Losectil(+Sodium Bicarbonate)

Duodenal Ulcer

Losectil(+Sodium Bicarbonate) (omeprazole/sodium bicarbonate) is indicated for short-term treatment of active duodenal ulcer. Most patients heal within four weeks. Some patients may require an additional four weeks of therapy.

Gastric Ulcer

Losectil(+Sodium Bicarbonate) is indicated for short-term treatment (4-8 weeks) of active benign gastric ulcer.

Treatment Of Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)

Symptomatic GERD

Losectil(+Sodium Bicarbonate) is indicated for the treatment of heartburn and other symptoms associated with GERD for up to 4 weeks.

Erosive Esophagitis

Losectil(+Sodium Bicarbonate) is indicated for the short-term treatment (4-8 weeks) of erosive esophagitis which has been diagnosed by endoscopy.

The efficacy of Losectil(+Sodium Bicarbonate) used for longer than 8 weeks in these patients has not been established. If a patient does not respond to 8 weeks of treatment, it may be helpful to give up to an additional 4 weeks of treatment. If there is recurrence of erosive esophagitis or GERD symptoms (e.g., heartburn), additional 4-8 week courses of Losectil(+Sodium Bicarbonate) may be considered.

Maintenance Of Healing Of Erosive Esophagitis

Losectil(+Sodium Bicarbonate) is indicated to maintain healing of erosive esophagitis. Controlled studies do not extend beyond 12 months.

Reduction Of Risk of Upper Gastrointestinal Bleeding In Critically Ill Patients (40mg oral suspension only)

Losectil(+Sodium Bicarbonate) Powder for Oral Suspension 40 mg/1680 mg is indicated for the reduction of risk of upper GI bleeding in critically ill patients.

Losectil (+ Natriumbicarbonat) (Omeprazol / Natriumbicarbonat) ist als Kapsel und als Pulver zur Suspension zum Einnehmen in 20 mg- und 40 mg-Stärken von Omeprazol für Erwachsene erhältlich. Die Gebrauchsanweisung für jede Indikation ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Alle empfohlenen Dosen während der gesamten Kennzeichnung basieren auf Omeprazol.

Da sowohl die Suspensionspakete zum Einnehmen mit 20 mg als auch mit 40 mg die gleiche Menge Natriumbicarbonat enthalten (1680 mg) Zwei Packungen mit 20 mg entsprechen nicht einer Packung Losectil(+ Natriumbicarbonat) 40 mg; daher, zwei 20-mg-Päckchen Losectil(+ Natriumbicarbonat) sollte nicht durch ein Päckchen Losectil ersetzt werden(+ Natriumbicarbonat) 40 mg.

Da sowohl die 20 mg- als auch die 40 mg-Kapseln die gleiche Menge Natriumbicarbonat enthalten (1100 mg) Zwei Kapseln mit 20 mg entsprechen nicht einer Kapsel Losectil(+ Natriumbicarbonat) 40 mg; daher, zwei 20 mg Kapseln Losectil(+ Natriumbicarbonat) sollte nicht eine Kapsel Losectil ersetzen(+ Natriumbicarbonat) 40 mg.

Losectil (+ Natriumbicarbonat) sollte mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit auf leeren Magen eingenommen werden.

Bei Patienten, die eine kontinuierliche Röhrenfütterung mit Nasogastric (NG) / Orogastric (OG) erhalten, sollte die Enteralfütterung ungefähr 3 Stunden vor und 1 Stunde nach Verabreichung von Losectil (+ Natriumbicarbonat) -Pulver zur oralen Suspension ausgesetzt werden.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungen von Losectil (+ Natriumbicarbonat) nach Angabe für Erwachsene ab 18 Jahren

Spezielle Populationen

Leberinsuffizienz

Erwägen Sie eine Dosisreduktion, insbesondere zur Aufrechterhaltung der Heilung der erosiven Ösophagitis.

Verabreichung von Kapseln

Losectil (+ Natriumbicarbonat) Kapseln sollten intakt mit Wasser geschluckt werden. VERWENDEN SIE KEINE ANDEREN FLÜSSIGKEITEN. ÖFFNEN SIE KAPSEL UND SPRINKLE INHALT NICHT IN LEBENSMITTEL

Vorbereitung und Verabreichung der Suspension

Gebrauchsanweisung: Leeren Sie den Verpackungsinhalt in eine kleine Tasse mit 1-2 Esslöffeln Wasser. Verwenden Sie keine anderen Flüssigkeiten oder Lebensmittel. Gut umrühren und sofort trinken. Tasse mit Wasser füllen und trinken.

Wenn Losectil (+ Natriumbicarbonat) über ein nasogastrisches (NG) oder orogastrisches (OG) Rohr verabreicht werden soll, sollte die Suspension mit ungefähr 20 ml Wasser konstituiert sein. VERWENDEN SIE KEINE ANDEREN FLÜSSIGKEITEN ODER LEBENSMITTEL. Gut umrühren und sofort verabreichen. Eine Spritze geeigneter Größe sollte verwendet werden, um die Suspension in das Röhrchen einzubringen. Die Suspension sollte mit 20 ml Wasser durch das Rohr gewaschen werden.

