Letop

Monotherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre generalisierte Anfälle und primäre generalisierte tonisch-klonische Anfälle.

Zusatztherapie bei Kindern ab 2 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen mit partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung oder primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen sowie zur Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom.

Topiramat ist bei Erwachsenen zur Prophylaxe von Migränekopfschmerzen nach sorgfältiger Abwägung möglicher alternativer Behandlungsoptionen indiziert. Topiramat ist nicht zur Akutbehandlung vorgesehen.

Monotherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre generalisierte Anfälle und primäre generalisierte tonisch-klonische Anfälle.

Zusatztherapie bei Kindern ab 2 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen mit partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung oder primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen sowie zur Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom.

Letop ist bei Erwachsenen zur Prophylaxe von Migränekopfschmerzen nach sorgfältiger Abwägung möglicher alternativer Behandlungsoptionen angezeigt. Letop ist nicht zur Akutbehandlung vorgesehen.

Teilweise Onset-Anfälle und primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle

QUDEXY XR-Kapseln mit verlängerter Freisetzung sind als anfängliche Monotherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit teilweisem Auftreten oder primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und Zusatztherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit teilweisem Auftreten oder primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen angezeigt. Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten, die nach einem früheren Regime anderer Antikonvulsiva in eine Monotherapie umgewandelt wurden, wurden in kontrollierten Studien nicht nachgewiesen.

Lennox-Gastaut-Syndrom

QUDEXY XR-Kapseln mit verlängerter Freisetzung sind als Zusatztherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit Anfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom angezeigt.

Migräne

QUDEXY XR-Kapseln mit verlängerter Freisetzung sind zur Prophylaxe von Migränekopfschmerzen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren indiziert. Die Nützlichkeit von QUDEXY XR bei der akuten Behandlung von Migränekopfschmerzen wurde nicht untersucht.

Posologie

Es wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigen Dosis zu beginnen, gefolgt von einer Titration auf eine wirksame Dosis. Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Ansprechen orientieren.

Es ist nicht erforderlich, die Topiramat-Plasmakonzentrationen zu überwachen, um die Therapie mit Letop zu optimieren. In seltenen Fällen kann die Zugabe von Topiramat zu Phenytoin eine Anpassung der Phenytoin-Dosis erfordern, um ein optimales klinisches Ergebnis zu erzielen. Die Zugabe oder Entnahme von Phenytoin und Carbamazepin zur Zusatztherapie mit Letop kann eine Anpassung der Letop-Dosis erfordern.

Bei Patienten mit oder ohne Anfälle oder Epilepsie in der Vorgeschichte sollten Antiepileptika (AEDs) einschließlich Topiramat schrittweise abgesetzt werden, um das Potenzial für Anfälle oder eine erhöhte Anfallshäufigkeit zu minimieren. In klinischen Studien wurden die täglichen Dosierungen in wöchentlichen Intervallen bei Erwachsenen mit Epilepsie um 50-100 mg und bei Erwachsenen, die Topiramat in Dosen von bis zu 100 mg / Tag zur Migräneprophylaxe erhielten, um 25-50 mg verringert. In pädiatrischen klinischen Studien wurde Topiramat über einen Zeitraum von 2-8 Wochen schrittweise zurückgezogen.

Monotherapie-Epilepsie

Allgemeines

Wenn gleichzeitig AEDs zurückgezogen werden, um eine Monotherapie mit Topiramat zu erreichen, sollten die möglichen Auswirkungen auf die Anfallskontrolle berücksichtigt werden. Sofern Sicherheitsbedenken keinen plötzlichen Entzug des gleichzeitigen AED erfordern, wird empfohlen, die Rate von ungefähr einem Drittel der gleichzeitigen AED-Dosis alle 2 Wochen schrittweise abzubrechen.

Wenn enzyminduzierende Arzneimittel zurückgezogen werden, steigen die Topiramatspiegel an. Eine Abnahme der Letop-Dosis (Topiramat) kann erforderlich sein, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Erwachsene

Dosis und Titration sollten sich am klinischen Ansprechen orientieren. Die Titration sollte 1 Woche lang jeden Abend bei 25 mg beginnen. Die Dosierung sollte dann in Abständen von 1 oder 2 Wochen in Schritten von 25 oder 50 mg / Tag erhöht und in zwei aufgeteilten Dosen verabreicht werden. Wenn der Patient das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können kleinere Inkremente oder längere Intervalle zwischen Inkrementen verwendet werden.

Die empfohlene anfängliche Zieldosis für die Topiramat-Monotherapie bei Erwachsenen beträgt 100 mg / Tag bis 200 mg / Tag in 2 aufgeteilten Dosen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 500 mg / Tag in 2 aufgeteilten Dosen. Einige Patienten mit refraktären Formen der Epilepsie haben eine Topiramat-Monotherapie in Dosen von 1.000 mg / Tag toleriert. Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschließlich älterer Menschen, wenn keine zugrunde liegende Nierenerkrankung vorliegt.

Pädiatrische Bevölkerung (Kinder über 6 Jahre)

Dosis und Titrationsrate bei Kindern sollten sich am klinischen Ergebnis orientieren. Die Behandlung von Kindern über 6 Jahren sollte in der ersten Woche jeden Abend bei 0,5 bis 1 mg / kg beginnen. Die Dosierung sollte dann in Abständen von 1 oder 2 Wochen um 0,5 bis 1 mg / kg / Tag erhöht und in zwei aufgeteilten Dosen verabreicht werden. Wenn das Kind das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können kleinere Inkremente oder längere Intervalle zwischen Dosiserhöhungen verwendet werden.

Der empfohlene anfängliche Zieldosisbereich für die Topiramat-Monotherapie bei Kindern über 6 Jahren beträgt je nach klinischem Ansprechen 100 mg / Tag (dies sind etwa 2,0 mg / kg / Tag bei Kindern zwischen 6 und 16 Jahren).

Adjunktivtherapie-Epilepsie (partielle Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung, primäre generalisierte tonisch-klonische Anfälle oder Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom)

Erwachsene

Die Therapie sollte eine Woche lang jeden Abend bei 25-50 mg beginnen. Die Verwendung niedrigerer Anfangsdosen wurde berichtet, jedoch nicht systematisch untersucht. Anschließend sollte die Dosis in wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Abständen um 25-50 mg / Tag erhöht und in zwei aufgeteilten Dosen eingenommen werden. Einige Patienten können mit einmal täglicher Dosierung eine Wirksamkeit erreichen.

In klinischen Studien als Zusatztherapie waren 200 mg die niedrigste wirksame Dosis. Die übliche Tagesdosis beträgt 200-400 mg in zwei aufgeteilten Dosen.

Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, ohne zugrunde liegende Nierenerkrankung.

Pädiatrische Bevölkerung (Kinder ab 2 Jahren)

Die empfohlene tägliche Gesamtdosis von Letop (Topiramat) als Zusatztherapie beträgt in zwei aufgeteilten Dosen ungefähr 5 bis 9 mg / kg / Tag. Die Titration sollte in der ersten Woche jeden Abend bei 25 mg (oder weniger, basierend auf einem Bereich von 1 bis 3 mg / kg / Tag) beginnen. Die Dosierung sollte dann in Abständen von 1 oder 2 Wochen in Schritten von 1 bis 3 mg / kg / Tag (in zwei aufgeteilten Dosen verabreicht) erhöht werden, um ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen.

Tagesdosen bis zu 30 mg / kg / Tag wurden untersucht und im Allgemeinen gut vertragen.

Migräne

Erwachsene

Die empfohlene tägliche Gesamtdosis von Topiramat zur Prophylaxe von Migränekopfschmerzen beträgt 100 mg / Tag in zwei aufgeteilten Dosen. Die Titration sollte 1 Woche lang jeden Abend bei 25 mg beginnen. Die Dosierung sollte dann in Schritten von 25 mg / Tag in Intervallen von 1 Woche erhöht werden. Wenn der Patient das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können längere Intervalle zwischen Dosisanpassungen verwendet werden.

Bei einigen Patienten kann es zu einem Nutzen bei einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg / Tag kommen. Die Patienten haben eine tägliche Gesamtdosis von bis zu 200 mg / Tag erhalten. Diese Dosis kann bei einigen Patienten von Vorteil sein, es ist jedoch Vorsicht geboten, da die Häufigkeit von Nebenwirkungen zunimmt.

Pädiatrische Bevölkerung

Letop (Topiramat) wird zur Behandlung oder Vorbeugung von Migräne bei Kindern aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Allgemeine Dosierungsempfehlungen für Letop in speziellen Patientenpopulationen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CL_CR 70 ml / min Topiramat sollten mit Vorsicht angewendet werden, da die Plasma- und Nierenclearance von Topiramat verringert ist. Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung benötigen möglicherweise eine längere Zeit, um bei jeder Dosis den Steady-State zu erreichen. Die Hälfte der üblichen Start- und Erhaltungsdosis wird empfohlen.

Bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium sollte an Hämodialysetagen eine zusätzliche Letop-Dosis verabreicht werden, die ungefähr der Hälfte der Tagesdosis entspricht, da Topiramat durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt wird. Die Zusatzdosis sollte zu Beginn und nach Abschluss des Hämodialyseverfahrens in geteilten Dosen verabreicht werden. Die Zusatzdosis kann je nach den Eigenschaften der verwendeten Dialyseausrüstung unterschiedlich sein.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung sollte Topiramat mit Vorsicht angewendet werden, da die Clearance von Topiramat verringert ist.

Ältere

Bei älteren Menschen ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die Nierenfunktion intakt ist.

Art der Verabreichung

Letop ist in Filmtabletten und einer Hartkapselformulierung zur oralen Verabreichung erhältlich. Es wird empfohlen, Filmtabletten nicht zu zerbrechen. Die Hartkapselformulierung wird für diejenigen Patienten bereitgestellt, die keine Tabletten schlucken können, z. pädiatrisch und ältere Menschen.

Letop kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

Allgemeines

Es wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigen Dosis zu beginnen, gefolgt von einer Titration auf eine wirksame Dosis. Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Ansprechen orientieren.

Letop ist in filmbeschichteten Tabletten und einer Hartkapselformulierung erhältlich. Es wird empfohlen, Filmtabletten nicht zu zerbrechen. Die Hartkapselformulierung wird für diejenigen Patienten bereitgestellt, die keine Tabletten schlucken können, z. pädiatrisch und ältere Menschen.

Letop Capsules können ganz geschluckt oder durch vorsichtiges Öffnen der Kapsel und Besprühen des gesamten Inhalts auf eine kleine Menge (Teelöffel) weicher Lebensmittel verabreicht werden. Dieses Arzneimittel / Lebensmittel-Gemisch ist sofort zu schlucken und nicht zu kauen. Es darf nicht für die zukünftige Verwendung gespeichert werden.

Es ist nicht erforderlich, die Letop-Plasmakonzentrationen zu überwachen, um die Therapie mit Letop zu optimieren. In seltenen Fällen kann die Zugabe von Letop zu Phenytoin eine Anpassung der Phenytoin-Dosis erfordern, um ein optimales klinisches Ergebnis zu erzielen. Die Zugabe oder Entnahme von Phenytoin und Carbamazepin zur Zusatztherapie mit Letop kann eine Anpassung der Letop-Dosis erfordern.

Letop kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei Patienten mit oder ohne Anfälle oder Epilepsie in der Vorgeschichte sollten Antiepileptika einschließlich Letop schrittweise abgesetzt werden, um das Potenzial für Anfälle oder eine erhöhte Anfallshäufigkeit zu minimieren. In klinischen Studien wurden die täglichen Dosierungen in wöchentlichen Intervallen bei Erwachsenen mit Epilepsie um 50-100 mg und bei Erwachsenen, die Letop in Dosen von bis zu 100 mg / Tag zur Migräneprophylaxe erhielten, um 25-50 mg verringert. In pädiatrischen klinischen Studien wurde Letop über einen Zeitraum von 2-8 Wochen schrittweise zurückgezogen.

Monotherapie-Epilepsie

Allgemeines

Wenn gleichzeitig Antiepileptika (AEDs) zurückgezogen werden, um eine Monotherapie mit Letop zu erreichen, sollten die möglichen Auswirkungen auf die Anfallskontrolle berücksichtigt werden. Sofern Sicherheitsbedenken keinen plötzlichen Entzug des gleichzeitigen AED erfordern, wird empfohlen, die Rate etwa ein Drittel der gleichzeitigen AED-Dosis alle 2 Wochen schrittweise abzubrechen.

Wenn enzyminduzierende Arzneimittel zurückgezogen werden, steigen die Letop-Spiegel. Eine Abnahme der Letop-Dosierung kann erforderlich sein, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Erwachsene

Dosis und Titration sollten sich am klinischen Ansprechen orientieren. Die Titration sollte 1 Woche lang jeden Abend bei 25 mg beginnen. Die Dosierung sollte dann in Abständen von 1 oder 2 Wochen in Schritten von 25 oder 50 mg / Tag erhöht und in zwei aufgeteilten Dosen verabreicht werden. Wenn der Patient das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können kleinere Inkremente oder längere Intervalle zwischen Inkrementen verwendet werden.

Die empfohlene anfängliche Zieldosis für die Letop-Monotherapie bei Erwachsenen beträgt 100 mg / Tag bis 200 mg / Tag in 2 aufgeteilten Dosen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 500 mg / Tag in 2 aufgeteilten Dosen. Einige Patienten mit refraktären Formen der Epilepsie haben eine Letop-Monotherapie in Dosen von 1.000 mg / Tag toleriert. Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschließlich älterer Menschen, wenn keine zugrunde liegende Nierenerkrankung vorliegt.

Pädiatrische Bevölkerung (Kinder über 6 Jahre)

Dosis und Titrationsrate bei Kindern sollten sich am klinischen Ergebnis orientieren. Die Behandlung von Kindern über 6 Jahren sollte in der ersten Woche jeden Abend bei 0,5 bis 1 mg / kg beginnen. Die Dosierung sollte dann in Abständen von 1 oder 2 Wochen um 0,5 bis 1 mg / kg / Tag erhöht und in zwei aufgeteilten Dosen verabreicht werden. Wenn das Kind das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können kleinere Inkremente oder längere Intervalle zwischen Dosiserhöhungen verwendet werden.

Der empfohlene anfängliche Zieldosisbereich für die Letop-Monotherapie bei Kindern über 6 Jahren beträgt je nach klinischem Ansprechen 100 mg / Tag (dies sind etwa 2,0 mg / kg / Tag bei Kindern zwischen 6 und 16 Jahren).

Adjunktivtherapie-Epilepsie (partielle Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung, primäre generalisierte tonisch-klonische Anfälle oder Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom)

Erwachsene

Die Therapie sollte eine Woche lang jeden Abend bei 25-50 mg beginnen. Die Verwendung niedrigerer Anfangsdosen wurde berichtet, jedoch nicht systematisch untersucht. Anschließend sollte die Dosis in wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Abständen um 25-50 mg / Tag erhöht und in zwei aufgeteilten Dosen eingenommen werden. Einige Patienten können mit einmal täglicher Dosierung eine Wirksamkeit erreichen.

In klinischen Studien als Zusatztherapie waren 200 mg die niedrigste wirksame Dosis. Die übliche Tagesdosis beträgt 200-400 mg in zwei aufgeteilten Dosen.

Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, ohne zugrunde liegende Nierenerkrankung.

Pädiatrische Bevölkerung (Kinder ab 2 Jahren)

Die empfohlene tägliche Gesamtdosis von Letop als Zusatztherapie beträgt in zwei aufgeteilten Dosen ungefähr 5 bis 9 mg / kg / Tag. Die Titration sollte in der ersten Woche jeden Abend bei 25 mg (oder weniger, basierend auf einem Bereich von 1 bis 3 mg / kg / Tag) beginnen. Die Dosierung sollte dann in Abständen von 1 oder 2 Wochen in Schritten von 1 bis 3 mg / kg / Tag (in zwei aufgeteilten Dosen verabreicht) erhöht werden, um ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen.

Tagesdosen bis zu 30 mg / kg / Tag wurden untersucht und im Allgemeinen gut vertragen.

Migräne

Erwachsene

Die empfohlene tägliche Gesamtdosis Letop zur Prophylaxe von Migränekopfschmerzen beträgt 100 mg / Tag in zwei aufgeteilten Dosen. Die Titration sollte 1 Woche lang jeden Abend bei 25 mg beginnen. Die Dosierung sollte dann in Schritten von 25 mg / Tag in Intervallen von 1 Woche erhöht werden. Wenn der Patient das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können längere Intervalle zwischen Dosisanpassungen verwendet werden.

Bei einigen Patienten kann es zu einem Nutzen bei einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg / Tag kommen. Die Patienten haben eine tägliche Gesamtdosis von bis zu 200 mg / Tag erhalten. Diese Dosis kann bei einigen Patienten von Vorteil sein, es ist jedoch Vorsicht geboten, da die Häufigkeit von Nebenwirkungen zunimmt

Pädiatrische Bevölkerung

Letop wird wegen unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Behandlung oder Vorbeugung von Migräne bei Kindern empfohlen.

