Kyprolis

Dosierungsformen und Stärken

Kyprolis wird wie folgt geliefert:

• Zur Injektion: 30 mg lyophilisierter Kuchen oder Pulver in Einzeldosis-Durchstechflasche zur Rekonstitution
• Zur Injektion: 60 mg lyophilisierter Kuchen oder Pulver in Einzeldosis-Durchstechflasche zur Rekonstitution

Kyprolis (Carfilzomib) wird geliefert als:

Eine einzeln verpackte Einzeldosis-Durchstechflasche mit 30 mg Carfilzomib als weißer bis cremefarbener lyophilisierter Kuchen oder Pulver: NDC 76075-102-01.

Eine einzeln verpackte Einzeldosis-Durchstechflasche mit 60 Dosen mg Carfilzomib als weißer bis cremefarbener lyophilisierter Kuchen oder Pulver: NDC 76075-101-01.

Lagerung und Handhabung

Ungeöffnete Fläschchen sollten gekühlt gelagert werden (2 ° C bis 8 ° C; 36 ° F bis 46 ° F). Zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung aufbewahren.

Hergestellt für: Onyx Pharmaceuticals, Inc. Tausend Oaks, CA 91320-1799 USA Überarbeitet: Januar 2018

Rückfall- oder feuerfestes multiples Myelom

• Kyprolis ist in Kombination mit Dexamethason angezeigt oder mit Lenalidomid plus Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertes oder refraktäres Multiples Myelom, das ein bis drei Zeilen erhalten hat Therapie.
• Kyprolis ist als Einzelwirkstoff für die Behandlung angezeigt von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die eines erhalten haben oder mehr Therapielinien.

Verwaltungsvorkehrungen

Feuchtigkeit

Vor der Dosierung in Cycle ist eine angemessene Flüssigkeitszufuhr erforderlich 1, insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko für Tumorlysesyndrom oder Nieren Toxizität. Die empfohlene Flüssigkeitszufuhr umfasst beide Mundflüssigkeiten (30 ml pro kg bei mindestens 48 Stunden vor Zyklus 1, Tag 1) und intravenösen Flüssigkeiten (250 ml bis 500 ml der geeigneten intravenösen Flüssigkeit vor jeder Dosis in Zyklus 1). Bei Bedarf Geben Sie nach Kyprolis zusätzlich 250 ml bis 500 ml intravenöse Flüssigkeiten Verwaltung. Setzen Sie die orale und / oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr nach Bedarf fort nachfolgende Zyklen. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen einer Volumenüberlastung und passen Sie sie an Flüssigkeitszufuhr für individuelle Patientenbedürfnisse, insbesondere bei Patienten mit oder unter Risiko für Herzversagen.

Elektrolytüberwachung

Überwachen Sie die Serumkaliumspiegel während der Behandlung regelmäßig mit Kyprolis.

Prämedikationen

Mit der empfohlenen Dosis Dexamethason fo vorab behandeln Monotherapie oder die empfohlene Dexamethason-Dosis bei Kombinationstherapie. Dexamethason oral oder verabreichen intravenös mindestens 30 Minuten, jedoch nicht mehr als 4 Stunden vor allen Dosen von Kyprolis während Zyklus 1, um die Inzidenz und den Schweregrad der Infusion zu verringern Reaktionen. Dexamethason wieder einsetzen Prämedikation, wenn diese Symptome während nachfolgender Zyklen auftreten.

Verwaltung

Kyprolis kann in einer 50 ml oder 100 ml verabreicht werden intravenöser Beutel mit 5% Dextrose-Injektion, USP. Über 10 oder 30 Minuten infundieren abhängig vom Kyprolis-Dosis-Regime. Nicht als Bolus verabreichen. Spülen Sie die intravenöse Verabreichungslinie mit normale Kochsalzlösung oder 5% Dextroseinjektion, USP unmittelbar vorher und nachher Kyprolis-Verabreichung. Mischen Sie Kyprolis nicht mit oder verabreichen Sie es nicht als Infusion mit anderen Arzneimitteln.

Dosisberechnung

Berechnen Sie die Kyprolis-Dosis anhand der tatsächlichen Körperoberfläche des Patienten zu Studienbeginn. Berechnen Sie bei Patienten mit einer Körperoberfläche von mehr als 2,2 m² die Dosis basierend auf einer Körperoberfläche von 2,2 m².

Thromboprophylaxe

Thromboprophylaxe wird für Patienten empfohlen behandelt mit der Kombination von Kyprolis mit Dexamethason oder mit Lenalidomid plus Dexamethason. Das Thromboprophylaxesystem sollte basieren über eine Bewertung der zugrunde liegenden Risiken des Patienten.

Infektionsprophylaxe

Betrachten Sie die antivirale Prophylaxe bei behandelten Patienten mit Kyprolis, um das Risiko einer Herpes-Zoster-Reaktivierung zu verringern.

Patienten unter Hämodialyse

Verabreichen Sie Kyprolis nach dem Hämodialyseverfahren.

Empfohlene Dosierung

Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

Für das Kombinationsschema mit Lenalidomid und Dexamethason, verabreichen Sie Kyprolis intravenös als 10-minütige Infusion auf zwei aufeinanderfolgende Tage, jede Woche für drei Wochen, gefolgt von einer 12-tägigen Ruhezeit als gezeigt in Tabelle 1. Jeder Zeitraum von 28 Tagen wird als ein Behandlungszyklus betrachtet. Das Die empfohlene Anfangsdosis von Kyprolis beträgt 20 mg / m² in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Wenn toleriert, eskalieren Sie die Dosis am 8. Tag von Zyklus 1 auf 27 mg / m². Ab Zyklus 13 Lassen Sie die Dosen von Kyprolis am 8. und 9. Tag weg. Unterbrechen Sie Kyprolis nach Zyklus 18. Lenalidomid 25 mg werden an den Tagen 1–21 oral und Dexamethason 40 mg oral oder intravenös eingenommen an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der 28-Tage-Zyklen.

Tabelle 1: Kyprolis (10-minütige Infusion) in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

Setzen Sie die Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit fort oder inakzeptable Toxizität tritt auf. Siehe die Lenalidomid- und Dexamethason-Verschreibungsinformationen für andere Begleitmedikamente wie die Verwendung von Antikoagulanzien und Antazidaprophylaxe das kann mit diesen Agenten erforderlich sein.

Kyprolis in Kombination mit Dexamethason

Für das Kombinationsschema mit Dexamethason verabreichen Sie Kyprolis zwei aufeinanderfolgende Minuten lang intravenös als 30-minütige Infusion Tage jede Woche für drei Wochen, gefolgt von einer 12-tägigen Ruhezeit, wie in gezeigt Tabelle 2. Jeder Zeitraum von 28 Tagen wird als ein Behandlungszyklus betrachtet. Verwalten Kyprolis durch 30-minütige Infusion bei einer Anfangsdosis von 20 mg / m² in Zyklus 1 an Tage 1 und 2. Wenn toleriert, eskalieren Sie die Dosis am 8. Tag von Zyklus 1 auf 56 mg / m². Dexamethason 20 mg werden an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 oral oder intravenös eingenommen von jedem 28-Tage-Zyklus. Dexamethason 30 Minuten bis 4 Stunden vorher verabreichen Kyprolis.

Tabelle 2: Kyprolis (30-minütige Infusion) in Kombination mit Dexamethason

Die Behandlung kann bis zum Fortschreiten der Krankheit fortgesetzt werden oder inakzeptable Toxizität tritt auf. Siehe die Dexamethason-Verschreibungsinformationen für andere Begleitmedikamente.

