Кипролис

Rückfall- oder feuerfestes multiples Myelom

• Кипролис ist in Kombination mit Dexamethason oder mit Lenalidomid plus Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom angezeigt, die ein bis drei Therapielinien erhalten haben.
• Кипролис ist als Einzelwirkstoff für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom angezeigt, die eine oder mehrere Therapielinien erhalten haben.

Verwaltungsvorkehrungen

Feuchtigkeit

Vor der Dosierung in Zyklus 1 ist eine angemessene Flüssigkeitszufuhr erforderlich, insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko für Tumorlysesyndrom oder Nierentoxizität. Die empfohlene Flüssigkeitszufuhr umfasst sowohl orale Flüssigkeiten (30 ml pro kg mindestens 48 Stunden vor Zyklus 1, Tag 1) als auch intravenöse Flüssigkeiten (250 ml bis 500 ml geeignete intravenöse Flüssigkeit vor jeder Dosis in Zyklus 1). Geben Sie bei Bedarf nach Verabreichung von Кипролис weitere 250 ml bis 500 ml intravenöse Flüssigkeiten. Setzen Sie die orale und / oder intravenöse Hydratation nach Bedarf in nachfolgenden Zyklen fort. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen einer Volumenüberlastung und passen Sie die Flüssigkeitszufuhr an die individuellen Bedürfnisse des Patienten an, insbesondere bei Patienten mit oder mit einem Risiko für Herzinsuffizienz.

Elektrolytüberwachung

Überwachen Sie die Serumkaliumspiegel während der Behandlung mit Кипролис regelmäßig.

Prämedikationen

Prämedikat mit der empfohlenen Dosis von Dexamethason für die Monotherapie oder der empfohlenen Dexamethason-Dosis, wenn eine Kombinationstherapie durchgeführt wird. Verabreichen Sie Dexamethason mindestens 30 Minuten, jedoch nicht länger als 4 Stunden vor allen Dosen von Кипролис während Zyklus 1 oral oder intravenös, um die Inzidenz und den Schweregrad von Infusionsreaktionen zu verringern. Stellen Sie die Dexamethason-Prämedikation wieder her, wenn diese Symptome während nachfolgender Zyklen auftreten.

Verwaltung

Кипролис kann in einem intravenösen Beutel mit 50 ml oder 100 ml 5% Dextrose Injection, USP, verabreicht werden. Je nach Dosierungsschema über 10 oder 30 Minuten infundieren. Nicht als Bolus verabreichen. Spülen Sie die intravenöse Verabreichungslinie unmittelbar vor und nach der Verabreichung von Кипролис mit normaler Kochsalzlösung oder 5% Dextroseinjektion USP. Mischen Sie Кипролис nicht mit anderen Arzneimitteln oder verabreichen Sie sie nicht als Infusion mit anderen Arzneimitteln.

Dosisberechnung

Berechnen Sie die Кипролис-Dosis anhand der tatsächlichen Körperoberfläche des Patienten zu Studienbeginn. Berechnen Sie bei Patienten mit einer Körperoberfläche von mehr als 2,2 m² die Dosis basierend auf einer Körperoberfläche von 2,2 m².

Thromboprophylaxe

Eine Thromboprophylaxe wird für Patienten empfohlen, die mit der Kombination von Кипролис mit Dexamethason oder mit Lenalidomid plus Dexamethason behandelt werden. Das Thromboprophylaxesystem sollte auf einer Bewertung der zugrunde liegenden Risiken des Patienten beruhen.

Infektionsprophylaxe

Betrachten Sie eine antivirale Prophylaxe bei Patienten, die mit Кипролис behandelt werden, um das Risiko einer Herpes-Zoster-Reaktivierung zu verringern.

Patienten unter Hämodialyse

Verabreichen Sie Кипролис nach dem Hämodialyseverfahren.

Empfohlene Dosierung

Кипролис In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

Verabreichen Sie für das Kombinationsschema mit Lenalidomid und Dexamethason Кипролис drei Wochen lang intravenös als 10-minütige Infusion, jede Woche, gefolgt von einer 12-tägigen Ruhezeit, wie in Tabelle 1 gezeigt. Jeder Zeitraum von 28 Tagen wird als ein Behandlungszyklus betrachtet. Die empfohlene Anfangsdosis von Кипролис beträgt 20 mg / m² in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Wenn toleriert, eskalieren Sie die Dosis am 8. Tag von Zyklus 1 auf 27 mg / m². Lassen Sie in Zyklus 13 die Dosen Tag 8 und 9 von Кипролис weg. Unterbrechen Sie Кипролис nach Zyklus 18. Lenalidomid 25 mg wird an den Tagen 1–21 oral und Dexamethason 40 mg oral oder an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der 28-Tage-Zyklen intravenös eingenommen.

Tabelle 1: Кипролис (10-minütige Infusion) in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

Setzen Sie die Behandlung fort, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. Informationen zu anderen Begleitmedikamenten, wie z. B. der Verwendung von Antikoagulanzien und Antazidaprophylaxe, die bei diesen Wirkstoffen erforderlich sein können, finden Sie in den Verschreibungsinformationen für Lenalidomid und Dexamethason.

Кипролис In Kombination mit Dexamethason

Verabreichen Sie für das Kombinationsschema mit Dexamethason Кипролис drei Wochen lang intravenös als 30-minütige Infusion an zwei aufeinander folgenden Tagen, jede Woche, gefolgt von einer 12-tägigen Ruhezeit, wie in Tabelle 2 gezeigt. Jeder Zeitraum von 28 Tagen wird als ein Behandlungszyklus betrachtet. Verabreichen Sie Кипролис durch 30-minütige Infusion in einer Anfangsdosis von 20 mg / m² in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Wenn toleriert, eskalieren Sie die Dosis am 8. Tag von Zyklus 1 auf 56 mg / m². Dexamethason 20 mg wird an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 jedes 28-Tage-Zyklus oral oder intravenös eingenommen. Verabreichen Sie Dexamethason 30 Minuten bis 4 Stunden vor Кипролис.