Allgemeine Dosierungsempfehlungen für Letop in speziellen Patientenpopulationen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CL_CR 70 ml / min Letop sollte mit Vorsicht angewendet werden, da die Plasma- und Nierenclearance von Letop verringert ist. Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung benötigen möglicherweise eine längere Zeit, um bei jeder Dosis den Steady-State zu erreichen. Die Hälfte der üblichen Start- und Erhaltungsdosis wird empfohlen.

Bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium sollte an Hämodialysetagen eine zusätzliche Letop-Dosis verabreicht werden, die ungefähr der Hälfte der Tagesdosis entspricht, da Letop durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt wird. Die Zusatzdosis sollte zu Beginn und nach Abschluss des Hämodialyseverfahrens in geteilten Dosen verabreicht werden. Die Zusatzdosis kann je nach den Eigenschaften der verwendeten Dialyseausrüstung unterschiedlich sein.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung sollte Letop mit Vorsicht angewendet werden, da die Clearance von Letop verringert ist.

Ältere

Bei älteren Menschen ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die Nierenfunktion intakt ist.

Epilepsie

Monotherapie-Anwendung

Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 10 Jahren mit partiellem Onset oder primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen

Die empfohlene Dosis für die QUDEXY XR-Monotherapie bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 10 Jahren beträgt 400 mg oral einmal täglich. Titrieren Sie QUDEXY XR gemäß dem folgenden Schema (Tabelle 1):

Tabelle 1: Monotherapie-Titrationsplan für Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 10 Jahren

Pädiatrische Patienten 2 bis weniger als 10 Jahre mit partiellem Onset oder primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen

Die Dosierung bei Patienten von 2 bis weniger als 10 Jahren basiert auf dem Gewicht. Während der Titrationsperiode sollte die Anfangsdosis von QUDEXY XR in der ersten Woche einmal täglich 25 mg einmal täglich nachts verabreicht werden. Aufgrund der Verträglichkeit kann die Dosierung in der zweiten Woche einmal täglich auf 50 mg erhöht werden. Die Dosierung kann wie toleriert einmal täglich um 25 mg bis 50 mg erhöht werden. Die Titration auf die minimale Erhaltungsdosis sollte über 5 bis 7 Wochen erfolgen. Basierend auf Verträglichkeit und klinischem Ansprechen kann eine zusätzliche Titration auf eine höhere Dosis (bis zur maximalen Erhaltungsdosis) in wöchentlichen Schritten von 25 mg bis 50 mg einmal täglich bis zur empfohlenen maximalen Erhaltungsdosis für jeden Bereich des Körpergewichts versucht werden ( siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Monotherapie-Ziel einmal tägliche Erhaltungsdosis für Patienten von 2 bis weniger als 10 Jahren

Anwendung der Zusatztherapie

Erwachsene (17 Jahre und älter) - Teilweise Onset-Anfälle, primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle oder Lennox-Gastaut-Syndrom

Die empfohlene tägliche Gesamtdosis von QUDEXY XR als Zusatztherapie bei Erwachsenen mit partiellen Anfällen oder Lennox-Gastaut-Syndrom beträgt 200 mg bis 400 mg oral einmal täglich. Die empfohlene Gesamtdosis für Erwachsene mit primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen beträgt 400 mg oral einmal täglich.

Starten Sie die Therapie einmal täglich mit 25 mg bis 50 mg, gefolgt von einer Titration auf eine wirksame Dosis in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Woche. Tägliche Topiramat-Dosen über 1.600 mg wurden nicht untersucht.

Bei der Untersuchung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle mit Topiramat wurde die zugewiesene Dosis am Ende von 8 Wochen erreicht.

Pädiatrische Patienten (Alter 2 Jahre bis 16 Jahre) - Teilweise Onset-Beschlagnahmen, primär generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle oder Lennox-Gastaut-Syndrom

Die empfohlene tägliche Gesamtdosis von QUDEXY XR als Zusatztherapie für pädiatrische Patienten mit partiellen Anfällen, primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen oder Anfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom beträgt ungefähr 5 mg / kg bis 9 mg / kg oral einmal täglich. Beginnen Sie die Titration mit 25 mg einmal täglich (basierend auf einem Bereich von 1 mg / kg / Tag bis 3 mg / kg / Tag), der in der ersten Woche jeden Abend verabreicht wird. Erhöhen Sie anschließend die Dosierung in Intervallen von 1 oder 2 Wochen um Inkremente von 1 mg / kg auf 3 mg / kg, um ein optimales klinisches Ansprechen zu erzielen. Die Dosistitration sollte sich am klinischen Ergebnis orientieren. Bei Bedarf können längere Intervalle zwischen Dosisanpassungen verwendet werden.

Bei der Untersuchung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle wurde die zugewiesene Dosis von 6 mg / kg einmal täglich am Ende von 8 Wochen erreicht.

Migräne

Die empfohlene tägliche Gesamtdosis von QUDEXY XR zur Behandlung der Prophylaxe von Migränekopfschmerzen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren beträgt 100 mg einmal täglich. Die empfohlene Titrationsrate für QUDEXY XR zur Migräneprophylaxe auf 100 mg / Tag beträgt:

Tabelle 3: Titrationsplan für die Migräneprophylaxe für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Ergebnis orientieren. Bei Bedarf können längere Intervalle zwischen Dosisanpassungen verwendet werden.

Dosisänderungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 70 ml / min / 1,73 m²) wird die Hälfte der üblichen Erwachsenendosis empfohlen. Solche Patienten benötigen eine längere Zeit, um bei jeder Dosis einen stationären Zustand zu erreichen.

Erhalten Sie vor der Dosierung eine geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) bei Patienten mit hohem Risiko für Niereninsuffizienz (z.ältere Patienten oder Patienten mit Diabetes mellitus, Bluthochdruck oder Autoimmunerkrankung). CrCl kann mit der folgenden Gleichung geschätzt werden (mehrmals um 0,85 für Frauen):

Dosierungsänderungen bei Patienten, bei denen eine Hämodialyse auftritt

Topiramat wird durch Hämodialyse mit einer 4- bis 6-fachen Rate ausgeschieden als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dementsprechend kann eine längere Dialyseperiode dazu führen, dass die Topiramatkonzentration unter die zur Aufrechterhaltung eines Anti-Beschlagnahme-Effekts erforderliche Konzentration fällt. Um schnelle Tropfen der Rin-Topiramat-Plasmakonzentration während der Hämodialyse zu vermeiden, kann eine zusätzliche Dosis Topiramat erforderlich sein. Die tatsächliche Anpassung sollte Folgendes berücksichtigen:

• Dauer der Dialysezeit
• Freiraum des verwendeten Dialysesystems
• effektive renale Clearance von Topiramat bei dem zu dialysierenden Patienten.

Labortests vor Beginn der Behandlung

Die Messung von Baseline- und periodischem Serumbicarbonat während der QUDEXY XR-Behandlung wird empfohlen.

Dosierungsänderungen bei Patienten, die Phenytoin und / oder Carbamazepin einnehmen

Die gleichzeitige Anwendung von QUDEXY XR mit Phenytoin kann eine Anpassung der Phenytoin-Dosis erfordern, um ein optimales klinisches Ergebnis zu erzielen. Das Hinzufügen oder Entnehmen von Phenytoin und / oder Carbamazepin während der Zusatztherapie mit QUDEXY XR kann eine Anpassung der QUDEXY XR-Dosis erfordern

Überwachung auf therapeutische Blutspiegel

Es ist nicht erforderlich, die Topiramat-Plasmakonzentrationen zu überwachen, um die QUDEXY XR-Therapie zu optimieren.

Verwaltungsanweisungen

QUDEXY XR-Kapseln können ganz geschluckt oder durch vorsichtiges Öffnen der Kapsel und Besprühen des gesamten Inhalts auf eine kleine Menge (Teelöffel) weicher Lebensmittel verabreicht werden. Diese Droge / Lebensmittel-Mischung sollte sofort geschluckt und nicht gekaut oder zerkleinert werden. Lagern Sie keine Arzneimittel- / Lebensmittelmischung zur weiteren Verwendung. QUDEXY XR kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

Migräneprophylaxe in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, wenn keine hochwirksame Verhütungsmethode angewendet wird.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Migräneprophylaxe in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, wenn keine wirksamen Verhütungsmethoden angewendet werden

QUDEXY XR ist bei Patienten mit metabolischer Azidose, die gleichzeitig Metformin einnehmen, kontraindiziert.

In Situationen, in denen ein schneller Entzug von Topiramat medizinisch erforderlich ist, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.

Wie bei anderen AEDs kann es bei einigen Patienten zu einer Erhöhung der Anfallshäufigkeit oder zum Auftreten neuer Arten von Anfällen mit Topiramat kommen. Diese Phänomene können die Folge einer Überdosierung, einer Abnahme der Plasmakonzentrationen gleichzeitig verwendeter AEDs, des Fortschreitens der Krankheit oder einer paradoxen Wirkung sein.

Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr bei Verwendung von Topiramat ist sehr wichtig. Durch die Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko einer Nephrolithiasis verringert werden (siehe unten). Eine ordnungsgemäße Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie Bewegung oder Exposition gegenüber warmen Temperaturen kann das Risiko hitzebedingter Nebenwirkungen verringern.

Frauen im gebärfähigen Alter

Topiramat kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden und eine Einschränkung des fetalen Wachstums (klein für das Gestationsalter und das niedrige Geburtsgewicht) verursachen. Die Daten des nordamerikanischen Antiepileptic Drug-Schwangerschaftsregisters für die Topiramat-Monotherapie zeigten eine ungefähr dreifach höhere Prävalenz schwerwiegender angeborener Missbildungen (4,3%) im Vergleich zu einer Referenzgruppe ohne AEDs (1,4%). Darüber hinaus zeigen Daten aus anderen Studien, dass im Vergleich zur Monotherapie ein erhöhtes Risiko für teratogene Wirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von AEDs in der Kombinationstherapie besteht.

Vor Beginn der Behandlung mit Topiramat bei einer Frau im gebärfähigen Alter sollten Schwangerschaftstests durchgeführt und eine hochwirksame Verhütungsmethode empfohlen werden. Der Patient sollte umfassend über die Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat während der Schwangerschaft informiert werden.

Oligohydrose

Oligohydrose (vermindertes Schwitzen) wurde im Zusammenhang mit der Verwendung von Topiramat berichtet. Vermindertes Schwitzen und Hyperthermie (Anstieg der Körpertemperatur) können insbesondere bei kleinen Kindern auftreten, die einer hohen Umgebungstemperatur ausgesetzt sind.

Stimmungsstörungen / Depressionen

Während der Behandlung mit Topiramat wurde eine erhöhte Inzidenz von Stimmungsstörungen und Depressionen beobachtet.

Selbstmord- / Selbstmordgedanken

Selbstmordgedanken und -verhalten wurden bei Patienten berichtet, die in mehreren Indikationen mit Antiepileptika behandelt wurden. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit AEDs hat ein gering erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und -verhalten gezeigt. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Topiramat nicht aus.

In doppelblinden klinischen Studien, Selbstmordereignisse (SREs) (Selbstmordgedanken, Selbstmordversuche und Selbstmord) trat bei mit Topiramat behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von 0,5% auf (46 von 8.652 behandelten Patienten) und mit einer fast dreifach höheren Inzidenz als diejenigen, die mit Placebo behandelt wurden (0,2%; 8 von 4.045 behandelten Patienten).

Die Patienten sollten daher auf Anzeichen von Suizidgedanken und -verhalten überwacht und eine angemessene Behandlung in Betracht gezogen werden. Patienten (und Betreuern von Patienten) sollte geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, falls Anzeichen von Suizidgedanken oder -verhalten auftreten.

Nephrolithiasis

Einige Patienten, insbesondere Patienten mit einer Veranlagung für Nephrolithiasis, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Bildung von Nierensteinen und damit verbundene Anzeichen und Symptome wie Nierenkoliken, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen.

Zu den Risikofaktoren für Nephrolithiasis zählen die vorherige Steinbildung, eine Familiengeschichte von Nephrolithiasis und Hypercalciurie. Keiner dieser Risikofaktoren kann die Steinbildung während der Topiramat-Behandlung zuverlässig vorhersagen. Darüber hinaus besteht bei Patienten, die andere mit Nephrolithiasis verbundene Arzneimittel einnehmen, möglicherweise ein erhöhtes Risiko.

Verminderte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CL_CR 70 ml / min Topiramat sollten mit Vorsicht angewendet werden, da die Plasma- und Nierenclearance von Topiramat verringert ist.

Verminderte Leberfunktion

Bei hepatisch beeinträchtigten Patienten sollte Topiramat mit Vorsicht angewendet werden, da die Clearance von Topiramat verringert sein kann.

Akute Myopie und Glaukom mit sekundärem Winkelverschluss

Bei Patienten, die Topiramat erhielten, wurde über ein Syndrom berichtet, das aus einer akuten Myopie im Zusammenhang mit einem Glaukom mit sekundärem Winkelverschluss besteht. Zu den Symptomen gehören das akute Auftreten einer verminderten Sehschärfe und / oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde können Myopie, Schalung der Vorderkammer, Augenhyperämie (Rötung) und erhöhten Augeninnendruck umfassen. Mydriasis kann vorhanden sein oder nicht. Dieses Syndrom kann mit einem supraciliären Erguss verbunden sein, der zu einer vorderen Verschiebung der Linse und der Iris mit einem Glaukom mit sekundärem Winkelverschluss führt. Die Symptome treten typischerweise innerhalb eines Monats nach Beginn der Topiramat-Therapie auf. Im Gegensatz zum primären Schmalwinkelglaukom, das unter 40 Jahren selten ist, wurde sowohl bei pädiatrischen Patienten als auch bei Erwachsenen über ein sekundäres Winkelschließungsglaukom im Zusammenhang mit Topiramat berichtet. Die Behandlung umfasst das Absetzen von Topiramat so schnell wie möglich nach Einschätzung des behandelnden Arztes und geeignete Maßnahmen zur Verringerung des Augeninnendrucks. Diese Maßnahmen führen im Allgemeinen zu einer Abnahme des Augeninnendrucks.

Ein erhöhter Augeninnendruck einer Ätiologie kann, wenn er nicht behandelt wird, zu schwerwiegenden Folgen führen, einschließlich eines dauerhaften Sehverlusts.

Es sollte festgestellt werden, ob Patienten mit Augenerkrankungen in der Vorgeschichte mit Topiramat behandelt werden sollten.

Gesichtsfeldfehler

Bei Patienten, die Topiramat unabhängig von erhöhtem Augeninnendruck erhielten, wurden Gesichtsfeldfehler berichtet. In klinischen Studien waren die meisten dieser Ereignisse nach Absetzen von Topiramat reversibel. Wenn während der Topiramat-Behandlung zu irgendeinem Zeitpunkt Gesichtsfeldfehler auftreten, sollte erwogen werden, das Arzneimittel abzusetzen.

Stoffwechselazidose

Hyperchlorämische Nichtanionenlücke, metabolische Azidose (d. H. In Abwesenheit von Atemalkalose ist ein verringertes Serumbicarbonat unter den normalen Referenzbereich gebracht. Diese Abnahme des Serumbicarbonats ist auf die hemmende Wirkung von Topiramat auf die Nierenkohlenstoffanhydrase zurückzuführen. Im Allgemeinen tritt die Abnahme von Bicarbonat früh in der Behandlung auf, obwohl sie jederzeit während der Behandlung auftreten kann. Diese Abnahmen sind normalerweise leicht bis mittelschwer (durchschnittliche Abnahme von 4 mmol / l bei Dosen von 100 mg / Tag oder mehr bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten bei ungefähr 6 mg / kg / Tag). In seltenen Fällen ist bei Patienten ein Rückgang der Werte unter 10 mmol / l zu verzeichnen. Zustände oder Therapien, die für Azidose prädisponieren (wie Nierenerkrankungen, schwere Atemwegserkrankungen, Status epilepticus, Durchfall, Operation, ketogene Ernährung oder bestimmte Arzneimittel), können zu den bicarbonatabsenkenden Wirkungen von Topiramat addieren.

Chronische metabolische Azidose erhöht das Risiko der Bildung von Nierensteinen und kann möglicherweise zu Osteopenie führen.

Chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann die Wachstumsraten senken. Die Wirkung von Topiramat auf knochenbedingte Folgen wurde in pädiatrischen oder erwachsenen Populationen nicht systematisch untersucht.

Abhängig von den zugrunde liegenden Bedingungen wird bei der Topiramat-Therapie eine angemessene Bewertung einschließlich der Bicarbonatspiegel im Serum empfohlen. Wenn Anzeichen oder Symptome vorliegen (z. Kussmaul's tiefes Atmen, Atemnot, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, übermäßige Müdigkeit, Tachykardie oder Arrhythmie), was auf eine metabolische Azidose hinweist, wird die Messung von Serumbicarbonat empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, sollte erwogen werden, die Dosis zu reduzieren oder Topiramat abzusetzen (unter Verwendung einer Dosisverjüngung).