Kyprolis-Monotherapie

Zur Monotherapie Kyprolis intravenös verabreichen 10-minütige oder 30-minütige Infusion je nach Regime, wie unten beschrieben.

20/27 mg / m² Regime nach 10-minütiger Infusion

Zur Monotherapie mit dem 20/27 mg / m²-Regime verabreichen Kyprolis intravenös als 10-minütige Infusion. Verabreichen Sie in den Zyklen 1 bis 12 Kyprolis an zwei aufeinander folgenden Tagen pro Woche für drei Wochen, gefolgt von einer 12-tägigen Ruhezeit, wie in Tabelle 3 gezeigt. Jeder Ein Behandlungszyklus von 28 Tagen wird als ein Behandlungszyklus betrachtet. Lassen Sie ab Zyklus 13 den Tag 8 weg und 9 Dosen Kyprolis (siehe Tabelle 3). Mit Dexamethason 4 mg oral vorab behandeln oder intravenös 30 Minuten bis 4 Stunden vor jeder Kyprolis-Dosis in Zyklus 1, dann nach Bedarf, um Infusionsreaktionen zu verhindern. Die empfohlene Anfangsdosis von Kyprolis beträgt 20 mg / m² in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Wenn toleriert, eskalieren Sie die Dosis am 8. Tag von Zyklus 1 auf 27 mg / m². Behandlung kann Fahren Sie fort, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Tabelle 3: Kyprolis-Monotherapie (10 Minuten) Infusion)

20/56 mg / m² Regime Nach 30-minütiger Infusion

Zur Monotherapie mit dem 20/56 mg / m²-Regime verabreichen Kyprolis intravenös als 30-minütige Infusion. Verabreichen Sie in den Zyklen 1 bis 12 Kyprolis an zwei aufeinander folgenden Tagen pro Woche für drei Wochen, gefolgt von einer 12-tägigen Ruhezeit, wie in Tabelle 4 gezeigt. Jeder Ein Behandlungszyklus von 28 Tagen wird als ein Behandlungszyklus betrachtet. Lassen Sie ab Zyklus 13 den Tag 8 weg und 9 Dosen Kyprolis (siehe Tabelle 4). Mit Dexamethason 8 mg vorab behandeln oral oder intravenös 30 Minuten bis 4 Stunden vor jeder Kyprolis-Dosis in Zyklus 1, dann nach Bedarf, um Infusionsreaktionen zu verhindern. Die empfohlene Anfangsdosis von Kyprolis beträgt 20 mg / m² in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Wenn toleriert, eskalieren Sie die Dosis auf 56 mg / m² Tag 8 von Zyklus 1. Die Behandlung kann bis zum Fortschreiten der Krankheit fortgesetzt werden oder inakzeptable Toxizität tritt auf.

Tabelle 4: Kyprolis-Monotherapie (30 Minuten) Infusion)

Dosisänderungen basierend auf Toxizitäten

Ändern Sie die Dosierung basierend auf der Toxizität. Empfohlene Aktionen und Dosisänderungen für Kyprolis sind in Tabelle 5 dargestellt. Dosisstufenreduzierungen sind in Tabelle 6 dargestellt. Siehe Lenalidomid und Dexamethason Verschreibung Informationen zu Dosierungsempfehlungen.

Tabelle 5: Dosisänderungen für Toxicitya während Kyprolis-Behandlung

Tabelle 6: Dosisstufenreduzierungen für Kyprolis

Dosisänderungen zur Anwendung bei Leberfunktionsstörungen

Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung Reduzieren Sie die Dosis von Kyprolis um 25%. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht abgegeben werden Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.

Dosierung bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium

Für Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die sich befinden Dialyse, Verabreichung von Kyprolis nach dem Hämodialyseverfahren.

Rekonstitution und Vorbereitung intravenös Verwaltung

Kyprolis-Fläschchen enthalten keine antimikrobiellen Konservierungsmittel und sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Ungeöffnete Fläschchen mit Kyprolis sind bis stabil das auf der Verpackung angegebene Datum bei Lagerung in der Originalverpackung bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F). Die rekonstituierte Lösung enthält Carfilzomib an einem Konzentration von 2 mg / ml .

Lesen Sie vorher die vollständigen Vorbereitungsanweisungen Rekonstitution. Parenterale Arzneimittel sollten visuell untersucht werden Partikel und Verfärbungen vor der Verabreichung, wann immer die Lösung und Containergenehmigung.

Rekonstitutions- / Vorbereitungsschritte

1. Entfernen Sie das Fläschchen kurz vor dem Gebrauch aus dem Kühlschrank.
2. Berechnen Sie die Dosis (mg / m²) und die Anzahl der Fläschchen von Kyprolis erforderlich unter Verwendung der Körperoberfläche (BSA) des Patienten zu Studienbeginn. Patienten mit einer BSA von mehr als 2,2 m² sollten eine Dosis erhalten, die auf einer BSA basiert von 2,2 m². Dosisanpassungen müssen nicht vorgenommen werden, um das Gewicht weniger zu ändern als oder gleich 20%.
3. Verwenden Sie eine Nadel mit 21 Gauge oder größerem Messgerät (0,8 mm oder Nadel mit kleinerem Außendurchmesser), um jedes Fläschchen aseptisch wiederherzustellen langsames Injizieren von sterilem Wasser mit 29 ml (für 60 mg Fläschchen) oder 15 ml (für 30 mg Fläschchen) für Injection USP durch den Stopper und Leiten der Lösung auf die INNENWAND DES VIAL, um das Schäumen zu minimieren.
4. Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig und / oder drehen Sie es langsam für etwa 1 um Minute oder bis zur vollständigen Auflösung. NICHT SCHÜTTELN, um die Schaumbildung zu vermeiden. Lassen Sie die Lösung im Schäumen bis zum Schäumen in der Durchstechflasche absetzen lässt nach (ungefähr 5 Minuten) und die Lösung ist klar.
5. Optisch auf Partikel untersuchen und Verfärbung vor der Verabreichung. Das rekonstituierte Produkt sollte a sein klare, farblose Lösung und sollte bei Verfärbungen nicht verabreicht werden oder Partikel werden beobachtet.
6. Entsorgen Sie nicht verwendete Teile in der Durchstechflasche. NICHT Pool unbenutzte Teile aus den Fläschchen. NICHT mehr als eine Dosis von verabreichen eine Phiole.
7. Kyprolis kann direkt intravenös verabreicht werden Infusion oder optional in einem intravenösen Beutel mit 50 ml bis 100 ml verabreicht enthaltend 5% Dextrose Injection, USP . Nicht als verabreichen intravenöser Druck oder Bolus.
8. Verwenden Sie bei der Verabreichung in einem intravenösen Beutel a 21-Gauge- oder größere Nadel (0,8 mm oder kleinere Nadel mit Außendurchmesser) zu die berechnete Dosis aus der zurückziehen Fläschchen und in 50 ml oder 100 ml intravenösen Beutel mit 5% Dextrose verdünnen Injektion, USP (basierend auf der berechneten Gesamtdosis und Infusionszeit).

Die Stabilitäten des rekonstituierten Kyprolis unter verschiedenen Temperatur- und Behälterbedingungen sind in Tabelle 7 gezeigt.