Tabelle 2: Кипролис (30-minütige Infusion) in Kombination mit Dexamethason

Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. Weitere Begleitmedikamente finden Sie in den Dexamethason-Verschreibungsinformationen.

Кипролис Monotherapie

Verabreichen Sie Кипролис für die Monotherapie intravenös als 10-minütige oder 30-minütige Infusion, abhängig vom unten beschriebenen Regime.

20/27 mg / m² Regime nach 10-minütiger Infusion

Verabreichen Sie Кипролис für eine Monotherapie mit dem 20/27 mg / m²-Regime intravenös als 10-minütige Infusion. In den Zyklen 1 bis 12 verabreichen Sie Кипролис an zwei aufeinander folgenden Tagen jede Woche für drei Wochen, gefolgt von einer 12-tägigen Ruhezeit, wie in Tabelle 3 gezeigt. Jeder Zeitraum von 28 Tagen wird als ein Behandlungszyklus betrachtet. Lassen Sie ab Zyklus 13 die Dosen Tag 8 und 9 von Кипролис weg (siehe Tabelle 3). 30 Minuten bis 4 Stunden vor jeder Кипролис-Dosis in Zyklus 1 oral oder intravenös mit Dexamethason 4 mg vorab behandeln, dann nach Bedarf, um Infusionsreaktionen zu verhindern. Die empfohlene Anfangsdosis von Кипролис beträgt 20 mg / m² in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Wenn toleriert, eskalieren Sie die Dosis am 8. Tag von Zyklus 1 auf 27 mg / m². Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Tabelle 3: Кипролис Monotherapie (10-minütige Infusion)

20/56 mg / m² Regime Nach 30-minütiger Infusion

Verabreichen Sie Кипролис für eine Monotherapie mit dem 20/56 mg / m²-Regime intravenös als 30-minütige Infusion. In den Zyklen 1 bis 12 verabreichen Sie Кипролис an zwei aufeinander folgenden Tagen jede Woche für drei Wochen, gefolgt von einer 12-tägigen Ruhezeit, wie in Tabelle 4 gezeigt. Jeder Zeitraum von 28 Tagen wird als ein Behandlungszyklus betrachtet. Lassen Sie ab Zyklus 13 die Dosen Tag 8 und 9 von Кипролис weg (siehe Tabelle 4). 30 Minuten bis 4 Stunden vor jeder Кипролис-Dosis in Zyklus 1 oral oder intravenös mit Dexamethason 8 mg vorbehandeln und dann nach Bedarf, um Infusionsreaktionen zu verhindern. Die empfohlene Anfangsdosis von Кипролис beträgt 20 mg / m² in Zyklus 1 an den Tagen 1 und 2. Wenn toleriert, eskalieren Sie die Dosis am 8. Tag von Zyklus 1 auf 56 mg / m². Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Tabelle 4: Кипролис Monotherapie (30-minütige Infusion)

Dosisänderungen basierend auf Toxizitäten

Ändern Sie die Dosierung basierend auf der Toxizität. Empfohlene Aktionen und Dosisänderungen für Кипролис sind in Tabelle 5 dargestellt. Dosisstufenreduzierungen sind in Tabelle 6 dargestellt. Dosierungsempfehlungen finden Sie unter Lenalidomid- und Dexamethason-Verschreibungsinformationen.

Tabelle 5: Dosisänderungen für Toxicitya während der Behandlung mit Кипролис

Tabelle 6: Dosisstufenreduzierungen für Кипролис

Dosisänderungen zur Anwendung bei Leberfunktionsstörungen

Reduzieren Sie bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung die Dosis von Кипролис um 25%. Eine Dosierungsempfehlung kann bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht abgegeben werden.

Dosierung bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium

Verabreichen Sie bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die sich in der Dialyse befinden, Кипролис nach dem Hämodialyseverfahren.

Rekonstitution und Vorbereitung für die intravenöse Verabreichung

Кипролис-Fläschchen enthalten keine antimikrobiellen Konservierungsmittel und sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Ungeöffnete Fläschchen mit Кипролис sind bis zu dem auf der Verpackung angegebenen Datum stabil, wenn sie in der Originalverpackung bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) gelagert werden. Die rekonstituierte Lösung enthält Carfilzomib in einer Konzentration von 2 mg / ml

Lesen Sie vor der Rekonstitution die vollständigen Vorbereitungsanweisungen. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Rekonstitutions- / Vorbereitungsschritte

1. Entfernen Sie das Fläschchen kurz vor dem Gebrauch aus dem Kühlschrank.
2. Berechnen Sie die Dosis (mg / m²) und die Anzahl der Fläschchen mit Кипролис, die unter Verwendung der Körperoberfläche (BSA) des Patienten zu Studienbeginn erforderlich sind. Patienten mit einer BSA von mehr als 2,2 m² sollten eine Dosis erhalten, die auf einer BSA von 2,2 m² basiert. Bei Gewichtsänderungen von weniger als oder gleich 20% müssen keine Dosisanpassungen vorgenommen werden.
3. Verwenden Sie eine Nadel mit 21 Gauge oder größerem Messgerät (Nadel mit 0,8 mm oder kleinerem Außendurchmesser) jedes Fläschchen aseptisch wiederherzustellen, indem langsam 29 ml injiziert werden (für 60 mg Fläschchen) oder 15 ml (für 30 mg Fläschchen) Steriles Wasser zur Injektion, USP, durch den Stopfen und Leiten der Lösung auf die INNENWAND DES VIAL, um das Schäumen zu minimieren.
4. Schwenken und / oder drehen Sie das Fläschchen etwa 1 Minute lang oder bis zur vollständigen Auflösung langsam um. NICHT SCHÜTTELN, um die Schaumbildung zu vermeiden. Lassen Sie die Lösung im Fläschchen absetzen, bis das Schäumen nachlässt (ungefähr 5 Minuten) und die Lösung klar ist.
5. Vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersuchen. Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare, farblose Lösung sein und sollte nicht verabreicht werden, wenn Verfärbungen oder Partikel beobachtet werden.
6. Entsorgen Sie nicht verwendete Teile in der Durchstechflasche. Sammeln Sie KEINE nicht verwendeten Teile aus den Fläschchen. Nicht mehr als eine Dosis aus einer Durchstechflasche verabreichen.
7. Кипролис kann direkt durch intravenöse Infusion oder optional in einem intravenösen Beutel mit 50 ml bis 100 ml verabreicht werden 5% Dextrose Injection, USP . Nicht als intravenösen Stoß oder Bolus verabreichen.
8. Verwenden Sie bei der Verabreichung in einem intravenösen Beutel eine Nadel mit 21 Gauge oder größerem Messgerät (0,8 mm oder kleinere Nadel mit Außendurchmesser), um die berechnete Dosis aus dem Fläschchen zu entnehmen in einen intravenösen Beutel mit 50 ml oder 100 ml verdünnen, der 5% Dextrose Injection, USP, enthält (basierend auf der berechneten Gesamtdosis und Infusionszeit).

