Jie Dan

Jie Dan (Granisetronhydrochlorid) ist zur Vorbeugung von:

• Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit anfänglichen und wiederholten Kursen der emetogenen Krebstherapie, einschließlich hochdosiertem Cisplatin.
• Mit Strahlung verbundene Übelkeit und Erbrechen, einschließlich Ganzkörperbestrahlung und fraktionierter Bauchstrahlung.

Jie Dan® (Granisetron Transdermal System) ist zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen bei Patienten indiziert, die mäßig und / oder hochemetogene Chemotherapie-Therapien mit einer Dauer von bis zu 5 aufeinanderfolgenden Tagen erhalten.

Sancuso® (Granisetron Transdermal System) ist zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen bei Patienten indiziert, die mäßig und / oder hochemetogene Chemotherapie-Therapien mit einer Dauer von bis zu 5 aufeinanderfolgenden Tagen erhalten.

Emetogene Chemotherapie

Die empfohlene Dosierung von oralem Jie Dan (Granisetronhydrochlorid) für Erwachsene beträgt 2 mg einmal täglich oder 1 mg zweimal täglich. In der einmal täglichen 2-mg-Tafel werden zwei 1-mg-Tabletten oder 10 ml Jie Dan (Granisetron) Oral Solution (2 Teelöffel, entsprechend 2 mg Granisetron) bis zu 1 Stunde vor der Chemotherapie verabreicht. In der 1 mg zweimal täglich, die erste 1 mg Tablette oder ein Teelöffel (5 ml) von Jie Dan (Granisetron) Orale Lösung wird bis zu 1 Stunde vor der Chemotherapie verabreicht, und die zweite Tablette oder der zweite Teelöffel (5 ml) von Jie Dan (Granisetron) Orale Lösung, 12 Stunden nach dem ersten. Jedes Regime wird nur an den Tagen verabreicht, an denen eine Chemotherapie verabreicht wird. Eine fortgesetzte Behandlung ohne Chemotherapie hat sich jedoch nicht als nützlich erwiesen.

Anwendung bei älteren Patienten mit Nierenversagen oder Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Pharmakokinetik).

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Strahlung (entweder Ganzkörperbestrahlung oder fraktionierte Bauchstrahlung)

Die empfohlene Dosierung von oralem Jie Dan (Granisetron) für Erwachsene beträgt 2 mg einmal täglich. Zwei 1-mg-Tabletten oder 10 ml Jie Dan (Granisetron) Oral Solution (2 Teelöffel, entsprechend 2 mg Granisetron) werden innerhalb von 1 Stunde nach der Bestrahlung eingenommen.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Verwendung bei älteren Menschen

Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Das transdermale System (Pflaster) sollte auf saubere, trockene und intakte gesunde Haut am oberen Außenarm angewendet werden. Jie Dan sollte nicht auf eine rote, gereizte oder beschädigte Haut gelegt werden.

Jeder Patch ist in einem Beutel verpackt und sollte direkt nach dem Öffnen des Beutels aufgetragen werden.

Das Pflaster sollte nicht in Stücke geschnitten werden.

Erwachsene

Tragen Sie mindestens 24 Stunden vor der Chemotherapie ein einzelnes Pflaster auf den oberen Außenarm auf. Das Pflaster kann maximal 48 Stunden vor der Chemotherapie aufgetragen werden. Entfernen Sie das Pflaster mindestens 24 Stunden nach Abschluss der Chemotherapie. Das Pflaster kann je nach Dauer des Chemotherapie-Regimes bis zu 7 Tage lang getragen werden.

Das transdermale System (Pflaster) sollte auf saubere, trockene und intakte gesunde Haut am oberen Außenarm angewendet werden. Sancuso darf nicht auf rote, gereizte oder beschädigte Haut aufgetragen werden.

Jeder Patch ist in einem Beutel verpackt und sollte direkt nach dem Öffnen des Beutels aufgetragen werden.

Das Pflaster sollte nicht in Stücke geschnitten werden.

Erwachsene

Tragen Sie mindestens 24 Stunden vor der Chemotherapie ein einzelnes Pflaster auf den oberen Außenarm auf. Das Pflaster kann maximal 48 Stunden vor der Chemotherapie aufgetragen werden. Entfernen Sie das Pflaster mindestens 24 Stunden nach Abschluss der Chemotherapie. Das Pflaster kann je nach Dauer des Chemotherapie-Regimes bis zu 7 Tage lang getragen werden.

Jie Dan (Granisetron) ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Medikament oder einen seiner Bestandteile kontraindiziert.

Jie Dan ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Granisetron oder einen der Bestandteile des Pflasters kontraindiziert.

Sancuso ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Granisetron oder einen der Bestandteile des Pflasters kontraindiziert.

WARNHINWEISE

Keine Informationen zur Verfügung gestellt.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Jie Dan (Granisetron) ist kein Medikament, das die Magen- oder Darmperistaltik stimuliert. Es sollte nicht anstelle von nasogastrischer Absaugung verwendet werden. Die Anwendung von Jie Dan (Granisetron) bei Patienten nach einer Bauchoperation oder bei Patienten mit chemotherapieinduzierter Übelkeit und Erbrechen kann einen fortschreitenden Ileus und / oder eine Magendistanz maskieren.

Eine angemessene QT-Bewertung wurde nicht durchgeführt, aber bei Jie Dan (Granisetron) wurde über eine QT-Verlängerung berichtet. Daher sollte Jie Dan (Granisetron) bei Patienten mit bereits bestehenden Arrhythmien oder Herzführungsstörungen mit Vorsicht angewendet werden, da dies zu klinischen Folgen führen kann. Patienten mit Herzerkrankungen, einer kardiotoxischen Chemotherapie, gleichzeitigen Elektrolytanomalien und / oder Begleitmedikamenten, die das QT-Intervall verlängern, sind besonders gefährdet.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie wurden Ratten oral mit Granisetron 1, 5 oder 50 mg / kg / Tag (6, 30 oder 300 mg / m² / Tag) behandelt. Die Dosis von 50 mg / kg / Tag wurde in Woche 59 aufgrund der Toxizität auf 25 mg / kg / Tag (150 mg / m² / Tag) reduziert. Für eine 50 kg schwere Person mit durchschnittlicher Höhe (1,46 m² Körperoberfläche) entsprechen diese Dosen dem 4-, 20- und 101-fachen der empfohlenen klinischen Dosis (1,48 mg / m², oral) auf Körperoberflächenbasis. Die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und Adenomen bei Männern, die mit 5 mg / kg / Tag behandelt wurden, war statistisch signifikant erhöht (30 mg / m² / Tag, 20-fache empfohlene menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche) und darüber, und bei Frauen, die mit 25 mg / kg / Tag behandelt wurden (150 mg / m² / Tag, 101-fache empfohlene menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche). Bei einer Dosis von 1 mg / kg / Tag (6 mg / m² / Tag, 4-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) bei Männern und 5 mg / kg / Tag (30 mg / m²) wurde kein Anstieg der Lebertumoren beobachtet / Tag, 20-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) bei Frauen. In einer 12-monatigen oralen Toxizitätsstudie führte die Behandlung mit Granisetron 100 mg / kg / Tag (600 mg / m² / Tag, 405-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) bei männlichen und weiblichen Ratten zu hepatozellulären Adenomen, während dies nicht der Fall war Tumoren wurden in den Kontrollratten gefunden. Eine 24-monatige Studie zur Kanzerogenität von Mäusen mit Granisetron zeigte keinen statistisch signifikanten Anstieg der Tumorinzidenz, aber die Studie war nicht schlüssig.

