiatrische Bevölkerung

Es wurden zwei Studien durchgeführt

Die Studie A2403 wurde in Afrika bei 310 Säuglingen und Kindern im Alter von 2 Monaten bis 9 Jahren durchgeführt, mit einem Gewicht von 5 kg bis 25 kg, mit einer axillären Temperatur> 37,5 ° C. Ergebnisse der 28-tägigen Heilungsrate (PCR-korrigiert) mittlere Parasiten-Clearancezeit (PCT) und Fieberfreigabezeit (FCT) sind in Tabelle 3 unten angegeben.

Die Studie B2303 wurde in Afrika bei 452 Säuglingen und Kindern im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahren mit einem Gewicht von 5 kg bis <35 kg mit Fieber (> 37,5 ° C axillär oder> 38 ° C rektal) oder Fieber in der Vorgeschichte in den letzten 24 Stunden durchgeführt . In dieser Studie wurden zerkleinerte Tabletten und dispergierbare Tabletten verglichen. Die Ergebnisse der 28-tägigen Heilungsrate (PCR-korrigiert), der mittleren Parasiten-Clearance-Zeit (PCT) und der Fieber-Clearance-Zeit (FCT) für zerkleinerte Tabletten sind in der folgenden Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3 Klinische Wirksamkeit nach Gewicht für pädiatrische Studien

¹ MITT Bevölkerung

2 Wirksamkeitskurationsrate basierend auf der Blutausstrichmikroskopie

^CT Lumerax-Tabletten als zerkleinerte Tabletten verabreicht

QT / QTc-Verlängerung:

Erwachsene und Kinder mit Malaria

Informationen zum QT / -risiko

Gesunde Erwachsene

In einer Parallelgruppenstudie für gesunde erwachsene Freiwillige, einschließlich einer Placebo- und Moxifloxacin-Kontrollgruppe (n = 42 pro Gruppe) Die Verabreichung des Sechs-Dosis-Regimes von Lumerax war mit einer Verlängerung von QTcF verbunden. Die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei 68, 72, 96, und 108 Stunden nach der ersten Dosis waren 7,45, 7.29, 6,12 und 6,84 ms, beziehungsweise. 156 und 168 Stunden nach der ersten Dosis hatten die Änderungen gegenüber dem Ausgangswert für QTcF keinen Unterschied zu Null. Kein Proband hatte einen Anstieg von> 30 ms gegenüber dem Ausgangswert oder einen absoluten Anstieg auf> 500 ms. Die Moxifloxacin-Kontrolle war 12 Stunden nach der Einzeldosis mit einem QTcF-Anstieg im Vergleich zu Placebo verbunden, wobei sich 1 Stunde nach der Dosis von 14,1 ms maximal geändert hatte.

In der in klinischen Studien eingeschlossenen erwachsenen / jugendlichen Bevölkerung traten bei 8 Patienten (0,8%), die Lumerax erhielten, eine QTcB> 500 ms und bei 3 Patienten (0,4%) eine QTcF> 500 ms auf. Bei 36% der Patienten wurde eine Verlängerung des QTcF-Intervalls> 30 ms beobachtet.

In klinischen Studien, die an Kindern mit dem 6-Dosis-Regime durchgeführt wurden, hatte kein Patient eine QTcF nach der Baseline> 500 ms, während 29,4% einen QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert> 30 ms und 5,1%> 60 ms aufwiesen. In klinischen Studien, die bei Erwachsenen und Jugendlichen mit dem 6-Dosis-Regime durchgeführt wurden, wurde bei 0,2% der Patienten eine QTcF-Verlängerung nach dem Baseline von> 500 ms pro Sekunde berichtet, während ein QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert von> 30 ms bei 33,9% und> 60 ms angegeben wurde 6,2% der Patienten.

In der Säuglings- / Kinderpopulation, die in klinische Studien einbezogen wurde, hatten 3 Patienten (0,2%) eine QTcB> 500 ms. Kein Patient hatte QTcF> 500 ms. Bei 34% der Kinder mit einem Gewicht von 5 bis 10 kg wurde eine Verlängerung der QTcF-Intervalle> 30 ms, bei 31% der Kinder mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg und bei 24% der Kinder mit einem Gewicht von 15 bis 25 kg und bei 32% der Kinder mit einem Gewicht von 25 bis 35 kg beobachtet .

Die pharmakokinetische Charakterisierung von Lumerax wird durch das Fehlen einer intravenösen Formulierung und die sehr hohe Variabilität der Artemether- und Lumefantrin-Plasmakonzentrationen und der abgeleiteten pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax) zwischen und innerhalb des Subjekts begrenzt.