Losectil (+ Natriumbicarbonat) ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Formulierung kontraindiziert. Überempfindlichkeitsreaktionen können Anaphylaxie, anaphylaktischen Schock, Angioödem, Bronchospasmus, akute interstitielle Nephritis und Urtikaria umfassen.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Concomitant Gastric Malignancy

Symptomatic response to therapy with omeprazole does not preclude the presence of gastric malignancy.

Atrophic gastritis

Atrophic gastritis has been noted occasionally in gastric corpus biopsies from patients treated long-term with omeprazole.

Acute Interstitial Nephritis

Acute interstitial nephritis has been observed in patients taking PPIs including Losectil(+Sodium Bicarbonate). Acute interstitial nephritis may occur at any point during PPI therapy and is generally attributed to an idiopathic hypersensitivity reaction. Discontinue Losectil(+Sodium Bicarbonate) if acute interstitial nephritis develops..

Cyanocobalamin (vitamin B-12) Deficiency

Daily treatment with any acid-suppressing medications over a long period of time (e.g., longer than 3 years) may lead to malabsorption of cyanocobalamin (vitamin B-12) caused by hypo-or achlorhydria. Rare reports of cyanocobalamin deficiency occurring with acid-suppressing therapy have been reported in the literature. This diagnosis should be considered if clinical symptoms consistent with cyanocobalamin deficiency are observed.

Buffer Content

Each Losectil(+Sodium Bicarbonate) Capsule contains 1100 mg (13 mEq) of sodium bicarbonate. The total content of sodium in each capsule is 304 mg.

Each packet of Losectil(+Sodium Bicarbonate) Powder for Oral Suspension contains 1680 mg (20 mEq) of sodium bicarbonate (equivalent to 460 mg of Na+).

The sodium content of Losectil(+Sodium Bicarbonate) products should be taken into consideration when administering to patients on a sodium restricted diet.

Because Losectil(+Sodium Bicarbonate) products contain sodium bicarbonate, they should be used with caution in patients with Bartter's syndrome, hypokalemia, hypocalcemia, and problems with acid-base balance. Long-term administration of bicarbonate with calcium or milk can cause milk-alkali syndrome.

Chronic use of sodium bicarbonate may lead to systemic alkalosis and increased sodium intake can produce edema and weight increase.

Clostridium Difficile Associated Diarrhea

Published observational studies suggest that PPI therapy like Losectil(+Sodium Bicarbonate) may be associated with an increased risk of Clostridium difficile associated diarrhea, especially in hospitalized patients. This diagnosis should be considered for diarrhea that does not improve.

Patients should use the lowest dose and shortest duration of PPI therapy appropriate to the condition being treated.

Interaction With Clopidogrel

Avoid concomitant use of Losectil(+Sodium Bicarbonate) with clopidogrel. Clopidogrel is a prodrug. Inhibition of platelet aggregation by clopidogrel is entirely due to an active metabolite. The metabolism of clopidogrel to its active metabolite can be impaired by use with concomitant medications, such as omeprazole, that interfere with CYP2C19 activity. Concomitant use of clopidogrel with 80 mg omeprazole reduces the pharmacological activity of clopidogrel, even when administered 12 hours apart. When using Losectil(+Sodium Bicarbonate), consider alternative anti-platelet therapy.

Bone Fracture

Several published observational studies suggest that proton pump inhibitor (PPI) therapy may be associated with an increased risk for osteoporosis-related fractures of the hip, wrist, or spine. The risk of fracture was increased in patients who received high-dose, defined as multiple daily doses, and long-term PPI therapy (a year or longer). Patients should use the lowest dose and shortest duration of PPI therapy appropriate to the condition being treated. Patients at risk for osteoporosis-related fractures should be managed according to the established treatment guidelines.

Hypomagnesemia

Hypomagnesemia, symptomatic and asymptomatic, has been reported rarely in patients treated with PPIs for at least three months, in most cases after a year of therapy. Serious adverse events include tetany, arrhythmias, and seizures. In most patients, treatment of hypomagnesemia required magnesium replacement and discontinuation of the PPI.

For patients expected to be on prolonged treatment or who take PPIs with medications such as digoxin or drugs that may cause hypomagnesemia (e.g., diuretics), health care professionals may consider monitoring magnesium levels prior to initiation of PPI treatment and periodically.

Concomitant Use Of Losectil(+Sodium Bicarbonate) With St John's Wort Or Rifampin

Drugs which induce CYP2C19 OR CYP34A (such as St John's Wort or rifampin) can substantially decrease omeprazole concentrations. Avoid concomitant use of Losectil(+Sodium Bicarbonate) with St John's Wort or rifampin.

Interactions With Investigations For Neuroendocrine Tumors

Serum chromogranin A (CgA) levels increase secondary to drug-induced decreases in gastric acidity. The increased CgA level may cause false positive results in diagnostic investigations for neuroendocrine tumors. Providers should temporarily stop omeprazole treatment before assessing CgA levels and consider repeating the test if initial CgA levels are high. If serial tests are performed (e.g. for monitoring), the same commercial laboratory should be used for testing, as reference ranges between tests may vary..

Concomitant Use Of Losectil(+Sodium Bicarbonate) With Methotrexate

Literature suggests that concomitant use of PPIs with methotrexate (primarily at high dose; see methotrexate prescribing information) may elevate and prolong serum levels of methotrexate and/or its metabolite, possibly leading to methotrexate toxicities. In high-dose methotrexate administration, a temporary withdrawal of the PPI may be considered in some patients..

Patient Counseling Information

See FDA-Approved Medication Guide.