Die Stabilitäten von rekonstituiertem Кипролис unter verschiedenen Temperatur- und Behälterbedingungen sind in Tabelle 7 gezeigt.

Tabelle 7: Stabilität von rekonstituiertem Кипролис

Keiner.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Herztoxizitäten

Neueintritt oder Verschlechterung des bereits bestehenden Herzversagens (z.Nach Verabreichung von Кипролис traten Herzinsuffizienz, Lungenödem, verringerte Auswurffraktion), restriktive Kardiomyopathie, Myokardischämie und Myokardinfarkt einschließlich Todesfälle auf. Einige Ereignisse traten bei Patienten mit normaler ventrikulärer Grundfunktion auf. In klinischen Studien mit Кипролис traten diese Ereignisse im Verlauf der Кипролис-Therapie auf. Der Tod aufgrund eines Herzstillstands ist innerhalb eines Tages nach der Verabreichung von Кипролис eingetreten. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie zur Bewertung von Кипролис in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (KRd) gegenüber Lenalidomid / Dexamethason (Rd) betrug die Inzidenz von Herzversagensereignissen 6% im KRd-Arm gegenüber 4% im Rd Arm. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit Кипролис plus Dexamethason (Kd) gegen Bortezomib plus Dexamethason (Vd) betrug die Inzidenz von Herzversagensereignissen 11% im Kd-Arm gegenüber 3% im Vd-Arm.

Überwachen Sie Patienten auf klinische Anzeichen oder Symptome von Herzinsuffizienz oder Herzischämie. Bewerten Sie sofort, wenn der Verdacht auf Herztoxizität besteht. Halten Sie Кипролис für kardiale unerwünschte Ereignisse der 3. oder 4. Klasse bis zur Genesung zurück und überlegen Sie, ob Sie Кипролис mit einer Dosisreduktion basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung neu starten sollen.

Während vor jeder Dosis in Zyklus 1 eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr erforderlich ist, sollten alle Patienten auch auf Anzeichen einer Volumenüberlastung überwacht werden, insbesondere Patienten mit einem Risiko für Herzversagen. Passen Sie die Gesamtflüssigkeitsaufnahme an, wie dies bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu Studienbeginn oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz klinisch angemessen ist.

Bei Patienten ≥ 75 Jahre ist das Risiko eines Herzversagens im Vergleich zu Patienten <75 Jahre erhöht. Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III und IV, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt, Leitungsanomalien, Angina oder durch Medikamente unkontrollierten Arrhythmien waren für die klinischen Studien nicht in Frage gekommen. Diese Patienten haben möglicherweise ein höheres Risiko für Herzkomplikationen und sollten vor Beginn der Behandlung mit Кипролис eine umfassende medizinische Beurteilung (einschließlich Blutdruckkontrolle und Flüssigkeitsmanagement) erhalten und sich weiterhin in enger Folge befinden.

Akuter Nierenversagen

Bei Patienten, die Кипролис erhielten, traten Fälle von akutem Nierenversagen auf. Einige dieser Ereignisse waren tödlich. Bei ungefähr 10% der mit Кипролис behandelten Patienten traten unerwünschte Ereignisse bei Niereninsuffizienz (einschließlich Nierenversagen) auf. Akutes Nierenversagen wurde häufiger bei Patienten mit fortgeschrittenem rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom berichtet, die eine Monotherapie mit Кипролис erhielten. Das Risiko eines tödlichen Nierenversagens war bei Patienten mit einer zu Studienbeginn reduzierten geschätzten Kreatinin-Clearance (berechnet unter Verwendung der Cockcroft- und Gault-Gleichung) größer. Überwachen Sie die Nierenfunktion mit regelmäßiger Messung des Serumkreatinins und / oder der geschätzten Kreatinin-Clearance. Dosis je nach Bedarf reduzieren oder zurückhalten.

Tumorlysesyndrom

Fälle von Tumorlysesyndrom (TLS), einschließlich tödlicher Folgen, wurden bei Patienten berichtet, die Кипролис erhielten. Patienten mit multiplem Myelom und hoher Tumorbelastung sollten als stärker für TLS gefährdet angesehen werden. Stellen Sie sicher, dass die Patienten vor der Verabreichung von Кипролис in Zyklus 1 und nach Bedarf in nachfolgenden Zyklen gut hydratisiert sind. Betrachten Sie Harnsäureschwächte bei Patienten mit TLS-Risiko. Überwachen Sie den Nachweis von TLS während der Behandlung und verwalten Sie ihn unverzüglich, einschließlich der Unterbrechung von Кипролис, bis TLS behoben ist.

Lungentoxizität

Akutes Atemnotsyndrom (ARDS), akutes Atemversagen und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung wie Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung sind bei weniger als 1% der Patienten aufgetreten, die Кипролис erhielten. Einige Ereignisse waren tödlich. Bei arzneimittelinduzierter Lungentoxizität Кипролис absetzen.

