Lakea

- Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren.

- Behandlung von Nierenerkrankungen bei erwachsenen Patienten mit Bluthochdruck und Typ-2-Diabetes mellitus mit Proteinurie> 0,5 g / Tag im Rahmen einer blutdrucksenkenden Behandlung.

- Behandlung chronischer Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten, wenn die Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACE) aufgrund von Inkompatibilität nicht als geeignet angesehen wird vor allem Husten oder Kontraindikation. Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit einem ACE-Hemmer stabilisiert wurden, sollten nicht auf Lakea umgestellt werden. Die Patienten sollten eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von 40% haben und klinisch stabil sein und ein etabliertes Behandlungsschema für chronische Herzinsuffizienz aufweisen.

- Verringerung des Schlaganfallrisikos bei erwachsenen hypertensiven Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie, dokumentiert durch EKG

Verwendung bei älteren Menschen

Obwohl bei Patienten über 75 Jahren die Einleitung einer Therapie mit 25 mg in Betracht gezogen werden sollte, ist eine Dosisanpassung für ältere Menschen normalerweise nicht erforderlich.

Lakea Kaliumtabletten sind in 25 mg, 50 mg und 100 mg erhältlich.

Art der Verabreichung

Lakea-Tabletten sollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Lakea Kalium kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

2^nd und 3^rd Trimester der Schwangerschaft.

Schwere Leberfunktionsstörung.

Die gleichzeitige Anwendung von Lasea-Kalium mit Aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml / min / 1,73 m) kontraindiziert²).

Überempfindlichkeit

Angioödem. Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte (Schwellung von Gesicht, Lippen, Hals und / oder Zunge) sollten engmaschig überwacht werden.

Hypotonie und Elektrolyt / Flüssigkeits-Ungleichgewicht

Eine symptomatische Hypotonie kann insbesondere nach der ersten Dosis und nach Erhöhung der Dosis bei Patienten auftreten, bei denen das Volumen und / oder Natrium durch heftige Diuretikatherapie, Salzrestriktion über die Nahrung, Durchfall oder Erbrechen erschöpft ist. Diese Bedingungen sollten vor der Verabreichung von Lakea korrigiert oder eine niedrigere Anfangsdosis verwendet werden. Dies gilt auch für Kinder im Alter von 6 bis 18 Jahren.

Elektrolytstörungen

Elektrolytstörungen sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung mit oder ohne Diabetes häufig und sollten behoben werden. In einer klinischen Studie, die an Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie durchgeführt wurde, war die Inzidenz von Hyperkaliämie in der mit Lakea behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe höher. Daher sollten die Plasmakonzentrationen von Kalium- und Kreatinin-Clearance-Werten genau überwacht werden, insbesondere Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml / min sollten engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten und kaliumhaltigen Salzersatzstoffen mit Lakea wird nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörung

Basierend auf pharmakokinetischen Daten, die signifikant erhöhte Plasmakonzentrationen von Lakea bei Patienten mit Leberzirrhose belegen, sollte eine niedrigere Dosis für Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden. Es liegen keine therapeutischen Erfahrungen mit Lakea bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Daher darf Lakea bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden.

Lakea wird bei Kindern mit Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Infolge der Hemmung des Rennin-Angiotensin-Systems wurden Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (insbesondere bei Patienten, deren Nierenfunktion vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängt, wie z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Prä- bestehende Nierenfunktionsstörung). Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Rennin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer einzelnen Niere wurde auch über einen Anstieg des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins berichtet; Diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein. Lakea sollte bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer einzelnen Niere mit Vorsicht angewendet werden.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Lakea wird bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml / min / 1,73 m nicht empfohlen² da keine Daten verfügbar sind.

Die Nierenfunktion sollte während der Behandlung mit Lakea regelmäßig überwacht werden, da sie sich verschlechtern kann. Dies gilt insbesondere dann, wenn Lakea bei anderen Erkrankungen (Fieber, Dehydration) verabreicht wird, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können.

Die gleichzeitige Anwendung von Lakea- und ACE-Hemmern hat gezeigt, dass sie die Nierenfunktion beeinträchtigen. Daher wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich aufgetretener Nierentransplantation vor.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel an, die durch Hemmung des Rennin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Verwendung von Lakea nicht empfohlen.