Aufgrund der Tumorbefunde in Rattenstudien sollte Jie Dan (Granisetronhydrochlorid) nur in der Dosis und für die empfohlene Indikation verschrieben werden (siehe ANZEIGEN UND VERWENDUNG sowie DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Granisetron war im In-vitro-Ames-Test und im Maus-Lymphomzell-Forward-Mutationstest sowie im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Test und in-vitro- und Ex-vivo-Ratten-Hepatozyten-UDS-Tests nicht mutagen. Es führte jedoch in vitro zu einem signifikanten Anstieg der UDS in HeLa-Zellen und in einem In-vitro-Test zur chromosomalen Aberration des menschlichen Lymphozyten.

Es wurde festgestellt, dass Granisetron in oralen Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag (600 mg / m² / Tag, 405-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und die Fortpflanzungsleistung männlicher und weiblicher Ratten hat.

Schwangerschaft

Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie B .

Reproduktionsstudien wurden an trächtigen Ratten in oralen Dosen von bis zu 125 mg / kg / Tag durchgeführt (750 mg / m² / Tag, 507-fache empfohlene menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche) und trächtige Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 32 mg / kg / Tag (378 mg / m² / Tag, 255-fache empfohlene menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche) und haben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus durch Granisetron ergeben. Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte dieses Medikament während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Granisetron in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn Jie Dan (Granisetron) einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Während klinischer Studien erhielten 325 Patienten ab 65 Jahren Jie Dan (Granisetron) -Tabletten; 298 waren 65 bis 74 Jahre alt und 27 waren 75 Jahre oder älter. Wirksamkeit und Sicherheit wurden mit zunehmendem Alter aufrechterhalten.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Gastrointestinal

Die Verwendung von Granisetron bei Patienten kann einen progressiven Ileus und / oder eine Magendistanz maskieren, die durch die Grunderkrankung verursacht wird.

Serotonin-Syndrom

Die Entwicklung des Serotonin-Syndroms wurde mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten berichtet. Die meisten Berichte wurden mit der gleichzeitigen Anwendung von serotonergen Arzneimitteln in Verbindung gebracht (z., selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), Monoaminoxidasehemmer, Mirtazapin, Fentanyl, Lithium, Tramadol und intravenöses Methylenblau). Einige der gemeldeten Fälle waren tödlich. Es wurde auch über ein Serotonin-Syndrom berichtet, das allein mit einer Überdosierung eines anderen 5-HT3-Rezeptorantagonisten auftritt. Die Mehrzahl der Berichte über das Serotonin-Syndrom im Zusammenhang mit der Verwendung von 5-HT3-Rezeptorantagonisten trat in einer Pflegeeinheit nach der Anästhesie oder einem Infusionszentrum auf.

Symptome, die mit dem Serotonin-Syndrom verbunden sind, können die folgende Kombination von Anzeichen und Symptomen umfassen: Veränderungen des mentalen Status (z., Unruhe, Halluzinationen, Delir und Koma), autonome Instabilität (z.Tachykardie, labiler Blutdruck, Schwindel, Diaphorese, Spülung, Hyperthermie), neuromuskuläre Symptome (z.Zittern, Steifigkeit, Myoklonus, Hyperreflexie, Inkoordination), Anfälle mit oder ohne gastrointestinale Symptome (z.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Die Patienten sollten auf das Auftreten eines Serotonin-Syndroms überwacht werden, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Jie Dan und anderen serotonergen Arzneimitteln. Wenn Symptome eines Serotonin-Syndroms auftreten, brechen Sie Jie Dan ab und beginnen Sie eine unterstützende Behandlung. Die Patienten sollten über das erhöhte Risiko eines Serotonin-Syndroms informiert werden, insbesondere wenn Jie Dan gleichzeitig mit anderen serotonergen Arzneimitteln angewendet wird..

Hautreaktionen

In klinischen Studien mit Jie Dan wurden Reaktionen an der Applikationsstelle berichtet, die im Allgemeinen eine geringe Intensität aufwiesen und nicht zum Absetzen der Anwendung führten. Die Inzidenz von Reaktionen war mit Placebo vergleichbar.

Wenn schwere Reaktionen oder eine generalisierte Hautreaktion auftreten (z. allergischer Hautausschlag, einschließlich erythematöser, makulärer, papulöser Hautausschlag oder Juckreiz), das Pflaster muss entfernt werden.

Externe Wärmequellen

Ein Wärmekissen sollte nicht über oder in der Nähe des Jie Dan-Pflasters angebracht werden. Patienten sollten eine längere Hitzeexposition vermeiden, da die Plasmakonzentration während der Hitzeexposition weiter zunimmt.

Sonneneinstrahlung ausgesetzt

Granisetron kann durch direktes natürliches oder künstliches Sonnenlicht beeinträchtigt werden. Patienten müssen angewiesen werden, die Patch-Anwendungsstelle abzudecken, z. bei Kleidung, wenn während der gesamten Verschleißdauer und 10 Tage nach ihrer Entfernung aufgrund einer möglichen Hautreaktion die Gefahr besteht, dass Sonnenlicht ausgesetzt wird.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (PATIENTE INFORMATIONEN)

Gastrointestinal

Da die Verwendung von Granisetron einen durch die Grunderkrankung verursachten progressiven Ileus und / oder Magenverzerrung maskieren kann, sollten die Patienten angewiesen werden, ihrem Arzt mitzuteilen, ob sie Schmerzen oder Schwellungen im Bauch haben.

Hautreaktionen

Patienten sollten angewiesen werden, das Pflaster zu entfernen, wenn sie eine schwere Hautreaktion oder eine generalisierte Hautreaktion haben (z. allergischer Hautausschlag, einschließlich erythematöser, makulärer, papulöser Hautausschlag oder Juckreiz). Wenn Patienten das Pflaster entfernen, sollten sie angewiesen werden, es vorsichtig abzuziehen.

Sonneneinstrahlung ausgesetzt

Granisetron kann durch direktes Sonnenlicht oder Sonnenlampen abgebaut werden. Zusätzlich ein in vitro Eine Studie mit Eierstockzellen des chinesischen Hamsters legt nahe, dass Granisetron das Potenzial für Photogenotoxizität hat.

Patienten müssen angewiesen werden, die Patch-Anwendungsstelle abzudecken, z. bei Kleidung, wenn während des gesamten Verschleißzeitraums und 10 Tage nach dem Entfernen die Gefahr besteht, dass Sonnenlicht oder Sonnenlampen ausgesetzt werden.

Serotonin-Syndrom

Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit eines Serotonin-Syndroms bei gleichzeitiger Anwendung von Jie Dan und einem anderen serotonergen Mittel wie Medikamenten zur Behandlung von Depressionen und Migräne. Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn die folgenden Symptome auftreten: Veränderungen des psychischen Status, autonome Instabilität, neuromuskuläre Symptome mit oder ohne gastrointestinale Symptome.