Topiramat sollte bei Patienten mit Erkrankungen oder Behandlungen, die einen Risikofaktor für das Auftreten einer metabolischen Azidose darstellen, mit Vorsicht angewendet werden.

Beeinträchtigung der kognitiven Funktion

Die kognitive Beeinträchtigung der Epilepsie ist multifaktoriell und kann auf die zugrunde liegende Ätiologie, auf die Epilepsie oder auf die antiepileptische Behandlung zurückzuführen sein. In der Literatur wurde über eine Beeinträchtigung der kognitiven Funktion bei Erwachsenen unter Topiramat-Therapie berichtet, die eine Verringerung der Dosierung oder einen Abbruch der Behandlung erforderte. Studien zu kognitiven Ergebnissen bei mit Topiramat behandelten Kindern sind jedoch unzureichend, und ihre diesbezügliche Wirkung muss noch geklärt werden.

Hyperammonämie und Enzephalopathie

Bei Topiramat-Behandlung wurde über Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie berichtet. Das Risiko für Hyperammonämie mit Topiramat scheint dosisabhängig zu sein. Hyperammonämie wurde häufiger berichtet, wenn Topiramat gleichzeitig mit Valproinsäure angewendet wird.

Bei Patienten, die eine ungeklärte Lethargie oder Veränderungen des mentalen Status im Zusammenhang mit einer Topiramat-Monotherapie oder einer Zusatztherapie entwickeln, wird empfohlen, eine hyperammonämische Enzephalopathie und die Messung des Ammoniakspiegels in Betracht zu ziehen.

Nahrungsergänzung

Bei einigen Patienten kann es während der Behandlung mit Topiramat zu Gewichtsverlust kommen. Es wird empfohlen, Patienten unter Topiramat-Behandlung auf Gewichtsverlust zu überwachen. Ein Nahrungsergänzungsmittel oder eine erhöhte Nahrungsaufnahme können in Betracht gezogen werden, wenn der Patient während des Topiramats abnimmt.

Laktoseintoleranz

Letop-Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen.

In Situationen, in denen ein schneller Entzug von Letop medizinisch erforderlich ist, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.

Wie bei anderen Antiepileptika kann bei einigen Patienten eine Zunahme der Anfallshäufigkeit oder das Auftreten neuer Arten von Anfällen mit Letop auftreten. Diese Phänomene können die Folge einer Überdosierung, einer Abnahme der Plasmakonzentrationen gleichzeitig verwendeter Antiepileptika, des Fortschreitens der Krankheit oder einer paradoxen Wirkung sein.

Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr während der Anwendung von Letop ist sehr wichtig. Durch die Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko einer Nephrolithiasis verringert werden (siehe unten). Eine ordnungsgemäße Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie Bewegung oder Exposition gegenüber warmen Temperaturen kann das Risiko hitzebedingter Nebenwirkungen verringern.

Oligohydrose (vermindertes Schwitzen) wurde im Zusammenhang mit der Verwendung von Letop berichtet. Vermindertes Schwitzen und ein Anstieg der Körpertemperatur können insbesondere bei kleinen Kindern auftreten, die einer hohen Umgebungstemperatur ausgesetzt sind.

Stimmungsstörungen / Depressionen

Während der Letop-Behandlung wurde eine erhöhte Inzidenz von Stimmungsstörungen und Depressionen beobachtet.

Selbstmord- / Selbstmordgedanken

Selbstmordgedanken und -verhalten wurden bei Patienten berichtet, die in mehreren Indikationen mit Antiepileptika behandelt wurden. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika hat ein gering erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und -verhalten gezeigt. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Letop nicht aus.

In doppelblinden klinischen Studien, Selbstmordereignisse (SREs) (Selbstmordgedanken, Selbstmordversuche und Selbstmord) trat bei mit Letop behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von 0,5% auf (46 von 8.652 behandelten Patienten) und mit einer fast dreifach höheren Inzidenz als diejenigen, die mit Placebo behandelt wurden (0,2%; 8 von 4.045 behandelten Patienten).

Die Patienten sollten daher auf Anzeichen von Suizidgedanken und -verhalten überwacht und eine angemessene Behandlung in Betracht gezogen werden. Patienten (und Betreuern von Patienten) sollte geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, falls Anzeichen von Suizidgedanken oder -verhalten auftreten.

Nephrolithiasis

Einige Patienten, insbesondere Patienten mit einer Veranlagung für Nephrolithiasis, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Bildung von Nierensteinen und damit verbundene Anzeichen und Symptome wie Nierenkoliken, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen.

Zu den Risikofaktoren für Nephrolithiasis zählen die vorherige Steinbildung, eine Familiengeschichte von Nephrolithiasis und Hypercalciurie. Keiner dieser Risikofaktoren kann die Steinbildung während der Letop-Behandlung zuverlässig vorhersagen.

Darüber hinaus besteht bei Patienten, die andere mit Nephrolithiasis verbundene Arzneimittel einnehmen, möglicherweise ein erhöhtes Risiko.

Verminderte Leberfunktion

Bei hepatisch beeinträchtigten Patienten sollte Letop mit Vorsicht angewendet werden, da die Clearance von Letop verringert sein kann.

Akute Myopie und Glaukom mit sekundärem Winkelverschluss

Bei Patienten, die Letop erhielten, wurde über ein Syndrom berichtet, das aus einer akuten Myopie im Zusammenhang mit einem Glaukom mit sekundärem Winkelverschluss besteht. Zu den Symptomen gehören das akute Auftreten einer verminderten Sehschärfe und / oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde können Myopie, Schalung der Vorderkammer, Augenhyperämie (Rötung) und erhöhten Augeninnendruck umfassen. Mydriasis kann vorhanden sein oder nicht. Dieses Syndrom kann mit einem supraciliären Erguss verbunden sein, der zu einer vorderen Verschiebung der Linse und der Iris mit einem Glaukom mit sekundärem Winkelverschluss führt. Die Symptome treten typischerweise innerhalb eines Monats nach Beginn der Letop-Therapie auf. Im Gegensatz zum primären Schmalwinkelglaukom, das unter 40 Jahren selten ist, wurde sowohl bei pädiatrischen Patienten als auch bei Erwachsenen über ein mit Letop assoziiertes sekundäres Winkelschließglaukom berichtet. Die Behandlung umfasst das Absetzen von Letop so schnell wie möglich nach Einschätzung des behandelnden Arztes und geeignete Maßnahmen zur Verringerung des Augeninnendrucks. Diese Maßnahmen führen im Allgemeinen zu einer Abnahme des Augeninnendrucks.

Ein erhöhter Augeninnendruck einer Ätiologie kann, wenn er nicht behandelt wird, zu schwerwiegenden Folgen führen, einschließlich eines dauerhaften Sehverlusts.

Es sollte festgestellt werden, ob Patienten mit Augenerkrankungen in der Vorgeschichte mit Letop behandelt werden sollten.

Stoffwechselazidose

Hyperchlorämische Nichtanionenlücke, metabolische Azidose (d. H. In Abwesenheit von Atemalkalose ist ein verringertes Serumbicarbonat unter den normalen Referenzbereich gebracht. Diese Abnahme des Serumbicarbonats ist auf die hemmende Wirkung von Letop auf die Nierenkohlenstoffanhydrase zurückzuführen. Im Allgemeinen tritt die Abnahme von Bicarbonat früh in der Behandlung auf, obwohl sie jederzeit während der Behandlung auftreten kann. Diese Abnahmen sind normalerweise leicht bis mittelschwer (durchschnittliche Abnahme von 4 mmol / l bei Dosen von 100 mg / Tag oder mehr bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten bei ungefähr 6 mg / kg / Tag). In seltenen Fällen ist bei Patienten ein Rückgang der Werte unter 10 mmol / l zu verzeichnen. Zustände oder Therapien, die für Azidose prädisponieren (wie Nierenerkrankungen, schwere Atemwegserkrankungen, Status epilepticus, Durchfall, Operation, ketogene Ernährung oder bestimmte Arzneimittel), können zu den bicarbonatabsenkenden Wirkungen von Letop addieren.

Chronische metabolische Azidose erhöht das Risiko der Bildung von Nierensteinen und kann möglicherweise zu Osteopenie führen.

Chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann die Wachstumsraten senken. Die Wirkung von Letop auf knochenbedingte Folgen wurde in pädiatrischen oder erwachsenen Populationen nicht systematisch untersucht.

Abhängig von den zugrunde liegenden Bedingungen wird mit der Letop-Therapie eine angemessene Bewertung einschließlich der Bicarbonatspiegel im Serum empfohlen. Wenn Anzeichen oder Symptome vorliegen (z. Kussmaul's tiefes Atmen, Atemnot, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, übermäßige Müdigkeit, Tachykardie oder Arrhythmie), was auf eine metabolische Azidose hinweist, wird die Messung von Serumbicarbonat empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, sollte erwogen werden, die Dosis zu reduzieren oder Letop abzusetzen (unter Verwendung einer Dosisverjüngung).

Letop sollte bei Patienten mit Erkrankungen oder Behandlungen, die einen Risikofaktor für das Auftreten einer metabolischen Azidose darstellen, mit Vorsicht angewendet werden.

Nahrungsergänzung

Bei einigen Patienten kann es während der Behandlung mit Letop zu Gewichtsverlust kommen. Es wird empfohlen, Patienten, die sich mit Letop-Behandlung befassen, auf Gewichtsverlust zu überwachen. Ein Nahrungsergänzungsmittel oder eine erhöhte Nahrungsaufnahme können in Betracht gezogen werden, wenn der Patient während der Behandlung mit Letop Gewicht verliert.

Beeinträchtigung der kognitiven Funktion

Die kognitive Beeinträchtigung der Epilepsie ist multifaktoriell und kann auf die zugrunde liegende Ätiologie, auf die Epilepsie oder auf die anti-epileptische Behandlung zurückzuführen sein. In der Literatur wurde über eine Beeinträchtigung der kognitiven Funktion bei Erwachsenen bei der Letop-Therapie berichtet, die eine Verringerung der Dosierung oder einen Abbruch der Behandlung erforderte. Studien zu kognitiven Ergebnissen bei mit Letop behandelten Kindern sind jedoch unzureichend, und ihre diesbezüglichen Auswirkungen müssen noch aufgeklärt werden.

Saccharose-Intoleranz

Letop Capsules enthalten Saccharose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Akute Myopie und sekundäres Winkelverschluss Glaukom

Bei Patienten, die Topiramat erhielten, wurde über ein Syndrom berichtet, das aus einer akuten Myopie im Zusammenhang mit einem Glaukom mit sekundärem Winkelverschluss besteht. Zu den Symptomen gehören das akute Auftreten einer verminderten Sehschärfe und / oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde können Myopie, Schalung der Vorderkammer, Augenhyperämie (Rötung) und erhöhten Augeninnendruck umfassen. Mydriasis kann vorhanden sein oder nicht. Dieses Syndrom kann mit einem supraciliären Erguss verbunden sein, der zu einer vorderen Verschiebung der Linse und der Iris mit einem Glaukom mit sekundärem Winkelverschluss führt. Die Symptome treten typischerweise innerhalb eines Monats nach Beginn der Topiramat-Therapie auf. Im Gegensatz zum primären Schmalwinkelglaukom, das unter 40 Jahren selten ist, wurde sowohl bei pädiatrischen Patienten als auch bei Erwachsenen über ein sekundäres Winkelschließungsglaukom im Zusammenhang mit Topiramat berichtet. Die Hauptbehandlung zur Umkehrung der Symptome ist nach Einschätzung des behandelnden Arztes das Absetzen von QUDEXY XR so schnell wie möglich. Andere Maßnahmen in Verbindung mit der Einstellung von QUDEXY XR können hilfreich sein.

Ein erhöhter Augeninnendruck einer Ätiologie kann, wenn er nicht behandelt wird, zu schwerwiegenden Folgen führen, einschließlich eines dauerhaften Sehverlusts.

Gesichtsfeldfehler

Bei Patienten, die Topiramat unabhängig von erhöhtem Augeninnendruck erhielten, wurden Gesichtsfeldfehler berichtet. In klinischen Studien waren die meisten dieser Ereignisse nach Absetzen von Topiramat reversibel. Wenn während der Behandlung mit QUDEXY XR zu irgendeinem Zeitpunkt visuelle Probleme auftreten, sollte erwogen werden, das Medikament abzusetzen.

Oligohydrose und Hyperthermie

Oligohydrose (vermindertes Schwitzen), die in einigen Fällen zu einem Krankenhausaufenthalt führte, wurde im Zusammenhang mit der Verwendung von Topiramat berichtet. Vermindertes Schwitzen und eine Erhöhung der Körpertemperatur über dem Normalwert charakterisierten diese Fälle. Einige der Fälle wurden nach Exposition gegenüber erhöhten Umwelttemperaturen gemeldet.

Die meisten Berichte betrafen pädiatrische Patienten. Patienten, insbesondere pädiatrische Patienten, die mit QUDEXY XR behandelt wurden, sollten engmaschig überwacht werden, um Anzeichen eines verminderten Schwitzens und einer erhöhten Körpertemperatur zu erkennen, insbesondere bei heißem Wetter. Vorsicht ist geboten, wenn QUDEXY XR zusammen mit anderen Arzneimitteln verschrieben wird, die Patienten für hitzebedingte Störungen prädisponieren. Diese Medikamente umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, andere Carboanhydrase-Inhibitoren und Medikamente mit anticholinerger Aktivität.

Stoffwechselazidose

Hyperchlorämische Nichtanionenlücke, metabolische Azidose (d. H.In Abwesenheit einer chronischen Atemalkalose ist ein verringertes Serumbicarbonat unter den normalen Referenzbereich gebracht. Diese metabolische Azidose wird durch einen Nierenbicarbonatverlust aufgrund der hemmenden Wirkung von Topiramat auf die Carboanhydrase verursacht. Ein solches Elektrolyt-Ungleichgewicht wurde bei Verwendung von Topiramat in placebokontrollierten klinischen Studien und in der Zeit nach dem Inverkehrbringen beobachtet. Im Allgemeinen tritt eine Topiramat-induzierte metabolische Azidose früh in der Behandlung auf, obwohl Fälle jederzeit während der Behandlung auftreten können. Bicarbonat-Dekrets sind normalerweise leicht bis mittelschwer (durchschnittliche Abnahme von 4 mÄq / l bei Tagesdosen von 400 mg bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten von ungefähr 6 mg / kg / Tag) selten, Bei Patienten können schwere Ablagerungen von Werten unter 10 mÄq / l auftreten. Bedingungen oder Therapien, die Patienten für Azidose prädisponieren (wie Nierenerkrankungen, schwere Atemwegserkrankungen, Status epilepticus, Durchfall, ketogene Ernährung oder spezifische Medikamente) kann additiv zu den bicarbonatabsenkenden Wirkungen von Topiramat sein.

Manifestationen der metabolischen Azidose

Einige Manifestationen einer akuten oder chronischen metabolischen Azidose können Hyperventilation, unspezifische Symptome wie Müdigkeit und Anorexie oder schwerere Folgen einschließlich Herzrhythmusstörungen oder Stupor umfassen. Chronische, unbehandelte metabolische Azidose kann das Risiko für Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose erhöhen und auch zu Osteomalazie (bei pädiatrischen Patienten als Rachitis bezeichnet) und / oder Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko führen. Chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann auch die Wachstumsraten senken. Eine Verringerung der Wachstumsrate kann letztendlich die erreichte maximale Höhe verringern. Die Wirkung von Topiramat auf Wachstum und knochenbedingte Folgen wurde in placebokontrollierten Langzeitstudien nicht systematisch untersucht. Die langfristige, offene Behandlung von Säuglingen / Kleinkindern mit unlösbarer partieller Epilepsie für bis zu 1 Jahr zeigte jedoch eine Verringerung der Länge, des Gewichts und des Kopfumfangs von Z SCORES gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu alters- und geschlechtsangepassten normativen Daten, obwohl Diese Patienten haben wahrscheinlich unterschiedliche Wachstumsraten als normale Säuglinge. Die Reduktionen von Z SCORES für Länge und Gewicht korrelierten mit dem Azidosegrad. Eine Topiramat-Behandlung, die während der Schwangerschaft eine metabolische Azidose verursacht, kann möglicherweise nachteilige Auswirkungen auf den Fötus haben und auch eine metabolische Azidose im Neonat von einer möglichen Übertragung von Topiramat auf den Fötus verursachen.