Lungenhypertonie

Eine pulmonale arterielle Hypertonie wurde bei ungefähr 1% der mit Кипролис behandelten Patienten berichtet und war bei weniger als 1% der Patienten Grad 3 oder höher. Bewerten Sie mit Herzbildgebung und / oder anderen Tests wie angegeben. Halten Sie Кипролис für pulmonale Hypertonie zurück, bis sie behoben sind oder zum Ausgangswert zurückkehren, und überlegen Sie, ob Sie Кипролис basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung neu starten sollen.

Dyspnoe

Dyspnoe wurde bei 31% der mit Кипролис behandelten Patienten berichtet und war bei 5% der Patienten Grad 3 oder höher. Bewertung der Dyspnoe, um kardiopulmonale Zustände wie Herzversagen und Lungensyndrome auszuschließen. Stoppen Sie Кипролис für Atemnot der Klassen 3 oder 4, bis sie behoben sind oder zur Grundlinie zurückkehren. Überlegen Sie, ob Sie Кипролис basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung neu starten sollen.

Hypertonie

Bei Кипролис wurde Bluthochdruck beobachtet, einschließlich hypertensiver Krise und hypertensiver Notfall. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie zur Bewertung von KRd gegenüber Rd betrug die Inzidenz von Hypertonieereignissen 16% im KRd-Arm gegenüber 8% im Rd-Arm. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit Kd gegen Vd betrug die Inzidenz von Hypertonieereignissen 34% im Kd-Arm gegenüber 11% im Vd-Arm. Einige dieser Ereignisse waren tödlich. Es wird empfohlen, den Bluthochdruck vor dem Start von Кипролис zu kontrollieren. Überwachen Sie den Blutdruck regelmäßig bei allen Patienten während der Behandlung mit Кипролис. Wenn Bluthochdruck nicht ausreichend kontrolliert werden kann, halten Sie Кипролис zurück und bewerten Sie. Überlegen Sie, ob Sie Кипролис basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung neu starten sollen.

Venenthrombose

Bei Кипролис wurden venöse thromboembolische Ereignisse (einschließlich tiefer venöser Thrombose und Lungenembolie) beobachtet. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie zur Bewertung von KRd gegenüber Rd (mit Thromboprophylaxe in beiden Armen) betrug die Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse in den ersten 12 Zyklen 13% im KRd-Arm gegenüber 6% im Rd-Arm. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit Kd gegen Vd betrug die Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse in den Monaten 1–6 9% im Kd-Arm gegenüber 2% im Vd-Arm. Mit der Monotherapie Кипролис betrug die Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse 2%.

Eine Thromboprophylaxe wird für Patienten empfohlen, die mit der Kombination von Кипролис mit Dexamethason oder mit Lenalidomid plus Dexamethason behandelt werden. Das Thromboprophylaxesystem sollte auf einer Bewertung der zugrunde liegenden Risiken des Patienten beruhen.

Patienten, die orale Kontrazeptiva oder eine hormonelle Verhütungsmethode im Zusammenhang mit einem Thromboserisiko anwenden, sollten während der Behandlung mit Кипролис in Kombination mit Dexamethason oder Lenalidomid plus Dexamethason eine alternative Methode zur wirksamen Empfängnisverhütung in Betracht ziehen.

Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen, einschließlich lebensbedrohlicher Reaktionen, traten bei Patienten auf, die Кипролис erhielten. Zu den Symptomen gehören Fieber, Schüttelfrost, Arthralgie, Myalgie, Gesichtsrötung, Gesichtsödem, Erbrechen, Schwäche, Atemnot, Hypotonie, Synkope, Engegefühl in der Brust oder Angina. Diese Reaktionen können unmittelbar nach oder bis zu 24 Stunden nach Verabreichung von Кипролис auftreten. Verabreichen Sie Dexamethason vor Кипролис, um die Inzidenz und Schwere von Infusionsreaktionen zu verringern. Informieren Sie die Patienten über das Risiko und die Symptome und wenden Sie sich sofort an einen Arzt, wenn Symptome einer Infusionsreaktion auftreten.

Blutung

Bei Patienten, die mit Кипролис behandelt wurden, wurden tödliche oder schwerwiegende Fälle von Blutungen gemeldet. Hämorrhagische Ereignisse umfassten gastrointestinale, pulmonale und intrakranielle Blutungen und Nasenbluten. Die Blutung kann spontan sein und eine intrakranielle Blutung ist ohne Trauma aufgetreten. Bei Patienten mit niedriger oder normaler Thrombozytenzahl wurde über Blutungen berichtet. Blutungen wurden auch bei Patienten berichtet, die keine Thrombozytenaggregationshemmung oder Antikoagulation erhielten. Bewerten Sie sofort Anzeichen und Symptome eines Blutverlusts. Dosis je nach Bedarf reduzieren oder zurückhalten.

Thrombozytopenie

Кипролис verursacht Thrombozytopenie mit Thrombozyten-Nadirs, die zwischen Tag 8 und Tag 15 jedes 28-Tage-Zyklus beobachtet werden, wobei die Erholung der Grundplättchenzahl normalerweise zu Beginn des nächsten Zyklus erfolgt. Thrombozytopenie wurde bei ungefähr 34% der Patienten in klinischen Studien mit Кипролис berichtet. Überwachen Sie die Thrombozytenzahl während der Behandlung mit Кипролис häufig. Dosis je nach Bedarf reduzieren oder zurückhalten. Blutungen können auftreten.

Lebertoxizität und Leberversagen

Fälle von Leberversagen, einschließlich tödlicher Fälle, wurden während der Behandlung mit Кипролис gemeldet (<1%). Кипролис kann erhöhte Serumtransaminasen verursachen. Überwachen Sie Leberenzyme regelmäßig, unabhängig von den Grundwerten. Dosis je nach Bedarf reduzieren oder zurückhalten.