Externe Wärmequellen

Patienten sollten angewiesen werden, kein Wärmekissen über oder in der Nähe des Jie Dan-Pflasters anzubringen. Patienten sollten eine längere Hitzeexposition vermeiden, da die Plasmakonzentration während der Hitzeexposition weiter zunimmt.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie wurden Ratten oral mit Granisetron 1, 5 oder 50 mg / kg / Tag (6, 30 oder 300 mg / m² / Tag) behandelt. Die Dosis von 50 mg / kg / Tag wurde in Woche 59 aufgrund der Toxizität auf 25 mg / kg / Tag (150 mg / m² / Tag) reduziert. Für eine 50 kg schwere Person mit durchschnittlicher Höhe (1,46 m² Körperoberfläche) entsprechen diese Dosen etwa dem 2,6-, 13- und 65-fachen der empfohlenen klinischen Dosis (3,1 mg / Tag, 2,3 mg / m² / Tag, abgegeben vom Jie Dan-Pflaster) auf der Basis der Körperoberfläche). Die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und Adenomen bei Männern, die mit 5 mg / kg / Tag behandelt wurden, war statistisch signifikant erhöht (30 mg / m² / Tag, etwa das 13-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Jie Dan, auf der Basis der Körperoberfläche) und darüber, und bei Frauen, die mit 25 mg / kg / Tag behandelt wurden (150 mg / m² / Tag, etwa das 65-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Jie Dan, auf der Basis der Körperoberfläche). Bei einer Dosis von 1 mg / kg / Tag wurde kein Anstieg der Lebertumoren beobachtet (6 mg / m² / Tag, etwa das 2,6-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Jie Dan, auf der Basis der Körperoberfläche) bei Männern und 5 mg / kg / Tag (30 mg / m² / Tag, etwa das 13-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Jie Dan, auf der Basis der Körperoberfläche) bei Frauen.

In einer 12-monatigen oralen Toxizitätsstudie führte die Behandlung mit Granisetron 100 mg / kg / Tag (600 mg / m² / Tag, etwa das 261-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Jie Dan auf der Basis der Körperoberfläche) zu hepatozellulären Adenomen bei Männern und Frauen Ratten, während bei den Kontrollratten keine solchen Tumoren gefunden wurden. Eine 24-monatige Studie zur Kanzerogenität von Mäusen mit Granisetron zeigte keinen statistisch signifikanten Anstieg der Tumorinzidenz, aber die Studie war nicht schlüssig.

Aufgrund der Tumorbefunde in Rattenstudien sollte Jie Dan nur in der Dosis und für die empfohlene Indikation verschrieben werden.

Granisetron war in einem nicht mutagen in vitro Ames Test und Maus Lymphomzelle Forward Mutation Assay und in vivo Maus-Mikronukleus-Test und in vitro und Ex-vivo-Rattenhepatozyten-UDS-Assays. Es führte jedoch zu einem signifikanten Anstieg der UDS in HeLa-Zellen in vitro und eine signifikant erhöhte Inzidenz von Zellen mit Polyploidie in einem in vitro Chromosomenaberrationstest für menschliche Lymphozyten.

Granisetron in subkutanen Dosen von bis zu 6 mg / kg / Tag (36 mg / m² / Tag, etwa das 16-fache der empfohlenen menschlichen Dosis von Jie Dan, auf der Basis der Körperoberfläche) und orale Dosen bis zu 100 mg / kg / Tag (600 mg / m² / Tag, etwa das 261-fache der empfohlenen menschlichen Dosis von Jie Dan, auf der Basis der Körperoberfläche) Es wurde festgestellt, dass dies keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und die Fortpflanzungsleistung männlicher und weiblicher Ratten hat.

Phototoxizität

Beim Test auf mögliche Photogenotoxizität in vitro In einer CHO-Zelllinie (Chinese Hamster Ovarialy) erhöhte Granisetron bei 200 und 300 µg / ml den Prozentsatz der Zellen mit chromosomaler Aberration nach der Photoirradiation.

Granisetron war beim Testen nicht phototoxisch in vitro in einer Maus-Fibroblast-Zelllinie. Beim Testen in vivo Bei Meerschweinchen zeigten Jie Dan-Pflaster kein Potenzial für Fotoreiritation oder Lichtempfindlichkeit. Beim Menschen wurden keine Phototoxizitätsstudien durchgeführt.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie B

Reproduktionsstudien mit Granisetronhydrochlorid wurden an trächtigen Ratten in intravenösen Dosen von bis zu 9 mg / kg / Tag durchgeführt (54 mg / m² / Tag, etwa das 24-fache der empfohlenen menschlichen Dosis, die vom Jie Dan-Pflaster abgegeben wird, basierend auf der Körperoberfläche) und orale Dosen bis zu 125 mg / kg / Tag (750 mg / m² / Tag, etwa das 326-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Jie Dan basierend auf der Körperoberfläche). Reproduktionsstudien wurden an trächtigen Kaninchen in intravenösen Dosen von bis zu 3 mg / kg / Tag durchgeführt (36 mg / m² / Tag, etwa das 16-fache der menschlichen Dosis mit Jie Dan basierend auf der Körperoberfläche) und in oralen Dosen bis zu 32 mg / kg / Tag (384 mg / m² / Tag, etwa das 167-fache der menschlichen Dosis mit Jie Dan basierend auf der Körperoberfläche). Diese Studien ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus durch Granisetron. Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte Jie Dan während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Granisetron in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn Jie Dan einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Jie Dan wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Jie Dan umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen ist eine vorsichtige Behandlungsauswahl für einen älteren Patienten aufgrund der höheren Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie umsichtig.

Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörung

Obwohl keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Jie Dan bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen durchgeführt wurden, liegen pharmakokinetische Informationen für intravenöses Granisetron vor.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Gastrointestinal

Die Verwendung von Granisetron bei Patienten kann einen progressiven Ileus und / oder eine Magendistanz maskieren, die durch die Grunderkrankung verursacht wird.

Serotonin-Syndrom

Die Entwicklung des Serotonin-Syndroms wurde mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten berichtet. Die meisten Berichte wurden mit der gleichzeitigen Anwendung von serotonergen Arzneimitteln in Verbindung gebracht (z.selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), Monoaminoxidasehemmer, Mirtazapin, Fentanyl, Lithium, Tramadol und intravenöses Methylenblau). Einige der gemeldeten Fälle waren tödlich. Es wurde auch über ein Serotonin-Syndrom berichtet, das allein mit einer Überdosierung eines anderen 5-HT3-Rezeptorantagonisten auftritt. Die Mehrzahl der Berichte über das Serotonin-Syndrom im Zusammenhang mit der Verwendung von 5-HT3-Rezeptorantagonisten trat in einer Pflegeeinheit nach der Anästhesie oder einem Infusionszentrum auf.