Epilepsie

Erwachsene Patienten

Bei Erwachsenen betrug die Inzidenz anhaltender Abnahmen des Serumbicarbonats (Spiegel von weniger als 20 mÄq / l bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen oder beim letzten Besuch) in kontrollierten klinischen Studien zur Zusatzbehandlung von Epilepsie 32% für 400 mg pro Tag und 1% für Placebo. Bei Dosen von nur 50 mg pro Tag wurde eine metabolische Azidose beobachtet. Die Inzidenz eines deutlich ungewöhnlich niedrigen Serumbicarbonats (d. H.Der Absolutwert von weniger als 17 mÄq / l und eine Abnahme von mehr als 5 mÄq / l gegenüber der Vorbehandlung betrug in den Zusatztherapie-Studien 3% für 400 mg pro Tag und 0% für Placebo. Die Inzidenz anhaltender Abnahmen des Serumbicarbonats bei erwachsenen Patienten (≥ 16 Jahre) in der epilepsiekontrollierten klinischen Studie zur Monotherapie betrug 14% für 50 mg pro Tag und 25% für 400 mg pro Tag. Die Inzidenz eines deutlich ungewöhnlich niedrigen Serumbicarbonats (d. H.Der absolute Wert von weniger als 17 mÄq / l und mehr als 5 mÄq / l Abnahme durch Vorbehandlung betrug in dieser Studie für Erwachsene 1% für 50 mg pro Tag und 6% für 400 mg pro Tag. Serumbicarbonatspiegel wurden bei Tagesdosen von mehr als 400 mg pro Tag nicht systematisch bewertet.

Pädiatrische Patienten (2 Jahre bis 16 Jahre)

Die Inzidenz anhaltender Abnahmen des Serumbicarbonats in placebokontrollierten Studien zur Zusatzbehandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms oder refraktärer partieller Anfälle bei Patienten im Alter von 2 Jahren bis 16 Jahren betrug 67% für Topiramat (ca. 6 mg / kg / Tag) und 10% für Placebo. Die Inzidenz eines deutlich ungewöhnlich niedrigen Serumbicarbonats (d. H.Der absolute Wert von weniger als 17 mÄq / l und eine Abnahme von mehr als 5 mÄq / l gegenüber der Vorbehandlung betrug in diesen Studien 11% für Topiramat und 0% für Placebo. Fälle von mäßig schwerer metabolischer Azidose wurden bei Patienten im Alter von 5 Monaten berichtet, insbesondere bei Tagesdosen über 5 mg / kg / Tag.

Bei pädiatrischen Patienten (6 Jahre bis 15 Jahre) betrug die Inzidenz anhaltender Abnahmen des Serumbicarbonats in der epilepsiekontrollierten klinischen Studie zur Monotherapie mit Topiramat 9% für 50 mg pro Tag und 25% für 400 mg pro Tag. Die Inzidenz eines deutlich ungewöhnlich niedrigen Serumbicarbonats (d. H.Der absolute Wert von weniger als 17 mÄq / l und mehr als 5 mÄq / l Abnahme durch Vorbehandlung betrug in dieser Studie 1% für 50 mg pro Tag und 6% für 400 mg pro Tag.

Pädiatrische Patienten (unter 2 Jahren)

Obwohl QUDEXY XR nicht für die Anwendung bei Patienten unter 2 Jahren zugelassen ist, Eine Studie über Topiramat als Zusatzgebrauch bei Patienten unter 2 Jahren mit partiellen Anfällen ergab, dass Topiramat eine metabolische Azidose hervorrief, deren Ausmaß deutlich größer ist als die in kontrollierten Studien bei älteren Kindern und Erwachsenen beobachteten. Der mittlere Behandlungsunterschied (25 mg / kg / Tag Topiramat-Placebo) betrug -5,9 mÄq / l für Bicarbonat. Die Inzidenz von metabolischer Azidose (definiert durch ein Serumbicarbonat von weniger als 20 mÄq / l) betrug 0% für Placebo, 30% für 5 mg / kg / Tag, 50% für 15 mg / kg / Tag und 45% für 25 mg / kg / Tag. Die Inzidenz deutlich abnormaler Veränderungen (d. H.weniger als 17 mÄq / l und mehr als 5 mÄq / l Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von mindestens 20 mÄq / l) betrug 0% für Placebo, 4% für 5 mg / kg / Tag, 5% für 15 mg / kg / Tag und 5% für 25 mg / kg / Tag.

Migräne

Erwachsene Patienten

Die Inzidenz anhaltender Abnahmen von Serumbicarbonat in placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen zur Prophylaxe von Migräne betrug 44% für 200 mg / Tag, 39% für 100 mg / Tag, 23% für 50 mg / Tag und 7% für Placebo. Die Inzidenz von deutlich abnormal niedrigem Serumbicarbonat (d. H.Der absolute Wert von weniger als 17 mÄq / l und mehr als 5 mÄq / l Abnahme durch Vorbehandlung betrug in diesen Studien 11% für 200 mg / Tag, 9% für 100 mg / Tag, 2% für 50 mg / Tag und < 1% für Placebo.

Jugendliche Patienten

In gepoolten Doppelblind-Migräneprophylaxestudien bei jugendlichen Patienten (12 bis 17 Jahre) betrug die Inzidenz anhaltender Abnahmen des Serumbicarbonats 77% für 200 mg / Tag, 27% für 100 mg / Tag, 30% für 50 mg / Tag und 9% für Placebo. Die Inzidenz von deutlich niedrigem Serumbicarbonat (d.h.Der Absolutwert <17 mÄq / l und> 5 mÄq / l Abnahme durch Vorbehandlung) betrug 6% für 100 mg / Tag, 2% für 50 mg / Tag und 2% für Placebo. Dieses Bicarbonat-Kriterium wurde von keinem Patienten in der 200-mg / Tag-Gruppe erfüllt, der eine geringe Anzahl von Probanden hatte (n = 13).

Messung von Serumbicarbonat bei Epilepsie- und Migränepatienten

Die Messung von Baseline- und periodischem Serumbicarbonat während der Behandlung mit Topiramat wird empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, sollte erwogen werden, die Dosis zu reduzieren oder Topiramat abzusetzen (unter Verwendung einer Dosisverjüngung). Wenn die Entscheidung getroffen wird, die Patienten unter Topiramat angesichts anhaltender Azidose fortzusetzen, sollte eine Alkalibehandlung in Betracht gezogen werden.

Selbstmordverhalten und Idee

Antiepileptika (AEDs) erhöhen das Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten bei Patienten, die diese Medikamente gegen Anzeichen einnehmen. Patienten, die mit einem AED, einschließlich QUDEXY XR, für eine Indikation behandelt werden, sollten auf das Auftreten oder die Verschlechterung von Depressionen, Selbstmordgedanken oder -verhalten und / oder ungewöhnliche Änderungen der Stimmung oder des Verhaltens überwacht werden.

Gepoolte Analysen von 199 placebokontrollierten klinischen Studien (Mono- und Zusatztherapie) mit 11 verschiedenen AEDs zeigten, dass Patienten, die zu einem der AEDs randomisiert wurden, ungefähr das doppelte Risiko hatten (angepasstes relatives Risiko 1,8, 95% CI: 1,2, 2,7) von Selbstmorddenken oder Verhalten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo randomisiert wurden. In diesen Versuchen, die eine mittlere Behandlungsdauer von 12 Wochen hatte, Die geschätzte Inzidenzrate von Selbstmordverhalten oder -gedanken bei 27.863 mit AED behandelten Patienten betrug 0,43%, im Vergleich zu 0,24% bei 16.029 mit Placebo behandelten Patienten, Dies entspricht einer Zunahme von ungefähr einem Fall von Selbstmorddenken oder -verhalten pro 530 behandelten Patienten. In den Studien gab es vier Selbstmorde bei mit Medikamenten behandelten Patienten und keine bei mit Placebo behandelten Patienten, aber die Zahl ist zu gering, um eine Schlussfolgerung über die Wirkung von Medikamenten auf den Selbstmord zu ziehen.

Das erhöhte Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten bei AEDs wurde bereits eine Woche nach Beginn der medikamentösen Behandlung mit AEDs beobachtet und blieb für die Dauer der bewerteten Behandlung bestehen. Da die meisten in die Analyse einbezogenen Studien nicht länger als 24 Wochen dauerten, konnte das Risiko von Selbstmordgedanken oder Selbstmordverhalten über 24 Wochen hinaus nicht bewertet werden.

Das Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten war in den analysierten Daten unter Drogen im Allgemeinen konsistent. Die Feststellung eines erhöhten Risikos bei AEDs mit unterschiedlichen Wirkmechanismen und über eine Reihe von Indikationen hinweg legt nahe, dass das Risiko für alle AEDs gilt, die für jede Indikation verwendet werden. Das Risiko variierte in den analysierten klinischen Studien nicht wesentlich nach Alter (5 bis 100 Jahre).

Tabelle 4 zeigt das absolute und relative Risiko nach Angabe für alle bewerteten AEDs.

Tabelle 4: Risiko nach Indikation für Antiepileptika in der gepoolten Analyse

Das relative Risiko für Selbstmordgedanken oder -verhalten war in klinischen Studien gegen Epilepsie höher als in klinischen Studien gegen psychiatrische oder andere Erkrankungen, aber die absoluten Risikounterschiede waren für die Epilepsie und die psychiatrischen Indikationen ähnlich.

Jeder, der die Verschreibung von QUDEXY XR oder einem anderen AED in Betracht zieht, muss das Risiko von Selbstmordgedanken oder -verhalten mit dem Risiko einer unbehandelten Krankheit in Einklang bringen. Epilepsie und viele andere Krankheiten, für die AEDs verschrieben werden, sind selbst mit Morbidität und Mortalität sowie einem erhöhten Risiko für Selbstmordgedanken und -verhalten verbunden. Sollten während der Behandlung Selbstmordgedanken und Selbstmordverhalten auftreten, muss der verschreibende Arzt prüfen, ob das Auftreten dieser Symptome bei einem bestimmten Patienten mit der behandelten Krankheit zusammenhängen kann.

Patienten, ihre Betreuer, und Familien sollten darüber informiert werden, dass AEDs das Risiko von Selbstmordgedanken und -verhalten erhöhen, und sollten über die Notwendigkeit informiert werden, auf das Auftreten oder die Verschlechterung der Anzeichen und Symptome einer Depression aufmerksam zu sein, ungewöhnliche Veränderungen in Stimmung oder Verhalten oder das Auftreten von Selbstmordgedanken, Verhalten oder Gedanken über Selbstverletzung. Betroffene Verhaltensweisen sollten unverzüglich den Gesundheitsdienstleistern gemeldet werden.

Kognitive / neuropsychiatrische Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die am häufigsten mit der Verwendung von Topiramat verbunden waren und daher voraussichtlich mit der Verwendung von QUDEXY XR verbunden sind, standen im Zusammenhang mit dem Zentralnervensystem und wurden sowohl in der Epilepsie- als auch in der Migränepopulation beobachtet. Bei Erwachsenen können die häufigsten in drei allgemeine Kategorien eingeteilt werden: 1) Kognitive Dysfunktion (z. Verwirrung, Verlangsamung des Psychomotors, Konzentrations- / Aufmerksamkeitsschwierigkeiten, Gedächtnis- oder Sprachprobleme, insbesondere Schwierigkeiten bei der Wortfindung), 2) Psychiatrische / Verhaltensstörungen (z. Depressionen oder Stimmungsprobleme) und 3) Schläfrigkeit oder Müdigkeit.

Erwachsene Patienten

Kognitive Dysfunktion

Die Mehrzahl der kognitiven Nebenwirkungen war leicht bis mittelschwer und trat häufig isoliert auf. Eine schnelle Titrationsrate und eine höhere Anfangsdosis waren mit einer höheren Inzidenz dieser Reaktionen verbunden. Viele dieser Reaktionen trugen zum Entzug aus der Behandlung bei.

In den mit Topiramat durchgeführten zusätzlichen epilepsiekontrollierten Studien (unter Verwendung einer schnellen Titration wie 100 mg pro Tag bis 200 mg pro Tag in wöchentlichen Schritten) Der Anteil der Patienten mit einer oder mehreren kognitiven Nebenwirkungen betrug 42% für 200 mg pro Tag, 41% für 400 mg pro Tag, 52% für 600 mg pro Tag, 56% für 800 und 1.000 mg pro Tag, und 14% für Placebo. Diese dosisabhängigen Nebenwirkungen begannen mit einer ähnlichen Häufigkeit bei der Titration oder in der Erhaltungsphase, obwohl bei einigen Patienten die Ereignisse während der Titration begannen und bis in die Erhaltungsphase andauerten. Einige Patienten, bei denen in der Titrationsphase eine oder mehrere kognitive Nebenwirkungen auftraten, zeigten in der Erhaltungsphase ein dosisabhängiges Wiederauftreten dieser Reaktionen.

In der mit Topiramat durchgeführten Studie zur Monotherapie-Epilepsie betrug der Anteil der Patienten mit einer oder mehreren kognitiven Nebenwirkungen 19% für Topiramat 50 mg pro Tag und 26% für 400 mg pro Tag.

In den 6-monatigen Studien zur Migräneprophylaxe unter Verwendung eines langsameren Titrationssystems (25 mg / Tag wöchentliche Zuwächse) betrug der Anteil der Patienten, bei denen eine oder mehrere kognitive Nebenwirkungen auftraten, 19% für Topiramat 50 mg / Tag, 22% für 100 mg / Tag (die empfohlene Dosis), 28% für 2000 mg / Tag,. Diese dosisabhängigen Nebenwirkungen begannen typischerweise in der Titrationsphase und blieben oft bis in die Erhaltungsphase hinein bestehen, begannen jedoch selten in der Erhaltungsphase. Bei einigen Patienten trat eine oder mehrere dieser kognitiven Nebenwirkungen erneut auf, und dieses Wiederauftreten befand sich typischerweise in der Titrationsphase. Bei einem relativ kleinen Anteil der mit Topiramat behandelten Patienten trat mehr als eine gleichzeitige kognitive Nebenwirkung auf. Die häufigsten kognitiven Nebenwirkungen, die zusammen auftraten, waren Schwierigkeiten mit dem Gedächtnis sowie Schwierigkeiten mit Konzentration / Aufmerksamkeit, Schwierigkeiten mit dem Gedächtnis zusammen mit Sprachproblemen und Schwierigkeiten mit Konzentration / Aufmerksamkeit zusammen mit Sprachproblemen. In seltenen Fällen traten bei mit Topiramat behandelten Patienten drei gleichzeitige kognitive Reaktionen auf.

Psychiatrische / Verhaltensstörungen

Psychiatrische / Verhaltensstörungen (Depression oder Stimmung) waren sowohl für die mit Topiramat behandelte Epilepsie- als auch für die Migränepopulation dosisabhängig.

Schläfrigkeit / Müdigkeit

Schläfrigkeit und Müdigkeit waren die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Topiramat bei Zusatzepilepsie am häufigsten berichtet wurden. Bei der zusätzlichen Epilepsiepopulation unterschied sich die Inzidenz von Schläfrigkeit nicht wesentlich zwischen 200 mg pro Tag und 1.000 mg pro Tag, aber die Inzidenz von Müdigkeit war dosisabhängig und stieg bei Dosierungen über 400 mg pro Tag an. Für die Monotherapie-Epilepsiepopulation in den Gruppen 50 mg pro Tag und 400 mg pro Tag, Die Inzidenz von Schläfrigkeit war dosisabhängig (9% für die Gruppe mit 50 mg pro Tag und 15% für die Gruppe mit 400 mg pro Tag) und die Inzidenz von Müdigkeit war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (Jeweils 14%). Bei der Migränepopulation waren Schläfrigkeit und Müdigkeit dosisabhängig und in der Titrationsphase häufiger.

Zusätzliche unspezifische ZNS-Ereignisse, die üblicherweise mit Topiramat in der zusätzlichen Epilepsiepopulation beobachtet werden, sind Schwindel oder Ataxie.

Pädiatrische Patienten

Epilepsie

In klinischen Studien zur doppelblinden Zusatztherapie und Monotherapie-Epilepsie, die mit Topiramat durchgeführt wurden, waren die Inzidenzen kognitiver / neuropsychiatrischer Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten im Allgemeinen niedriger als bei Erwachsenen beobachtet. Diese Reaktionen umfassten eine Verlangsamung des Psychomotors, Konzentrations- / Aufmerksamkeitsstörungen, Sprachstörungen / damit verbundene Sprachprobleme und Sprachprobleme. Die am häufigsten berichteten neuropsychiatrischen Reaktionen bei pädiatrischen Patienten während doppelblinder Studien zur Zusatztherapie waren Schläfrigkeit und Müdigkeit. Die am häufigsten berichteten neuropsychiatrischen Reaktionen bei pädiatrischen Patienten in den Gruppen 50 mg pro Tag und 400 mg pro Tag während der Doppelblindstudie zur Monotherapie waren Kopfschmerzen, Schwindel, Anorexie und Schläfrigkeit.

In den doppelblinden Adjunktivstudien zur Epilepsie brachen keine Patienten die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab. In der Monotherapie-Epilepsie-Doppelblindstudie mit Topiramat-Produkt mit sofortiger Freisetzung brachen 1 pädiatrische Patientin (2%) in der Gruppe mit 50 mg pro Tag und 7 pädiatrische Patienten (12%) in der Gruppe mit 400 mg pro Tag die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab . Die häufigste Nebenwirkung, die mit dem Absetzen der Therapie verbunden war, war die Schwierigkeit der Konzentration / Aufmerksamkeit. Alle traten in der Gruppe mit 400 mg pro Tag auf.

Migräne

Die Inzidenz kognitiver Nebenwirkungen war bei mit Topiramat behandelten Patienten (7%) gegenüber Placebo (4%) in gepoolten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien erhöht, in denen jugendliche Patienten (12 bis 17 Jahre) auf Placebo oder eine von ihnen randomisiert wurden mehrere feste Tagesdosen von Topiramat (50 mg, 100 mg, 200 mg).