Thrombotische Mikroangiopathie

Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie, einschließlich thrombotischer thrombozytopenischer Purpura / hämolytisch-urämischem Syndrom (TTP / HUS), wurden bei Patienten berichtet, die Кипролис erhielten. Einige dieser Ereignisse waren tödlich. Überwachen Sie auf Anzeichen und Symptome von TTP / HUS. Wenn der Verdacht auf die Diagnose besteht, stoppen Sie Кипролис und bewerten Sie. Wenn die Diagnose von TTP / HUS ausgeschlossen ist, kann Кипролис neu gestartet werden. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Кипролис-Therapie bei Patienten, bei denen zuvor TTP / HUS aufgetreten ist, ist nicht bekannt.

Posterior Reversible Encephalopathy Syndrom

Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die Кипролис erhielten. PRES, früher als Reversible Posterior Leukoenzephalopathy Syndrome (RPLS) bezeichnet, ist eine neurologische Störung, die zusammen mit Bluthochdruck Anfälle, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrung, Blindheit, Bewusstseinsveränderung und anderen visuellen und neurologischen Störungen aufweisen kann. Die Diagnose wird durch bestätigt neuro-radiologische Bildgebung (MRT). Unterbrechen Sie Кипролис, wenn PRES vermutet wird, und bewerten Sie. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Кипролис-Therapie bei Patienten, bei denen zuvor PRES auftrat, ist nicht bekannt.

Erhöhte tödliche und schwerwiegende Toxizitäten in Kombination mit Melphalan und Prednison bei neu diagnostizierten transplantationsunfähigen Patienten

In einer klinischen Studie mit 955 nicht in Frage kommenden Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, randomisiert auf Кипролис (20/36 mg / m² durch 30-minütige Infusion zweimal wöchentlich für vier von jedem Sechs-Wochen-Zyklus) Melphalan und Prednison (KMP) oder Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) eine höhere Inzidenz tödlicher Nebenwirkungen (7% gegenüber 4%) und schwerwiegende Nebenwirkungen (50% gegenüber 42%) wurden im KMP-Arm im Vergleich zu Patienten im VMP-Arm beobachtet, beziehungsweise. Bei Patienten im KMP-Arm wurde eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit Herzversagen (11% gegenüber 4%), Bluthochdruck (25% gegenüber 8%), akutem Nierenversagen (14% gegenüber 6%) und Atemnot ( 18% gegenüber 9%). Diese Studie erfüllte nicht ihr primäres Ergebnismaß an Überlegenheit beim progressionsfreien Überleben für den KMP-Arm. Кипролис in Kombination mit Melphalan und Prednison ist bei transplantationsunfähigen Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom nicht angezeigt.

Embryo-Fetal-Toxizität

Кипролис kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau aufgrund ihres Wirkmechanismus und ihrer Befunde bei Tieren fetale Schäden verursachen. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen, die Кипролис anwenden.

Beraten Sie Frauen mit Fortpflanzungspotential, um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Кипролис zu vermeiden. Beraten Sie Männer mit Fortpflanzungspotential, um zu vermeiden, dass sie ein Kind zeugen, während sie mit Кипролис behandelt werden. Informieren Sie Frauen, die während der Schwangerschaft Кипролис anwenden oder während der Behandlung mit Кипролис schwanger werden, über die potenzielle Gefahr für den Fötus.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden mit Carfilzomib nicht durchgeführt.

Carfilzomib war im In-vitro-Chromosomenaberrationstest in peripheren Blutlymphozyten klastogen. Carfilzomib war im In-vitro-Test zur bakteriellen Umkehrmutation (Ames) nicht mutagen und im In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Assay nicht klastogen.

Fruchtbarkeitsstudien mit Carfilzomib wurden nicht durchgeführt. Während 28-tägiger Studien zur Toxizität von Ratten und Affen bei wiederholter Gabe oder in 6-monatigen Studien zur chronischen Toxizität von Ratten und 9-Monaten wurden keine Auswirkungen auf das Fortpflanzungsgewebe festgestellt.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Кипролис kann aufgrund von Erkenntnissen aus Tierversuchen und dem Wirkungsmechanismus des Arzneimittels fetalen Schaden anrichten. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen, die Кипролис anwenden.

Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Кипролис nicht schwanger zu werden. Männern mit Fortpflanzungspotential sollte geraten werden, die Vaterschaft eines Kindes während der Behandlung mit Кипролис zu vermeiden. Berücksichtigen Sie die Vorteile und Risiken von Кипролис und mögliche Risiken für den Fötus, wenn Sie einer schwangeren Frau Кипролис verschreiben. Wenn Кипролис während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, informieren Sie die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% –4% bzw. 15% –20%.

Daten

Tierdaten

Carfilzomib, das trächtigen Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese intravenös verabreicht wurde, war bei Dosen von bis zu 2 mg / kg / Tag bei Ratten und 0,8 mg / kg / Tag bei Kaninchen nicht teratogen. Carfilzomib war bei keiner getesteten Dosis teratogen. Bei Kaninchen gab es einen Anstieg des Vorimplantationsverlusts bei ≥ 0,4 mg / kg / Tag und einen Anstieg der frühen Resorptionen und des Verlusts nach der Implantation sowie eine Abnahme des Fötusgewichts bei der maternaltoxischen Dosis von 0,8 mg / kg / Tag. Die Dosen von 0,4 und 0,8 mg / kg / Tag bei Kaninchen betragen ungefähr 20% bzw. 40% der empfohlenen Dosis beim Menschen von 27 mg / m², basierend auf der Körperoberfläche.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Кипролис in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Кипролис und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind von Кипролис oder auf die zugrunde liegende mütterliche Erkrankung berücksichtigt werden.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Empfängnisverhütung

Кипролис kann fötalen Schaden anrichten. Weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotential raten, wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden oder auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten, um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Кипролис und mindestens 30 Tage nach Abschluss der Therapie zu verhindern. Weisen Sie männliche Patienten mit Fortpflanzungspotential darauf hin, wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden oder auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten, um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Кипролис und mindestens 90 Tage nach Abschluss der Therapie zu verhindern.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Кипролис bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Von 598 Patienten in klinischen Studien mit Кипролис-Monotherapie, die mit 20/27 mg / m² durch eine Infusion von bis zu 10 Minuten dosiert wurden, waren 49% 65 und älter, während 16% 75 und älter waren. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug 44% bei Patienten <65 Jahre, 55% bei Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren und 56% bei Patienten ≥ 75 Jahre. In einer einarmigen, multizentrischen klinischen Studie mit Кипролис-Monotherapie mit einer Dosis von 20/27 mg / m² (N = 266) wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.