Koronare Herzkrankheit und zerebrovaskuläre Erkrankung

Wie bei allen blutdrucksenkenden Mitteln kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne Nierenfunktionsstörung besteht wie bei anderen auf das Renin-Angiotensin-System ein Risiko für schwere arterielle Hypotonie und (häufig akute) Nierenfunktionsstörungen.

Es liegen keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit Lakea bei Patienten mit Herzinsuffizienz und gleichzeitiger schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse IV) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vor. Daher sollte Lakea bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht angewendet werden. Die Kombination von Lakea mit einem Betablocker sollte mit Vorsicht angewendet werden.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwangerschaft

Lakea sollte während der Schwangerschaft nicht eingeleitet werden. Sofern eine fortgesetzte Lakea-Therapie nicht als wesentlich angesehen wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Behandlungen umgestellt werden, die ein festgelegtes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Lakea sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Andere Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

Wie bei Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren beobachtet, sind Lakea und die anderen Angiotensin-Antagonisten bei der Senkung des Blutdrucks bei Schwarzen offenbar weniger wirksam als bei Nicht-Schwarzen, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz von Zuständen mit niedrigem Reninspiegel in der schwarzen hypertensiven Population.

Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und verminderte Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) erhöht. Eine doppelte Blockade von RAAS durch die kombinierte Verwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren wird daher nicht empfohlen.

Wenn eine Doppelblockade-Therapie als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Fachaufsicht erfolgen und einer häufigen genauen Überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks unterzogen werden.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Fahren und Verwenden von Maschinen durchgeführt. Beim Fahren von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen muss jedoch berücksichtigt werden, dass bei der Einnahme einer blutdrucksenkenden Therapie gelegentlich Schwindel oder Schläfrigkeit auftreten kann, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder wenn die Dosis erhöht wird.

- in einer kontrollierten klinischen Studie bei> 1.500 Typ-2-Diabetikern ab 31 Jahren mit Proteinurie (siehe RENAAL-Studie 5.1)

In diesen klinischen Studien war Schwindel die häufigste Nebenwirkung.

Die Häufigkeit der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wird anhand der folgenden Konvention definiert:

Sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100 bis <1/10); ungewöhnlich (> 1 / 1.000 bis <1/100); selten (> 1 / 10.000 bis <1 / 1.000); sehr selten (<1 / 10.000), nicht bekannt, aus den verfügbaren Daten.

Tabelle 1. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die aus placebokontrollierten klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen identifiziert wurden

* Einschließlich Schwellung des Kehlkopfes, der Stimmritze, des Gesichts, der Lippen, des Rachens und / oder der Zunge (verursacht eine Atemwegsobstruktion); Bei einigen dieser Patienten wurde in der Vergangenheit über Angioödeme im Zusammenhang mit der Verabreichung anderer Arzneimittel, einschließlich ACE-Hemmer, berichtet

** Einschließlich Henoch-Schénlein purpura

II Insbesondere bei Patienten mit intravaskulärer Erschöpfung, z. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter Behandlung mit hochdosierten Diuretika

â € Häufig bei Patienten, die 150 mg Lakea anstelle von 50 mg erhielten

In einer klinischen Studie an Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie entwickelten 9,9% der mit Lakea-Tabletten behandelten Patienten eine Hyperkaliämie> 5,5 mmol / l und 3,4% der mit Placebo behandelten Patienten

§ Normalerweise nach Absetzen aufgelöst

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen traten bei Patienten, die Lakea erhielten, häufiger auf als Placebo (Frequenzen nicht bekannt): Rückenschmerzen, Harnwegsinfektionen und grippeähnliche Symptome.

Nieren- und Harnwegserkrankungen:

Infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden bei Risikopatienten Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet. Diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein

Pädiatrische Bevölkerung

Das Nebenwirkungsprofil für pädiatrische Patienten scheint dem bei erwachsenen Patienten ähnlich zu sein. Die Daten in der pädiatrischen Bevölkerung sind begrenzt.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-Programm unter www.mhra.gov.uk/yellowcard zu melden.