Tabelle 7: Stabilität von rekonstituiertem Kyprolis

Keiner.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Herztoxizitäten

Neueintritt oder Verschlechterung des bereits bestehenden Herzversagens (z.B., Herzinsuffizienz, Lungenödem, verringerte Auswurffraktion), restriktive Kardiomyopathie, Myokardinchemie und Myokardinfarkt einschließlich Todesfälle sind nach Verabreichung von Kyprolis aufgetreten. Etwas Ereignisse traten bei Patienten mit normaler ventrikulärer Grundfunktion auf. Im klinische Studien mit Kyprolis traten diese Ereignisse im Laufe des Jahres auf Kyprolis-Therapie. Der Tod aufgrund eines Herzstillstands ist innerhalb eines Tages nach Kyprolis eingetreten Verwaltung. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie zur Bewertung von Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (KRd) gegen Lenalidomid / Dexamethason (Rd) betrug die Inzidenz von Herzversagensereignissen 6% im KRd-Arm gegenüber 4% im Rd Arm. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit Kyprolis plus Dexamethason (Kd) gegen Bortezomib plus Dexamethason (Vd), die Inzidenz von Herzversagen Die Ereignisse betrugen 11% im Kd-Arm gegenüber 3% im Vd-Arm.

Überwachen Sie Patienten auf klinische Anzeichen oder Symptome von Herzinsuffizienz oder Herzischämie. Bewerten Sie sofort, wenn Herztoxizität vorliegt vermutet. Halten Sie Kyprolis für unerwünschte Ereignisse der 3. oder 4. Klasse zurück, bis Erholung und überlegen, ob Kyprolis bei einer Dosisreduktion neu gestartet werden soll basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung.

Während vor jeder Dosis eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr erforderlich ist In Zyklus 1 sollten alle Patienten auch auf Volumennachweise überwacht werden Überlastung, insbesondere Patienten mit Risiko für Herzversagen. Stellen Sie die Gesamtflüssigkeit ein Aufnahme wie klinisch angemessen bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu Studienbeginn oder bei wem sind einem Risiko für Herzversagen ausgesetzt.

Bei Patienten ≥ 75 Jahre besteht das Herzrisiko Das Versagen ist im Vergleich zu Patienten <75 Jahre erhöht. Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III und IV, kürzlich kurzes Myokard Infarkt, Leitungsanomalien, Angina oder Arrhythmien, die nicht kontrolliert werden Medikamente waren für die klinischen Studien nicht geeignet. Diese Patienten können bei sein höheres Risiko für Herzkomplikationen und sollte eine umfassende medizinische Versorgung haben Beurteilung (einschließlich Blutdruckkontrolle und Flüssigkeitsmanagement) vor Beginnen Sie die Behandlung mit Kyprolis und bleiben Sie in enger Folge.

Akuter Nierenversagen

Bei Patienten traten Fälle von akutem Nierenversagen auf Kyprolis erhalten. Einige dieser Ereignisse waren tödlich. Niereninsuffizienz nachteilig Ereignisse (einschließlich Nierenversagen) sind bei ungefähr 10% der Patienten aufgetreten mit Kyprolis behandelt. Akutes Nierenversagen wurde häufiger in berichtet Patienten mit fortgeschrittenem rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die erhalten haben Kyprolis-Monotherapie. Das Risiko eines tödlichen Nierenversagens war bei Patienten mit höher Eine Grundlinie reduzierte die geschätzte Kreatinin-Clearance (berechnet mit Cockcroft und Gault-Gleichung). Überwachen Sie die Nierenfunktion mit regelmäßiger Messung der Serumkreatinin und / oder geschätzte Kreatinin-Clearance. Dosis reduzieren oder zurückhalten wie angemessen.

Tumorlysesyndrom

Fälle von Tumorlysesyndrom (TLS), einschließlich tödlicher Ergebnisse wurden bei Patienten berichtet, die Kyprolis erhielten. Patienten mit Ein multiples Myelom und eine hohe Tumorbelastung sollten als größer angesehen werden Risiko für TLS. Stellen Sie sicher, dass die Patienten vor der Verabreichung von gut hydratisiert sind Kyprolis in Zyklus 1 und in nachfolgenden Zyklen nach Bedarf. Betrachten Sie Harnsäurestrome bei Patienten mit einem Risiko für TLS Überwachen Sie den Nachweis von TLS während der Behandlung und verwalten Sie ihn unverzüglich, einschließlich Unterbrechung von Kyprolis bis TLS aufgelöst ist.

Lungentoxizität

Akutes Atemnotsyndrom (ARDS), akut Atemversagen und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung wie Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung sind bei weniger als 1% aufgetreten Patienten, die Kyprolis erhalten. Einige Ereignisse waren tödlich. Im Falle eines medikamenteninduzierten Lungentoxizität, setzen Sie Kyprolis ab.

Lungenhypertonie

Lungenarterielle Hypertonie wurde in berichtet ungefähr 1% der mit Kyprolis behandelten Patienten und waren Grad 3 oder höher in weniger als 1% der Patienten. Bewerten Sie mit Herzbildgebung und / oder anderen Tests als angegeben. Halten Sie Kyprolis gegen pulmonale Hypertonie zurück, bis es behoben ist oder kehrte zur Grundlinie zurück und überlegte, ob Kyprolis basierend auf einem Nutzen / Risiko neu gestartet werden soll Bewertung.

Dyspnoe

Dyspnoe wurde bei 31% der mit behandelten Patienten berichtet Kyprolis und war bei 5% der Patienten Grad 3 oder höher. Bewertung von Atemnot an kardiopulmonale Zustände einschließlich Herzversagen und Lungen ausschließen Syndrome. Stoppen Sie Kyprolis für Atemnot 3. oder 4. Grades, bis es behoben ist oder wieder hergestellt wird Grundlinie. Überlegen Sie, ob Sie Kyprolis basierend auf einem Nutzen / Risiko neu starten möchten Bewertung.

Hypertonie

Hypertonie, einschließlich hypertensiver Krise und Bei Kyprolis wurde ein hypertensiver Notfall beobachtet. In einem randomisierten offene, multizentrische Studie zur Bewertung von KRd gegenüber Rd, der Inzidenz von Hypertonieereignisse betrugen 16% im KRd-Arm gegenüber 8% im Rd-Arm. In einem randomisierten offene, multizentrische Studie von Kd gegen Vd, Inzidenz von Hypertonieereignissen war 34% im Kd-Arm gegenüber 11% im Vd-Arm. Einige dieser Ereignisse waren tödlich. Es wird empfohlen, die Hypertonie vor dem Start von Kyprolis zu kontrollieren. Überwachen Bei allen Patienten während der Behandlung mit Kyprolis regelmäßig Blutdruck. Bei Bluthochdruck kann nicht angemessen kontrolliert werden, Kyprolis zurückhalten und bewerten. Erwägen ob Kyprolis basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung neu gestartet werden soll.

Venenthrombose

Venöse thromboembolische Ereignisse (einschließlich tiefer Venen) Thrombose und Lungenembolie) wurden bei Kyprolis beobachtet. In einem randomisierte, offene, multizentrische Studie zur Bewertung von KRd gegenüber Rd (mit Thromboprophylaxe in beiden Armen), Inzidenz von venösem Thromboembol Die Ereignisse in den ersten 12 Zyklen betrugen 13% im KRd-Arm gegenüber 6% im Rd-Arm. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie von Kd gegen Vd ist die Inzidenz von venösen thromboembolischen Ereignissen in den Monaten 1–6 betrug 9% im Kd-Arm gegenüber 2% in der Vd-Arm. Mit der Kyprolis-Monotherapie ist die Inzidenz von venösem Thromboembol Ereignisse waren 2%.