Die Inzidenz kognitiver Nebenwirkungen war auch in einer placebokontrollierten Studie an pädiatrischen Patienten (6 bis 16 Jahre) erhöht, die mit 2 bis 3 mg / kg / Tag Topiramat (10%) im Vergleich zur Placebo-Behandlung (2%) behandelt wurden. QUDEXY XR ist nicht zur Prophylaxe von Migräne bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren zugelassen.

Das Risiko für kognitive Nebenwirkungen war dosisabhängig und war bei der Dosis von 200 mg besonders offensichtlich. Dieses Risiko für kognitive Nebenwirkungen war auch bei jüngeren Patienten (6 bis 11 Jahre) höher als bei älteren Patienten (12 bis 17 Jahre). Die häufigste kognitive Nebenwirkung in diesen Studien war eine Konzentrations- / Aufmerksamkeitsstörung. Kognitive Nebenwirkungen entwickelten sich am häufigsten in der Titrationsperiode und hielten manchmal bis in die Erhaltungsperiode an. Diese Nebenwirkungen traten typischerweise isoliert als einzelne Art kognitiver Nebenwirkungen auf. Kognitive Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Studie führten, traten bei einem Patienten auf (Schwierigkeit mit Konzentration / Aufmerksamkeit und Sprachproblemen). Die Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) wurde Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) verabreicht, um die Auswirkungen von Topiramat auf die kognitive Funktion zu Studienbeginn und am Ende der Studie 3 zu bewerten. Die mittlere Veränderung bestimmter CANTAB-Tests gegenüber dem Ausgangswert legt nahe, dass die Behandlung mit Topiramat zu einer Verlangsamung des Psychomotors und einer verminderten verbalen Fließfähigkeit führen kann.

Fetale Toxizität

Topiramat kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Daten aus Schwangerschaftsregistern zeigen, dass Säuglinge, die in der Gebärmutter Topiramat ausgesetzt sind, ein erhöhtes Risiko für Lippen- und / oder Gaumenspalten (orale Noten) und für das Gestationsalter klein sind. Bei mehreren Arten führte die orale Verabreichung von Topiramat an trächtige Tiere in klinisch relevanten Dosen zu strukturellen Missbildungen, einschließlich Schädeldefekten, und verringerte das Körpergewicht bei Nachkommen.

Berücksichtigen Sie die Vorteile und Risiken von QUDEXY XR bei der Verabreichung des Arzneimittels bei Frauen im gebärfähigen Alter, insbesondere wenn QUDEXY XR für eine Erkrankung in Betracht gezogen wird, die normalerweise nicht mit einer dauerhaften Verletzung oder einem Tod verbunden ist. QUDEXY XR sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden.

Entzug von Antiepileptika

Bei Patienten mit oder ohne Anfälle oder Epilepsie in der Vorgeschichte sollten Antiepileptika, einschließlich QUDEXY XR, schrittweise abgesetzt werden, um das Potenzial für Anfälle oder eine erhöhte Anfallshäufigkeit zu minimieren. In Situationen, in denen ein schneller Entzug von QUDEXY XR medizinisch erforderlich ist, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.

Hyperammonämie und Enzephalopathie

Hyperammonämie / Enzephalopathie ohne begleitende Valproinsäure (VPA)

Die Behandlung mit Topiramat hat in einem klinischen Untersuchungsprogramm bei jugendlichen Patienten (12 bis 17 Jahre), die wegen Migräneprophylaxe mit Topiramat behandelt wurden, zu Hyperammonämie (in einigen Fällen dosisabhängig) geführt. Die Inzidenz von Hyperammoniak (über der Obergrenze der normalen Referenz) zu jedem Zeitpunkt in der Studie betrug 9% für Placebo, 14% für 50 mg und 26% für 100 mg Topiramat täglich. Bei einigen Patienten wurde am Ende der Studie beim letzten Besuch eine Hyperammonämie beobachtet. Die Inzidenz einer deutlich erhöhten Hyperammonämie (mindestens 50% oder höher über der Obergrenze des Normalwerts) zu jedem Zeitpunkt in der Studie bei jugendlichen Patienten war ebenfalls mit 100 mg / Tag (9%) im Vergleich zu 50 mg Topiramat (0%) oder erhöht Placebo (3%). Während dieser Studie normalisierten sich bei allen Patienten (bei denen der Ammoniakspiegel auf hoch statt deutlich abnormal fiel) deutlich erhöhte Ammoniakspiegel wieder.

Die Behandlung mit Topiramat hat bei sehr jungen pädiatrischen Patienten (1 Monat bis 24 Monate), die mit Zusatztopiramat bei partieller Epilepsie behandelt wurden, eine Hyperammonämie in einem klinischen Untersuchungsprogramm hervorgerufen (8% für Placebo, 10% für 5 mg / kg / Tag, 0% für 15 mg / kg / Tag, 9% für 25 mg / kg / Tag). QUDEXY XR ist nicht als Zusatzbehandlung von partiellen Anfällen bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren zugelassen. Bei einigen Patienten war Ammoniak deutlich erhöht (mehr als 50% über der Obergrenze des Normalwerts). Die mit der Behandlung mit Topiramat verbundene Hyperammonämie trat mit und ohne Enzephalopathie in placebokontrollierten Studien und in einer offenen Verlängerungsstudie an Säuglingen mit refraktärer Epilepsie auf. Eine dosisabhängige Hyperammonämie wurde auch in der Verlängerungsstudie bei pädiatrischen Patienten bis zu 2 Jahren beobachtet. Klinische Symptome einer hyperammonämischen Enzephalopathie umfassen häufig akute Veränderungen des Bewusstseinsniveaus und / oder der kognitiven Funktion mit Lethargie oder Erbrechen.

Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie wurde auch in Berichten nach dem Inverkehrbringen bei Patienten beobachtet, die Topiramat ohne gleichzeitige Valproinsäure (VPA) einnahmen.

Hyperammonämie / Enzephalopathie bei gleichzeitiger Valproinsäure (VPA)

Die gleichzeitige Anwendung von Topiramat und Valproinsäure (VPA) wurde mit Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie bei Patienten in Verbindung gebracht, die aufgrund von Berichten nach dem Inverkehrbringen eines der beiden Arzneimittel allein toleriert haben. Obwohl Hyperammonämie asymptomatisch sein kann, umfassen klinische Symptome einer hyperammonämischen Enzephalopathie häufig akute Veränderungen des Bewusstseinsniveaus und / oder der kognitiven Funktion mit Lethargie oder Erbrechen. In den meisten Fällen ließen die Symptome und Anzeichen mit Absetzen eines der beiden Arzneimittel nach. Diese Nebenwirkung ist nicht auf eine pharmakokinetische Wechselwirkung zurückzuführen.

Obwohl QUDEXY XR nicht für die Anwendung bei Säuglingen / Kleinkindern angezeigt ist (1 Monat bis 24 Monate) Topiramat mit gleichzeitigem VPA führte eindeutig zu einem dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von Hyperammonämie (über der Obergrenze des Normalwerts, 0% für Placebo, 12% für 5 mg / kg / Tag, 7% für 15 mg / kg / Tag, 17% für 25 mg / kg / Tag) in einem Untersuchungsprogramm mit Topiramat. Bei diesen Säuglingen / Kleinkindern trat auch eine deutlich erhöhte dosisabhängige Hyperammonämie (0% für Placebo und 5 mg / kg / Tag, 7% für 15 mg / kg / Tag und 8% für 25 mg / kg / Tag) auf. Eine dosisabhängige Hyperammonämie wurde in einer Langzeitversuch mit Topiramat bei diesen sehr jungen pädiatrischen Patienten in ähnlicher Weise beobachtet.

Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie wurde auch in Berichten nach dem Inverkehrbringen bei Patienten beobachtet, die Topiramat mit Valproinsäure (VPA) einnahmen.

Die mit der Behandlung mit Topiramat verbundene Hyperammonämie scheint bei gleichzeitiger Anwendung mit VPA häufiger zu sein

Überwachung auf Hyperammonämie

Patienten mit angeborenen Stoffwechselfehlern oder verminderter hepatischer mitochondrialer Aktivität haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie. Obwohl nicht untersucht, kann die Behandlung mit Topiramat oder QUDEXY XR oder eine Wechselwirkung der gleichzeitigen Behandlung mit Produkten auf Topiramatbasis und Valproinsäure bestehende Defekte oder Mängel bei anfälligen Personen verschlimmern.

Bei Patienten, die eine ungeklärte Lethargie, Erbrechen oder Veränderungen des mentalen Status im Zusammenhang mit einer Topiramat-Behandlung entwickeln, sollte eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht gezogen und ein Ammoniakspiegel gemessen werden.

Nierensteine

Insgesamt 32/2086 (1,5%) der Erwachsenen, die während ihrer zusätzlichen Entwicklung der Epilepsietherapie Topiramat ausgesetzt waren, berichteten über das Auftreten von Nierensteinen, eine Inzidenz, die in einer ähnlichen, unbehandelten Population etwa zwei- bis viermal höher war als erwartet. In der doppelblinden Monotherapie-Epilepsiestudie berichteten insgesamt 4/319 (1,3%) der Erwachsenen, die Topiramat ausgesetzt waren, über das Auftreten von Nierensteinen. Wie in der Allgemeinbevölkerung war die Inzidenz der Steinbildung bei mit Topiramat behandelten Patienten bei Männern höher. Nierensteine wurden auch bei pädiatrischen Patienten berichtet, die Topiramat gegen Epilepsie oder Migräne einnahmen.

Während einer Langzeitbehandlung (bis zu 1 Jahr) mit Topiramat in einer offenen Verlängerungsstudie an 284 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis 24 Monaten mit Epilepsie entwickelten 7% Nieren- oder Blasensteine, die klinisch oder durch Sonogramm diagnostiziert wurden. QUDEXY XR ist nicht für pädiatrische Patienten unter 2 Jahren zugelassen.

Nierensteine wurden auch bei pädiatrischen Patienten berichtet, die Topiramat zur Migräneprophylaxe einnahmen. Für die doppelblinden Migräneprophylaxestudien trat ein unerwünschtes Ereignis (Nierenrechnung) bei einem mit Topiramat behandelten Probanden im Alter von 12 bis 17 Jahren auf. Die Gesamterfahrung mit einer offenen, langfristigen Topiramat-Behandlung zur Migräneprophylaxe ist bei pädiatrischen Patienten begrenzt.

Es wird erwartet, dass QUDEXY XR den gleichen Effekt wie Topiramat auf die Bildung von Nierensteinen hat. Eine Erklärung für die Assoziation von Topiramat und Nierensteinen kann in der Tatsache liegen, dass Topiramat ein Carboanhydrase-Inhibitor ist. Carboanhydrase-Inhibitoren (z. Zonisamid, Acetazolamid oder Dichlorphenamid) kann die Steinbildung fördern, indem die Citratausscheidung im Urin verringert und der pH-Wert im Urin erhöht wird. Die gleichzeitige Anwendung von QUDEXY XR mit jedem anderen Medikament, das metabolische Azidose erzeugt, oder möglicherweise bei Patienten mit ketogener Ernährung, kann eine physiologische Umgebung schaffen, die das Risiko der Bildung von Nierensteinen erhöht, und sollte daher vermieden werden.

Eine erhöhte Flüssigkeitsaufnahme erhöht die Harnleistung und verringert die Konzentration der an der Steinbildung beteiligten Substanzen. Feuchtigkeit wird empfohlen, um die Bildung neuer Steine zu reduzieren.

Hypothermie bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure

Eine Hypothermie, definiert als ein unbeabsichtigter Abfall der Körperkerntemperatur auf weniger als 35 ° C (95 ° F), wurde in Verbindung mit der Anwendung von Topiramat bei gleichzeitiger Valproinsäure (VPA) sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Hyperammonämie berichtet. Diese Nebenwirkung bei Patienten, die gleichzeitig Topiramat und Valproat verwenden, kann nach Beginn der Topiramat-Behandlung oder nach Erhöhung der Tagesdosis von Topiramat auftreten. Es sollte erwogen werden, Topiramat oder Valproat bei Patienten mit Unterkühlung zu stoppen, was sich in einer Vielzahl klinischer Anomalien wie Lethargie, Verwirrung, Koma und signifikanten Veränderungen in anderen wichtigen Organsystemen wie dem Herz-Kreislauf- und Atmungssystem manifestieren kann. Das klinische Management und die Bewertung sollten die Untersuchung des Ammoniakspiegels im Blut umfassen.

Parästhesie

Parästhesie (normalerweise Kribbeln der Extremitäten), ein Effekt, der mit der Verwendung anderer Carboanhydrase-Inhibitoren verbunden ist, scheint bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten eine häufige Wirkung von Topiramat zu sein. Parästhesie wurde in den mit Topiramat mit sofortiger Freisetzung durchgeführten Monotherapie-Epilepsie- und Migränepphylaxe-Studien häufiger berichtet als in den mit demselben Produkt durchgeführten Adjunktivtherapie-Epilepsie-Studien. In den meisten Fällen führte Parästhesie nicht zum Absetzen der Behandlung.

Interaktion mit anderen ZNS-Depressiva

Topiramat ist ein ZNS-Depressivum. Die gleichzeitige Anwendung von Topiramat mit anderen ZNS-depressiven Drogen oder Alkohol kann zu einer signifikanten ZNS-Depression führen. Die Patienten sollten sorgfältig beobachtet werden, wenn QUDEXY XR zusammen mit anderen ZNS-depressiven Arzneimitteln angewendet wird.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie Patienten und Pflegekräfte darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch).

Verwaltungsanweisungen

Weisen Sie die Patienten an, QUDEXY XR-Kapseln ganz oder vorsichtig zu schlucken und den gesamten Inhalt auf einen Löffel weiches Essen zu streuen. Diese Droge / Lebensmittel-Mischung sollte sofort geschluckt und nicht gekaut werden. Lagern Sie keine Arzneimittel- / Lebensmittelmischung für die zukünftige Verwendung.

Augenerkrankungen

Weisen Sie Patienten, die QUDEXY XR einnehmen, an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie verschwommenes Sehen, Sehstörungen oder periorbitale Schmerzen haben.

Oligohydrose und Hyperth

Letop hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Topiramat wirkt auf das Zentralnervensystem und kann Schläfrigkeit, Schwindel oder andere damit verbundene Symptome hervorrufen. Es kann auch Sehstörungen und / oder Sehstörungen verursachen. Diese Nebenwirkungen können möglicherweise bei Patienten, die ein Fahrzeug fahren oder Maschinen bedienen, gefährlich sein, insbesondere bis die Erfahrung des einzelnen Patienten mit den Arzneimitteln festgestellt wurde.

Letop wirkt auf das Zentralnervensystem und kann Schläfrigkeit, Schwindel oder andere verwandte Symptome hervorrufen. Es kann auch Sehstörungen und / oder Sehstörungen verursachen. Diese Nebenwirkungen können möglicherweise bei Patienten, die ein Fahrzeug fahren oder Maschinen bedienen, gefährlich sein, insbesondere bis die Erfahrung des einzelnen Patienten mit den Arzneimitteln festgestellt wurde.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Fahren und Verwenden von Maschinen durchgeführt.

Die Sicherheit von Topiramat wurde aus einer Datenbank klinischer Studien mit 4.111 Patienten bewertet (3.182 unter Topiramat und 929 unter Placebo) der an 20 Doppelblindstudien und 2.847 Patienten teilnahm, die an 34 offenen Studien teilnahmen, beziehungsweise, für Topiramat als Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, partielle Anfälle, Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom, Monotherapie bei neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie oder Migräneprophylaxe. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war leicht bis mittelschwer. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen (wie durch „“ *“ angegeben) festgestellt wurden, sind in Tabelle 1 in klinischen Studien aufgeführt. Zugeordnete Frequenzen sind wie folgt:

Die häufigsten Nebenwirkungen (diejenigen mit einer Inzidenz von> 5% und mehr als die bei Placebo in mindestens 1 Indikation in doppelblinden kontrollierten Studien mit Topiramat beobachtete) einschließen: Magersucht, verminderter Appetit, Bradyphrenie, Depression, ausdrucksstarke Sprachstörung, Schlaflosigkeit, Koordination abnormal, Störung der Aufmerksamkeit, Schwindel, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypästhesie, Lethargie, Speicherbehinderung, Nystagmus, Parästhesie, Schläfrigkeit, Zittern, Diplopie, Sehvermögen verschwommen, Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit, Reizbarkeit, und Gewicht nahm ab.

Angeborene Missbildungen und Wachstumsbeschränkungen für den Fötus.