Vergiftungssymptome

In Bezug auf Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die wahrscheinlichste Manifestation einer Überdosierung wäre Hypotonie und Tachykardie. Bradykardie kann durch parasympathische (vagale) Stimulation auftreten.

Behandlung von Vergiftungen

Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, sollte eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Die Maßnahmen hängen vom Zeitpunkt der Arzneimittelaufnahme sowie von Art und Schweregrad der Symptome ab. Der Stabilisierung des Herz-Kreislauf-Systems sollte Vorrang eingeräumt werden. Nach oraler Einnahme ist die Verabreichung einer ausreichenden Dosis Aktivkohle angezeigt. Anschließend sollte eine genaue Überwachung der Vitalparameter durchgeführt werden. Wichtige Parameter sollten bei Bedarf korrigiert werden.

Weder Lakea noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Lakea ist ein synthetischer oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT₁) Antagonist. Angiotensin II, ein starker Vasokonstriktor, ist das primäre aktive Hormon des Renin / Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante für die Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an die AT₁ Rezeptor in vielen Geweben gefunden (z. glatte Gefäßmuskeln, Nebennieren, Nieren und Herz) und löst mehrere wichtige biologische Wirkungen aus, einschließlich Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen.

Lakea blockiert selektiv den AT₁ Rezeptor. In vitro und in vivo Lakea und sein pharmakologisch aktiver Carbonsäuremetabolit E-3174 blockieren alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von der Quelle oder dem Weg seiner Synthese.

Lakea hat weder eine agonistische Wirkung noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die für die kardiovaskuläre Regulation wichtig sind. Darüber hinaus hemmt Lakea ACE (Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut, nicht. Folglich gibt es keine Potenzierung unerwünschter Bradykinin-vermittelter Wirkungen.

Während der Verabreichung von Lakea führt die Entfernung des Angiotensin-II-negativen Feedbacks zur Reninsekretion zu einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Eine Erhöhung der PRA führt zu einer Zunahme von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Erhöhungen bleiben die blutdrucksenkende Aktivität und die Unterdrückung der Plasma-Aldosteronkonzentration erhalten, was auf eine wirksame Angiotensin-II-Rezeptorblockade hinweist. Nach Absetzen von Lakea fielen die PRA- und Angiotensin-II-Werte innerhalb von drei Tagen auf die Basiswerte.

Sowohl Lakea als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine weitaus größere Affinität zum AT₁ Rezeptor als für die AT₂ Rezeptor. Der aktive Metabolit ist 10- bis 40-mal aktiver als Lakea, bezogen auf das Gewicht.

Hypertonie-Studien

In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Verabreichung von Lakea an Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie zu einer statistisch signifikanten Verringerung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Blutdruckmessungen 24 Stunden nach der Dosis im Vergleich zu 5 - 6 Stunden nach der Dosis zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; Der natürliche Tagesrhythmus wurde beibehalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug 70 - 80% des Effekts, der 5-6 Stunden nach der Dosis beobachtet wurde.

Das Absetzen von Lakea bei hypertensiven Patienten führte nicht zu einem plötzlichen Anstieg des Blutdrucks (Rebound). Trotz des deutlichen Blutdruckabfalls hatte Lakea keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz.

Lakea ist bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahren) und älteren hypertensiven Patienten gleichermaßen wirksam.

LEBENsstudie

Die LIFE-Studie (Lakea Intervention for Endpoint Reduction in Hypertonie) war eine randomisierte, dreiblinde, aktiv kontrollierte Studie an 9193 hypertensiven Patienten im Alter von 55 bis 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten wurden randomisiert auf einmal täglich 50 mg Lakea oder einmal täglich 50 mg Atenolol. Wenn der Zielblutdruck (<140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zuerst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugesetzt und bei Bedarf die Dosis von Lakea oder Atenolol einmal täglich auf 100 mg erhöht. Andere blutdrucksenkende Mittel mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Betablockern wurden bei Bedarf zugesetzt, um den Blutdruck des Ziels zu erreichen.