Symptome, die mit dem Serotonin-Syndrom verbunden sind, können die folgende Kombination von Anzeichen und Symptomen umfassen: Veränderungen des mentalen Status (z., Unruhe, Halluzinationen, Delir und Koma), autonome Instabilität (z.Tachykardie, labiler Blutdruck, Schwindel, Diaphorese, Spülung, Hyperthermie), neuromuskuläre Symptome (z.Zittern, Steifigkeit, Myoklonus, Hyperreflexie, Inkoordination), Anfälle mit oder ohne gastrointestinale Symptome (z.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Die Patienten sollten auf das Auftreten eines Serotonin-Syndroms überwacht werden, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Sancuso und anderen serotonergen Arzneimitteln. Wenn Symptome des Serotonin-Syndroms auftreten, brechen Sie Sancuso ab und leiten Sie eine unterstützende Behandlung ein. Die Patienten sollten über das erhöhte Risiko eines Serotonin-Syndroms informiert werden, insbesondere wenn Sancuso gleichzeitig mit anderen serotonergen Arzneimitteln angewendet wird..

Hautreaktionen

In klinischen Studien mit Sancuso wurden Reaktionen an der Applikationsstelle berichtet, die im Allgemeinen eine geringe Intensität aufwiesen und nicht zum Absetzen der Anwendung führten. Die Inzidenz von Reaktionen war mit Placebo vergleichbar.

Wenn schwere Reaktionen oder eine generalisierte Hautreaktion auftreten (z. allergischer Ausschlag, einschließlich erythematöser, makulärer, papulöser Ausschlag oder Juckreiz), muss das Pflaster entfernt werden.

Externe Wärmequellen

Ein Wärmekissen sollte nicht über oder in der Nähe des Sancuso-Pflasters angebracht werden. Patienten sollten eine längere Hitzeexposition vermeiden, da die Plasmakonzentration während der Hitzeexposition weiter zunimmt.

Sonneneinstrahlung ausgesetzt

Granisetron kann durch direktes natürliches oder künstliches Sonnenlicht beeinträchtigt werden. Patienten müssen angewiesen werden, die Patch-Anwendungsstelle abzudecken, z. bei Kleidung, wenn während der gesamten Verschleißdauer und 10 Tage nach ihrer Entfernung aufgrund einer möglichen Hautreaktion die Gefahr besteht, dass Sonnenlicht ausgesetzt wird.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (PATIENTE INFORMATIONEN)

Gastrointestinal

Da die Verwendung von Granisetron einen durch die Grunderkrankung verursachten progressiven Ileus und / oder Magenverzerrung maskieren kann, sollten die Patienten angewiesen werden, ihrem Arzt mitzuteilen, ob sie Schmerzen oder Schwellungen im Bauch haben.

Hautreaktionen

Patienten sollten angewiesen werden, das Pflaster zu entfernen, wenn sie eine schwere Hautreaktion oder eine generalisierte Hautreaktion haben (z. allergischer Hautausschlag, einschließlich erythematöser, makulärer, papulöser Hautausschlag oder Juckreiz). Wenn Patienten das Pflaster entfernen, sollten sie angewiesen werden, es vorsichtig abzuziehen.

Sonneneinstrahlung ausgesetzt

Granisetron kann durch direktes Sonnenlicht oder Sonnenlampen abgebaut werden. Zusätzlich ein in vitro Eine Studie mit Eierstockzellen des chinesischen Hamsters legt nahe, dass Granisetron das Potenzial für Photogenotoxizität hat.

Patienten müssen angewiesen werden, die Patch-Anwendungsstelle abzudecken, z. bei Kleidung, wenn während des gesamten Verschleißzeitraums und 10 Tage nach dem Entfernen die Gefahr besteht, dass Sonnenlicht oder Sonnenlampen ausgesetzt werden.

Serotonin-Syndrom

Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit eines Serotonin-Syndroms bei gleichzeitiger Anwendung von Sancuso und einem anderen serotonergen Mittel wie Medikamenten zur Behandlung von Depressionen und Migräne. Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn die folgenden Symptome auftreten: Veränderungen des psychischen Status, autonome Instabilität, neuromuskuläre Symptome mit oder ohne gastrointestinale Symptome.

Externe Wärmequellen

Patienten sollten angewiesen werden, kein Wärmekissen über oder in der Nähe des Sancuso-Pflasters anzubringen. Patienten sollten eine längere Hitzeexposition vermeiden, da die Plasmakonzentration während der Hitzeexposition weiter zunimmt.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie wurden Ratten oral mit Granisetron 1, 5 oder 50 mg / kg / Tag (6, 30 oder 300 mg / m² / Tag) behandelt. Die Dosis von 50 mg / kg / Tag wurde in Woche 59 aufgrund der Toxizität auf 25 mg / kg / Tag (150 mg / m² / Tag) reduziert. Für eine 50 kg schwere Person mit durchschnittlicher Höhe (1,46 m² Körperoberfläche) entsprechen diese Dosen etwa dem 2,6-, 13- und 65-fachen der empfohlenen klinischen Dosis (3,1 mg / Tag, 2,3 mg / m² / Tag, abgegeben durch das Sancuso-Pflaster) eine Körperoberfläche). Die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und Adenomen bei Männern, die mit 5 mg / kg / Tag behandelt wurden, war statistisch signifikant erhöht (30 mg / m² / Tag, etwa das 13-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Sancuso, auf der Basis der Körperoberfläche) und darüber, und bei Frauen, die mit 25 mg / kg / Tag behandelt wurden (150 mg / m² / Tag, etwa das 65-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Sancuso, auf der Basis der Körperoberfläche). Bei einer Dosis von 1 mg / kg / Tag wurde kein Anstieg der Lebertumoren beobachtet (6 mg / m² / Tag, etwa das 2,6-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Sancuso, auf der Basis der Körperoberfläche) bei Männern und 5 mg / kg / Tag (30 mg / m² / Tag, etwa das 13-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Sancuso, auf der Basis der Körperoberfläche) bei Frauen.

In einer 12-monatigen oralen Toxizitätsstudie führte die Behandlung mit Granisetron 100 mg / kg / Tag (600 mg / m² / Tag, etwa das 261-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Sancuso auf der Basis der Körperoberfläche) zu hepatozellulären Adenomen bei Männern und Frauen Ratten, während bei den Kontrollratten keine solchen Tumoren gefunden wurden. Eine 24-monatige Studie zur Kanzerogenität von Mäusen mit Granisetron zeigte keinen statistisch signifikanten Anstieg der Tumorinzidenz, aber die Studie war nicht schlüssig.

Aufgrund der Tumorbefunde in Rattenstudien sollte Sancuso nur in der Dosis und für die empfohlene Indikation verschrieben werden.

Granisetron war in einem nicht mutagen in vitro Ames Test und Maus Lymphomzelle Forward Mutation Assay und in vivo Maus-Mikronukleus-Test und in vitro und Ex-vivo-Rattenhepatozyten-UDS-Assays. Es führte jedoch zu einem signifikanten Anstieg der UDS in HeLa-Zellen in vitro und eine signifikant erhöhte Inzidenz von Zellen mit Polyploidie in einem in vitro Chromosomenaberrationstest für menschliche Lymphozyten.