Absorption

Artemether wird ziemlich schnell absorbiert und Dihydroartemisinin, der aktive Metabolit von Artemether, erscheint schnell im systemischen Kreislauf, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen beider Verbindungen etwa 2 Stunden nach der Dosierung erreicht werden. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Artemether lagen bei gefütterten gesunden Erwachsenen nach einer Einzeldosis Lumerax zwischen 60,0 und 104 ng / ml bzw. 146 bis 338 ng · h / ml. 80 mg Artemether / 480 mg Lumefantrin. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dihydroartemisinin lagen zwischen 49,7 und 104 ng / ml bzw. 169 bis 308 ng · h / ml. Die Absorption von Lumefantrin, einer hochlipophilen Verbindung, beginnt nach einer Verzögerungszeit von bis zu 2 Stunden mit einer maximalen Plasmakonzentration (Mittelwert zwischen 5,10 und 9,80 µg / ml) etwa 6 bis 8 Stunden nach der Dosierung. Die mittleren AUC-Werte von Lumefantrin lagen zwischen 108 und 243 µg · h / ml. Lebensmittel verbessern die Absorption von Artemether und Lumefantrin: Bei gesunden Probanden wurde die relative Bioverfügbarkeit von Artemether mehr als verdoppelt, und das von Lumefantrin im Vergleich zu nüchternen Bedingungen, als Lumerax nach einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde.

Es wurde auch gezeigt, dass Lebensmittel die Aufnahme von Lumefantrin bei Patienten mit Malaria erhöhen, wenn auch in geringerem Maße (ungefähr doppelt so häufig), höchstwahrscheinlich aufgrund des geringeren Fettgehalts der von akut kranken Patienten aufgenommenen Lebensmittel. Die Daten zur Lebensmittelinteraktion zeigen, dass die Absorption von Lumefantrin unter nüchternen Bedingungen sehr schlecht ist (unter der Annahme einer 100% igen Absorption nach einer fettreichen Mahlzeit würde die unter nüchternen Bedingungen absorbierte Menge <10% der Dosis betragen). Die Patienten sollten daher aufgefordert werden, das Medikament mit einer normalen Diät einzunehmen, sobald das Essen vertragen werden kann.

Verteilung

Artemether und Lumefantrin sind beide stark an humane Serumproteine gebunden in vitro (95,4% bzw. 99,7%). Dihydroartemisinin ist auch an Humanserumproteine gebunden (47-76%).

Biotransformation

Artemether wird schnell und umfassend metabolisiert (wesentlicher First-Pass-Metabolismus) in vitro und beim Menschen. Menschliche Lebermikrosomen metabolisieren Artemether zum biologisch aktiven Hauptmetaboliten Dihydroartemisinin (Demethylierung), vorwiegend über das Isoenzym CYP3A4 / 5. Dieser Metabolit wurde auch beim Menschen nachgewiesen in vivo.

Dihydroartemisinin wird weiter in inaktive Metaboliten umgewandelt.

Die Pharmakokinetik des Artemether bei Erwachsenen ist zeitabhängig.

Lumefantrin wird in menschlichen Lebermikrosomen hauptsächlich durch CYP3A4 N-debutyliert. In vivo Bei Tieren (Hunden und Ratten) erfolgt die Glucuronidierung von Lumefantrin direkt und nach oxidativer Biotransformation. Beim Menschen nimmt die Exposition gegenüber Lumefantrin mit wiederholter Verabreichung von Lumerax über den 3-tägigen Behandlungszeitraum zu, was mit der langsamen Elimination der Verbindung vereinbar ist. Systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten Desbutyl-Lumefantrin, für den die in vitro Die antiparasitäre Wirkung ist 5- bis 8-fach höher als die von Lumefantrin und betrug weniger als 1% der Exposition gegenüber dem Ausgangsarzneimittel. Desbutyl-Lumefantrin-Daten sind nicht speziell für eine afrikanische Bevölkerung verfügbar. In vitro Lumefantrin hemmt die Aktivität von CYP2D6 bei therapeutischen Plasmakonzentrationen signifikant.

Beseitigung

Artemether und Dihydroartemisinin werden mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 2 Stunden schnell aus dem Plasma entfernt. Lumefantrin wird sehr langsam mit einer Eliminationshalbwertszeit von 2 bis 6 Tagen eliminiert. Demografische Merkmale wie Geschlecht und Gewicht scheinen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lumerax zu haben.

Für den Menschen liegen nur begrenzte Daten zur Urinausscheidung vor. Bei 16 gesunden Probanden wurden nach Verabreichung von Lumerax weder Lumefantrin noch Artemether im Urin gefunden, und es wurden nur Spuren von Dihydroartemisinin nachgewiesen (die Urinausscheidung von Dihydroartemisinin betrug weniger als 0,01% der Artemether-Dosis).