Instruct patients that Losectil(+Sodium Bicarbonate) should be taken on an empty stomach at least one hour prior to a meal.

Instruct patients in Directions for Use as follows:

Capsules: Swallow intact capsule with water. DO NOT USE OTHER LIQUIDS. DO NOT OPEN CAPSULE AND SPRINKLE CONTENTS INTO FOOD.

Powder for Oral Suspension: Empty packet contents into a small cup containing 1-2 tablespoons of water. DO NOT USE OTHER LIQUIDS OR FOODS. Stir well and drink immediately. Refill cup with water and drink.

Losectil(+Sodium Bicarbonate) is available either as 40 mg or 20 mg capsules with 1100 mg sodium bicarbonate. Losectil(+Sodium Bicarbonate) is also available either as 40 mg or 20 mg single-dose packets of powder for oral suspension with 1680 mg sodium bicarbonate.

Patients should be instructed not to substitute Losectil(+Sodium Bicarbonate) Capsules or Suspension for other Losectil(+Sodium Bicarbonate) dosage forms because different dosage forms contain different amounts of sodium bicarbonate and magnesium hydroxide.

Patients should be advised that since both the 20 mg and 40 mg oral suspension packets contain the same amount of sodium bicarbonate (1680 mg), two packets of 20 mg are not equivalent to one packet of Losectil(+Sodium Bicarbonate) 40 mg; therefore, two 20 mg packets of Losectil(+Sodium Bicarbonate) should not be substituted for one packet of Losectil(+Sodium Bicarbonate) 40 mg. Conversely ½ of a 40mg packet should not be substituted for one 20mg packet.

Patients should be advised that since both the 20 mg and 40 mg capsules contain the same amount of sodium bicarbonate (1100 mg), two capsules of 20 mg are not equivalent to one capsule of Losectil(+Sodium Bicarbonate) 40 mg; therefore, two 20 mg capsules of Losectil(+Sodium Bicarbonate) should not be substituted for one capsule of Losectil(+Sodium Bicarbonate) 40 mg. Patients should be advised that this drug is not approved for use in patients less than 18 years of age.

Patients on a sodium-restricted diet or patients at risk of developing congestive heart failure (CHF) should be informed of the sodium content of Losectil(+Sodium Bicarbonate) Capsules (304 mg per capsule) and Losectil(+Sodium Bicarbonate) Powder (460 mg per packet). Patients should be informed that chronic use of sodium bicarbonate may cause problems and increased sodium intake can cause swelling and weight gain. If this occurs, they should contact their healthcare provider.

Patients should be informed that the most frequent adverse reactions associated with Losectil(+Sodium Bicarbonate) include headache, abdominal pain, nausea, diarrhea, vomiting and flatulence.

Pregnant women should be advised that a harmful effect of Losectil(+Sodium Bicarbonate) on the fetus can not be ruled out and that the drug should be used with caution during pregnancy.

Patients should be advised to use this drug with caution if they are regularly taking calcium supplements.

Advise patients to immediately report and seek care for diarrhea that does not improve. This may be a sign of Clostridium difficile associated diarrhea.

Advise patients to immediately report and seek care for any cardiovascular or neurological symptoms including palpitations, dizziness, seizures and tetany as these may be signs of hypomagnesemia.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

In two 24-month carcinogenicity studies in rats, omeprazole at daily doses of 1.7, 3.4, 13.8, 44.0 and 140.8 mg/kg/day (approximately 0.4 to 34.2 times the human dose of 40 mg/day on a body surface area basis) produced gastric ECL cell carcinoids in a dose-related manner in both male and female rats; the incidence of this effect was markedly higher in female rats, which had higher blood levels of omeprazole. Gastric carcinoids seldom occur in the untreated rat. In addition, ECL cell hyperplasia was present in all treated groups of both sexes. In one of these studies, female rats were treated with 13.8 mg omeprazole/kg/day (approximately 3.36 times the human dose of 40 mg/day on a body surface area basis) for one year, then followed for an additional year without the drug. No carcinoids were seen in these rats. An increased incidence of treatment-related ECL cell hyperplasia was observed at the end of one year (94% treated versus 10% controls). By the second year the difference between treated and control rats was much smaller (46% versus 26%) but still showed more hyperplasia in the treated group. Gastric adenocarcinoma was seen in one rat (2%). No similar tumor was seen in male or female rats treated for two years. For this strain of rat no similar tumor has been noted historically, but a finding involving only one tumor is difficult to interpret. In a 52-week toxicity study in Sprague-Dawley rats, brain astrocytomas were found in a small number of males that received omeprazole at dose levels of 0.4, 2, and 16 mg/kg/day (about 0.1 to 3.9 times the human dose of 40 mg/day on a body surface area basis). No astrocytomas were observed in female rats in this study. In a 2-year carcinogenicity study in Sprague-Dawley rats, no astrocytomas were found in males and females at the high dose of 140.8 mg/kg/day (about 34 times the human dose of 40 mg/day on a body surface area basis). A 78-week mouse carcinogenicity study of omeprazole did not show increased tumor occurrence, but the study was not conclusive. A 26-week p53 (+/-) transgenic mouse carcinogenicity study was not positive.