Granisetron in subkutanen Dosen von bis zu 6 mg / kg / Tag (36 mg / m² / Tag, etwa das 16-fache der empfohlenen menschlichen Dosis von Sancuso, auf der Basis der Körperoberfläche) und orale Dosen bis zu 100 mg / kg / Tag (600 mg / m² / Tag, etwa das 261-fache der empfohlenen menschlichen Dosis von Sancuso, auf der Basis der Körperoberfläche) Es wurde festgestellt, dass dies keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und die Fortpflanzungsleistung männlicher und weiblicher Ratten hat.

Phototoxizität

Beim Test auf mögliche Photogenotoxizität in vitro In einer CHO-Zelllinie (Chinese Hamster Ovarialy) erhöhte Granisetron bei 200 und 300 µg / ml den Prozentsatz der Zellen mit chromosomaler Aberration nach der Photoirradiation.

Granisetron war beim Testen nicht phototoxisch in vitro in einer Maus-Fibroblast-Zelllinie. Beim Testen in vivo Bei Meerschweinchen zeigten Sancuso-Pflaster kein Potenzial für Photoirritation oder Lichtempfindlichkeit. Beim Menschen wurden keine Phototoxizitätsstudien durchgeführt.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie B

Reproduktionsstudien mit Granisetronhydrochlorid wurden an trächtigen Ratten in intravenösen Dosen von bis zu 9 mg / kg / Tag durchgeführt (54 mg / m² / Tag, etwa das 24-fache der empfohlenen menschlichen Dosis, die vom Sancuso-Pflaster abgegeben wird, basierend auf der Körperoberfläche) und orale Dosen bis zu 125 mg / kg / Tag (750 mg / m² / Tag, etwa das 326-fache der empfohlenen menschlichen Dosis mit Sancuso basierend auf der Körperoberfläche). Reproduktionsstudien wurden an trächtigen Kaninchen in intravenösen Dosen von bis zu 3 mg / kg / Tag durchgeführt (36 mg / m² / Tag, etwa das 16-fache der menschlichen Dosis mit Sancuso basierend auf der Körperoberfläche) und in oralen Dosen bis zu 32 mg / kg / Tag (384 mg / m² / Tag, etwa das 167-fache der menschlichen Dosis mit Sancuso basierend auf der Körperoberfläche). Diese Studien ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus durch Granisetron. Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte Sancuso während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Granisetron in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn Sancuso einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Sancuso wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien zu Sancuso umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen ist eine vorsichtige Behandlungsauswahl für einen älteren Patienten aufgrund der höheren Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie umsichtig.

Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörung

Obwohl keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Sancuso bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt wurden, liegen pharmakokinetische Informationen für intravenöses Granisetron vor.

Bei Jie Dan wurde über eine QT-Verlängerung berichtet (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN und DROGEN-INTERAKTIONEN).

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen

Über 3700 Patienten haben Jie Dan (Granisetron) -Tabletten in klinischen Studien mit emetogenen Krebstherapien erhalten, die hauptsächlich aus Cyclophosphamid- oder Cisplatin-Therapien bestehen.

Bei Patienten, die Jie Dan (Granisetron) Tablets 1 mg für 1, 7 oder 14 Tage oder 2 mg täglich für 1 Tag erhalten, sind unerwünschte Erfahrungen bei mehr als 5% der Patienten mit Vergleichs- und Placebo-Inzidenzen aufgeführt Tabelle 4.

Tabelle 4 Haupt unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien¹

Andere in klinischen Studien berichtete unerwünschte Ereignisse waren:

Gastrointestinal: In eintägigen Dosierungsstudien, in denen unerwünschte Ereignisse 7 Tage lang gesammelt wurden, wurden Übelkeit (20%) und Erbrechen (12%) nach dem 24-Stunden-Bewertungszeitraum für die Wirksamkeit als unerwünschte Ereignisse registriert.

Leber: In Vergleichsstudien trat bei 5% bzw. 6% der Patienten eine Erhöhung der AST- und ALT-Tabletten (> 2-fache der Obergrenze des Normalwerts) nach Verabreichung von Jie Dan-Tabletten (Granisetron) auf. Diese Frequenzen unterschieden sich nicht signifikant von denen bei Komparatoren (AST: 2%; ALT: 9%).

Herz-Kreislauf: Hypertonie (1%); Hypotonie, Angina pectoris, Vorhofflimmern und Synkope wurden selten beobachtet.

Zentrales Nervensystem: Schwindel (5%), Schlaflosigkeit (5%), Angst (2%), Schläfrigkeit (1%). Ein Fall, der mit extrapyramidalen Symptomen vereinbar, aber nicht diagnostisch ist, wurde bei einem Patienten berichtet, der mit Jie Dan-Tabletten (Granisetron) behandelt wurde.

Überempfindlichkeit: Seltene Fälle von manchmal schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Atemnot, Hypotonie, Urtikaria) wurden berichtet.

Andere: Fieber (5%). Ereignisse, die häufig mit einer Chemotherapie verbunden sind, wurden ebenfalls berichtet: Leukopenie (9%), verminderter Appetit (6%), Anämie (4%), Alopezie (3%), Thrombozytopenie (2%).

Über 5000 Patienten haben in klinischen Studien injizierbaren Jie Dan (Granisetron) erhalten.

Tabelle 5 gibt die Vergleichshäufigkeit der fünf häufig berichteten unerwünschten Ereignisse (≥ 3%) bei Patienten an, die in eintägigen Chemotherapie-Studien eine Jie Dan-Injektion (Granisetron) von 40 µg / kg erhalten. Diese Patienten erhielten während des Zeitraums von 24 Stunden nach der Verabreichung der Jie Dan (Granisetron) -Injektion eine Chemotherapie, hauptsächlich Cisplatin, und intravenöse Flüssigkeiten.

Tabelle 5: Haupt unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien - Eintägige Chemotherapie

In Ermangelung einer Placebogruppe besteht Unsicherheit darüber, wie viele dieser Ereignisse Jie Dan (Granisetron) zugeschrieben werden sollten, mit Ausnahme von Kopfschmerzen, die deutlich häufiger auftraten als in Vergleichsgruppen.

Strahlungsinduzierte Übelkeit und Erbrechen

In kontrollierten klinischen Studien waren die unerwünschten Ereignisse, die von Patienten berichtet wurden, die Jie Dan-Tabletten (Granisetron) und gleichzeitige Bestrahlung erhielten, ähnlich denen, die von Patienten berichtet wurden, die vor der Chemotherapie Jie Dan-Tabletten (Granisetron) erhielten. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren Durchfall, Asthenie und Verstopfung. Kopfschmerzen waren jedoch bei dieser Patientenpopulation weniger verbreitet.

Postmarketing-Erfahrung

Bei Jie Dan wurde über eine QT-Verlängerung berichtet (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN und DROGEN-INTERAKTIONEN).

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheit von Jie Dan wurde bei insgesamt 404 Patienten untersucht, die sich einer Chemotherapie unterzogen und an zwei doppelblinden Vergleichsstudien mit einer Patch-Behandlungsdauer von bis zu 7 Tagen teilnahmen. Zu den Kontrollgruppen gehörten insgesamt 406 Patienten, die 1 bis 5 Tage lang eine tägliche Dosis von 2 mg oralem Granisetron erhielten.