Bei Tieren (Ratten und Hunden) wurde aufgrund seines schnellen und umfassenden First-Pass-Metabolismus kein unveränderter Artemether im Kot und Urin nachgewiesen, aber zahlreiche Metaboliten (teilweise identifiziert) wurden in Kot, Galle und Urin nachgewiesen. Lumefantrin wurde unverändert im Kot und mit Spuren nur im Urin ausgeschieden. Metaboliten von Lumefantrin wurden in Galle / Kot eliminiert.

Dosisproportionalität

Es wurden keine spezifischen Studien zur Dosisproportionalität durchgeführt. Begrenzte Daten deuten auf eine dosisproportionale Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Lumefantrin bei Verdoppelung der Lumerax-Dosis hin. Für Artemether sind keine schlüssigen Daten verfügbar.

Bioverfügbarkeits- / Bioäquivalenzstudien

Die systemische Exposition gegenüber Lumefantrin, Artemether und Dihydroartemisinin war nach Verabreichung von Lumerax als dispergierbare Tabletten und zerkleinerte Tabletten bei gesunden Erwachsenen ähnlich.

Die systemische Exposition gegenüber Lumefantrin war nach Verabreichung von Lumerax-dispergierbaren Tabletten und intakten Tabletten bei gesunden Erwachsenen ähnlich. Die Exposition gegenüber Artemether und Dihydroartemisinin war jedoch für das Dispergierbare signifikant niedriger (um 20-35%) als für die intakte Tablette. Diese Befunde werden für die Verwendung der dispergierbaren Tabletten in der pädiatrischen Bevölkerung nicht als klinisch relevant angesehen, da in dieser Population eine angemessene Wirksamkeit von Lumerax-dispergierbaren Tabletten nachgewiesen wurde. Die dispergierbare Tablette wird für Erwachsene nicht empfohlen.

Ältere Leute

Bei älteren Patienten wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien durchgeführt. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass die Dosierung bei Patienten über 65 Jahren anders sein sollte als bei jüngeren Erwachsenen.

Pädiatrische Bevölkerung

Bei pädiatrischen Malaria-Patienten betrug der mittlere Cmax (CV%) des Artemether (beobachtet nach der ersten Lumerax-Dosis) 223 (139%), 198 (90%) und 174 ng / ml (83%) für die Körpergewichtsgruppen 5- <15, 15- <25- bzw. Die assoziierte mittlere Cmax von DHA betrug 54,7 (108%), 79,8 (101%) und 65,3 ng / ml (36%), verglichen mit 101 ng / ml (57%) bei erwachsenen Malariapatienten. Die AUC von Lumefantrin (Bevölkerungsmittelwert, das die sechs Dosen von Lumerax abdeckt) betrug 577, 699 und 1150 µg-h / ml bei pädiatrischen Malariapatienten in den Körpergewichtsgruppen 5- <15, 15- <25 und 25- <35 kg im Vergleich zu einer mittleren AUC von 758 µg-. Die Eliminationshalbwertszeiten von Artemether und Lumefantrin bei Kindern sind unbekannt.

Leber- und Nierenfunktionsstörung

Weder bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz noch bei älteren Patienten wurden spezifische pharmakokinetische Studien durchgeführt. Der primäre Clearance-Mechanismus von Artemether und Lumefantrin kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörung beeinflusst werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann ein klinisch signifikanter Anstieg der Exposition gegenüber Artemether und Lumefantrin und / oder ihren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Daher ist bei der Dosierung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten bei 16 gesunden Probanden, die keine oder nur eine unbedeutende renale Ausscheidung von Lumefantrin, Artemether und Dihydroartemisinin zeigen, wird keine Dosisanpassung für die Anwendung von Lumerax bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung empfohlen.

Allgemeine Toxizität

Die wichtigsten Veränderungen, die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachtet wurden, waren mit der erwarteten pharmakologischen Wirkung auf Erythrozyten verbunden, begleitet von einer reaktionsschnellen sekundären Hämatopoese.

Neurotoxizität

Studien an Hunden und Ratten haben gezeigt, dass intramuskuläre Injektionen von Artemether zu Hirnläsionen führten. Zu den hauptsächlich in Hirnstammkernen beobachteten Veränderungen gehörten Chromatolyse, eosinophile zytoplasmatische Granulation, Spheroide, Apoptose und dunkle Neuronen. Läsionen wurden bei Ratten beobachtet, denen mindestens 7 Tage lang und bei Hunden mindestens 8 Tage lang verabreicht wurde. Läsionen wurden jedoch nach kürzeren intramuskulären Behandlungszyklen oder nach oraler Dosierung nicht beobachtet. Die geschätzte Artemether-24-h-AUC nach 7 Tagen Dosierung bei dem nicht beobachteten Effektniveau ist ungefähr 7-fach höher oder größer als die geschätzte Artemether-24-h-AUC beim Menschen. Die Hörschwelle wurde bei 20 dB durch orale Verabreichung von Artemether an Hunde in einer Dosis von etwa dem 29-fachen der höchsten klinischen Artemether-Dosis (160 mg / Tag) basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche beeinflusst. Die meisten unerwünschten Ereignisse bei Störungen des Nervensystems in den Studien des 6-Dosis-Regimes waren von geringer Intensität und lösten sich am Ende der Studie auf.