Omeprazole was positive for clastogenic effects in an in vitro human lymphocyte chromosomal aberration assay, in one of two in vivo mouse micronucleus tests, and in an in vivo bone marrow cell chromosomal aberration assay. Omeprazole was negative in the in vitro Ames Test, an in vitro mouse lymphoma cell forward mutation assay and an in vivo rat liver DNA damage assay.

In 24-month carcinogenicity studies in rats, a dose-related significant increase in gastric carcinoid tumors and ECL cell hyperplasia was observed in both male and female animals. Carcinoid tumors have also been observed in rats subjected to fundectomy or long-term treatment with other proton pump inhibitors or high doses of H2-receptor antagonists.

Omeprazole at oral doses up to 138 mg/kg/day (about 33.6 times the human dose of 40 mg/day on a body surface area basis) was found to have no effect on the fertility and general reproductive performance in rats.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category C

Risk Summary

There are no adequate and well-controlled studies on the use of Losectil(+Sodium Bicarbonate) in pregnant women. Available epidemiologic data fail to demonstrate an increased risk of major congenital malformations or other adverse pregnancy outcomes with first trimester omeprazole use. Teratogenicity was not observed in animal reproduction studies with administration of oral esomeprazole magnesium in rats and rabbits with doses about68 times and 42 times, respectively, an oral human dose of 40 mg (based on a body surface area basis for a 60 kg person). However, changes in bone morphology were observed in offspring of rats dosed through most of pregnancy and lactation at doses equal to or greater than approximately 33.6 times an oral human dose of 40 mg (see Animal Data). Because of the observed effect at high doses of esomeprazole magnesium on developing bone in rat studies, Losectil(+Sodium Bicarbonate) should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Human Data Four published epidemiological studies compared the frequency of congenital abnormalities among infants born to women who used omeprazole during pregnancy with the frequency of abnormalities among infants of women exposed to H2-receptor antagonists or other controls.

A population-based retrospective cohort epidemiological study from the Swedish Medical Birth Registry, covering approximately 99% of pregnancies, from 1995-99, reported on 955 infants (824 exposed during the first trimester with 39 of these exposed beyond first trimester, and 131 exposed after the first trimester) whose mothers used omeprazole during pregnancy. The number of infants exposed in utero to omeprazole that had any malformation, low birth weight, low Apgar score, or hospitalization was similar to the number observed in this population. The number of infants born with ventricular septal defects and the number of stillborn infants was slightly higher in the omeprazole-exposed infants than the expected number in this population.

A population-based retrospective cohort study covering all live births in Denmark from 1996-2009, reported on 1,800 live births whose mothers used omeprazole during the first trimester of pregnancy and 837, 317 live births whose mothers did not use any proton pump inhibitor. The overall rate of birth defects in infants born to mothers with first trimester exposure to omeprazole was 2.9% and 2.6% in infants born to mothers not exposed to any proton pump inhibitor during the first trimester.

A retrospective cohort study reported on 689 pregnant women exposed to either H2-blockers or omeprazole in the first trimester (134 exposed to omeprazole) and 1,572 pregnant women unexposed to either during the first trimester. The overall malformation rate in offspring born to mothers with first trimester exposure to omeprazole, an H2-blocker, or were unexposed was 3.6%, 5.5%, and 4.1% respectively.

A small prospective observational cohort study followed 113 women exposed to omeprazole during pregnancy (89% first trimester exposures). The reported rate of major congenital malformations was 4% in the omeprazole group, 2% in controls exposed to non-teratogens, and 2.8% in disease-paired controls. Rates of spontaneous and elective abortions, preterm deliveries, gestational age at delivery, and mean birth weight were similar among the groups.

Several studies have reported no apparent adverse short-term effects on the infant when single dose oral or intravenous omeprazole was administered to over 200 pregnant women as premedication for cesarean section under general anesthesia.

Animal Data

Reproductive studies conducted with omeprazole in rats at oral doses up to 138 mg/kg/day (about 33.6 times an oral human dose of 40 mg on a body surface area basis) and in rabbits at doses up to 69 mg/kg/day (about 33.6times an oral human dose of 40 mg on a body surface area basis) did not disclose any evidence for a teratogenic potential of omeprazole. In rabbits, omeprazole in a dose range of 6.9 to 69.1 mg/kg/day (about 3.36 to 33.6 times an oral human dose of 40 mg on a body surface area basis) produced dose-related increases in embryo-lethality, fetal resorptions, and pregnancy disruptions. In rats, dose-related embryo/fetal toxicity and postnatal developmental toxicity were observed in offspring resulting from parents treated with omeprazole at 13.8 to 138.0 mg/kg/day (about 3.36 to 33.6 times an oral human dose of 40 mg on a body surface area basis).

Reproduction studies have been performed with esomeprazole magnesium in rats at oral doses up to 280 mg/kg/day (about 68 times an oral human dose of 40 mg on a body surface area basis) and in rabbits at oral doses up to 86 mg/kg/day (about42 times an oral human dose of 40 mg on a body surface area basis) and have revealed no evidence of impaired fertility or harm to the fetus due to esomeprazole magnesium.