Die mittlere Follow-up-Länge betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Zusammensetzung von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, gemessen durch eine Verringerung der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Der Blutdruck wurde in beiden Gruppen signifikant auf ähnliche Werte gesenkt. Die Behandlung mit Lakea führte zu einer Risikoreduktion von 13,0% (p = 0,021, 95% -Konfidenzintervall 0,77-0,98) im Vergleich zu Atenolol bei Patienten, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichten.

Dies war hauptsächlich auf eine Verringerung der Schlaganfallhäufigkeit zurückzuführen. Die Behandlung mit Lakea reduzierte das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Atenolol um 25% (p = 0,001 95% -Konfidenzintervall 0,63-0,89). Die Raten des kardiovaskulären Todes und des Myokardinfarkts unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.

Rennen

In der LIFE-Studie hatten schwarze Patienten, die mit Lakea behandelt wurden, ein höheres Risiko, an dem primären kombinierten Endpunkt zu leiden, d.h. ein kardiovaskuläres Ereignis (z. Herzinfarkt, kardiovaskulärer Tod) und insbesondere Schlaganfall als die mit Atenolol behandelten schwarzen Patienten. Daher gelten die mit Lakea im Vergleich zu Atenolol in der LIFE-Studie beobachteten Ergebnisse in Bezug auf kardiovaskuläre Morbidität / Mortalität nicht für schwarze Patienten mit Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie.

RENAAL-Studie

Die Reduktion der Endpunkte in NIDDM mit dem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten Lakea RENAAL-Studie war eine kontrollierte klinische Studie, die 1513 weltweit bei Typ-2-Diabetikern mit Proteinurie mit oder ohne Bluthochdruck durchgeführt wurde. 751 Patienten wurden mit Lakea behandelt. Ziel der Studie war es, eine nephroprotektive Wirkung von Lakea-Kalium über den Nutzen einer Blutdrucksenkung hinaus zu demonstrieren.

Patienten mit Proteinurie und einem Serumkreatinin von 1,3 - 3,0 mg / dl wurden randomisiert und erhielten einmal täglich 50 mg Lakea, falls erforderlich, um eine Blutdruckreaktion oder ein Placebo vor dem Hintergrund einer herkömmlichen blutdrucksenkenden Therapie ohne ACE- zu erreichen -Inhibitoren und Angiotensin-II-Antagonisten.

Die Ermittler wurden angewiesen, das Studienmedikament gegebenenfalls auf 100 mg täglich zu titrieren. 72% der Patienten nahmen die meiste Zeit die tägliche Dosis von 100 mg ein. Andere blutdrucksenkende Mittel (Diuretika, Calciumantagonisten, Alpha- und Beta-Rezeptorblocker sowie zentral wirkende blutdrucksenkende Mittel) wurden je nach Anforderung in beiden Gruppen als ergänzende Behandlung zugelassen. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahre (durchschnittlich 3,4 Jahre) nachuntersucht.

Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt der Verdoppelung des Nierenversagens im Serumkreatinin-Endstadium (Dialyse- oder Transplantationsbedarf) oder des Todes.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Lakea (327 Ereignisse) im Vergleich zu Placebo (359 Ereignisse) zu einer Risikoreduktion von 16,1% (p = 0,022) bei der Anzahl der Patienten führte, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichten. Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts, Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Risikoreduktion in der mit Lakea behandelten Gruppe: 25,3% Risikoreduktion zur Verdoppelung des Serumkreatinins (p = 0,006) 28,6% Risikoreduktion bei Nierenversagen im Endstadium (p = 0,002) 19,9% Risikoreduktion bei Nierenversagen oder Tod im Endstadium (p = 0,009) 21,0% Risikoreduktion bei Verdoppelung des Serumkreatinins oder Nierenversagen im Endstadium (p = 0,01). Die Sterblichkeitsrate war zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich.

In dieser Studie wurde Lakea im Allgemeinen gut vertragen, wie eine Therapieabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen zeigt, die mit der Placebogruppe vergleichbar waren.

HEAAL-Studie

Die Herzinsuffizienz-Endpunktbewertung der Angiotensin-II-Antagonist-Seaa-Studie (HEAAL) war eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit an 3834 Patienten im Alter von 18 bis 98 Jahren mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV) durchgeführt wurde, die die Behandlung mit ACE-Hemmern nicht vertraten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten einmal täglich 50 mg Lakea oder 150 mg Lakea auf dem Hintergrund einer konventionellen Therapie ohne ACE-Hemmer.