Von 392 Patienten, die mit Кипролис in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, waren 47% 65 und älter und 11% waren 75 Jahre und älter. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug 50% bei Patienten <65 Jahre, 70% bei Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren und 74% bei Patienten ≥ 75 Jahre. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.

Von 463 Patienten, die mit Кипролис behandelt wurden und 20/56 mg / m² durch 30-minütige Infusion in Kombination mit Dexamethason dosiert wurden, waren 52% 65 und älter und 17% waren 75 und älter. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug 54% bei Patienten <65 Jahre, 60% bei Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren und 70% bei Patienten ≥ 75 Jahre. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.

Leberfunktionsstörung

Reduzieren Sie die Dosis von Кипролис bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 25%. Für Patienten mit schwerer Leberfunktion kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Кипролис wurden bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen untersucht, die entweder eine normale Leberfunktion hatten oder leicht (Bilirubin> 1 bis 1,5 Ã - ULN oder AST> ULN), mittelschwer (Bilirubin> 1,5 bis 3 Ã - ULN) oder schwer (bilir hepatische Beeinträchtigung>. Die AUC von Carfilzomib stieg bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um etwa 50%. PK-Daten wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht gesammelt. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (22/35 oder 63%) höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion (3/11 oder 27%).

Überwachen Sie Leberenzyme regelmäßig, unabhängig von den Ausgangswerten, und ändern Sie die Dosis basierend auf der Toxizität.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten mit chronischer Hämodialyse ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Кипролис wurden in einer Phase-2-Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung sowie bei Patienten mit chronischer Hämodialyse untersucht. Zusätzlich wurde eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) durchgeführt.

In diesen Studien wurde die Pharmakokinetik von Кипролис nicht durch den Grad der Grundnahrungsfunktionsstörung beeinflusst, einschließlich der Patienten mit Hämodialyse. Da die Dialyse-Clearance von Кипролис-Konzentrationen nicht untersucht wurde, sollte das Arzneimittel nach dem Hämodialyseverfahren verabreicht werden.

The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling:

• Cardiac Toxicities
• Acute Renal Failure
• Tumor Lysis Syndrome
• Pulmonary Toxicity
• Pulmonary Hypertension
• Dyspnea
• Hypertension
• Venous Thrombosis
• Infusion Reactions
• Hemorrhage
• Thrombocytopenia
• Hepatic Toxicity and Hepatic Failure
• Thrombotic Microangiopathy
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome
• Increased Fatal and Serious Toxicities in Combination with Melphalan and Prednisone in Newly Diagnosed Transplant-Ineligible Patients

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates in the clinical trials of another drug, and may not reflect the rates observed in medical practice.

Safety Experience With Кипролис In Combination With Lenalidomide And Dexamethasone In Patients With Multiple Myeloma

The safety of Кипролис in combination with lenalidomide and dexamethasone (KRd) was evaluated in an open-label randomized study in patients with relapsed multiple myeloma. Â Details of the study treatment are described in Section 14.1. The median number of cycles initiated was 22 cycles for the KRd arm and 14 cycles for the Rd arm.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of the last dose of any therapy in the KRd arm occurred in 27/392 (7%) patients compared with 27/389 (7%) patients who died due to adverse events within 30 days of the last dose of any Rd therapy. The most common cause of deaths occurring in patients (%) in the two arms (KRd versus Rd) included cardiac 10 (3%) versus 7 (2%), infection 9 (2%) versus 10 (3%), renal 0 (0%) versus 1 (< 1%), and other adverse reactions 9 (2%) versus 10 (3%). Serious adverse reactions were reported in 60% of the patients in the KRd arm and 54% of the patients in the Rd arm. The most common serious adverse reactions reported in the KRd arm as compared with the Rd arm were pneumonia (14% versus 11%), respiratory tract infection (4% versus 1.5%), pyrexia (4% versus 2%), and pulmonary embolism (3% versus 2%). Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 26% in the KRd arm versus 25% in the Rd arm. Adverse reactions leading to discontinuation of Кипролис occurred in 12% of patients and the most common reactions included pneumonia (1%), myocardial infarction (0.8%), and upper respiratory tract infection (0.8%).

Common Adverse Reactions (≥ 10%)

The adverse reactions in the first 12 cycles of therapy that occurred at a rate of 10% or greater in the KRd arm are presented in Table 8.

Table 8: Most Common Adverse Reactions (≥ 10% in the KRd Arm) Occurring in Cycles 1–12 (20/27 mg/m² Regimen In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone)

There were 274 (70%) patients in the KRd arm who received treatment beyond Cycle 12.

There were no new clinically relevant adverse reactions that emerged in the later treatment cycles.

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 10%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, lymphopenia
• Cardiac disorders: cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia, pericardial effusion
• Eye disorders: cataract, vision blurred
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: chills, infusion site reaction, multi-organ failure, pain
• Infections and infestations: influenza, lung infection, rhinitis, sepsis, urinary tract infection, viral infection
• Metabolism and nutrition disorders: dehydration, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hyponatremia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, myalgia
• Nervous system disorders: hypoesthesia, intracranial hemorrhage, paresthesia, deafness
• Psychiatric disorders: anxiety, delirium
• Renal and urinary disorders: renal failure, renal failure acute, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dysphonia, epistaxis, oropharyngeal pain, pulmonary embolism, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus
• Vascular disorders: deep vein thrombosis, hemorrhage, hypotension

Grade 3 and higher adverse reactions that occurred during Cycles 1–12 with a substantial difference (≥ 2%) between the two arms were neutropenia, thrombocytopenia, hypokalemia, and hypophosphatemia.

Laboratory Abnormalities

Table 9 describes Grade 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of ≥ 10% in the KRd arm for patients who received combination therapy.