A pre-and postnatal developmental toxicity study in rats with additional endpoints to evaluate bone development were performed with the S-enantiomer, esomeprazole magnesium at oral doses of 14 to 280 mg/kg/day (about 3.4 to 68 times an oral human dose of 40 mg of esomeprazole on a body surface area basis). Neonatal/early postnatal (birth to weaning) survival was decreased at doses equal to or greater than 138 mg/kg/day (about 33.6 times an oral human dose of 40 mg on a body surface area basis). Body weight and body weight gain were reduced and neurobehavioral or general developmental delays in the immediate post-weaning timeframe were evident at doses equal to or greater than 69 mg /kg/day (about 16.8 times an oral human dose of 40 mg on a body surface area basis). In addition, decreased femur length, width and thickness of cortical bone, decreased thickness of the tibial growth plate and minimal to mild bone marrow hypocellularity were noted at doses of esomeprazole magnesium equal to or greater than 14 mg/kg/day (about 3.4 times an oral human dose of 40 mg on a body surface area basis). Physeal dysplasia in the femur was observed in offspring of rats treated with oral doses of esomeprazole magnesium at doses equal to or greater than 138 mg/kg/day (about 33.6 times an oral human dose of 40 mg on a body surface area basis).

Effects on maternal bone were observed in pregnant and lactating rats in a pre-and postnatal toxicity study when esomeprazole magnesium was administered at oral doses of 14 to 280 mg/kg/day (about 3.4 to 68 times an oral human dose of 40 mg on a body surface area basis). When rats were dosed from gestational day 7 through weaning on postnatal day 21, a statistically significant decrease in maternal femur weight of up to 14% (as compared to placebo treatment) was observed at doses of esomeprazole magnesium equal to or greater than 138 mg/kg/day (about 33.6 times an oral human dose of 40 mg on a body surface area basis).

A pre-and post natal development study in rats with esomeprazole strontium (using equimolar doses compared to esomeprazole magnesium study) produced similar results in dams and pups as described above.

Nursing Mothers

Pediatric Use

Safety and effectiveness of Losectil(+Sodium Bicarbonate) have not been established in pediatric patients less than 18 years of age.

Juvenile Animal Data In a juvenile rat toxicity study, esomeprazole was administered with both magnesium and strontium salts at oral doses about 34 to 68 times a daily human dose of 40 mg on a body surface area basis. Increases in death were seen at the high dose, and at all doses of esomeprazole, there were decreases in body weight, body weight gain, femur weight and femur length, and decreases in overall growth.

Geriatric Use

Omeprazole was administered to over 2000 elderly individuals ( ≥ 65 years of age) in clinical trials in the U.S. and Europe. There were no differences in safety and effectiveness between the elderly and younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in response between the elderly and younger subjects, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Pharmacokinetic studies with buffered omeprazole have shown the elimination rate was somewhat decreased in the elderly and bioavailability was increased. The plasma clearance of omeprazole was 250 mL/min (about half that of young subjects). The plasma half-life averaged one hour, about twice that in nonelderly, healthy subjects taking Losectil(+Sodium Bicarbonate). However, no dosage adjustment is necessary in the elderly.

Hepatic Impairment

Consider dose reduction, particularly for maintenance of healing of erosive esophagitis.

Renal Impairment

No dose reduction is necessary.

Asian Population

Recommend dose reduction, particularly for maintenance of healing of erosive esophagitis.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

In der Population der klinischen US-Studien mit 465 Patienten wurde berichtet, dass die in Tabelle 2 zusammengefassten Nebenwirkungen bei 1% oder mehr der Patienten auf Therapie mit Omeprazol auftraten. Zahlen in Klammern geben den Prozentsatz der Nebenwirkungen an, die von den Ermittlern als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit dem Medikament verbunden angesehen werden.

Tabelle 2: Unerwünschte Reaktionen bei 1% oder mehr der Patienten unter Omeprazol-Therapie

Tabelle 3 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei 1% oder mehr der mit Omeprazol behandelten Patienten aus internationalen Doppelblind- und offenen klinischen Studien auftraten, in denen 2.631 Patienten und Probanden Omeprazol erhielten.

Tabelle 3: Inzidenz von Nebenwirkungen ≥ 1% Kausalzusammenhang nicht bewertet

Eine kontrollierte klinische Studie wurde an 359 kritisch kranken Patienten durchgeführt, in der Losectil (+ Natriumbicarbonat) 40 mg / 1680 mg Suspension einmal täglich mit I.V. Cimetidin 1200 mg / Tag für bis zu 14 Tage. Die Inzidenz und die Gesamtzahl der Nebenwirkungen, die bei ≥ 3% der Patienten in beiden Gruppen auftreten, sind in Tabelle 4 nach Körpersystem und bevorzugtem Begriff dargestellt.

Tabelle 4: Anzahl (%) der kritisch kranken Patienten mit häufig auftretenden (≥ 3%) unerwünschten Ereignissen nach Körpersystem und bevorzugter Laufzeit

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Omeprazol nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre tatsächliche Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

Körper als Ganzes: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, anaphylaktischem Schock, Angioödem, Bronchospasmus, interstitielle Nephritis, Urtikaria (siehe auch Haut unten), Fieber, Schmerzen, Müdigkeit, Unwohlsein.

Herz-Kreislauf: Brustschmerzen oder Angina pectoris, Tachykardie, Bradykardie, Herzklopfen, erhöhter Blutdruck und peripheres Ödem.