Pädiatrische Bevölkerung

Nebenwirkungen, die bei Kindern häufiger (> 2-fach) gemeldet wurden als bei Erwachsenen in doppelblinden kontrollierten Studien, umfassen:

- Verminderter Appetit

- Erhöhter Appetit

- Hyperchlorämische Azidose

- Hypokaliämie

- Anormales Verhalten

- Aggression

- Apathie

- Anfängliche Schlaflosigkeit

- Selbstmordgedanken

- Störung in der Aufmerksamkeit

- Lethargie

- Zirkadiane Rhythmusschlafstörung

- Schlechter Schlaf

- Tränenfluss erhöht

- Sinus Bradykardie

- Sich abnormal fühlen

- Gangstörung.

Nebenwirkungen, über die bei Kindern berichtet wurde, jedoch nicht bei Erwachsenen in doppelblinden kontrollierten Studien, sind:

- Eosinophilie

- Psychomotorische Hyperaktivität

- Schwindel

- Erbrechen

- Hyperthermie

- Pyrexie

- Lernschwäche.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-Programm unter www.mhra.gov.uk/yellowcard zu melden.

Die Sicherheit von Letop wurde anhand einer Datenbank für klinische Studien bewertet, die aus 4.111 Patienten bestand (3.182 auf Letop und 929 auf Placebo) der an 20 Doppelblindstudien und 2.847 Patienten teilnahm, die an 34 offenen Studien teilnahmen, beziehungsweise, für Letop als Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, partielle Anfälle, Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom, Monotherapie bei neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie oder Migräneprophylaxe. Die Mehrzahl der UAW war leicht bis mittelschwer. In klinischen Studien und während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen (wie durch „“ *“ angegeben) identifizierte UAW sind in Tabelle 1 in klinischen Studien aufgeführt. Zugeordnete Frequenzen sind wie folgt:

Die häufigsten UAW (diejenigen mit einer Inzidenz von> 5% und mehr als die bei Placebo in mindestens 1 Indikation in doppelblinden kontrollierten Studien mit Letop beobachtete) einschließen: Magersucht, verminderter Appetit, Bradyphrenie, Depression, ausdrucksstarke Sprachstörung, Schlaflosigkeit, Koordination abnormal, Störung der Aufmerksamkeit, Schwindel, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypästhesie, Lethargie, Speicherbehinderung, Nystagmus, Parästhesie, Schläfrigkeit, Zittern, Diplopie, Sehvermögen verschwommen, Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit, Reizbarkeit, und Gewicht nahm ab.

Pädiatrische Bevölkerung

UAW, die bei Kindern häufiger (> 2-fach) gemeldet wurden als bei Erwachsenen in doppelblinden kontrollierten Studien, umfassen:

- Verminderter Appetit

- Erhöhter Appetit

- Hyperchlorämische Azidose

- Hypokaliämie

- Anormales Verhalten

- Aggression

- Apathie

- Anfängliche Schlaflosigkeit

- Selbstmordgedanken

- Störung in der Aufmerksamkeit

- Lethargie

- Zirkadiane Rhythmusschlafstörung

- Schlechter Schlaf

- Tränenfluss erhöht

- Sinus Bradykardie

- Sich abnormal fühlen

- Gangstörung

UAW, die bei Kindern, jedoch nicht bei Erwachsenen in doppelblinden kontrollierten Studien berichtet wurden, umfassen:

- Eosinophilie

- Psychomotorische Hyperaktivität

- Schwindel

- Erbrechen

- Hyperthermie

- Pyrexie

- Lernschwäche

Tabelle 1: Nebenwirkungen von Letop Adverse Drug

* als ADR aus spontanen Berichten nach dem Inverkehrbringen identifiziert. Seine Häufigkeit wurde basierend auf Daten klinischer Studien berechnet.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Akute Myopie und sekundäres Winkelschließungsglaukom
• Gesichtsfeldfehler
• Oligohydrose und Hyperthermie
• Stoffwechselazidose
• Selbstmordverhalten und -idee
• Kognitive / neuropsychiatrische Nebenwirkungen
• Fetale Toxizität
• Hyperammonämie und Enzephalopathie
• Nierensteine
• Hypothermie bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure
• Parästhesie

Erfahrung in klinischen Studien mit Topiramat mit sofortiger Freisetzung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider. 19

Erhöhtes Blutungsrisiko

Die Behandlung mit Topiramat ist mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. In einer gepoolten Analyse placebokontrollierter Studien mit zugelassenen und nicht zugelassenen Indikationen wurde Blutungen häufiger als unerwünschtes Ereignis für Topiramat als für Placebo gemeldet (4,5% gegenüber 3,0% bei erwachsenen Patienten und 4,4% gegenüber 2,3% bei pädiatrischen Patienten). In dieser Analyse betrug die Inzidenz schwerwiegender Blutungsereignisse für Topiramat und Placebo 0,3% gegenüber 0,2% bei erwachsenen Patienten und 0,4% gegenüber 0% bei pädiatrischen Patienten.

Mit Topiramat berichtete unerwünschte Blutungen reichten von leichter Nasenbluten, Ekchymose und erhöhten Menstruationsblutungen bis hin zu lebensbedrohlichen Blutungen. Bei Patienten mit schwerwiegenden Blutungsereignissen waren häufig Zustände vorhanden, die das Blutungsrisiko erhöhten, oder Patienten nahmen häufig Medikamente ein, die eine Thrombozytopenie (andere Antiepileptika) verursachen oder die Thrombozytenfunktion oder -koagulation beeinflussen (z.Aspirin, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Warfarin oder andere Antikoagulanzien).

In der Monotherapie-Epilepsiestudie beobachtete Nebenwirkungen

Erwachsene Patienten ab 16 Jahren

Die Nebenwirkungen in der monotherapiekontrollierten Studie (Studie 1) Dies trat am häufigsten bei Erwachsenen in der Topiramatgruppe mit 400 mg pro Tag auf und war mit einer Inzidenz von ≥ 5% höher als die Gruppe mit 50 mg pro Tag Parästhesie, Gewichtsabnahme, Schläfrigkeit, Magersucht, und Schwierigkeiten mit dem Gedächtnis (siehe Tabelle 5).

Ungefähr 21% der 159 erwachsenen Patienten in der Gruppe mit 400 mg pro Tag, die in Studie 1 Topiramat als Monotherapie erhielten, brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigsten (≥ 2% häufiger als bei Topiramat 50 mg pro Tag) Nebenwirkungen, die in dieser Studie zum Absetzen führten, waren Schwierigkeiten mit Gedächtnis, Müdigkeit, Asthenie, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit und Parästhesie.

Pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis weniger als 16 Jahren

Die Nebenwirkungen in Studie 1, die am häufigsten bei pädiatrischen Patienten in der Topiramatgruppe mit 400 mg pro Tag und in einer um ≥ 5% höheren Inzidenz als in der Gruppe mit 50 mg pro Tag auftraten, waren Fieber, Gewichtsabnahme, Stimmungsprobleme, kognitive Probleme, Infektion, Spülen, und Parästhesie (siehe Tabelle 5).

Ungefähr 14% der 77 pädiatrischen Patienten in der Gruppe mit 400 mg pro Tag, die in Studie 1 Topiramat als Monotherapie erhielten, brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigsten (≥ 2% häufiger als bei Topiramat 50 mg pro Tag) Nebenwirkungen, die zum Absetzen in dieser Studie führten, waren Schwierigkeiten mit Konzentration / Aufmerksamkeit, Fieber, Spülung und Verwirrung. 20

Tabelle 5: Nebenwirkungen in der Topiramat-Monotherapie-Studie mit sofortiger Freisetzung mit Inzidenz ≥ 2% in jeder Topiramat-Gruppe und Inzidenz in der Gruppe mit 400 mg pro Tag größer als in der Gruppe mit 50 mg pro Tag

Unerwünschte Reaktionen bei adjunktiven Therapien Epilepsieversuche

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Topiramat in Dosierungen von 200 bis 400 mg pro Tag (empfohlener Dosisbereich) in kontrollierten Studien bei Erwachsenen mit partiellen Anfällen, primäre generalisierte tonisch-klonische Anfälle, oder Lennox-Gastaut-Syndrom, das wurden bei einer Inzidenz von höher gesehen ( ≥ 5%) als in der Placebo-Gruppe waren: Schläfrigkeit, Gewichtsabnahme, Magersucht, Schwindel, Ataxie, Sprachstörungen und damit verbundene Sprachprobleme, Sprachprobleme, psychomotorische Verlangsamung, Verwirrung, abnormales Sehen, Schwierigkeiten mit dem Gedächtnis, Parästhesie, Diplopie, Nervosität, und Asthenie (siehe Tabelle 6). Dosisbedingte Nebenwirkungen in Dosierungen von 200 mg bis 1.000 mg pro Tag sind in Tabelle 8 gezeigt.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Topiramat in Dosierungen von 5 mg / kg / Tag bis 9 mg / kg / Tag in kontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten mit partiellen Anfällen, primäre generalisierte tonisch-klonische Anfälle, oder Lennox-Gastaut-Syndrom, die wurden mit einer höheren Inzidenz gesehen ( ≥ 5%) als in der Placebogruppe waren: Müdigkeit, Schläfrigkeit, Magersucht, Nervosität, Schwierigkeiten mit Konzentration / Aufmerksamkeit, Schwierigkeiten mit dem Gedächtnis, aggressive Reaktion, und Gewichtsabnahme (siehe Tabelle 9). Tabelle 9 zeigt auch die Inzidenz von Nebenwirkungen, die bei mindestens 1% der mit Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten auftreten und mit größerer Inzidenz als Placebo auftreten.

In kontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen brachen 11% der Patienten, die Topiramat 200 bis 400 mg pro Tag als Zusatztherapie erhielten, aufgrund von Nebenwirkungen ab. Diese Rate schien bei Dosierungen über 400 mg pro Tag zu steigen. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Absetzen der Therapie waren Schläfrigkeit, Schwindel, Angstzustände, Konzentrations- oder Aufmerksamkeitsstörungen, Müdigkeit und Parästhesie und nahmen bei Dosierungen über 400 mg pro Tag zu. Keiner der pädiatrischen Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien eine Topiramat-Adjunktivtherapie mit 5 mg / kg / Tag bis 9 mg / kg / Tag erhielten, wurde aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt.

Ungefähr 28% der 1757 Erwachsenen mit Epilepsie, die in klinischen Studien Topiramat in Dosierungen von 200 mg bis 1.600 mg pro Tag erhielten, brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab. Ein einzelner Patient hätte mehr als eine Nebenwirkung melden können. Diese Nebenwirkungen waren: Psychomotor-Verschwächung (4,0%), Gedächtnisschwierigkeit (3,2%), Müdigkeit (3,2%), Verwirrung (3,1%), Schläfrigkeit (3,2%), Konzentrations- / Aufmerksamkeitsschwierigkeit (2,9%) , Anorexie (2,7%), Depression (2,6%). Ungefähr 11% der 310 pädiatrischen Patienten, die Topiramat in Dosierungen von bis zu 30 mg / kg / Tag erhielten, wurden aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Absetzen der Therapie waren verschlimmerte Krämpfe (2,3%), Konzentrations- / Aufmerksamkeitsstörungen (1,6%), Sprachprobleme (1,3%), Persönlichkeitsstörungen (1,3%) und Schläfrigkeit (1,3%).

Inzidenz bei epilepsiegesteuerten klinischen Studien - Zusatztherapie - partielle Onset-Anfälle, primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle und Lennox-Gastaut-Syndrom

In Tabelle 6 ist die Inzidenz von Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mindestens 1% der mit 200 bis 400 mg Topiramat pro Tag behandelten Erwachsenen (und auch bei einer höheren täglichen Dosierung von 600 mg bis 1.000 mg) in kontrollierten Studien auftraten, die mit Topiramat zahlenmäßig höher waren als mit Placebo . Im Allgemeinen traten bei den meisten Patienten, bei denen in den ersten acht Wochen dieser Studien Nebenwirkungen auftraten, diese bei ihrem letzten Besuch nicht mehr auf. In Tabelle 9 ist die Inzidenz von Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mindestens 1% der mit 5 bis 9 mg / kg Topiramat behandelten pädiatrischen Patienten in kontrollierten Studien auftraten und die zahlenmäßig höher waren als die Inzidenz bei mit Placebo behandelten Patienten.

Andere unerwünschte Reaktionen, die während doppelblinder adjunktiver Epilepsie-Therapie-Versuche beobachtet wurden

Andere Nebenwirkungen, die bei mehr als 1% der Erwachsenen auftraten, die in placebokontrollierten Epilepsiestudien mit 200 mg bis 400 mg Topiramat behandelt wurden, jedoch mit gleicher oder höherer Häufigkeit in der Placebogruppe, waren Kopfschmerzen, Verletzung, Angst, Ausschlag, Schmerzen, Krämpfe verschlimmerten sich, Husten, Fieber, Durchfall, Erbrechen, Muskelschwäche, Schlaflosigkeit, Persönlichkeitsstörung, Dysmenorrhoe, Infektion der oberen Atemwege, und Augenschmerzen.

Tabelle 6: Inzidenz unerwünschter Reaktionen bei placebokontrollierten Adjunctive Epilepsy Trials bei Erwachsenen^{a, b, c}

Nebenwirkungen, die in der Adjunctive Therapy Trial bei Erwachsenen mit partiellen Onset-Anfällen beobachtet wurden (Studie 7)

Studie 7 war randomisiert, doppelblind, Zusatz, placebokontrolliert, Parallelgruppenstudie mit 3 Behandlungsarmen: 1) Placebo; 2) Topiramat 200 mg pro Tag mit einer Anfangsdosis von 25 mg pro Tag, 8 Wochen lang wöchentlich um 25 mg pro Tag erhöht, bis die Erhaltungsdosis von 200 mg pro Tag erreicht war; und 3) Topiramat 200 mg pro Tag mit einer Anfangsdosis von 50 mg pro Tag, 4 Wochen lang wöchentlich um 50 mg pro Tag erhöht, bis die Erhaltungsdosis von 200 mg pro Tag erreicht war. Alle Patienten wurden gleichzeitig mit Carbamazepin mit oder ohne ein anderes gleichzeitiges Antiepileptikum behandelt.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Topiramat, die bei einer höheren Inzidenz (≥ 5%) als in der Placebogruppe beobachtet wurden, waren: Parästhesie, Nervosität, Schläfrigkeit, Konzentrations- / Aufmerksamkeitsschwierigkeiten und Müdigkeit (siehe Tabelle 7). . Da diese Topiramat-Behandlungsunterschiede (Topiramat% - Placebo%) vieler in dieser Studie gemeldeter Nebenwirkungen deutlich niedriger waren als in den vorherigen Epilepsiestudien angegeben, können sie nicht direkt mit Daten verglichen werden, die in anderen Studien erhalten wurden.

Tabelle 7: Inzidenz von Nebenwirkungen in Studie 7^{a, b, c}

Anzeichen und Symptome

Überdosierungen von Topiramat wurden berichtet. Anzeichen und Symptome waren Krämpfe, Schläfrigkeit, Sprachstörungen, Sehstörungen, Diplopie, beeinträchtigte Mentation, Lethargie, abnorme Koordination, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Unruhe, Schwindel und Depressionen. Die klinischen Folgen waren in den meisten Fällen nicht schwerwiegend, aber nach Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln, einschließlich Topiramat, wurden Todesfälle gemeldet.

Eine Überdosierung mit Topiramat kann zu einer schweren metabolischen Azidose führen.

Behandlung

Bei akuter Topiramat-Überdosierung sollte der Magen sofort durch Verschwender oder durch Induktion von Erbrechen entleert werden, wenn die Einnahme kürzlich erfolgt. Es wurde gezeigt, dass Aktivkohle Topiramat adsorbiert in vitro Die Behandlung sollte angemessen unterstützend sein und der Patient sollte gut hydratisiert sein. Es hat sich gezeigt, dass die Hämodialyse ein wirksames Mittel ist, um Topiramat aus dem Körper zu entfernen.

Anzeichen und Symptome

Überdosierungen von Letop wurden berichtet. Anzeichen und Symptome waren Krämpfe, Schläfrigkeit, Sprachstörungen, Sehstörungen, Diplopie, beeinträchtigte Mentation, Lethargie, abnorme Koordination, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Unruhe, Schwindel und Depressionen. Die klinischen Folgen waren in den meisten Fällen nicht schwerwiegend, aber nach Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln, einschließlich Letop, wurden Todesfälle gemeldet.

Eine Überdosierung der Schlaufen kann zu einer schweren metabolischen Azidose führen.

Behandlung

Bei einer akuten Überdosierung der Letop sollte der Magen sofort durch Verschwendung oder Induktion von Erbrechen entleert werden, wenn die Einnahme kürzlich erfolgt. Es wurde gezeigt, dass Aktivkohle Letop adsorbiert in vitro Die Behandlung sollte angemessen unterstützend sein und der Patient sollte gut hydratisiert sein. Es hat sich gezeigt, dass die Hämodialyse ein wirksames Mittel ist, um Letop aus dem Körper zu entfernen.

Überdosierungen von Topiramat wurden berichtet. Anzeichen und Symptome waren Krämpfe, Schläfrigkeit, Sprachstörungen, verschwommenes Sehen, Diplopie, Mentationsstörungen, Lethargie, abnorme Koordination, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Unruhe, Schwindel und Depressionen. Die klinischen Folgen waren in den meisten Fällen nicht schwerwiegend, aber nach Überdosierungen mit Polydrogen mit Topiramat wurden Todesfälle gemeldet.