Thromboprophylaxe wird für Patienten empfohlen behandelt mit der Kombination von Kyprolis mit Dexamethason oder mit Lenalidomid plus Dexamethason. Das Thromboprophylaxesystem sollte basieren über eine Bewertung der zugrunde liegenden Risiken des Patienten.

Patienten, die orale Kontrazeptiva oder eine hormonelle Methode anwenden der Empfängnisverhütung im Zusammenhang mit einem Thromboserisiko sollte a in Betracht gezogen werden alternative Methode zur wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason oder Lenalidomid plus Dexamethason.

Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen, einschließlich lebensbedrohlicher Reaktionen sind bei Patienten aufgetreten, die Kyprolis erhalten. Symptome sind Fieber, Schüttelfrost Arthralgie, Myalgie, Gesichtsrötung, Gesichtsödem, Erbrechen, Schwäche, Kurzatmigkeit, Hypotonie, Synkope, Engegefühl in der Brust oder Angina. Diese Reaktionen können unmittelbar nach oder bis zu 24 Stunden danach auftreten Verabreichung von Kyprolis. Verabreichen Sie Dexamethason vor Kyprolis an Verringerung der Inzidenz und Schwere von Infusionsreaktionen. Informieren Sie die Patienten über das Risiko und die Symptome und wenden Sie sich an sofort ein Arzt, wenn Symptome einer Infusionsreaktion auftreten.

Blutung

Über tödliche oder schwerwiegende Fälle von Blutungen wurde berichtet bei mit Kyprolis behandelten Patienten. Hämorrhagische Ereignisse haben Magen-Darm-Werte Lungen- und intrakranielle Blutung und Nasenbluten. Die Blutung kann sein spontane und intrakranielle Blutungen sind ohne Trauma aufgetreten. Bei Patienten mit niedriger oder normaler Blutplättchen wurde über Blutungen berichtet zählt. Blutungen wurden auch bei Patienten berichtet, die nicht eingeschaltet waren Thrombozytenaggregationshemmung oder Antikoagulation. Bewerten Sie sofort Anzeichen und Symptome des Blutverlustes. Dosis je nach Bedarf reduzieren oder zurückhalten.

Thrombozytopenie

Kyprolis verursacht Thrombozytopenie mit Thrombozyten-Nadirs beobachtet zwischen Tag 8 und Tag 15 jedes 28-Tage-Zyklus mit Erholung zu Grundlinien-Plateletzahl normalerweise zu Beginn des nächsten Zyklus. Thrombozytopenie wurde bei ungefähr 34% der Patienten berichtet in klinischen Studien mit Kyprolis. Überwachen Sie die Thrombozytenzahl während der Behandlung häufig mit Kyprolis. Dosis je nach Bedarf reduzieren oder zurückhalten. Blutungen können auftreten.

Lebertoxizität und Leberversagen

Fälle von Leberversagen, einschließlich tödlicher Fälle, haben wurde während der Behandlung mit Kyprolis berichtet (<1%). Kyprolis kann verursachen erhöhte Serumtransaminasen. Überwachen Sie Leberenzyme regelmäßig, unabhängig davon Basiswerte. Dosis je nach Bedarf reduzieren oder zurückhalten.

Thrombotische Mikroangiopathie

Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie, einschließlich Thrombotik thrombozytopenisches Purpura / hämolytisches urämisches Syndrom (TTP / HUS) waren berichtet bei Patienten, die Kyprolis erhielten. Einige dieser Ereignisse waren tödlich. Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome von TTP / HUS. Wenn die Diagnose lautet vermutet, stoppen Sie Kyprolis und bewerten Sie. Wenn die Diagnose von TTP / HUS ausgeschlossen ist, Kyprolis kann neu gestartet werden. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Kyprolis-Therapie in Patienten, bei denen zuvor TTP / HUS aufgetreten ist, sind nicht bekannt.

Posterior Reversible Encephalopathy Syndrom

Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die Kyprolis erhielten. PRES, früher bezeichnet Das reversible posterior Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) ist neurologisch Störung, die mit Anfällen, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrung einhergehen kann Blindheit, Bewusstseinsveränderung und andere visuelle und neurologische Störungen zusammen mit Bluthochdruck und die Diagnose wird durch neuroradiologische bestätigt Bildgebung (MRT). Unterbrechen Sie Kyprolis, wenn PRES vermutet wird, und bewerten Sie. Das Sicherheit der Wiederaufnahme der Kyprolis-Therapie bei Patienten, bei denen zuvor Erfahrungen aufgetreten sind PRES ist nicht bekannt.

Erhöhte tödliche und schwerwiegende Toxizitäten in Kombination mit Melphalan und Prednison bei neu diagnostizierten transplantationsunfähigen Patienten

In einer klinischen Studie mit 955 nicht in Frage kommenden Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, randomisiert auf Kyprolis (20/36 mg / m² von 30-minütige Infusion zweimal wöchentlich für vier von jedem Sechs-Wochen-Zyklus), Melphalan und Prednison (KMP) oder Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP), a höher Inzidenz tödlicher Nebenwirkungen (7% gegenüber 4%) und schwerwiegender Nebenwirkungen Reaktionen (50% gegenüber 42%) wurden im KMP-Arm im Vergleich zu Patienten in beobachtet der VMP-Arm. Bei Patienten im KMP-Arm wurde a beobachtet höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit Herzversagen (11% gegenüber 4%), Bluthochdruck (25% gegenüber 8%), akutes Nierenversagen (14% gegenüber 6%) und Atemnot (18% gegenüber 9%). Diese Studie erfüllte nicht ihr primäres Ergebnismaß von Überlegenheit beim progressionsfreien Überleben für den KMP-Arm. Kyprolis in Die Kombination mit Melphalan und Prednison ist nicht angezeigt Transplantationsunfähige Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom.

Embryo-Fetal-Toxizität

Kyprolis kann fetalen Schaden anrichten, wenn es a verabreicht wird schwangere Frau aufgrund ihres Wirkungsmechanismus und ihrer Befunde bei Tieren. Dort sind keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen, die Kyprolis anwenden.

Weibchen über das zu vermeidende Fortpflanzungspotential informieren schwanger werden, während sie mit Kyprolis behandelt werden. Beraten Sie Männer von Fortpflanzungspotential, um zu vermeiden, dass ein Kind während der Behandlung gezeugt wird Kyprolis. Beraten Sie Frauen, die während der Schwangerschaft Kyprolis anwenden oder schwanger werden während der Behandlung mit Kyprolis die potenzielle Gefahr für den Fötus.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt mit Carfilzomib.

Carfilzomib war im In-vitro-Chromosom klastogen Aberrationstest in peripheren Blutlymphozyten. Carfilzomib war nicht mutagen im In-vitro-Test zur bakteriellen Umkehrmutation (Ames) und war nicht klastogen im In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Assay.

Fruchtbarkeitsstudien mit Carfilzomib wurden nicht durchgeführt durchgeführt. Während 28 Tagen wurden keine Auswirkungen auf das Fortpflanzungsgewebe festgestellt Wiederholungsdosis-Ratten- und Affentoxizitätsstudien oder in 6-Monats-Ratten- und 9-Monats-Studien Studien zur chronischen Toxizität von Affen.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Kyprolis kann aufgrund von Erkenntnissen aus fetalen Schaden anrichten Tierversuche und Wirkmechanismus des Arzneimittels. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien in schwangere Frauen mit Kyprolis.

Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten darauf hingewiesen werden Vermeiden Sie es, schwanger zu werden, während Sie mit Kyprolis behandelt werden. Männer von Das Fortpflanzungspotential sollte empfohlen werden, um zu vermeiden, dass ein Kind während seiner Zeit gezeugt wird mit Kyprolis behandelt. Betrachten Sie die Vorteile und Risiken von Kyprolis und möglich Risiken für den Fötus bei der Verschreibung von Kyprolis an eine schwangere Frau. Wenn Kyprolis wird während der Schwangerschaft angewendet oder wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird Medikament, den Patienten über die potenzielle Gefahr für den Fötus informieren. In den USA allgemein Bevölkerung, das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Die Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2% –4% und 15% –20% beziehungsweise.

Daten

Tierdaten

Carfilzomib wird trächtigen Ratten intravenös verabreicht und Kaninchen während der Organogenese war bei Dosen nicht teratogen bis 2 mg / kg / Tag bei Ratten und 0,8 mg / kg / Tag bei Kaninchen. Carfilzomib war nicht teratogen bei jeder getesteten Dosis. Bei Kaninchen gab es eine Zunahme von Vorimplantationsverlust bei ≥ 0,4 mg / kg / Tag und ein früher Anstieg Resorptionen und Verlust nach der Implantation und eine Abnahme des fetalen Gewichts am maternaltoxische Dosis von 0,8 mg / kg / Tag. Die Dosen von 0,4 und 0,8 mg / kg / Tag in Kaninchen machen ungefähr 20% bzw. 40% der empfohlenen Dosis in aus Menschen von 27 mg / m² basierend auf der Körperoberfläche.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Kyprolis in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf Milchproduktion. Die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedürfnis der Mutter nach Kyprolis und anderen berücksichtigt werden mögliche nachteilige Auswirkungen auf das gestillte Kind aus Kyprolis oder aus dem zugrunde liegender mütterlicher Zustand.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Empfängnisverhütung

Kyprolis kann fötalen Schaden anrichten. Beraten Sie Patientinnen über das Fortpflanzungspotential wirksame Verhütungsmaßnahmen oder Verzicht auf sexuelle Aktivitäten zur Verhinderung Schwangerschaft während der Behandlung mit Kyprolis und für mindestens 30 Tage danach Abschluss der Therapie. Beraten Sie männliche Patienten mit Fortpflanzungspotential, um sie wirksam einzusetzen Verhütungsmaßnahmen oder Verzicht auf sexuelle Aktivitäten zur Verhinderung einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Kyprolis und für mindestens 90 Tage nach Abschluss von Therapie.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis bei Kindern Patienten wurden nicht etabliert.

Geriatrische Anwendung

Von 598 Patienten in klinischen Studien zu Kyprolis Monotherapie mit 20/27 mg / m² durch bis zu 10-minütige Infusion, 49% waren 65 und über, während 16% 75 und älter waren. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war 44% bei Patienten <65 Jahre, 55% bei Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren und 56% bei Patienten ≥ 75 Jahre. In einer einarmigen, multizentrischen klinischen Studie mit Kyprolis-Monotherapie dosiert bei 20/27 mg / m² (N = 266) wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet zwischen älteren und jüngeren Patienten.

Von 392 Patienten, die mit Kyprolis in Kombination mit behandelt wurden Lenalidomid und Dexamethason, 47% waren 65 und mehr und 11% waren 75 Jahre und über. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug bei Patienten <65 Jahre 50% im Alter von 70% bei Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren und 74% bei Patienten ≥ 75 Jahre Jahre alt. Keine allgemeinen Unterschiede in Wirksamkeit wurde zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.

Von 463 mit Kyprolis behandelten Patienten wurden 20/56 mg / m² verabreicht Nach 30-minütiger Infusion in Kombination mit Dexamethason waren 52% 65 Jahre und älter und 17% waren 75 und älter. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug 54% in Patienten <65 Jahre, 60% bei Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren und 70% bei Patienten ≥ 75 Jahre. Nein Es wurden allgemeine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älter und jünger beobachtet Patienten.

Leberfunktionsstörung

Reduzieren Sie die Dosis von Kyprolis bei Patienten mit milder Wirkung um 25% oder mäßige Leberfunktionsstörung. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden Patienten mit schwerer Leberfunktion.

Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Kyprolis waren bewertet bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, die entweder eine normale Leber hatten Funktion oder mild (Bilirubin> 1 bis 1,5 Ã - ULN oder AST> ULN), mäßig (Bilirubin> 1,5 bis 3 Ã - ULN) oder schwere (Bilirubin> 3 Ã - ULN) Leberfunktionsstörung. Die AUC von Carfilzomib stieg bei Patienten mit leichten und leichten Patienten um etwa 50% mäßige Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. PK-Daten wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht gesammelt. Das Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war bei Patienten mit leichten, mittelschweren Patienten höher und schwere Leberfunktionsstörung kombiniert (22/35 oder 63%) als bei Patienten mit normale Leberfunktion (3/11 oder 27%).

Überwachen Sie Leberenzyme regelmäßig, unabhängig von der Grundlinie Werte und Dosis basierend auf Toxizität ändern.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich Grundlinien leichte, mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung oder Patienten mit chronischer Behandlung Hämodialyse. Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Kyprolis wurden in a bewertet Phase-2-Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter mittelschwere und schwere Nierenfunktionsstörung und Patienten mit chronischer Hämodialyse. Zusätzlich, Eine pharmakokinetische Studie wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion durchgeführt und Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD).

In diesen Studien war die Pharmakokinetik von Kyprolis nicht beeinflusst durch den Grad der Grundnahrungsfähigkeit, einschließlich der Patienten mit Hämodialyse. Seit der Dialyse Clearance von Kyprolis-Konzentrationen wurde nicht untersucht, das Medikament sollte nach der Hämodialyse verabreicht werden Verfahren.

Carfilzomib wird hauptsächlich über Peptidase und metabolisiert Epoxidhydrolase-Aktivitäten und damit das pharmakokinetische Profil von Es ist unwahrscheinlich, dass Carfilzomib von der gleichzeitigen Anwendung von betroffen ist Cytochrom P450-Inhibitoren und Induktoren. Es wird nicht erwartet, dass Carfilzomib Einfluss hat Exposition anderer Medikamente.

Cytochrom P450

In einer In-vitro-Studie mit menschlichen Lebermikrosomen Carfilzomib zeigte bescheidene direkte (Ki = 1,7 mikromolare) und zeitabhängige Hemmung (Ki = 11 mikromolar) des menschlichen Cytochroms CYP3A4 / 5. In-vitro-Studien zeigte an, dass Carfilzomib im kultivierten CYP1A2 und CYP3A4 beim Menschen nicht induzierte frische menschliche Hepatozyten. Mit Cytochrom P450 vermittelte Mechanismen spielen eine untergeordnete Rolle im Gesamtstoffwechsel von Carfilzomib. Eine klinische Studie mit 17 Patienten orales Midazolam als CYP3A-Sonde zeigte die Pharmakokinetik von Midazolam war von der gleichzeitigen Verabreichung von Carfilzomib nicht betroffen. Kyprolis Es wird nicht erwartet, dass es die CYP3A4 / 5-Aktivitäten hemmt und / oder die Exposition gegenüber CYP3A4 / 5 beeinflusst Substrate.

P-gp

Carfilzomib ist ein P-Glykoprotein (P-gp) -Substrat. Im vitro hemmte Carfilzomib den Ausfluss von P-gp-Substrat-Digoxin durch 25% in einem Caco-2-Monoschichtsystem. Angesichts der Tatsache, dass Kyprolis verabreicht wird intravenös und weitgehend metabolisiert, die Pharmakokinetik von Kyprolis Es ist unwahrscheinlich, dass P-gp-Inhibitoren oder Induktoren betroffen sind.