Gastrointestinal: Pankreatitis (etwas tödlich), Anorexie, reizbarer Dickdarm, Blähungen, Stuhlverfärbungen, Candidiasis der Speiseröhre, Schleimhautatrophie der Zunge, trockener Mund, Stomatitis und Bauchschwellung. Während der Behandlung mit Omeprazol wurden Magen-Fund-Drüsen-Polypen selten beobachtet. Diese Polypen sind gutartig und scheinen reversibel zu sein, wenn die Behandlung abgebrochen wird. Gastroduodenale Karzinoide wurden bei Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom bei Langzeitbehandlung mit Omeprazol berichtet. Es wird angenommen, dass dieser Befund eine Manifestation des zugrunde liegenden Zustands ist, von dem bekannt ist, dass er mit solchen Tumoren assoziiert ist.

Leber: Leichte und selten deutliche Erhöhungen der Leberfunktionstests [ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-Glutamyltranspeptidase, alkalische Phosphatase und Bilirubin (Gelbsucht)]. In seltenen Fällen trat eine offene Lebererkrankung auf, einschließlich hepatozellulärer, cholestatischer oder gemischter Hepatitis, Lebernekrose (etwas tödlich), Leberversagen (etwas tödlich) und hepatische Enzephalopathie.

Infektionen und Befall: Clostridium difficile damit verbundener Durchfall.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyponatriämie, Hypoglykämie, Hypomagnesiämie und Gewichtszunahme.

Bewegungsapparat: Muskelkrämpfe, Myalgie, Muskelschwäche, Gelenkschmerzen, Knochenbrüche und Beinschmerzen.

Nervensystem / Psychiatrie: Psychische Störungen wie Depressionen, Unruhe, Aggression, Halluzinationen, Verwirrung, Schlaflosigkeit, Nervosität, Zittern, Apathie, Schläfrigkeit, Angstzustände, Traumanomalien; Schwindel; Parästhesie; und hemifaziale Dysästhesie.

Atemwege: Nasenbluten, Rachenschmerzen.

Haut: Schwere generalisierte Hautreaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einige tödlich), Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme (einige schwerwiegend); Purpura und / oder Petechien (einige mit erneuter Herausforderung); Hautentzündung, Urtikaria, Angioödem, Juckreiz, Lichtempfindlichkeit, Alopezie, trockene Haut und Hyperhidrose.

Besondere Sinne: Tinnitus, Geschmacksperversion.

Okular: Verschwommenes Sehen, Augenreizung, Trockenaugensyndrom, Optikatrophie, anterior ischämische Optikusneuropathie, Optikusneuritis und Doppelsehen.

Urogenital: Interstitielle Nephritis (einige mit positiver Rechallenge), Harnwegsinfektion, mikroskopische Pyurie, Harnfrequenz, erhöhtes Serumkreatinin, Proteinurie, Hämaturie, Glykosurie, Hodenschmerzen und Gynäkomastie.

Hämatologisch: Seltene Fälle von Panzytopenie, Agranulozytose (etwas tödlich), Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Leukozytose und hämolytischer Anämie wurden berichtet.

Die Inzidenz klinischer Nebenwirkungen bei Patienten über 65 Jahren war ähnlich wie bei Patienten unter 65 Jahren oder jünger.

Zusätzliche Nebenwirkungen, die durch Natriumbicarbonat verursacht werden könnten, sind metabolische Alkalose, Krampfanfälle und Tetanik.

Es wurden Berichte über eine Überdosierung mit Omeprazol beim Menschen erhalten. Die Dosen lagen im Bereich von bis zu 2400 mg (120-fache der üblichen empfohlenen klinischen Dosis). Die Manifestationen waren variabel, umfassten jedoch Verwirrung, Schläfrigkeit, verschwommenes Sehen, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen, Diaphorese, Erröten, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit und andere Nebenwirkungen, die denen bei normaler klinischer Erfahrung ähnelten. Die Symptome waren vorübergehend, und es wurde kein schwerwiegendes klinisches Ergebnis berichtet, wenn Omeprazol allein eingenommen wurde. Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung von Omeprazol bekannt. Omeprazol ist weitgehend proteingebunden und daher nicht leicht dialysierbar. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein.

Wie bei der Behandlung einer Überdosierung sollte die Möglichkeit einer mehrfachen Einnahme von Arzneimitteln in Betracht gezogen werden. Für aktuelle Informationen zur Behandlung einer Überdosierung von Arzneimitteln sollte ein zertifiziertes regionales Giftkontrollzentrum kontaktiert werden. Telefonnummern sind in der Physicians 'Desk Reference (PDR) oder im lokalen Telefonbuch aufgeführt.

Einzeldosen von Omeprazol in den Jahren 1350, 1339 und 1200 mg / kg waren für Mäuse, Ratten bzw. Hunde tödlich. Tiere, denen diese Dosen verabreicht wurden, zeigten Sedierung, Ptosis, Zittern, Krämpfe und verminderte Aktivität, Körpertemperatur und Atemfrequenz sowie erhöhte Atmungstiefe.

Zusätzlich kann eine Überdosierung mit Natriumbicarbonat Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypernatriämie und Krampfanfälle verursachen.

Antisekretorische Aktivität

Die Ergebnisse einer PK / PD-Studie zur antisekretorischen Wirkung einer wiederholten einmal täglichen Dosierung von 40 mg und 20 mg Losectil (+ Natriumbicarbonat) Orale Suspension bei gesunden Probanden sind in Tabelle 5 unten gezeigt.