Die Patienten wurden über 4 Jahre (Median 4,7 Jahre) beobachtet. Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt aller Ursachen für Tod oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit 150 mg Lakea (828 Ereignisse) im Vergleich zu 50 mg Lakea (889 Ereignisse) zu einer Risikoreduktion von 10,1% (p = 0,027 95% Konfidenzintervall 0,82-0,99) bei der Anzahl der Patienten führte, die den primären Verbund erreichten Endpunkt. Dies war hauptsächlich auf eine Verringerung der Inzidenz von Krankenhausaufenthalten bei Herzinsuffizienz zurückzuführen. Die Behandlung mit 150 mg Lakea reduzierte das Risiko eines Krankenhausaufenthaltes wegen Herzinsuffizienz um 13,5% gegenüber 50 mg Lakea (p = 0,025 95% -Konfidenzintervall 0,76-0,98). Die Rate aller Todesursachen war zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich. Nierenfunktionsstörungen, Hypotonie und Hyperkaliämie waren in der 150-mg-Gruppe häufiger als in der 50-mg-Gruppe, aber diese unerwünschten Ereignisse führten nicht zu signifikant stärkeren Behandlungsabbrüchen in der 150-mg-Gruppe.

ELITE I- und ELITE II-Studien

In der ELITE-Studie, die über 48 Wochen bei 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV) durchgeführt wurde, wurde kein Unterschied zwischen den mit Lakea behandelten Patienten und den mit Captopril behandelten Patienten hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Veränderung in beobachtet Nierenfunktion. Die Beobachtung der ELITE I-Studie, dass Lakea im Vergleich zu Captopril das Mortalitätsrisiko verringerte, wurde in der nachfolgenden ELITE II-Studie, die im Folgenden beschrieben wird, nicht bestätigt.

In der ELITE II-Studie wurden 50 mg Lakea einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann 50 mg einmal täglich) mit 50 mg Captopril dreimal täglich verglichen (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann auf 50 mg) mg dreimal täglich). Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität.

In dieser Studie wurden fast zwei Jahre lang 3152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV) beobachtet (Median: 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Lakea Captopril bei der Verringerung der Gesamtmortalität überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Lakea und Captopril bei der Verringerung der Gesamtmortalität.

In beiden vergleichenden kontrollierten (nicht placebokontrollierten) klinischen Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von Lakea der von Captopril überlegen, gemessen auf der Grundlage einer signifikant niedrigeren Rate von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen und einer signifikant geringeren Häufigkeit von Husten.

Eine erhöhte Mortalität wurde bei ELITE II in der kleinen Untergruppe (22% aller HF-Patienten) beobachtet, die zu Studienbeginn Betablocker einnahm.

Pädiatrische Bevölkerung

Pädiatrische Hypertonie

Die blutdrucksenkende Wirkung von Lakea wurde in einer klinischen Studie mit 177 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht> 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate> 30 ml / min / 1,73 m festgestellt² Patienten mit einem Gewicht von> 20 kg bis <50 kg erhielten entweder 2,5, 25 oder 50 mg Lakea täglich und Patienten mit einem Gewicht von> 50 kg erhielten entweder 5, 50 oder 100 mg Lakea täglich. Nach drei Wochen senkte die Verabreichung von Lakea einmal täglich den Blutdruck dosisabhängig.

Insgesamt gab es eine Dosisreaktion. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde in der Niedrigdosisgruppe im Vergleich zur Mitteldosisgruppe sehr offensichtlich (Zeitraum I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), wurde jedoch abgeschwächt, wenn die mittlere Dosisgruppe mit der Gruppe mit hoher Dosis verglichen wurde (Zeitraum I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Die niedrigsten untersuchten Dosen, 2,5 mg und 5 mg, was einer durchschnittlichen Tagesdosis von 0,07 mg / kg entspricht, schienen keine konsistente blutdrucksenkende Wirksamkeit zu bieten.