Risikozusammenfassung

Kyprolis kann aufgrund von Erkenntnissen aus fetalen Schaden anrichten Tierversuche und Wirkmechanismus des Arzneimittels. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien in schwangere Frauen mit Kyprolis.

Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten darauf hingewiesen werden Vermeiden Sie es, schwanger zu werden, während Sie mit Kyprolis behandelt werden. Männer von Das Fortpflanzungspotential sollte empfohlen werden, um zu vermeiden, dass ein Kind während seiner Zeit gezeugt wird mit Kyprolis behandelt. Betrachten Sie die Vorteile und Risiken von Kyprolis und möglich Risiken für den Fötus bei der Verschreibung von Kyprolis an eine schwangere Frau. Wenn Kyprolis wird während der Schwangerschaft angewendet oder wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird Medikament, den Patienten über die potenzielle Gefahr für den Fötus informieren. In den USA allgemein Bevölkerung, das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Die Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2% –4% und 15% –20% beziehungsweise.

Daten

Tierdaten

Carfilzomib wird trächtigen Ratten intravenös verabreicht und Kaninchen während der Organogenese war bei Dosen nicht teratogen bis 2 mg / kg / Tag bei Ratten und 0,8 mg / kg / Tag bei Kaninchen. Carfilzomib war nicht teratogen bei jeder getesteten Dosis. Bei Kaninchen gab es eine Zunahme von Vorimplantationsverlust bei ≥ 0,4 mg / kg / Tag und ein früher Anstieg Resorptionen und Verlust nach der Implantation und eine Abnahme des fetalen Gewichts am maternaltoxische Dosis von 0,8 mg / kg / Tag. Die Dosen von 0,4 und 0,8 mg / kg / Tag in Kaninchen machen ungefähr 20% bzw. 40% der empfohlenen Dosis in aus Menschen von 27 mg / m² basierend auf der Körperoberfläche.

Die folgenden Nebenwirkungen werden stärker diskutiert Detail in anderen Abschnitten der Kennzeichnung:

• Herztoxizitäten
• Akuter Nierenversagen
• Tumorlysesyndrom
• Lungentoxizität
• Lungenhypertonie
• Dyspnoe
• Hypertonie
• Venenthrombose
• Infusionsreaktionen
• Blutung
• Thrombozytopenie
• Lebertoxizität und Leberversagen
• Thrombotische Mikroangiopathie
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrom
• Erhöhte tödliche und schwerwiegende Toxizitäten in der Kombination mit Melphalan und Prednison bei neu diagnostizierten transplantationsunfähigen Patienten

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der medizinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Sicherheitserfahrung mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid Und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom

Die Sicherheit von Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (KRd) wurde in einer offenen randomisierten Studie in bewertet Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom. Einzelheiten der Studienbehandlung sind beschrieben in Abschnitt 14.1. Die mittlere Anzahl der eingeleiteten Zyklen betrug 22 Zyklen für den KRd-Arm und 14 Zyklen für den Rd-Arm.

Todesfälle aufgrund von Nebenwirkungen innerhalb von 30 Tagen nach dem Die letzte Dosis einer Therapie im KRd-Arm trat bei 27/392 (7%) Patienten auf verglichen mit 27/389 (7%) Patienten, die aufgrund unerwünschter Ereignisse innerhalb von 30 Jahren starben Tage der letzten Dosis einer Rd-Therapie. Die häufigste Todesursache Das Auftreten bei Patienten (%) in den beiden Armen (KRd gegen Rd) umfasste 10 (3%) Herz gegenüber 7 (2%), Infektion 9 (2%) gegenüber 10 (3%), Niere 0 (0%) gegenüber 1 (<) 1%) und andere Nebenwirkungen 9 (2%) gegenüber 10 (3%). Ernsthaft negativ Reaktionen wurden bei 60% der Patienten im KRd-Arm und 54% der Patienten berichtet Patienten im Rd-Arm. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, über die berichtet wird Der KRd-Arm war im Vergleich zum Rd-Arm eine Lungenentzündung (14% gegenüber 11%) Infektion der Atemwege (4% gegenüber 1,5%), Pyrexie (4% gegenüber 2%) und Lungenembolie (3% gegenüber 2%). Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen trat in 26% im KRd-Arm gegenüber 25% im Rd-Arm auf. Nebenwirkungen was zum Absetzen von Kyprolis führte, trat bei 12% der Patienten und den meisten auf Häufige Reaktionen waren Lungenentzündung (1%), Myokardinfarkt (0,8%) und Infektion der oberen Atemwege (0,8%).

Häufige Nebenwirkungen (≥ 10%)

Die Nebenwirkungen in den ersten 12 Therapiezyklen Dies trat mit einer Rate von 10% oder mehr im KRd-Arm auf 8.

Tabelle 8: Häufigste Nebenwirkungen (≥ 10% in der KRd-Arm) In den Zyklen 1–12 (20/27 mg / m² Regime in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason)

Es gab 274 (70%) Patienten im KRd-Arm, die erhielten Behandlung über Zyklus 12 hinaus.

Es gab keine neuen klinisch relevanten Nebenwirkungen das trat in den späteren Behandlungszyklen auf.

Unerwünschte Reaktionen treten bei einer Frequenz von <10% auf

• Störungen des Blut- und Lymphsystems: fieberhaft Neutropenie, Lymphopenie
• Herzerkrankungen: Herzstillstand, Herz Versagen, Herzinsuffizienz verstopft, Myokardinfarkt, Myokard Ischämie, Perikarderguss
• Augenerkrankungen: Katarakt, Sehstörungen verschwimmen
• Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchschmerzen Bauchschmerzen oben, Dyspepsie, Magen-Darm-Blutung, Zahnschmerzen
• Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Schüttelfrost, Reaktion an der Infusionsstelle, Versagen mehrerer Organe, Schmerzen
• Infektionen und Befall: Influenza, Lunge Infektion, Rhinitis, Sepsis, Harnwegsinfektion, Virusinfektion
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Dehydration, Hyperkaliämie, Hyperurikämie, Hypoalbuminämie, Hyponatriämie, Tumorlysis Syndrom
• Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: muskulös Schwäche, Myalgie
• Störungen des Nervensystems: Hypästhesie, intrakranielle Blutung, Parästhesie, Taubheit
• Psychiatrische Störungen: Angst, Delir
• Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nierenversagen, Niere akutes Versagen, Nierenfunktionsstörung
• Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Dysphonie Nasenbluten, oropharyngeale Schmerzen, Lungenembolie, Lungenödem, Lungenödem Blutung
• Haut- und Unterhautstörungen: Erythem, Hyperhidrose, Juckreiz
• Gefäßerkrankungen: tiefe Venenthrombose Blutung, Hypotonie

Grad 3 und höhere Nebenwirkungen, die während aufgetreten sind Zyklen 1–12 mit einem erheblichen Unterschied (≥ 2%) zwischen den beiden Armen waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Hypokaliämie und Hypophosphatämie.

Laboranomalien

Tabelle 9 beschreibt Laboranomalien vom Grad 3–4 berichtet mit einer Rate von ≥ 10% im KRd-Arm für Patienten, die erhielten Kombinationstherapie.