Nebenwirkungen traten bei 8,7% (35/404) der Patienten auf, die Jie Dan erhielten, und bei 7,1% (29/406) der Patienten, die orales Granisetron erhielten. Die häufigste Nebenwirkung war Verstopfung, die bei 5,4% der Patienten in der Jie Dan-Gruppe und 3,0% der Patienten in der oralen Granisetron-Gruppe auftrat.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mindestens 3% der mit Jie Dan oder oralem Granisetron behandelten Patienten aufgetreten sind.

Tabelle 1: Inzidenz von Nebenwirkungen bei doppelblinden, aktiv vergleichenden kontrollierten Studien bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten (Ereignisse ≥ 3% in beiden Gruppen)

5-HT3-Rezeptorantagonisten wie Granisetron können mit Arrhythmien oder EKG-Anomalien assoziiert sein. Drei EKGs wurden an 588 Patienten in einer randomisierten, doppelblinden Doppelblindstudie der Parallelgruppe durchgeführt: zu Studienbeginn vor der Behandlung, am ersten Tag der Chemotherapie und 5 bis 7 Tage nach Beginn der Chemotherapie. Eine QTcF-Verlängerung von mehr als 450 Millisekunden wurde bei insgesamt 11 (1,9%) Patienten nach Erhalt von Granisetron, 8 (2,7%) auf oralem Granisetron und 3 (1,1%) auf dem Pflaster beobachtet. Bei keinem Patienten in dieser Studie wurde eine neue QTcF-Verlängerung von mehr als 480 Millisekunden beobachtet. In dieser Studie wurden keine Arrhythmien festgestellt.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit anderen Granisetron-Formulierungen berichtet wurden, umfassen Folgendes:

Gastrointestinal: Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung, Erhöhung der ALT- und AST-Spiegel, Übelkeit und Erbrechen

Herz-Kreislauf: Hypertonie, Hypotonie, Angina pectoris, Vorhofflimmern und Synkope wurden selten beobachtet

Zentrales Nervensystem: Schwindel, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Angstzustände, Schläfrigkeit und Asthenie

Überempfindlichkeit: seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, manchmal schwerwiegend (z. Anaphylaxie, Atemnot, Hypotonie, Urtikaria) wurden berichtet

Andere: Fieber; Ereignisse, die häufig mit einer Chemotherapie verbunden sind, wurden ebenfalls berichtet: Leukopenie, verminderter Appetit, Anämie, Alopezie, Thrombozytopenie.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Jie Dan nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände: Reaktionen an der Applikationsstelle (Schmerzen, Juckreiz, Erythem, Hautausschlag, Reizung, Vesikel, Verbrennung, Verfärbung, Urtikaria); Pflaster ohne Adhäsion)

Herzerkrankungen: Bradykardie, Brustschmerzen, Herzklopfen, Sick-Sinus-Syndrom

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheit von Sancuso wurde bei insgesamt 404 Patienten untersucht, die sich einer Chemotherapie unterzogen und an zwei doppelblinden Vergleichsstudien mit einer Patch-Behandlungsdauer von bis zu 7 Tagen teilnahmen. Zu den Kontrollgruppen gehörten insgesamt 406 Patienten, die 1 bis 5 Tage lang eine tägliche Dosis von 2 mg oralem Granisetron erhielten.

Nebenwirkungen traten bei 8,7% (35/404) der Patienten auf, die Sancuso erhielten, und bei 7,1% (29/406) der Patienten, die orales Granisetron erhielten. Die häufigste Nebenwirkung war Verstopfung, die bei 5,4% der Patienten in der Sancuso-Gruppe und 3,0% der Patienten in der oralen Granisetron-Gruppe auftrat.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mindestens 3% der mit Sancuso oder oralem Granisetron behandelten Patienten aufgetreten sind.

Tabelle 1: Inzidenz von Nebenwirkungen bei doppelblinden, aktiv vergleichenden kontrollierten Studien bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten (Ereignisse ≥ 3% in beiden Gruppen)

5-HT3-Rezeptorantagonisten wie Granisetron können mit Arrhythmien oder EKG-Anomalien assoziiert sein. Drei EKGs wurden an 588 Patienten in einer randomisierten, doppelblinden Doppelblindstudie der Parallelgruppe durchgeführt: zu Studienbeginn vor der Behandlung, am ersten Tag der Chemotherapie und 5 bis 7 Tage nach Beginn der Chemotherapie. Eine QTcF-Verlängerung von mehr als 450 Millisekunden wurde bei insgesamt 11 (1,9%) Patienten nach Erhalt von Granisetron, 8 (2,7%) auf oralem Granisetron und 3 (1,1%) auf dem Pflaster beobachtet. Bei keinem Patienten in dieser Studie wurde eine neue QTcF-Verlängerung von mehr als 480 Millisekunden beobachtet. In dieser Studie wurden keine Arrhythmien festgestellt.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit anderen Granisetron-Formulierungen berichtet wurden, umfassen Folgendes:

Gastrointestinal: Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung, Erhöhung der ALT- und AST-Spiegel, Übelkeit und Erbrechen

Herz-Kreislauf: Hypertonie, Hypotonie, Angina pectoris, Vorhofflimmern und Synkope wurden selten beobachtet

Zentrales Nervensystem: Schwindel, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Angstzustände, Schläfrigkeit und Asthenie

Überempfindlichkeit: seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, manchmal schwerwiegend (z. Anaphylaxie, Atemnot, Hypotonie, Urtikaria) wurden berichtet

Andere: Fieber; Ereignisse, die häufig mit einer Chemotherapie verbunden sind, wurden ebenfalls berichtet: Leukopenie, verminderter Appetit, Anämie, Alopezie, Thrombozytopenie.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Sancuso nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände: Reaktionen an der Applikationsstelle (Schmerzen, Juckreiz, Erythem, Hautausschlag, Reizung, Vesikel, Verbrennung, Verfärbung, Urtikaria); Pflaster ohne Adhäsion)

Herzerkrankungen: Bradykardie, Brustschmerzen, Herzklopfen, Sick-Sinus-Syndrom

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Granisetronhydrochlorid. Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen. Eine Überdosierung von bis zu 38,5 mg Granisetronhydrochlorid-Injektion wurde ohne Symptome oder nur das Auftreten leichter Kopfschmerzen berichtet.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung von Granisetron. Bei Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen.

Eine Überdosierung von bis zu 38,5 mg Granisetronhydrochlorid als einzelne intravenöse Injektion wurde ohne Symptome oder nur mit leichtem Auftreten von Kopfschmerzen berichtet.

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung mit Jie Dan gemeldet.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung von Granisetron. Bei Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen.

Eine Überdosierung von bis zu 38,5 mg Granisetronhydrochlorid als einzelne intravenöse Injektion wurde ohne Symptome oder nur mit leichtem Auftreten von Kopfschmerzen berichtet.

In klinischen Studien wurden keine Fälle einer Überdosierung mit Sancuso gemeldet.