Diese Ergebnisse wurden während des Zeitraums II der Studie bestätigt, in dem die Patienten nach dreiwöchiger Behandlung randomisiert auf Lakea oder Placebo umgingen. Der Unterschied im Blutdruckanstieg im Vergleich zu Placebo war in der mittleren Dosisgruppe am größten (6,70 mmHg mittlere Dosis vs. 5,38 mmHg hohe Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdrucks war bei Patienten, die Placebo erhielten, und bei Patienten, die Lakea mit der niedrigsten Dosis in jeder Gruppe fortsetzten, gleich, was wiederum darauf hindeutet, dass die niedrigste Dosis in jeder Gruppe keine signifikante blutdrucksenkende Wirkung hatte.

Langzeiteffekte von Lakea auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht.

Die langfristige Wirksamkeit einer blutdrucksenkenden Therapie mit Lakea im Kindesalter zur Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde ebenfalls nicht nachgewiesen.

Bei hypertensiven (N = 60) und normotensiven (N = 246) Kindern mit Proteinurie wurde die Wirkung von Lakea auf die Proteinurie in einer 12-wöchigen placebokontrollierten und aktiv kontrollierten (Amlodipin) klinischen Studie bewertet. Proteinurie wurde als Harnprotein / Kreatinin-Verhältnis von> 0,3 definiert. Die hypertensiven Patienten (im Alter von 6 bis 18 Jahren) wurden randomisiert und erhielten entweder Lakea (n = 30) oder Amlodipin (n = 30). Die normotensiven Patienten (1 bis 18 Jahre) wurden randomisiert und erhielten entweder Lakea (n = 122) oder Placebo (n = 124). Lakea wurde in Dosen von 0,7 mg / kg bis 1,4 mg / kg (bis zu einer Maximaldosis von 100 mg pro Tag) verabreicht. Amlodipin wurde in Dosen von 0,05 mg / kg bis 0,2 mg / kg (bis zu einer Maximaldosis von 5 mg pro Tag) verabreicht.

Insgesamt zeigten Patienten, die Lakea erhielten, nach 12-wöchiger Behandlung eine statistisch signifikante Reduktion der Proteinurie gegenüber dem Ausgangswert von 36% gegenüber 1% in der Placebo / Amlodipin-Gruppe (pâ ‰ ¤ 0,001). Bei hypertensiven Patienten, die Lakea erhielten, war in der Amlodipin-Gruppe eine Verringerung der Proteinurie zu Studienbeginn von -41,5% (95% CI -29,9; -51,1) gegenüber + 2,4% (95% CI -22,2; 14,1) zu verzeichnen. Der Rückgang sowohl des systolischen Blutdrucks als auch des diastolischen Blutdrucks war in der Lakea-Gruppe (-5,5 / -3,8 mmHg) größer als in der Amlodipin-Gruppe (-0,1 / + 0,8 mm Hg). Bei normotensiven Kindern wurde in der Lakea-Gruppe (-3,7 / -3,4 mm Hg) im Vergleich zu Placebo ein geringfügiger Blutdruckabfall beobachtet. Es wurde keine signifikante Korrelation zwischen dem Rückgang der Proteinurie und dem Blutdruck festgestellt, es ist jedoch möglich, dass der Blutdruckabfall teilweise für den Rückgang der Proteinurie in der mit Lakea behandelten Gruppe verantwortlich war.

Langzeitwirkungen von Lakea bei Kindern mit Proteinurie wurden bis zu 3 Jahre lang in der offenen Sicherheitsverlängerungsphase derselben Studie untersucht, an der alle Patienten, die die 12-wöchige Basisstudie abgeschlossen hatten, zur Teilnahme eingeladen wurden. Insgesamt 268 Patienten traten in die offene Verlängerungsphase ein und wurden auf Lakea (N = 134) oder Enalapril (N = 134) umgeschleudert. 109 Patienten hatten> 3 Jahre Follow-up (vorab festgelegter Endpunkt von> 100 Patienten, die 3 Jahre Follow-up in der Verlängerungsperiode absolvieren). Die nach Ermessen des Prüfers verabreichten Dosisbereiche von Lakea und Enalapril betrugen 0,30 bis 4,42 mg / kg / Tag bzw. 0,02 bis 1,13 mg / kg / Tag. Die maximalen Tagesdosen von 50 mg für <50 kg Körpergewicht und 100 mg> 50 kg wurden für die meisten Patienten während der Verlängerungsphase der Studie nicht überschritten.

Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der Sicherheitsausdehnung, dass Lakea gut verträglich war und zu einer anhaltenden Abnahme der Proteinurie führte, ohne dass sich die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) über 3 Jahre spürbar änderte. Bei normotensiven Patienten (n = 205) hatte Enalapril im Vergleich zu Lakea eine zahlenmäßig größere Wirkung auf die Proteinurie (-33,0% (95% CI -47,2; -15,0) gegenüber -16,6% (95% CI -34,9; 6,8)) und auf GFR (9,4 (95% CI 0,4). Bei hypertensiven Patienten (n = 49) hatte Lakea einen zahlenmäßig größeren Einfluss auf die Proteinurie (-44,5% (95% CI -64,8; -12,4) gegenüber -39,5% (95% CI -62,5; -2,2)) und GFR (18,9 (95% CI 5,2; 32; 32; (4)².

Eine offene, dosisabhängige klinische Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Lakea bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahren mit Bluthochdruck zu untersuchen. Insgesamt 101 Patienten wurden randomisiert auf eine von drei verschiedenen Anfangsdosen von Open-Label-Lakea: eine niedrige Dosis von 0,1 mg / kg / Tag (N = 33), eine mittlere Dosis von 0,3 mg / kg / Tag (N = 34) ) oder eine hohe Dosis von 0,7 mg / kg / Tag (N = 34). Davon waren 27 Säuglinge, die als Kinder im Alter von 6 Monaten bis 23 Monaten definiert wurden.

Das Studienmedikament wurde in den Wochen 3, 6 und 9 für Patienten, die sich nicht im Blutdruckziel befanden und noch nicht die maximale Dosis (1,4 mg / kg / Tag, 100 mg / Tag nicht überschreiten) von Lakea auf die nächste Dosis titriert .

Von den 99 mit Studienmedikamenten behandelten Patienten setzten 90 (90,9%) Patienten die Verlängerungsstudie mit Nachuntersuchungen alle 3 Monate fort. Die mittlere Therapiedauer betrug 264 Tage.

Zusammenfassend, Der mittlere Blutdruckabfall gegenüber dem Ausgangswert war in allen Behandlungsgruppen ähnlich (Der Wechsel von der Grundlinie zur dritten Woche in SBP betrug -7,3, -7.6, und -6,7 mmHg für die Niedrigen, mittel-, und hochdosierte Gruppen, beziehungsweise; Die Reduzierung des DBP von Grundlinie zu Woche 3 betrug -8,2, -5.1, und 6,7 mmHg für die niedrige-, mittel-, und hochdosierte Gruppen.); Es gab jedoch keinen statistisch signifikanten dosisabhängigen Reaktionseffekt für SBP und DBP

Lakea wurde in Dosen von bis zu 1,4 mg / kg bei hypertensiven Kindern im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahren nach 12-wöchiger Behandlung im Allgemeinen gut vertragen. Das allgemeine Sicherheitsprofil schien zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar zu sein.

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), haben die Verwendung einer Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor untersucht Blocker.

ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit Herz-Kreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt wurde, begleitet von Hinweisen auf Schäden am Endorgan. VA NEPHRON-D war eine Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben keine signifikante vorteilhafte Wirkung auf die Nieren- und / oder Herz-Kreislauf-Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenverletzung und / oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren-Studie bei Typ-2-Diabetes mit Endpunkten für Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen) war eine Studie, die den Nutzen der Zugabe von Aliskiren zu einer Standardtherapie eines ACE-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung testen sollte, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, oder beides. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für nachteilige Ergebnisse vorzeitig beendet. CV-Tod und Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe sowohl zahlenmäßig häufiger als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebo-Gruppe.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Lakea gut resorbiert und unterliegt dem ersten Durchgang des Metabolismus, wobei ein aktiver Carbonsäuremetabolit und andere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die systemische Bioverfügbarkeit von Lakea-Tabletten beträgt ungefähr 33%. Die mittleren Spitzenkonzentrationen von Lakea und seinem aktiven Metaboliten werden in 1 Stunde bzw. in 3-4 Stunden erreicht.