Tabelle 5: Wirkung von Losectil (+ Natriumbicarbonat) Orale Suspension auf den intragrastrischen pH-Wert, Tag 7

Ergebnisse einer separaten PK / PD-Studie zur antisekretorischen Wirkung bei wiederholter einmal täglicher Dosierung von 40 mg / 1100 mg und 20 mg / 1100 mg Losectil(+ Natriumbicarbonat) Kapseln bei gesunden Probanden zeigen im Allgemeinen ähnliche Auswirkungen auf die oben genannten drei PD-Parameter wie bei Losectil(+ Natriumbicarbonat) 40 mg / 1680 mg und 20 mg / 1680 mg Orale Suspension, beziehungsweise.

Die antisekretorische Wirkung hält länger an als von der sehr kurzen (1 Stunde) Plasma-Halbwertszeit erwartet, anscheinend aufgrund der irreversiblen Bindung an das parietale H + / K + ATPase-Enzym.

Enterochromaffin-ähnliche (ECL) Zelleneffekte

In 24-monatigen Kanzerogenitätsstudien an Ratten wurde sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Tieren ein dosisabhängiger signifikanter Anstieg der gastrischen Karzinoidtumoren und der ECL-Zellhyperplasie beobachtet. Karzinoidtumoren wurden auch bei Ratten beobachtet, die einer Fundektomie oder Langzeitbehandlung mit anderen Protonenpumpenhemmern oder hohen Dosen von H2-Rezeptor-Antagonisten unterzogen wurden. In klinischen Langzeitstudien wurden Proben der menschlichen Magenbiopsie von mehr als 3000 mit Omeprazol behandelten Patienten erhalten. Die Inzidenz von ECL-Zellhyperplasie in diesen Studien nahm mit der Zeit zu; Bei diesen Patienten wurde jedoch kein Fall von ECL-Zellkadavern, Dysplasie oder Neoplasie gefunden. Diese Studien sind von unzureichender Dauer und Größe, um den möglichen Einfluss der Langzeitverabreichung von Omeprazol auf die Entwicklung vormaligner oder bösartiger Zustände auszuschließen.

Serum Gastrin Effekte

In Studien mit mehr als 200 Patienten stiegen die Serumgastrinspiegel in den ersten 1 bis 2 Wochen der einmal täglichen Verabreichung therapeutischer Omeprazol-Dosen parallel zur Hemmung der Säuresekretion an. Bei fortgesetzter Behandlung trat kein weiterer Anstieg des Serumgastrins auf. Im Vergleich zu Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten waren die mittleren Erhöhungen, die durch 20 mg Omeprazol-Dosen erzeugt wurden, höher (1,3- bis 3,6-fach vs. 1,1- bis 1,8-facher Anstieg). Die Gastrinwerte kehrten auf die Vorbehandlungswerte zurück, normalerweise innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Absetzen der Therapie.

Erhöhtes Gastrin verursacht eine Enterochromaffin-ähnliche Zellhyperplasie und erhöhte Serumchromogranin A (CgA) -Spiegel. Die erhöhten CgA-Spiegel können bei diagnostischen Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren falsch positive Ergebnisse verursachen.

Andere Effekte

Systemische Wirkungen von Omeprazol im ZNS, im Herz-Kreislauf- und Atmungssystem wurden bisher nicht gefunden. Omeprazol, das 2 bis 4 Wochen lang in oralen Dosen von 30 oder 40 mg verabreicht wurde, hatte keinen Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion, den Kohlenhydratstoffwechsel oder die zirkulierenden Spiegel von Nebenschilddrüsenhormon, Cortisol, Östradiol, Testosteron, Prolaktin, Cholecystokinin oder Sekretin. Nach einer Einzeldosis von Omeprazol 90 mg wurde kein Einfluss auf die Magenentleerung der festen und flüssigen Bestandteile einer Testmahlzeit nachgewiesen. Bei gesunden Probanden wurde eine einzelne I.V. Die Omeprazol-Dosis (0,35 mg / kg) hatte keinen Einfluss auf die Sekretion des intrinsischen Faktors. Beim Menschen wurde keine systematische dosisabhängige Wirkung auf den basalen oder stimulierten Pepsinausstoß beobachtet. Wenn der intragrastrische pH-Wert jedoch bei 4,0 oder höher gehalten wird, ist der basale Pepsinausstoß gering und die Pepsinaktivität verringert.

Wie andere Wirkstoffe, die den intragrastrischen pH-Wert erhöhen, führte Omeprazol, das 14 Tage lang bei gesunden Probanden verabreicht wurde, zu einem signifikanten Anstieg der intragrastrischen Konzentrationen lebensfähiger Bakterien. Das Muster der Bakterienspezies blieb gegenüber dem im Speichel häufig vorkommenden unverändert. Alle Änderungen wurden innerhalb von drei Tagen nach Beendigung der Behandlung behoben.

Der Verlauf von Barretts Speiseröhre bei 106 Patienten wurde in einer US-amerikanischen doppelblinden kontrollierten Studie mit Omeprazol 40 mg b.i.d. für 12 Monate gefolgt von 20 mg b.i.d. für 12 Monate oder Ranitidin 300 mg b.i.d. für 24 Monate. Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen einer antisekretorischen Therapie auf Barretts Schleimhaut beobachtet. Obwohl sich während der antisekretorischen Therapie ein neosquames Epithel entwickelte, wurde eine vollständige Elimination von Barretts Schleimhaut nicht erreicht. Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Behandlungsgruppen bei der Entwicklung einer Dysplasie in Barretts Schleimhaut beobachtet, und kein Patient entwickelte während der Behandlung ein Ösophaguskarzinom. Bei der Entwicklung von ECL-Zellhyperplasie, Corpus-Atrophie-Gastritis, Corpus-Darm-Metaplasie oder Dickdarmpolypen mit einem Durchmesser von mehr als 3 mm wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.