Die Wirkung von Granisetron auf die QTc-Verlängerung wurde in einer randomisierten, einblinden, positiven (Moxifloxacin 400 mg) und placebokontrollierten Parallelstudie an gesunden Probanden bewertet. Insgesamt 120 Probanden wurden Jie Dan-Pflaster (n = 60) oder intravenöses Granisetron (10 µg / kg über 30 Sekunden; n = 60) verabreicht. In einer Studie mit nachgewiesener Fähigkeit, kleine Effekte zu erkennen, lag die Obergrenze des 90% -Konfidenzintervalls für das größte placebokontrollierte, zu Studienbeginn korrigierte QTc basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) für Jie Dan unter 10 ms. Diese Studie legt nahe, dass Jie Dan keine signifikanten Auswirkungen auf die QT-Verlängerung hat.

In Studien mit Granisetron wurden keine Hinweise auf eine Wirkung auf die Plasmaprolaktin- oder Aldosteronkonzentration gefunden.

Die Auswirkung auf die oro-cecal Transitzeit nach Anwendung von Jie Dan wurde nicht untersucht. Die Injektion von Granisetronhydrochlorid zeigte bei gesunden Probanden, denen eine einzelne intravenöse Infusion von 50 µg / kg oder 200 µg / kg verabreicht wurde, keinen Einfluss auf die oro-cecal Transitzeit. Einzelne und mehrere orale Dosen von Granisetronhydrochlorid verlangsamten den Dickdarmtransit bei gesunden Probanden.

Die Wirkung von Granisetron auf die QTc-Verlängerung wurde in einer randomisierten, einblinden, positiven (Moxifloxacin 400 mg) und placebokontrollierten Parallelstudie an gesunden Probanden bewertet. Insgesamt 120 Probanden wurden Sancuso-Pflaster (n = 60) oder intravenöses Granisetron (10 µg / kg über 30 Sekunden; n = 60) verabreicht. In einer Studie mit nachgewiesener Fähigkeit, kleine Effekte zu erkennen, lag die Obergrenze des 90% -Konfidenzintervalls für das größte placebokontrollierte, zu Studienbeginn korrigierte QTc basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) für Sancuso unter 10 ms. Diese Studie legt nahe, dass Sancuso keine signifikanten Auswirkungen auf die QT-Verlängerung hat.

In Studien mit Granisetron wurden keine Hinweise auf eine Wirkung auf die Plasmaprolaktin- oder Aldosteronkonzentration gefunden.

Die Auswirkung auf die oro-cecal Transitzeit nach Anwendung von Sancuso wurde nicht untersucht. Die Injektion von Granisetronhydrochlorid zeigte bei gesunden Probanden, denen eine einzelne intravenöse Infusion von 50 µg / kg oder 200 µg / kg verabreicht wurde, keinen Einfluss auf die oro-cecal Transitzeit. Einzelne und mehrere orale Dosen von Granisetronhydrochlorid verlangsamten den Dickdarmtransit bei gesunden Probanden.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Strahlung (entweder Ganzkörperbestrahlung oder fraktionierte Bauchstrahlung)

Die empfohlene Dosierung von oralem Jie Dan (Granisetron) für Erwachsene beträgt 2 mg einmal täglich. Zwei 1-mg-Tabletten oder 10 ml Jie Dan (Granisetron) Oral Solution (2 Teelöffel, entsprechend 2 mg Granisetron) werden innerhalb von 1 Stunde nach der Bestrahlung eingenommen.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Verwendung bei älteren Menschen

Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

WIE LIEFERT

Tabletten

Weiße, dreieckige, bikonvexe, filmbeschichtete Tabletten; Tabletten werden auf einer Seite mit K1 geprägt.

1 mg Nutzungseinheit 2: NDC 0004-0241-33

1 mg Einzelstück Paket 20er Jahre : NDC 0004-0241-26 (nur für den institutionellen Gebrauch bestimmt)

Lagerung

Zwischen 15 ° und 30 ° C lagern. Behälter fest verschlossen halten. Vor Licht schützen.

Orale Lösung

Klar, orangefarben, mit orangefarbenem Geschmack, 2 mg / 10 ml, in 30-ml-Bernsteinglasflaschen mit kindersicheren Verschlüssen: NDC 0004-0237-09

Lagerung

Bei 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) erlaubt. Halten Sie die Flasche fest geschlossen und aufrecht aufbewahrt. Vor Licht schützen.

Vertrieb durch: Roche Laboratories Inc.340 Kingsland Street, Nutley, New Jersey 07110-1199. Überarbeitet: September 2009.

SEITENWIRKUNGEN

Bei Jie Dan wurde über eine QT-Verlängerung berichtet (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN und DROGEN-INTERAKTIONEN).

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen

Über 3700 Patienten haben Jie Dan (Granisetron) -Tabletten in klinischen Studien mit emetogenen Krebstherapien erhalten, die hauptsächlich aus Cyclophosphamid- oder Cisplatin-Therapien bestehen.

Bei Patienten, die Jie Dan (Granisetron) Tablets 1 mg für 1, 7 oder 14 Tage oder 2 mg täglich für 1 Tag erhalten, sind unerwünschte Erfahrungen bei mehr als 5% der Patienten mit Vergleichs- und Placebo-Inzidenzen aufgeführt Tabelle 4.

Tabelle 4 Haupt unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien¹

Andere in klinischen Studien berichtete unerwünschte Ereignisse waren:

Gastrointestinal: In eintägigen Dosierungsstudien, in denen unerwünschte Ereignisse 7 Tage lang gesammelt wurden, wurden Übelkeit (20%) und Erbrechen (12%) nach dem 24-Stunden-Bewertungszeitraum für die Wirksamkeit als unerwünschte Ereignisse registriert.

Leber: In Vergleichsstudien trat bei 5% bzw. 6% der Patienten eine Erhöhung der AST- und ALT-Tabletten (> 2-fache der Obergrenze des Normalwerts) nach Verabreichung von Jie Dan-Tabletten (Granisetron) auf. Diese Frequenzen unterschieden sich nicht signifikant von denen bei Komparatoren (AST: 2%; ALT: 9%).

Herz-Kreislauf: Hypertonie (1%); Hypotonie, Angina pectoris, Vorhofflimmern und Synkope wurden selten beobachtet.

Zentrales Nervensystem: Schwindel (5%), Schlaflosigkeit (5%), Angst (2%), Schläfrigkeit (1%). Ein Fall, der mit extrapyramidalen Symptomen vereinbar, aber nicht diagnostisch ist, wurde bei einem Patienten berichtet, der mit Jie Dan-Tabletten (Granisetron) behandelt wurde.

Überempfindlichkeit: Seltene Fälle von manchmal schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Atemnot, Hypotonie, Urtikaria) wurden berichtet.

Andere: Fieber (5%). Ereignisse, die häufig mit einer Chemotherapie verbunden sind, wurden ebenfalls berichtet: Leukopenie (9%), verminderter Appetit (6%), Anämie (4%), Alopezie (3%), Thrombozytopenie (2%).

Über 5000 Patienten haben in klinischen Studien injizierbaren Jie Dan (Granisetron) erhalten.

Tabelle 5 gibt die Vergleichshäufigkeit der fünf häufig berichteten unerwünschten Ereignisse (≥ 3%) bei Patienten an, die in eintägigen Chemotherapie-Studien eine Jie Dan-Injektion (Granisetron) von 40 µg / kg erhalten. Diese Patienten erhielten während des Zeitraums von 24 Stunden nach der Verabreichung der Jie Dan (Granisetron) -Injektion eine Chemotherapie, hauptsächlich Cisplatin, und intravenöse Flüssigkeiten.