Eine Überdosierung mit Topiramat hat zu einer schweren metabolischen Azidose geführt.

Ein Patient, der eine Dosis zwischen 96 g und 110 g Topiramat einnahm, wurde mit einem Koma von 20 bis 24 Stunden ins Krankenhaus eingeliefert, gefolgt von einer vollständigen Genesung nach 3 bis 4 Tagen.

Ähnliche Anzeichen, Symptome und klinische Folgen treten bei Überdosierung von QUDEXY XR auf. Daher sollte bei akuter QUDEXY XR-Überdosierung der Magen sofort durch Verschwendung oder durch Induktion von Erbrechen entleert werden, wenn die Einnahme kürzlich erfolgt. Es wurde gezeigt, dass Aktivkohle Topiramat adsorbiert in vitro Die Behandlung sollte angemessen unterstützend sein. Hämodialyse ist ein wirksames Mittel, um Topiramat aus dem Körper zu entfernen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, Antimigrainpräparate, ATC-Code: N03AX11

Topiramat wird als Sulfamat-substituiertes Monosaccharid klassifiziert. Der genaue Mechanismus, durch den Topiramat seine antiseizur- und migrainprophylaxeffekte ausübt, ist unbekannt. Elektrophysiologische und biochemische Studien an kultivierten Neuronen haben drei Eigenschaften identifiziert, die zur antiepileptischen Wirksamkeit von Topiramat beitragen können.

Aktionspotentiale, die durch eine anhaltende Depolarisation der Neuronen wiederholt ausgelöst wurden, wurden zeitabhängig durch Topiramat blockiert, was auf eine zustandsabhängige Blockierungswirkung des Natriumkanals hindeutet. Topiramat erhöhte die Frequenz, mit der γ-Aminobutyrat (GABA) GABA aktivierte_A Rezeptoren und verbesserte die Fähigkeit von GABA, einen Fluss von Chloridionen in Neuronen zu induzieren, was darauf hindeutet, dass Topiramat die Aktivität dieses hemmenden Neurotransmitters potenziert.

Dieser Effekt wurde weder durch Flumazenil, einen Benzodiazepin-Antagonisten, blockiert, noch erhöhte Topiramat die Dauer der Kanalöffnungszeit, wodurch Topiramat von Barbituraten unterschieden wurde, die GABA modulieren_A Rezeptoren.

Da sich das antiepileptische Profil von Topiramat deutlich von dem der Benzodiazepine unterscheidet, kann es einen Benzodiazepin-unempfindlichen Subtyp von GABA modulieren_A Rezeptor. Topiramat antagonisierte die Fähigkeit von Kainat, den Subtyp des exzitatorischen Aminosäurerezeptors (Glutamat) des Kainat / AMPA (Î ± -Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure) zu aktivieren, hatte jedoch keinen offensichtlichen Einfluss auf die Aktivität von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) am NMDA-Rezeptor-Subtyp. Diese Wirkungen von Topiramat waren über einen Bereich von 1 µM bis 200 µM konzentrationsabhängig, wobei eine minimale Aktivität bei 1 µM bis 10 µM beobachtet wurde

Zusätzlich hemmt Topiramat einige Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese pharmakologische Wirkung ist viel schwächer als die von Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Inhibitor, und wird nicht als Hauptbestandteil der antiepileptischen Aktivität von Topiramat angesehen.

Im Tierversuch, Topiramat zeigt eine krampflösende Aktivität bei der maximalen Elektroschockbeschlagnahme von Ratten und Mäusen (MES) testet und ist wirksam bei Nagetiermodellen der Epilepsie, die tonische und fehlungsähnliche Anfälle in der spontanen epileptischen Ratte umfassen (SER) und tonische und klonische Anfälle, die bei Ratten durch Anzünden der Amygdala oder durch globale Ischämie induziert werden. Topiramat ist nur schwach wirksam bei der Blockierung von durch die GABA induzierten klonischen Anfällen_A Rezeptorantagonist, Pentylentetrazol.

Studien an Mäusen, die gleichzeitig Topiramat und Carbamazepin oder Phenobarbital verabreicht wurden, zeigten eine synergistische antikonvulsive Aktivität, während die Kombination mit Phenytoin eine additive antikonvulsive Aktivität zeigte. In gut kontrollierten Zusatzstudien wurde keine Korrelation zwischen den Talspiegel von Topiramat im Plasma und seiner klinischen Wirksamkeit nachgewiesen. Beim Menschen wurden keine Hinweise auf Toleranz nachgewiesen.

Keine Anfälle

Zwei kleine Einarmstudien wurden mit Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren durchgeführt (CAPSS-326 und TOPAMAT-ABS-001). Eines umfasste 5 Kinder und das andere 12 Kinder, bevor es wegen mangelnder therapeutischer Reaktion vorzeitig beendet wurde. Die in diesen Studien verwendeten Dosen betrugen in der Studie TOPAMAT-ABS-001 bis zu ungefähr 12 mg / kg und in der Studie CAPSS-326 maximal 9 mg / kg / Tag oder 400 mg / Tag. Diese Studien liefern keine ausreichenden Beweise, um zu einer Schlussfolgerung hinsichtlich der Wirksamkeit oder Sicherheit in der pädiatrischen Bevölkerung zu gelangen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, Antimigrainpräparate, ATC-Code: N03AX11

Letop wird als Sulfamat-substituiertes Monosaccharid klassifiziert. Der genaue Mechanismus, durch den Letop seine antiseizur- und migrainprophylaxeffekte ausübt, ist unbekannt. Elektrophysiologische und biochemische Studien an kultivierten Neuronen haben drei Eigenschaften identifiziert, die zur antiepileptischen Wirksamkeit von Letop beitragen können.

Aktionspotentiale, die durch eine anhaltende Depolarisation der Neuronen wiederholt ausgelöst wurden, wurden von Letop zeitabhängig blockiert, was auf eine zustandsabhängige Blockierungsaktion des Natriumkanals hindeutet. Letop erhöhte die Frequenz, mit der γ-Aminobutyrat (GABA) GABA aktivierte_A Rezeptoren und verbesserte die Fähigkeit von GABA, einen Fluss von Chloridionen in Neuronen zu induzieren, was darauf hindeutet, dass Letop die Aktivität dieses hemmenden Neurotransmitters potenziert.

Dieser Effekt wurde weder durch Flumazenil, einen Benzodiazepin-Antagonisten, blockiert, noch erhöhte Letop die Dauer der Kanalöffnungszeit, wodurch Letop von Barbituraten unterschieden wurde, die GABA modulieren_A Rezeptoren.

Da sich das antiepileptische Profil von Letop deutlich von dem der Benzodiazepine unterscheidet, kann es einen Benzodiazepin-unempfindlichen Subtyp von GABA modulieren_A Rezeptor. Letop antagonisierte die Fähigkeit von Kainat, den Subtyp des exzitatorischen Aminosäurerezeptors (Glutamat) des Kainat / AMPA (Î ± -Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure) zu aktivieren, hatte jedoch keinen offensichtlichen Einfluss auf die Aktivität von N-Methyl-Daspartat (NMDA) am NMDA-Rezeptor-Subtyp. Diese Effekte von Letop waren konzentrationsabhängig über einen Bereich von 1 Î1⁄4M bis 200 Î1⁄4M, wobei die minimale Aktivität bei 1 Î1⁄4M bis 10 Î1⁄4M beobachtet wurde

Zusätzlich hemmt Letop einige Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese pharmakologische Wirkung ist viel schwächer als die von Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Inhibitor, und wird als kein Hauptbestandteil der antiepileptischen Aktivität von Letop angesehen.

Im Tierversuch, Letop zeigt eine krampflösende Aktivität bei der maximalen Elektroschock-Anfälle von Ratten und Mäusen (MES) testet und ist wirksam bei Nagetiermodellen der Epilepsie, die tonische und fehlungsähnliche Anfälle in der spontanen epileptischen Ratte umfassen (SER) und tonische und klonische Anfälle, die bei Ratten durch Anzünden der Amygdala oder durch globale Ischämie induziert werden. Letop ist nur schwach wirksam bei der Blockierung von durch die GABA induzierten klonischen Anfällen_A Rezeptorantagonist, Pentylentetrazol.

Studien an Mäusen, die gleichzeitig Letop und Carbamazepin oder Phenobarbital verabreicht wurden, zeigten eine synergistische antikonvulsive Aktivität, während die Kombination mit Phenytoin eine additive antikonvulsive Aktivität zeigte. In gut kontrollierten Zusatzstudien wurde keine Korrelation zwischen den Talspiegel von Letop im Plasma und seiner klinischen Wirksamkeit nachgewiesen. Beim Menschen wurden keine Hinweise auf Toleranz nachgewiesen.

Keine Anfälle

Die Ergebnisse von zwei Studien (CAPSS-326 und TOPMAT-ABS-001) zu Abwesenheiten zeigten, dass die Letop-Behandlung die Häufigkeit von Abwesenheitsanfällen nicht verringerte.

Topiramat hat eine krampflösende Aktivität bei MES-Tests (Matrat and Mouse Maximal Electroshock Anfalls). Topiramat ist nur schwach wirksam bei der Blockierung klonischer Anfälle, die durch den GABA-A-Rezeptorantagonisten Pentylentetrazol induziert werden. Topiramat ist auch bei Nagetiermodellen der Epilepsie wirksam, einschließlich tonischer und fehlungsähnlicher Anfälle bei der spontanen epileptischen Ratte (SER) und tonischer und klonischer Anfälle, die bei Ratten durch Anzünden der Amygdala oder durch globale Ischämie induziert werden.

Änderungen (nimmt zu und ab) von der Grundlinie in Vitalfunktionen (systolischer Blutdruck-SBP, diastolischer Blutdruck-DBP, Puls) trat häufiger bei pädiatrischen Patienten auf (6 bis 17 Jahre) behandelt mit verschiedenen täglichen Dosen von Topiramat (50 mg, 100 mg, 200 mg, 2 bis 3 mg / kg) als bei Patienten, die in kontrollierten Studien zur Migräneprophylaxe mit Placebo behandelt wurden. Die bemerkenswertesten Änderungen waren SBP <90 mm Hg, DBP <50 mm Hg, SBP oder DBP erhöht oder verringert ≥ 20 mm Hg und der Impuls steigt oder verringert ≥ 30 Schläge pro Minute. Diese Veränderungen waren häufig dosisabhängig und wurden am häufigsten mit dem größten Behandlungsunterschied bei einer Dosis von 200 mg in Verbindung gebracht. Wenn in einem Versuch eine Position zur Messung von Vitalfunktionen angegeben wurde, wurden Messungen in sitzender Position durchgeführt. Eine systematische Sammlung orthostatischer Vitalfunktionen wurde nicht durchgeführt. Die klinische Bedeutung dieser verschiedenen Veränderungen der Vitalfunktionen wurde nicht klar festgestellt.

Die filmbeschichtete Tabletten- und Hartkapselformulierungen sind bioäquivalent.

Das pharmakokinetische Profil von Topiramat im Vergleich zu anderen AEDs zeigt eine lange Plasma-Halbwertszeit, eine lineare Pharmakokinetik, vorwiegend eine renale Clearance, das Fehlen einer signifikanten Proteinbindung und das Fehlen klinisch relevanter aktiver Metaboliten.

Topiramat ist kein starker Induktor von Enzymen, die Arzneimittel metabolisieren, kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten verabreicht werden, und eine routinemäßige Überwachung der Topiramatkonzentrationen im Plasma ist nicht erforderlich. In klinischen Studien gab es keinen konsistenten Zusammenhang zwischen Plasmakonzentrationen und Wirksamkeit oder unerwünschten Ereignissen.

Absorption

Topiramat wird schnell und gut resorbiert. Nach oraler Verabreichung von 100 mg Topiramat an gesunde Probanden eine mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) von 1,5 µg / ml wurde innerhalb von 2 bis 3 Stunden erreicht (T_max).

Basierend auf der Wiederherstellung der Radioaktivität aus dem Urin das mittlere Absorptionsgrad einer oralen Dosis von 100 mg von ¹⁴C-Topiramat betrug mindestens 81%. Es gab keinen klinisch signifikanten Einfluss von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.

Verteilung

Im Allgemeinen sind 13 bis 17% des Topiramats an Plasmaprotein gebunden. Es wurde eine Bindungsstelle mit geringer Kapazität für Topiramat in / auf Erythrozyten beobachtet, die über Plasmakonzentrationen von 4 µg / ml sättigbar ist. Das Verteilungsvolumen variierte umgekehrt zur Dosis. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen betrug 0,80 bis 0,55 l / kg für einen Einzeldosisbereich von 100 bis 1200 mg. Es wurde ein Einfluss des Geschlechts auf das Verteilungsvolumen festgestellt, wobei die Werte für Frauen etwa 50% der Werte für Männer betrugen. Dies wurde auf das höhere Prozent des Körperfetts bei Patientinnen zurückgeführt und hat keine klinische Konsequenz.

Biotransformation

Topiramat wird bei gesunden Probanden nicht weitgehend metabolisiert (~ 20%). Es wird bis zu 50% bei Patienten metabolisiert, die gleichzeitig eine antiepileptische Therapie mit bekannten Induktoren arzneimittelmetabolisierender Enzyme erhalten. Sechs Metaboliten, die durch Hydroxylierung, Hydrolyse und Glucuronidierung gebildet wurden, wurden aus Plasma, Urin und Kot des Menschen isoliert, charakterisiert und identifiziert. Jeder Metabolit macht weniger als 3% der gesamten Radioaktivität aus, die nach Verabreichung von ausgeschieden wird ¹⁴C-Topiramat. Zwei Metaboliten, die den größten Teil der Struktur von Topiramat behielten, wurden getestet und hatten wenig oder keine gerinnungshemmende Aktivität.

Beseitigung

Beim Menschen liegt der Hauptweg zur Elimination von unverändertem Topiramat und seinen Metaboliten über die Niere (mindestens 81% der Dosis). Ungefähr 66% einer Dosis von ¹⁴C-Topiramat wurde innerhalb von vier Tagen unverändert im Urin ausgeschieden. Nach zweimal täglicher Dosierung von 50 mg und 100 mg Topiramat betrug die mittlere renale Clearance ungefähr 18 ml / min bzw. 17 ml / min. Es gibt Hinweise auf eine renale tubuläre Reabsorption von Topiramat. Dies wird durch Studien an Ratten gestützt, bei denen Topiramat zusammen mit Probenecid verabreicht wurde und ein signifikanter Anstieg der renalen Clearance von Topiramat beobachtet wurde. Insgesamt beträgt die Plasma-Clearance beim Menschen nach oraler Verabreichung etwa 20 bis 30 ml / min.

Linearität / Nichtlinearität

Topiramat weist eine geringe Variabilität der Plasmakonzentrationen zwischen den Probanden auf und weist daher eine vorhersehbare Pharmakokinetik auf. Die Pharmakokinetik von Topiramat ist linear, wobei die Plasma-Clearance konstant bleibt und die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve bei gesunden Probanden dosisproportional über einen oralen Einzeldosisbereich von 100 bis 400 mg zunimmt. Patienten mit normaler Nierenfunktion können 4 bis 8 Tage brauchen, um Steady-State-Plasmakonzentrationen zu erreichen. Der mittlere C_max Nach mehrfachen, zweimal täglicher oralen Dosen von 100 mg an gesunde Probanden betrug die Dosis 6,76 µg / ml. Nach zweimal täglicher Verabreichung mehrerer Dosen von 50 mg und 100 mg Topiramat betrug die mittlere Halbwertszeit der Plasmaelimination ungefähr 21 Stunden.

Verwendung mit anderen AEDs

Die gleichzeitige mehrfache Verabreichung von Topiramat, 100 bis 400 mg zweimal täglich, mit Phenytoin oder Carbamazepin zeigt einen dosisproportionalen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Topiramat.

Nierenfunktionsstörung

Die Plasma- und Nierenclearance von Topiramat ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (CL) verringert_CR 70 ml / min. Infolgedessen werden für eine bestimmte Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höhere Steady-State-Topiramat-Plasmakonzentrationen erwartet als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Darüber hinaus benötigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine längere Zeit, um bei jeder Dosis den Steady-State zu erreichen. Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung wird die Hälfte der üblichen Start- und Erhaltungsdosis empfohlen.

Topiramat wird durch Hämodialyse effektiv aus dem Plasma entfernt. Eine längere Hämodialyseperiode kann dazu führen, dass die Topiramatkonzentration unter die Werte fällt, die zur Aufrechterhaltung eines Anti-Beschlagnahme-Effekts erforderlich sind. Um einen schnellen Abfall der Topiramat-Plasmakonzentration während der Hämodialyse zu vermeiden, kann eine zusätzliche Dosis Topiramat erforderlich sein. Bei der tatsächlichen Einstellung sollten 1) die Dauer der Dialyseperiode, 2) die Clearance-Rate des verwendeten Dialysesystems und 3) die effektive renale Clearance von Topiramat bei dem zu dialysierenden Patienten berücksichtigt werden.