Absorption

In separatem in vivo Bioverfügbarkeitsstudien, wenn Losectil(+ Natriumbicarbonat) Orale Suspension und Kapseln werden 1 Stunde vor einer Mahlzeit auf leeren Magen verabreicht, Die Aufnahme von Omeprazol ist schnell, mit mittleren Spitzenplasmaspiegeln (% Lebenslauf) von Omeprazol ist 1954 ng / ml (33%) und 1526 ng / ml (49%) beziehungsweise, und Zeit bis zum Höhepunkt von ungefähr 30 Minuten (Bereich 10-90 min) nach einmaliger oder wiederholter Verabreichung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Losectil (+ Natriumbicarbonat) -Pulver zur oralen Suspension (im Vergleich zur Verabreichung von I.V.) beträgt bei Dosen von 20 bis 40 mg etwa 30-40%, was zum großen Teil auf den präsystemischen Metabolismus zurückzuführen ist. Wenn Losectil (+ Natriumbicarbonat) Orale Suspension 40 mg / 1680 mg in einem Zwei-Dosis-Ladeschema verabreicht wurde, betrug die Omeprazol-AUC (0-inf) (ng • h / ml) 1665 nach Dosis 1 und 3356 nach Dosis 2, während Tmax für beide Dose 2 ungefähr 30 Minuten betrug.

Nach einmaliger oder wiederholter einmal täglicher Dosierung sind die maximalen Plasmakonzentrationen von Omeprazol aus Losectil (+ Natriumbicarbonat) ungefähr proportional von 20 bis 40 mg Dosen, aber eine höhere als lineare mittlere AUC (dreifacher Anstieg) wird beobachtet, wenn die Dosis auf 40 verdoppelt wird mg. Die Bioverfügbarkeit von Omeprazol aus Losectil (+ Natriumbicarbonat) nimmt bei wiederholter Verabreichung zu.

Wenn Losectil (+ Natriumbicarbonat) 1 Stunde nach einer Mahlzeit verabreicht wird, wird die AUC von Omeprazol im Vergleich zur Verabreichung 1 Stunde vor einer Mahlzeit um ungefähr 24% reduziert.

Verteilung

Omeprazol ist an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung beträgt ca. 95%.

Stoffwechsel

Nach oraler Einzeldosis-Verabreichung von Omeprazol wird der Großteil der Dosis (etwa 77%) im Urin als mindestens sechs Metaboliten eliminiert. Zwei Metaboliten wurden als Hydroxyomeprazol und die entsprechende Carbonsäure identifiziert. Der Rest der Dosis war im Kot nachvollziehbar. Dies impliziert eine signifikante biliäre Ausscheidung der Metaboliten von Omeprazol. Im Plasma wurden drei Metaboliten identifiziert - die Sulfid- und Sulfonderivate von Omeprazol und Hydroxyomeprazol. Diese Metaboliten haben nur sehr wenig oder gar keine antisekretorische Aktivität.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung von Omeprazol in Einzeldosis wird nur wenig oder gar kein unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden. Die mittlere Plasma-Omeprazol-Halbwertszeit bei gesunden Probanden beträgt ungefähr 1 Stunde (Bereich 0,4 bis 3,2 Stunden) und die Gesamtkörperclearance beträgt 500-600 ml / min.

Gleichzeitige Anwendung mit Clopidogrel

In einer klinischen Crossover-Studie wurde 72 gesunden Probanden 5 Tage lang Clopidogrel (300 mg Ladedosis, gefolgt von 75 mg pro Tag) allein und mit Omeprazol (80 mg gleichzeitig mit Clopidogrel) verabreicht. Die Exposition von Clopidogrel gegenüber dem aktiven Metaboliten war um 46% (Tag 1) und 42% (Tag 5) verringert, wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen verabreicht wurden. Ergebnisse einer anderen Crossover-Studie an gesunden Probanden zeigten eine ähnliche pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel (300 mg Ladedosis / 75 mg tägliche Erhaltungsdosis) und Omeprazol 80 mg täglich, wenn es 30 Tage lang zusammen verabreicht wurde. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel war in diesem Zeitraum um 41% bis 46% reduziert.

In einer anderen Studie erhielten 72 gesunde Probanden die gleichen Dosen Clopidogrel und 80 mg Omeprazol, aber die Medikamente wurden im Abstand von 12 Stunden verabreicht. Die Ergebnisse waren ähnlich, was darauf hinweist, dass die Verabreichung von Clopidogrel und Omeprazol zu unterschiedlichen Zeiten ihre Wechselwirkung nicht verhindert.

Gleichzeitige Anwendung mit Mycophenolatmofetil

Die Verabreichung von Omeprazol 20 mg zweimal täglich über 4 Tage und eine einzelne Dosis von 1000 mg MMF ungefähr eine Stunde nach der letzten Omeprazol-Dosis an 12 gesunde Probanden in einer Cross-Over-Studie führte zu einer Verringerung des Cmax um 52% und einer Verringerung um 23% in die AUC von MPA .