Tabelle 9: Laboranomalien 3. bis 4. Grades (≥ 10% im KRd-Arm) in den Zyklen 1–12 (20/27 mg / m² Regime in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason)

Sicherheitserfahrung mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason Bei Patienten mit multiplem Myelom

Die Sicherheit von Kyprolis in Kombination mit Dexamethason wurde in einer offenen, randomisierten Studie mit Patienten mit Rückfall bewertet multiples Myelom. Die Studienbehandlung ist in Abschnitt 14.2 beschrieben. Patienten wurde für eine mittlere Dauer von 48 Wochen in der behandelt Kyprolis / Dexamethason (Kd) -Arm und 27 Wochen im Bortezomib / Dexamethason (Vd) Arm.

Todesfälle aufgrund von Nebenwirkungen innerhalb von 30 Tagen nach dem letzten Die Studienbehandlung fand bei 32/463 (7%) Patienten im Kd-Arm und 21/456 (5%) statt Patienten im Vd-Arm. Die Todesursachen bei Patienten (%) in der Zwei Arme (Kd gegen Vd) enthielten Herz 4 (1%) gegenüber 5 (1%), Infektionen 8 (2%) gegenüber 8 (2%), Krankheitsverlauf 7 (2%) gegenüber 4 (1%), Lungen 3 (1%) gegenüber 2 (<1%), Niere 1 (<1%) gegenüber 0 (0%) und andere unerwünschte Ereignisse 9 (2%) gegenüber 2 (<1%). Bei 59% der Patienten in der Kd Arm und 40% der Patienten im Vd Arm. In beiden Behandlungsarmen Lungenentzündung war die am häufigsten berichtete schwerwiegende Nebenwirkung (8% gegenüber 9%). Ein Absetzen aufgrund einer Nebenwirkung trat bei 29% im Kd-Arm gegenüber auf 26% im Vd-Arm. Die häufigste Reaktion, die zum Absetzen führte, war Herzinsuffizienz im Kd-Arm (n = 8, 2%) und periphere Neuropathie in der Vd Arm (n = 22, 5%).

Häufige Nebenwirkungen (≥ 10%)

Nebenwirkungen in den ersten 6 Monaten der Therapie das aufgetreten mit einer Rate von 10% oder mehr im Kd-Arm sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Häufigste Nebenwirkungen (≥ 10%) im Kd Arm) In den Monaten 1–6 (20/56 mg / m² Regime in Kombination mit Dexamethason)

Die Ereignisrate von ≥ peripherer Neuropathie Grad 2 im Kd-Arm betrug 7% (95% CI: 5, 9) gegenüber 35% (95% CI: 31, 39) im Vd-Arm.

Unerwünschte Reaktionen treten bei einer Frequenz von <10% auf

• Störungen des Blut- und Lymphsystems: fieberhaft Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie, Neutropenie, thrombotische Mikroangiopathie, thrombotische thrombozytopenische Purpura
• Herzerkrankungen: Vorhofflimmern, Herz Festnahme, Herzversagen, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt Myokardischämie, Herzklopfen, Tachykardie
• Augenerkrankungen: Katarakt, Sehstörungen verschwimmen
• Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchschmerzen Bauchschmerzen oben, Dyspepsie, Magen-Darm-Blutung, Zahnschmerzen
• Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Brustschmerzen, Schüttelfrost, grippeähnliche Krankheiten, Reaktionen an der Infusionsstelle (einschließlich Entzündung, Schmerz und Erythem), Unwohlsein, Schmerz
• Hepatobiliäre Störungen: Cholestase, Leber Versagen, Hyperbilirubinämie
• Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit des Arzneimittels
• Infektionen und Befall: Bronchopneumonie Gastroenteritis, Influenza, Lungeninfektion, Nasopharyngitis, Lungenentzündung, Rhinitis, Sepsis, Harnwegsinfektion, Virusinfektion
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: verringert Appetit, Dehydration, Hyperkalzämie, Hyperkaliämie, Hyperurikämie, Hypoalbuminämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Tumorlysesyndrom
• Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: muskulös Schwäche, muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie
• Störungen des Nervensystems: zerebrovaskulär Unfall, Schwindel, Hypästhesie, Parästhesie, hintere reversibel Enzephalopathie-Syndrom
• Psychiatrische Störungen: Angst
• Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nierenversagen, Niere akutes Versagen, Nierenfunktionsstörung
• Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: akut Atemnotsyndrom, Dysphonie, Nasenbluten, interstitielle Lungenerkrankung, oropharyngeale Schmerzen, Lungenembolie bei Pneumonitis, Lungenödem, Lungenödem Bluthochdruck, Keuchen
• Haut- und Unterhautstörungen: Erythem, Hyperhidrose, Juckreiz, Hautausschlag
• Gefäßerkrankungen: tiefe Venenthrombose Spülung, Hypotonie

Laboranomalien

Tabelle 11 beschreibt Laboranomalien der Klassen 3 bis 4 mit einer Rate von ≥ 10% im Kd-Arm gemeldet.

Tabelle 11: Laboranomalien der Klassen 3 bis 4 (≥ 10%) in den Monaten 1–6 (20/56 mg / m² Regime in Kombination mit Dexamethason)

Sicherheitserfahrung mit Kyprolis bei Patienten mit mehreren Patienten Myelom, das eine Monotherapie erhalten hat

Die Sicherheit von Kyprolis, dosiert mit 20/27 mg / m² um bis zu 10-minütige Infusion wurde in klinischen Studien mit 598 Patienten mit bewertet rezidiviertes und / oder refraktäres Myelom erhielt ab mit der Kyprolis-Monotherapie eine Kyprolis-Monotherapie die 20 mg / m²-Dosis in Zyklus 1, Tag 1 und eskaliert auf 27 mg / m² in Zyklus 1, Tag 8 oder Zyklus 2, Tag 1. Eine Prämedikation mit Dexamethason 4 mg war zuvor erforderlich jede Dosis in Zyklus 1 und war für nachfolgende Zyklen optional. Das Durchschnittsalter war 64 Jahre (Bereich 32–87) und ungefähr 57% waren männlich. Die Patienten erhielten ein Median von 5 (Bereich 1–20) vorherigen Therapien. Die mittlere Anzahl von Zyklen initiiert war 4 (Bereich 1–35).

Unabhängig von der Kausalität waren schwerwiegende Nebenwirkungen zu verzeichnen berichtet bei 50% der Patienten in den gepoolten Kyprolis-Monotherapie-Studien (N = 598). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren: Lungenentzündung (8%), akut Nierenversagen (5%), Fortschreiten der Erkrankung (4%), Pyrexie (3%), Hyperkalzämie (3%) Herzinsuffizienz (3%), Multiples Myelom (3%), Anämie (2%) und Atemnot (2%). Bei mit Kyprolis behandelten Patienten ist die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war höher bei Personen ≥ 65 Jahre und Personen ≥ 75 Jahre.

Todesfälle aufgrund von Nebenwirkungen innerhalb von 30 Tagen nach dem Die letzte Dosis von Kyprolis trat bei 30/598 (5%) Patienten auf, die Kyprolis erhielten Monotherapie. Diese Nebenwirkungen waren im Zusammenhang mit Herzerkrankungen in 10 (2%) Patienten, Infektionen bei 8 (1%) Patienten, Nierenerkrankungen bei 4 (<1%) Patienten und andere Nebenwirkungen bei 8 (1%) Patienten. In einer randomisierten Studie Vergleich von Kyprolis als Einzelwirkstoff mit Kortikosteroiden mit optionalem oralem Cyclophosphamid Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom war die Mortalität höher bei den mit Kyprolis behandelten Patienten im Vergleich zum Kontrollarm in der Untergruppe von 48 Patienten ≥ 75 Jahre. Die häufigste Ursache von Das Absetzen aufgrund einer Nebenwirkung war ein akutes Nierenversagen (2%).