Table 9: Grade 3–4 Laboratory Abnormalities (≥ 10% in the KRd Arm) in Cycles 1–12 (20/27 mg/m² Regimen In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone)

Safety Experience With Кипролис In Combination With Dexamethasone In Patients With Multiple Myeloma

The safety of Кипролис in combination with dexamethasone was evaluated in an open-label, randomized trial of patients with relapsed multiple myeloma. The study treatment is described in Section 14.2. Patients received treatment for a median duration of 48 weeks in the Кипролис/dexamethasone (Kd) arm and 27 weeks in the bortezomib/dexamethasone (Vd) arm.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of last study treatment occurred in 32/463 (7%) patients in the Kd arm and 21/456 (5%) patients in the Vd arm. The causes of death occurring in patients (%) in the two arms (Kd versus Vd) included cardiac 4 (1%) versus 5 (1%), infections 8 (2%) versus 8 (2%), disease progression 7 (2%) versus 4 (1%), pulmonary 3 (1%) versus 2 (< 1%), renal 1 (< 1%) versus 0 (0%), and other adverse events 9 (2%) versus 2 (< 1%). Serious adverse reactions were reported in 59% of the patients in the Kd arm and 40% of the patients in the Vd arm. In both treatment arms, pneumonia was the most commonly reported serious adverse reaction (8% versus 9%). Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 29% in the Kd arm versus 26% in the Vd arm. The most common reaction leading to discontinuation was cardiac failure in the Kd arm (n = 8, 2%) and peripheral neuropathy in the Vd arm (n = 22, 5%).

Common Adverse Reactions (≥ 10%)

Adverse reactions in the first 6 months of therapy that occurred at a rate of 10% or greater in the Kd arm are presented in Table 10.

Table 10: Most Common Adverse Reactions (≥ 10% in the Kd Arm) Occurring in Months 1–6 (20/56 mg/m² Regimen In Combination with Dexamethasone)

The event rate of ≥ Grade 2 peripheral neuropathy in the Kd arm was 7% (95% CI: 5, 9) versus 35% (95% CI: 31, 39) in the Vd arm.

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 10%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, leukopenia, lymphopenia, neutropenia, thrombotic microangiopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura
• Cardiac disorders: atrial fibrillation, cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia, palpitations, tachycardia
• Eye disorders: cataract, vision blurred
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: chest pain, chills, influenza like illness, infusion site reactions (including inflammation, pain, and erythema), malaise, pain
• Hepatobiliary disorders: cholestasis, hepatic failure, hyperbilirubinemia
• Immune system disorders: drug hypersensitivity
• Infections and infestations: bronchopneumonia, gastroenteritis, influenza, lung infection, nasopharyngitis, pneumonia, rhinitis, sepsis, urinary tract infection, viral infection
• Metabolism and nutrition disorders: decreased appetite, dehydration, hypercalcemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain, myalgia
• Nervous system disorders: cerebrovascular accident, dizziness, hypoesthesia, paresthesia, posterior reversible encephalopathy syndrome
• Psychiatric disorders: anxiety
• Renal and urinary disorders: renal failure, renal failure acute, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: acute respiratory distress syndrome, dysphonia, epistaxis, interstitial lung disease, oropharyngeal pain, pneumonitis pulmonary embolism, pulmonary edema, pulmonary hypertension, wheezing
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus, rash
• Vascular disorders: deep vein thrombosis, flushing, hypotension

Laboratory Abnormalities

Table 11 describes Grades 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of ≥ 10% in the Kd arm.

Table 11: Grades 3–4 Laboratory Abnormalities (≥ 10%) in Months 1–6 (20/56 mg/m² Regimen In Combination with Dexamethasone)

Safety Experience With Кипролис In Patients With Multiple Myeloma Who Received Monotherapy

The safety of Кипролис, dosed at 20/27 mg/m² by up to 10-minute infusion, was evaluated in clinical trials in which 598 patients with relapsed and/or refractory myeloma received Кипролис monotherapy starting with the 20 mg/m² dose in Cycle 1, Day 1 and escalating to 27 mg/m² on Cycle 1, Day 8 or Cycle 2, Day 1. Premedication with dexamethasone 4 mg was required before each dose in Cycle 1 and was optional for subsequent cycles. The median age was 64 years (range 32–87), and approximately 57% were male. The patients received a median of 5 (range 1–20) prior regimens. The median number of cycles initiated was 4 (range 1–35).

Serious adverse reactions, regardless of causality, were reported in 50% of patients in the pooled Кипролис monotherapy studies (N = 598). The most common serious adverse reactions were: pneumonia (8%), acute renal failure (5%), disease progression (4%), pyrexia (3%), hypercalcemia (3%), congestive heart failure (3%), multiple myeloma (3%), anemia (2%), and dyspnea (2%). In patients treated with Кипролис, the incidence of serious adverse reactions was higher in those ≥ 65 years old and those ≥ 75 years old.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of the last dose of Кипролис occurred in 30/598 (5%) patients receiving Кипролис monotherapy. These adverse reactions were related to cardiac disorders in 10 (2%) patients, infections in 8 (1%) patients, renal disorders in 4 (< 1%) patients, and other adverse reactions in 8 (1%) patients. In a randomized trial comparing Кипролис as a single agent versus corticosteroids with optional oral cyclophosphamide for patients with relapsed and refractory multiple myeloma, mortality was higher in the patients treated with Кипролис in comparison to the control arm in the subgroup of 48 patients ≥ 75 years of age. The most common cause of discontinuation due to an adverse reaction was acute renal failure (2%).

Safety of Кипролис monotherapy dosed at 20/56 mg/m² by 30-minute infusion was evaluated in a multicenter, open-label study in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. The study treatment is described in Section 14.3. The patients received a median of 4 (range 1–10) prior regimens.

The common adverse reactions occurring at a rate of 20% or greater with Кипролис monotherapy are presented in Table 12.