Verteilung

Sowohl Lakea als auch sein aktiver Metabolit sind zu> 99% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Das Verteilungsvolumen von Lakea beträgt 34 Liter.

Biotransformation

Etwa 14% einer intravenös oder oral verabreichten Dosis von Lakea werden in ihren aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Verabreichung von ¹⁴C-markiertes Lakea-Kalium, dessen zirkulierende Plasma-Radioaktivität hauptsächlich Lakea und seinem aktiven Metaboliten zugeschrieben wird. Bei etwa 1% der untersuchten Personen wurde eine minimale Umwandlung von Lakea in seinen aktiven Metaboliten beobachtet.

Zusätzlich zum aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet.

Beseitigung

Die Plasma-Clearance von Lakea und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml / min bzw. 50 ml / min. Die renale Clearance von Lakea und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 74 ml / min bzw. 26 ml / min.

Wenn Lakea oral verabreicht wird, werden etwa 4% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden, und etwa 6% der Dosis werden als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Lakea und seinem aktiven Metaboliten ist linear mit oralen Lakea-Kaliumdosen von bis zu 200 mg.

Nach oraler Verabreichung sinken die Plasmakonzentrationen von Lakea und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 2 Stunden bzw. 6-9 Stunden. Während der einmal täglichen Dosierung von 100 mg reichern sich weder Lakea noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma an.

Sowohl Gallen- als auch Harnausscheidungen tragen zur Elimination von Lakea und seinen Metaboliten bei. Nach oraler Dosis / intravenöser Verabreichung von ¹⁴Beim Menschen mit C-markierter Lakea werden etwa 35% / 43% der Radioaktivität im Urin und 58% / 50% im Kot zurückgewonnen.

Eigenschaften bei Patienten

Bei älteren hypertensiven Patienten unterscheiden sich die Plasmakonzentrationen von Lakea und seinem aktiven Metaboliten nicht wesentlich von denen bei jungen hypertensiven Patienten.

Bei weiblichen hypertensiven Patienten waren die Plasmaspiegel von Lakea bis zu doppelt so hoch wie bei männlichen hypertensiven Patienten, während sich die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten zwischen Männern und Frauen nicht unterschieden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholbedingter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von Lakea und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Verabreichung 5- bzw. 1,7-mal höher als bei jungen männlichen Freiwilligen.

Die Plasmakonzentrationen von Lakea werden bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 10 ml / Minute nicht verändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist die AUC für Lakea bei Hämodialysepatienten etwa zweimal höher.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten werden bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder bei Hämodialysepatienten nicht verändert.

Weder Lakea noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten

Die Pharmakokinetik von Lakea wurde bei 50 hypertensiven pädiatrischen Patienten> 1 Monat bis <16 Jahre nach einmal täglicher oraler Verabreichung von ungefähr 0,54 bis 0,77 mg / kg Lakea (mittlere Dosen) untersucht.

Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Metabolit in allen Altersgruppen aus Lakea gebildet wird. Die Ergebnisse zeigten ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter von Lakea nach oraler Verabreichung bei Säuglingen und Kleinkindern, Vorschulkindern, Kindern im schulpflichtigen Alter und Jugendlichen. Die pharmakokinetischen Parameter für den Metaboliten unterschieden sich in größerem Maße zwischen den Altersgruppen. Beim Vergleich von Vorschulkindern mit Jugendlichen wurden diese Unterschiede statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglingen / Kleinkindern war vergleichsweise hoch.

Präklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, Genotoxizität und zum krebserzeugenden Potenzial. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe, Die Verabreichung von Lakea induzierte eine Abnahme der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) ein Anstieg von Harnstoff N im Serum und gelegentlicher Anstieg von Serumkreatinin, eine Abnahme des Herzgewichts (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinale Veränderungen (Schleimhäuteläsionen, Geschwüre, Erosionen, Blutungen). Wie bei anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-System direkt beeinflussen, hat sich gezeigt, dass Lakea nachteilige Auswirkungen auf die späte fetale Entwicklung hat, was zum Tod des Fötus und zu Missbildungen führt.

Nicht zutreffend.

Keine besonderen Anforderungen.