Sicherheit der Kyprolis-Monotherapie mit 20/56 mg / m² durch Die 30-minütige Infusion wurde in einer multizentrischen, offenen Studie bei Patienten bewertet mit rezidiviertem und / oder refraktärem multiplem Myelom. Die Studienbehandlung ist beschrieben in Abschnitt 14.3. Die Patienten erhielten einen Median von 4 (Bereich 1–10) vorherige Regime.

Die häufigen Nebenwirkungen treten mit einer Rate von 20% auf oder höher mit Kyprolis-Monotherapie sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Häufigste Nebenwirkungen (≥ 20%) mit Kyprolis-Monotherapie

Unerwünschte Reaktionen treten bei einer Frequenz von <20% auf

• Störungen des Blut- und Lymphsystems: fieberhaft Neutropenie, Leukopenie, Neutropenie
• Herzerkrankungen: Herzstillstand, Herz Versagen, Herzinsuffizienz verstopft, Myokardinfarkt, Myokardischämie
• Augenerkrankungen: Katarakt, verschwommenes Sehen
• Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchschmerzen Bauchschmerzen oben, Verstopfung, Dyspepsie, Magen-Darm-Blutung, Zahnschmerzen
• Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Asthenie, Reaktion an der Infusionsstelle, Versagen mehrerer Organe, Schmerzen
• Hepatobiliäre Störungen: Leberversagen
• Infektionen und Befall: Bronchitis, Bronchopneumonie, Influenza, Lungeninfektion, Lungenentzündung, Nasopharyngitis, Infektion der Atemwege, Rhinitis, Sepsis, Harnwegsinfektion
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperkalzämie Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hyperurikämie, Hypoalbuminämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Tumorlysis Syndrom
• Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten
• Störungen des Nervensystems: Hypästhesie, intrakranielle Blutung, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie
• Psychiatrische Störungen: Angst
• Nieren- und Harnwegserkrankungen: akutes Nierenversagen Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung
• Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Dysphonie Nasenbluten, oropharyngeale Schmerzen, Lungenödem, Lungenblutung
• Haut- und Unterhautstörungen: Erythem, Hyperhidrose, Juckreiz, Hautausschlag
• Gefäßerkrankungen: embolische und thrombotische Ereignisse venös (einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie), Blutung, Hypotonie

Grad 3 und höhere Nebenwirkungen, die an einem auftreten Inzidenz von> 1% umfassen fieberhafte Neutropenie, Herzstillstand, Herz Versagen verstopft, Schmerzen, Sepsis, Harnwegsinfektion, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hyperurikämie, Hypoalbuminämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, Lungen Ödeme und Hypotonie.

Laboranomalien

Tabelle 13 beschreibt Laboranomalien vom Grad 3–4 berichtet mit einer Rate von> 10% für Patienten, die eine Kyprolis-Monotherapie erhielten.

Tabelle 13: Laboranomalien 3. bis 4. Grades (> 10%) mit Kyprolis-Monotherapie

Akuter Beginn von Schüttelfrost, Hypotonie, Niereninsuffizienz, Thrombozytopenie und Lymphopenie wurden nach einer Dosis von 200 mg berichtet von Kyprolis irrtümlich verabreicht.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für Kyprolis bekannt Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht werden speziell für die unter aufgeführten Nebenwirkungen und / oder Nebenwirkungen NEBENWERK REAKTIONEN.

Die intravenöse Verabreichung von Carfilzomib führte dazu Unterdrückung der Proteasom-Chymotrypsin-ähnlichen (CT-L) Aktivität, gemessen in Blut 1 Stunde nach der ersten Dosis. Dosen von Carfilzomib ≥ 15 mg / m² mit oder ohne Lenalidomid und Dexamethason induzierte eine ≥ 80% ige Hemmung von die CT-L-Aktivität des Proteasoms. Zusätzlich Carfilzomib, 20 mg / m² intravenös führte als Einzelwirkstoff zu einer mittleren Hemmung des Polypeptids mit niedriger Molekülmasse 2 (LMP2) und multikatalytische Endopeptidase-Komplex-1 (MECL1) -Untereinheiten der Proteasom im Bereich von 26% bis 32% bzw. 41% bis 49%. Proteasomhemmung wurde nach der ersten Carfilzomib-Dosis für ≥ 48 Stunden aufrechterhalten jede Woche der Dosierung.

Der mittlere (CV%) Cmax und AUC nach 2 bis 10 Minuten Die intravenöse Infusion von 27 mg / m² Carfilzomib betrug 4232 ng / ml (49%) und 379 ng • h / ml (25%). Nach wiederholten Dosen von Carfilzomib bei 15 und 20 mg / m², systemische Exposition (AUC) und Halbwertszeit waren an den Tagen 1 und 15 ähnlich oder 16 von Zyklus 1, was darauf hindeutet, dass keine systemische Carfilzomib-Akkumulation vorhanden war.

Nach einer 30-minütigen Infusion der 56 mg / m²-Dosis wird die Die mittlere AUC (CV%) von 948 ng • h / ml (34%) war ungefähr doppelt so hoch wie die beobachtete nach einer 2- bis 10-minütigen Infusion in der 27 mg / m²-Dosis mit einem Mittelwert (CV%) von 379 ng • h / ml (25%). Die mittlere (CV%) Cmax von 2079 ng / ml (44%) nach a Die 30-minütige Infusion der 56 mg / m²-Dosis war niedriger als die von 27 mg / m² über die 2- bis 10-minütige Infusion mit einem Mittelwert (CV%) von 4232 ng / ml (49%).

Bei Dosen zwischen 20 und 56 mg / m² gab es eine dosisabhängiger Anstieg der Exposition bei beiden Infusionsdauern.

Verteilung

Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen von 20 mg / m² Die Dosis von Carfilzomib betrug 28 l. Bei In-vitro-Tests betrug die Bindung von Carfilzomib für menschliche Plasmaproteine durchschnittlich 97% über den Konzentrationsbereich von 0,4 bis 4 mikromolar.

Stoffwechsel

Carfilzomib wurde schnell und umfassend metabolisiert. Das vorherrschende Metaboliten, gemessen in menschlichem Plasma und Urin und erzeugt in vitro von menschlichen Hepatozyten waren Peptidfragmente und das Diol von Carfilzomib Dies deutet darauf hin, dass Peptidase-Spaltung und Epoxidhydrolyse die Hauptsache waren Stoffwechselwege. Cytochrom P450-vermittelte Mechanismen spielten eine untergeordnete Rolle im gesamten Carfilzomib-Metabolismus. Die Metaboliten haben keine bekannten biologischen Aktivität.

Beseitigung

Nach intravenöser Verabreichung von Dosen ≥ 15 mg / m², Carfilzomib wurde schnell mit a aus dem systemischen Kreislauf entfernt Halbwertszeit von ≤ 1 Stunde am Tag 1 von Zyklus 1. Die systemische Clearance reichte von 151 bis 263 l / Stunde und übertraf den Leberblutfluss, was darauf hindeutet Carfilzomib wurde weitgehend extrahepatisch geklärt. In 24 Stunden ungefähr 25% der verabreichten Dosis von Carfilzomib wurde als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Die Urin- und Stuhlausscheidung der Ausgangsverbindung war vernachlässigbar (0,3% von Gesamtdosis).