Leberfunktionsstörung

Die Plasma-Clearance von Topiramat verringerte sich bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung um durchschnittlich 26%. Daher sollte Topiramat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Ältere Bevölkerung

Die Plasma-Clearance von Topiramat bleibt bei älteren Probanden ohne zugrunde liegende Nierenerkrankung unverändert.

Pädiatrische Population (Pharmakokinetik bis 12 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern wie bei Erwachsenen, die eine Zusatztherapie erhalten, ist linear, wobei die Clearance unabhängig von der Dosis und die Steady-State-Plasmakonzentrationen proportional zur Dosis ansteigen. Kinder haben jedoch eine höhere Clearance und eine kürzere Eliminationshalbwertszeit. Folglich können die Plasmakonzentrationen von Topiramat für dieselbe mg / kg-Dosis bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen niedriger sein. Wie bei Erwachsenen verringern hepatische Enzym-induzierende AEDs die Steady-State-Plasmakonzentrationen.

Das pharmakokinetische Profil von Letop im Vergleich zu anderen Antiepileptika zeigt eine lange Plasma-Halbwertszeit, eine lineare Pharmakokinetik, vorwiegend eine renale Clearance, das Fehlen einer signifikanten Proteinbindung und das Fehlen klinisch relevanter aktiver Metaboliten.

Letop ist kein starker Induktor von Enzymen, die Arzneimittel metabolisieren, kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten verabreicht werden, und eine routinemäßige Überwachung der Letop-Konzentrationen im Plasma ist nicht erforderlich. In klinischen Studien gab es keinen konsistenten Zusammenhang zwischen Plasmakonzentrationen und Wirksamkeit oder unerwünschten Ereignissen.

Absorption

Letop wird schnell und gut resorbiert. Nach oraler Verabreichung von 100 mg Letop an gesunde Probanden eine mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) von 1,5 Î1⁄4g / ml wurde innerhalb von 2 bis 3 Stunden erreicht (T_max).

Basierend auf der Wiederherstellung der Radioaktivität aus dem Urin das mittlere Absorptionsgrad einer oralen Dosis von 100 mg von ¹⁴C-Letop betrug mindestens 81%. Es gab keinen klinisch signifikanten Einfluss von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit von Letop.

Verteilung

Im Allgemeinen sind 13 bis 17% von Letop an Plasmaprotein gebunden. Es wurde eine Bindungsstelle mit geringer Kapazität für Letop in / auf Erythrozyten beobachtet, die über Plasmakonzentrationen von 4 Î1⁄4 g / ml sättigbar ist. Das Verteilungsvolumen variierte umgekehrt zur Dosis. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen betrug 0,80 bis 0,55 l / kg für einen Einzeldosisbereich von 100 bis 1200 mg. Es wurde ein Einfluss des Geschlechts auf das Verteilungsvolumen festgestellt, wobei die Werte für Frauen etwa 50% der Werte für Männer betrugen. Dies wurde auf das höhere Prozent des Körperfetts bei Patientinnen zurückgeführt und hat keine klinische Konsequenz.

Stoffwechsel

Letop wird bei gesunden Probanden nicht weitgehend metabolisiert (~ 20%). Es wird bis zu 50% bei Patienten metabolisiert, die gleichzeitig eine antiepileptische Therapie mit bekannten Induktoren arzneimittelmetabolisierender Enzyme erhalten. Sechs Metaboliten, die durch Hydroxylierung, Hydrolyse und Glucuronidierung gebildet wurden, wurden aus Plasma, Urin und Kot des Menschen isoliert, charakterisiert und identifiziert. Jeder Metabolit macht weniger als 3% der gesamten Radioaktivität aus, die nach Verabreichung von ausgeschieden wird ¹⁴C-Letop. Zwei Metaboliten, die den größten Teil der Struktur von Letop beibehielten, wurden getestet und hatten wenig oder keine gerinnungshemmende Aktivität.

Beseitigung

Beim Menschen liegt der Hauptweg zur Elimination von unverändertem Letop und seinen Metaboliten über die Niere (mindestens 81% der Dosis). Ungefähr 66% einer Dosis von ¹⁴C-Letop wurde innerhalb von vier Tagen unverändert im Urin ausgeschieden. Nach zweimal täglicher Dosierung von 50 mg und 100 mg Letop betrug die mittlere renale Clearance ungefähr 18 ml / min bzw. 17 ml / min. Es gibt Hinweise auf eine renale tubuläre Reabsorption von Letop. Dies wird durch Studien an Ratten gestützt, bei denen Letop zusammen mit Probenecid verabreicht wurde und ein signifikanter Anstieg der renalen Clearance von Letop beobachtet wurde. Insgesamt beträgt die Plasma-Clearance beim Menschen nach oraler Verabreichung etwa 20 bis 30 ml / min.

Letop weist eine geringe Variabilität der Plasmakonzentrationen zwischen den Probanden auf und weist daher eine vorhersehbare Pharmakokinetik auf. Die Pharmakokinetik von Letop ist linear, wobei die Plasma-Clearance konstant bleibt und die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve bei gesunden Probanden dosisproportional über einen oralen Einzeldosisbereich von 100 bis 400 mg zunimmt. Patienten mit normaler Nierenfunktion können 4 bis 8 Tage brauchen, um Steady-State-Plasmakonzentrationen zu erreichen. Der mittlere C_max Nach mehrfachen, zweimal täglicher oralen Dosen von 100 mg an gesunde Probanden betrug die Dosis 6,76 Î1⁄4 g / ml. Nach zweimal täglicher Verabreichung mehrerer Dosen von 50 mg und 100 mg Letop betrug die mittlere Halbwertszeit der Plasmaelimination ungefähr 21 Stunden.

Die gleichzeitige Mehrfachdosis-Verabreichung von Letop, 100 bis 400 mg zweimal täglich, mit Phenytoin oder Carbamazepin zeigt einen dosisproportionalen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letop.

Die Plasma- und Nierenclearance von Letop ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (CL) verringert_CR 70 ml / min. Infolgedessen werden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höhere Steady-State-Letop-Plasmakonzentrationen für eine bestimmte Dosis erwartet als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Darüber hinaus benötigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine längere Zeit, um bei jeder Dosis den Steady-State zu erreichen. Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung wird die Hälfte der üblichen Start- und Erhaltungsdosis empfohlen.

Letop wird durch Hämodialyse effektiv aus dem Plasma entfernt. Eine längere Hämodialyseperiode kann dazu führen, dass die Letop-Konzentration unter die Werte fällt, die zur Aufrechterhaltung eines Anti-Beschlagnahme-Effekts erforderlich sind. Um einen schnellen Abfall der Letop-Plasmakonzentration während der Hämodialyse zu vermeiden, kann eine zusätzliche Dosis Letop erforderlich sein. Bei der tatsächlichen Einstellung sollten 1) die Dauer der Dialyseperiode, 2) die Clearance-Rate des verwendeten Dialysesystems und 3) die effektive renale Clearance von Letop bei dem zu dialyzierenden Patienten berücksichtigt werden.

Die Plasma-Clearance von Letop verringerte sich bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung um durchschnittlich 26%. Daher sollte Letop bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Die Plasma-Clearance von Letop bleibt bei älteren Probanden ohne zugrunde liegende Nierenerkrankung unverändert.

Pädiatrische Population (Pharmakokinetik bis 12 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Letop bei Kindern ist wie bei Erwachsenen, die eine Zusatztherapie erhalten, linear, wobei die Clearance unabhängig von der Dosis und die Steady-State-Plasmakonzentrationen proportional zur Dosis ansteigen. Kinder haben jedoch eine höhere Clearance und eine kürzere Eliminationshalbwertszeit. Folglich können die Plasmakonzentrationen von Letop für dieselbe mg / kg-Dosis bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen niedriger sein. Wie bei Erwachsenen verringern hepatische Enzym-induzierende Antiepileptika die Steady-State-Plasmakonzentrationen.

Absorption und Verteilung

Die Pharmakokinetik von QUDEXY XR ist linear mit dosisproportionalem Anstieg der Plasmakonzentration, wenn sie als orale Einzeldosis über den Bereich von 50 mg bis 1.400 mg verabreicht wird. Bei 25 mg ist die Pharmakokinetik von QUDEXY XR nichtlinear, möglicherweise aufgrund der Bindung von Topiramat an Carboanhydrase in roten Blutkörperchen.

QUDEXY XR, das auf einen Löffel mit weichem Essen gestreut wird, ist bioäquivalent zur intakten Kapselformulierung.

Nach einer oralen Einzeldosis von 200 mg QUDEXY XR traten ungefähr 20 Stunden nach der Dosierung maximale Plasmakonzentrationen (Tmax) auf. Der stationäre Zustand wurde in etwa 5 Tagen nach der täglichen Dosierung von QUDEXY XR bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit einer Tmax von ungefähr 6 Stunden erreicht.

Im Steady-State wurde die Plasmaexposition (AUC0-24hr, Cmax und Cmin) von Topiramat aus QUDEXY XR, die einmal täglich verabreicht wurde, und die zweimal täglich verabreichten Topiramat-Tabletten mit sofortiger Freisetzung als bioäquivalent gezeigt. Die Schwankung der Topiramat-Plasmakonzentrationen im Steady-State für QUDEXY XR, die einmal täglich verabreicht wurden, betrug bei gesunden Probanden ungefähr 40%, verglichen mit ungefähr 53% bei Topiramat mit sofortiger Freisetzung.

Im Vergleich zum nüchternen Zustand hatte fettreiche Mahlzeit keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax), verzögerte den Tmax jedoch um ungefähr 4 Stunden nach einer Einzeldosis QUDEXY XR. QUDEXY XR kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

Topiramat ist zu 15% bis 41% an menschliche Plasmaproteine über den Blutkonzentrationsbereich von 0,5 µg / ml bis 250 µg / ml gebunden. Die Fraktion nahm mit zunehmender Blutkonzentration ab.

Carbamazepin und Phenytoin verändern die Bindung von Topiramat mit sofortiger Freisetzung nicht. Natriumvalproat verringerte bei 500 µg / ml (eine 5- bis 10-mal höhere Konzentration als für Valproat als therapeutisch angesehen) die Proteinbindung von Topiramat mit sofortiger Freisetzung von 23% auf 13%. Topiramat mit sofortiger Freisetzung hat keinen Einfluss auf die Bindung von Natriumvalproat.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Topiramat wird nicht weitgehend metabolisiert und hauptsächlich unverändert im Urin eliminiert (ungefähr 70% einer verabreichten Dosis). Beim Menschen wurden sechs Metaboliten identifiziert, von denen keiner mehr als 5% einer verabreichten Dosis ausmacht. Die Metaboliten werden durch Hydroxylierung, Hydrolyse und Glucuronidierung gebildet. Es gibt Hinweise auf eine renale tubuläre Reabsorption von Topiramat. Bei Ratten, denen Probenecid zur Hemmung der tubulären Reabsorption zusammen mit Topiramat verabreicht wurde, wurde ein signifikanter Anstieg der renalen Clearance von Topiramat beobachtet. Diese Interaktion wurde beim Menschen nicht bewertet. Insgesamt beträgt die orale Plasma-Clearance (CL / F) bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung etwa 20 ml / min bis 30 ml / min. Die mittlere effektive Halbwertszeit von QUDEXY XR beträgt ungefähr 56 Stunden. Der stationäre Zustand wird in etwa 5 Tagen nach der QUDEXY XR-Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erreicht.

In nichtklinischen Studien zur Fertilität wurden trotz maternaler und paternaler Toxizität von nur 8 mg / kg / Tag bei männlichen oder weiblichen Ratten mit Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Topiramat bei der untersuchten Spezies (Mäuse, Ratten und Kaninchen) teratogene Wirkungen hat. Bei Mäusen wurden das Gewicht des Fötus und die Ossifikation des Skeletts in Verbindung mit maternaler Toxizität auf 500 mg / kg / Tag reduziert. Die Gesamtzahl der fetalen Missbildungen bei Mäusen war für alle mit Medikamenten behandelten Gruppen erhöht (20, 100 und 500 mg / kg / Tag).

Bei Ratten wurde eine dosisabhängige maternale und embryo / fetale Toxizität (reduzierte fetale Gewichte und / oder Skelettbesetzung) bis zu 20 mg / kg / Tag mit teratogenen Wirkungen (Gliedmaßen- und Zifferndefekte) bei 400 mg / kg / Tag und mehr beobachtet . Bei Kaninchen wurde eine dosisabhängige maternale Toxizität bis zu 10 mg / kg / Tag mit Embryo / Fetaltoxizität (erhöhte Letalität) bis zu 35 mg / kg / Tag und teratogene Wirkungen (Rippen- und Wirbelkörperfehlbildungen) bei 120 mg / kg festgestellt / Tag.

Die bei Ratten und Kaninchen beobachteten teratogenen Wirkungen waren ähnlich wie bei Carboanhydrase-Inhibitoren, die beim Menschen nicht mit Missbildungen in Verbindung gebracht wurden. Auswirkungen auf das Wachstum wurden auch durch geringere Gewichte bei der Geburt und während der Stillzeit für Welpen von weiblichen Ratten angezeigt, die während der Schwangerschaft und Stillzeit mit 20 oder 100 mg / kg / Tag behandelt wurden. Bei Ratten passiert Topiramat die Plazentaschranke.

Bei jugendlichen Ratten führte die tägliche orale Verabreichung von Topiramat in Dosen von bis zu 300 mg / kg / Tag während des Entwicklungszeitraums, der dem Säuglingsalter, der Kindheit und der Jugend entspricht, zu Toxizitäten, die denen bei erwachsenen Tieren ähnlich waren (verminderter Futterverbrauch bei verringerter Körpergewichtszunahme) , centrolobullare hepatozelluläre Hypertrophie). Es gab keine relevanten Auswirkungen auf das Wachstum von langen Knochen (Tibia) oder die Mineraldichte von Knochen (Femur), die Vorbearbeitung und Fortpflanzung, die neurologische Entwicklung (einschließlich Bewertungen des Gedächtnisses und des Lernens), die Paarung und Fruchtbarkeit oder die Hysterotomieparameter.

In einer Batterie von in vitro und in vivo Mutagenitätstests, Topiramat zeigte kein genotoxisches Potential.

In nichtklinischen Studien zur Fertilität wurden trotz maternaler und paternaler Toxizität von nur 8 mg / kg / Tag bei männlichen oder weiblichen Ratten mit Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Letop bei der untersuchten Spezies (Mäuse, Ratten und Kaninchen) teratogene Wirkungen hat. Bei Mäusen wurden das Gewicht des Fötus und die Ossifikation des Skeletts in Verbindung mit maternaler Toxizität auf 500 mg / kg / Tag reduziert. Die Gesamtzahl der fetalen Missbildungen bei Mäusen war für alle mit Medikamenten behandelten Gruppen erhöht (20, 100 und 500 mg / kg / Tag).

Bei Ratten wurde eine dosisabhängige maternale und embryo / fetale Toxizität (reduzierte fetale Gewichte und / oder Skelettbesetzung) bis zu 20 mg / kg / Tag mit teratogenen Wirkungen (Gliedmaßen- und Zifferndefekte) bei 400 mg / kg / Tag und mehr beobachtet . Bei Kaninchen wurde eine dosisabhängige maternale Toxizität bis zu 10 mg / kg / Tag mit Embryo / Fetaltoxizität (erhöhte Letalität) bis zu 35 mg / kg / Tag und teratogene Wirkungen (Rippen- und Wirbelkörperfehlbildungen) bei 120 mg / kg festgestellt / Tag.

Die bei Ratten und Kaninchen beobachteten teratogenen Wirkungen waren ähnlich wie bei Carboanhydrase-Inhibitoren, die beim Menschen nicht mit Missbildungen in Verbindung gebracht wurden. Auswirkungen auf das Wachstum wurden auch durch geringere Gewichte bei der Geburt und während der Stillzeit für Welpen von weiblichen Ratten angezeigt, die während der Schwangerschaft und Stillzeit mit 20 oder 100 mg / kg / Tag behandelt wurden. Bei Ratten überquert Letop die Plazentaschranke.

Bei jugendlichen Ratten führte die tägliche orale Verabreichung von Letop in Dosen von bis zu 300 mg / kg / Tag während des Entwicklungszeitraums, der dem Säuglingsalter, der Kindheit und der Adoleszenz entsprach, zu Toxizitäten, die denen bei erwachsenen Tieren ähnlich waren (verminderter Futterverbrauch bei verringerter Körpergewichtszunahme). centrolobullar hepatozelluläre Hypertrophie). Es gab keine relevanten Auswirkungen auf das Wachstum von langen Knochen (Tibia) oder die Mineraldichte von Knochen (Femur), die Vorbearbeitung und Fortpflanzung, die neurologische Entwicklung (einschließlich Bewertungen des Gedächtnisses und des Lernens), die Paarung und Fruchtbarkeit oder die Hysterotomieparameter.

In einer Batterie von in vitro und in vivo Mutagenitätstests, Letop zeigte kein genotoxisches Potential.

Nicht zutreffend.

Nicht zutreffend.