Mutagenität

Artemether und Lumefantrin waren nicht genotoxisch / klastogen, basierend auf in vitro und in vivo testen.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

Studien zur Reproduktionstoxizität

Embryotoxizität wurde in Studien zur Reproduktionstoxizität von Ratten und Kaninchen beobachtet, die mit Artemether, einem Derivat von Artemisinin, durchgeführt wurden. Artemisinine sind bekanntermaßen embryotoxisch. Lumefantrin allein verursachte bei Dosen von bis zu 1.000 mg / kg / Tag bei Ratten und Kaninchen keine Anzeichen von Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität. Diese Dosen sind mindestens zehnmal höher als die tägliche menschliche Dosis, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche.

Studien zur Reproduktionstoxizität, die mit der Kombination Artemether: Lumefantrin durchgeführt wurden, verursachten maternale Toxizität und erhöhten Verlust nach der Implantation bei Ratten und Kaninchen.

Artemether verursachte bei Ratten und Kaninchen einen Anstieg des Verlusts nach der Implantation und der Teratogenität (gekennzeichnet als geringe Inzidenz von Herz-Kreislauf- und Skelettfehlbildungen). Die embryotoxische Artemether-Dosis bei der Ratte ergibt Artemether- und Dihydroartemisinin-Expositionen, die denen ähneln, die beim Menschen basierend auf AUC erreicht werden

Fruchtbarkeit

Die Verabreichung von Artemether-Lumefantrin führte zu einer veränderten Beweglichkeit der Spermien, abnormalen Spermien, einer verringerten Anzahl der Nebenhodenspermien, einem erhöhten Gewicht der Hoden und einer Embryotoxizität. Andere reproduktive Effekte (verminderte Implantate und lebensfähige Embryonen, erhöhter Verlust der Präimplantation) wurden ebenfalls beobachtet. Das Fruchtbarkeitsniveau ohne nachteilige Wirkung betrug 300 mg / kg / Tag. Die Relevanz für diesen Befund beim Menschen ist unbekannt.

Jugendtoxizitätsstudien

Eine Studie untersuchte die Neurotoxizität des oralen Artemethers bei jugendlichen Ratten. Mortalität, klinische Anzeichen und eine Verringerung der Körpergewichtsparameter traten vor allem bei jüngeren Ratten auf. Trotz der festgestellten systemischen Toxizität gab es keine Auswirkungen von Artemether auf einen der durchgeführten Funktionstests und es gab keine Hinweise auf eine direkte neurotoxische Wirkung bei jugendlichen Ratten.

Sehr junge Tiere reagieren empfindlicher auf die toxische Wirkung von Artemether als erwachsene Tiere. Es gibt keinen Unterschied in der Empfindlichkeit bei etwas älteren Tieren im Vergleich zu erwachsenen Tieren. Klinische Studien haben die Sicherheit der Verabreichung von Artemether und Lumefantrin bei Patienten mit einem Gewicht von 5 kg und mehr nachgewiesen.

Pharmakologie für kardiovaskuläre Sicherheit

In Toxizitätsstudien an Hunden bei Dosen> 600 mg / kg / Tag gab es Hinweise auf eine Verlängerung des QTc-Intervalls (Sicherheitsmarge von 1,3-fach bis 2,2-fach für Artemether unter Verwendung von berechnetem freiem Cmax) bei höheren Dosen als vorgesehen beim Menschen. In-vitro-HERG-Assays zeigten einen Sicherheitsspielraum von> 100 für Artemether und Dihydroartemisinin. Der hERG IC₅₀ war 8,1 uM für Lumefantrin und 5,5 uM für seinen Desbutylmetaboliten.

Basierend auf den verfügbaren nichtklinischen Daten kann ein Potenzial für eine QTc-Verlängerung beim Menschen nicht außer Acht gelassen werden.4 und 5.1.

Nicht zutreffend.

Für die Behandlung von Kindern und Säuglingen sollte die 24-Tabletten-Packung verschrieben werden. Der verschreibende Arzt und Apotheker sollte die Eltern oder Betreuer über die Posologie ihres Kindes informieren und dass eine variable Anzahl von Tabletten (abhängig vom Körpergewicht des Kindes) für die vollständige Behandlung angefordert wird. Daher darf die gesamte Packung nicht verwendet werden. Nach erfolgreicher Behandlung sollten die verbleibenden Tabletten weggeworfen oder an den Apotheker zurückgegeben werden.