Table 12: Most Common Adverse Reactions (≥ 20%) with Кипролис Monotherapy

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 20%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, leukopenia, neutropenia
• Cardiac disorders: cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia
• Eye disorders: cataract, blurred vision
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, constipation, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: asthenia, infusion site reaction, multi-organ failure, pain
• Hepatobiliary disorders: hepatic failure
• Infections and infestations: bronchitis, bronchopneumonia, influenza, lung infection, pneumonia, nasopharyngitis, respiratory tract infection, rhinitis, sepsis, urinary tract infection
• Metabolism and nutrition disorders: hypercalcemia, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, musculoskeletal pain, musculoskeletal chest pain, myalgia, pain in extremity
• Nervous system disorders: hypoesthesia, intracranial hemorrhage, paresthesia, peripheral motor neuropathy, peripheral neuropathy, peripheral sensory neuropathy
• Psychiatric disorders: anxiety
• Renal and urinary disorders: acute renal failure, renal failure, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dysphonia, epistaxis, oropharyngeal pain, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus, rash
• Vascular disorders: embolic and thrombotic events, venous (including deep vein thrombosis and pulmonary embolism), hemorrhage, hypotension

Grade 3 and higher adverse reactions occurring at an incidence of > 1% include febrile neutropenia, cardiac arrest, cardiac failure congestive, pain, sepsis, urinary tract infection, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hyponatremia, hypophosphatemia, renal failure, renal failure acute, renal impairment, pulmonary edema, and hypotension.

Laboratory Abnormalities

Table 13 describes Grade 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of > 10% for patients who received Кипролис monotherapy.

Table 13: Grade 3–4 Laboratory Abnormalities (> 10%) with Кипролис Monotherapy

Das akute Einsetzen von Schüttelfrost, Hypotonie, Niereninsuffizienz, Thrombozytopenie und Lymphopenie wurde nach einer irrtümlich verabreichten Dosis von 200 mg Кипролис berichtet.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung von Кипролис bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient speziell auf die unter aufgeführten Nebenwirkungen und / oder Nebenwirkungen überwacht werden NEBENWIRKUNGEN.

Die intravenöse Verabreichung von Carfilzomib führte zur Unterdrückung der Proteasom-Chymotrypsin-ähnlichen (CT-L) Aktivität, wenn sie 1 Stunde nach der ersten Dosis im Blut gemessen wurde. Dosen von Carfilzomib ≥ 15 mg / m² mit oder ohne Lenalidomid und Dexamethason induzierten eine ≥ 80% ige Hemmung der CT-L-Aktivität des Proteasoms. Zusätzlich führte Carfilzomib, 20 mg / m² intravenös als Einzelwirkstoff, zu einer mittleren Hemmung der Polypeptid 2 (LMP2) und der multikatalytischen Endopeptidase-Komplex-ähnlichen 1 (MECL1) -Untereinheiten des Proteasoms mit niedriger Molekülmasse im Bereich von 26% bis 32% bzw. 41% bis 49%. Die Proteasomhemmung wurde nach der ersten Carfilzomib-Dosis für jede Dosierungswoche ≥ 48 Stunden lang aufrechterhalten.

Die mittlere (CV%) Cmax und AUC nach einer 2- bis 10-minütigen intravenösen Infusion von 27 mg / m² Carfilzomib betrug 4232 ng / ml (49%) bzw. 379 ng • h / ml (25%). Nach wiederholten Dosen von Carfilzomib bei 15 und 20 mg / m² waren die systemische Exposition (AUC) und die Halbwertszeit an den Tagen 1 und 15 oder 16 von Zyklus 1 ähnlich, was darauf hindeutet, dass keine systemische Carfilzomib-Akkumulation vorlag.

Nach einer 30-minütigen Infusion der 56 mg / m²-Dosis war die mittlere AUC (CV%) von 948 ng • h / ml (34%) ungefähr doppelt so hoch wie nach einer 2- bis 10-minütigen Infusion bei 27 mg / m² Dosis mit einem Mittelwert (CV%) von 379 ng • h / ml (25%). Die mittlere (CV%) Cmax von 2079 ng / ml (44%) nach einer 30-minütigen Infusion der 56 mg / m²-Dosis war niedriger als die von 27 mg / m² über die 2- bis 10-minütige Infusion mit a Mittelwert (CV%) von 4232 ng / ml (49%).

Bei Dosen zwischen 20 und 56 mg / m² war bei beiden Infusionsdauern dosisabhängig erhöht.

Verteilung

Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen einer Carfilzomib-Dosis von 20 mg / m² betrug 28 l. Bei einer Prüfung in vitro betrug die durchschnittliche Bindung von Carfilzomib an humane Plasmaproteine 97% über den Konzentrationsbereich von 0,4 bis 4 Mikromolar.

Stoffwechsel

Carfilzomib wurde schnell und umfassend metabolisiert. Die vorherrschenden Metaboliten, die in menschlichem Plasma und Urin gemessen und in vitro von menschlichen Hepatozyten erzeugt wurden, waren Peptidfragmente und das Diol von Carfilzomib, was darauf hindeutet, dass Peptidase-Spaltung und Epoxidhydrolyse die Hauptwege des Metabolismus waren. Cytochrom P450-vermittelte Mechanismen spielten eine untergeordnete Rolle im gesamten Carfilzomib-Metabolismus. Die Metaboliten haben keine bekannte biologische Aktivität.

Beseitigung

Nach intravenöser Verabreichung von Dosen ≥ 15 mg / m² wurde Carfilzomib am ersten Tag von Zyklus 1 mit einer Halbwertszeit von ≤ 1 Stunde schnell aus dem systemischen Kreislauf entfernt. Die systemische Clearance lag zwischen 151 und 263 l / Stunde und übertraf den Leberblutfluss, was darauf hindeutet, dass Carfilzomib weitgehend extrahepatisch entfernt wurde. Innerhalb von 24 Stunden wurden ungefähr 25% der verabreichten Dosis von Carfilzomib als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Die Urin- und Stuhlausscheidung der Ausgangsverbindung war vernachlässigbar (0,3% der Gesamtdosis).