Tabelle 5: Haupt unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien - Eintägige Chemotherapie

In Ermangelung einer Placebogruppe besteht Unsicherheit darüber, wie viele dieser Ereignisse Jie Dan (Granisetron) zugeschrieben werden sollten, mit Ausnahme von Kopfschmerzen, die deutlich häufiger auftraten als in Vergleichsgruppen.

Strahlungsinduzierte Übelkeit und Erbrechen

In kontrollierten klinischen Studien waren die unerwünschten Ereignisse, die von Patienten berichtet wurden, die Jie Dan-Tabletten (Granisetron) und gleichzeitige Bestrahlung erhielten, ähnlich denen, die von Patienten berichtet wurden, die vor der Chemotherapie Jie Dan-Tabletten (Granisetron) erhielten. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren Durchfall, Asthenie und Verstopfung. Kopfschmerzen waren jedoch bei dieser Patientenpopulation weniger verbreitet.

Postmarketing-Erfahrung

Bei Jie Dan wurde über eine QT-Verlängerung berichtet (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN und DROGEN-INTERAKTIONEN).

Drogeninteraktionen

Granisetron induziert oder hemmt das drogenmetabolisierende Enzymsystem P-450 in vitro nicht. Es gab keine endgültigen Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien zur Untersuchung der pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln. Beim Menschen wurde die Jie Dan (Granisetron) -Injektion jedoch sicher mit Arzneimitteln verabreicht, die Benzodiazepine, Neuroleptika und Anti-Ulcer-Medikamente darstellen, die üblicherweise mit antiemetischen Behandlungen verschrieben werden. Die Injektion von Jie Dan (Granisetron) scheint auch nicht mit emetogenen Krebschemotherapien zu interagieren. Da Granisetron durch hepatische Cytochrom P-450-Arzneimittel metabolisierende Enzyme metabolisiert wird, können Induktoren oder Inhibitoren dieser Enzyme die Clearance und damit die Halbwertszeit von Granisetron verändern. Bei anästhesierten Patienten wurden keine spezifischen Interaktionsstudien durchgeführt. Darüber hinaus wird die Aktivität der Cytochrom P-450-Unterfamilie 3A4 (die am Metabolismus einiger der wichtigsten narkotischen Analgetika beteiligt ist) von Jie Dan (Granisetron) in vitro nicht verändert.

In In mikrosomalen In-vitro-Studien am Menschen hemmte Ketoconazol die Ringoxidation von Jie Dan (Granisetron). Die klinische Bedeutung pharmakokinetischer In-vivo-Wechselwirkungen mit Ketoconazol ist jedoch nicht bekannt. In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen führte die Induktion von Leberenzymen mit Phenobarbital zu einem Anstieg der gesamten Plasma-Clearance von intravenösem Jie Dan (Granisetron) um 25%. Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist nicht bekannt.

Bei Jie Dan (Granisetron) wurde über eine QT-Verlängerung berichtet. Die Anwendung von Jie Dan (Granisetron) bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und / oder arrhythmogen sind, kann klinische Folgen haben.

WARNHINWEISE

Keine Informationen zur Verfügung gestellt.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Jie Dan (Granisetron) ist kein Medikament, das die Magen- oder Darmperistaltik stimuliert. Es sollte nicht anstelle von nasogastrischer Absaugung verwendet werden. Die Anwendung von Jie Dan (Granisetron) bei Patienten nach einer Bauchoperation oder bei Patienten mit chemotherapieinduzierter Übelkeit und Erbrechen kann einen fortschreitenden Ileus und / oder eine Magendistanz maskieren.

Eine angemessene QT-Bewertung wurde nicht durchgeführt, aber bei Jie Dan (Granisetron) wurde über eine QT-Verlängerung berichtet. Daher sollte Jie Dan (Granisetron) bei Patienten mit bereits bestehenden Arrhythmien oder Herzführungsstörungen mit Vorsicht angewendet werden, da dies zu klinischen Folgen führen kann. Patienten mit Herzerkrankungen, einer kardiotoxischen Chemotherapie, gleichzeitigen Elektrolytanomalien und / oder Begleitmedikamenten, die das QT-Intervall verlängern, sind besonders gefährdet.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie wurden Ratten oral mit Granisetron 1, 5 oder 50 mg / kg / Tag (6, 30 oder 300 mg / m² / Tag) behandelt. Die Dosis von 50 mg / kg / Tag wurde in Woche 59 aufgrund der Toxizität auf 25 mg / kg / Tag (150 mg / m² / Tag) reduziert. Für eine 50 kg schwere Person mit durchschnittlicher Höhe (1,46 m² Körperoberfläche) entsprechen diese Dosen dem 4-, 20- und 101-fachen der empfohlenen klinischen Dosis (1,48 mg / m², oral) auf Körperoberflächenbasis. Die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und Adenomen bei Männern, die mit 5 mg / kg / Tag behandelt wurden, war statistisch signifikant erhöht (30 mg / m² / Tag, 20-fache empfohlene menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche) und darüber, und bei Frauen, die mit 25 mg / kg / Tag behandelt wurden (150 mg / m² / Tag, 101-fache empfohlene menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche). Bei einer Dosis von 1 mg / kg / Tag (6 mg / m² / Tag, 4-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) bei Männern und 5 mg / kg / Tag (30 mg / m²) wurde kein Anstieg der Lebertumoren beobachtet / Tag, 20-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) bei Frauen. In einer 12-monatigen oralen Toxizitätsstudie führte die Behandlung mit Granisetron 100 mg / kg / Tag (600 mg / m² / Tag, 405-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) bei männlichen und weiblichen Ratten zu hepatozellulären Adenomen, während dies nicht der Fall war Tumoren wurden in den Kontrollratten gefunden. Eine 24-monatige Studie zur Kanzerogenität von Mäusen mit Granisetron zeigte keinen statistisch signifikanten Anstieg der Tumorinzidenz, aber die Studie war nicht schlüssig.

Aufgrund der Tumorbefunde in Rattenstudien sollte Jie Dan (Granisetronhydrochlorid) nur in der Dosis und für die empfohlene Indikation verschrieben werden (siehe ANZEIGEN UND VERWENDUNG sowie DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Granisetron war im In-vitro-Ames-Test und im Maus-Lymphomzell-Forward-Mutationstest sowie im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Test und in-vitro- und Ex-vivo-Ratten-Hepatozyten-UDS-Tests nicht mutagen. Es führte jedoch in vitro zu einem signifikanten Anstieg der UDS in HeLa-Zellen und in einem In-vitro-Test zur chromosomalen Aberration des menschlichen Lymphozyten.

Es wurde festgestellt, dass Granisetron in oralen Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag (600 mg / m² / Tag, 405-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und die Fortpflanzungsleistung männlicher und weiblicher Ratten hat.

Schwangerschaft

Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie B .

Reproduktionsstudien wurden an trächtigen Ratten in oralen Dosen von bis zu 125 mg / kg / Tag durchgeführt (750 mg / m² / Tag, 507-fache empfohlene menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche) und trächtige Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 32 mg / kg / Tag (378 mg / m² / Tag, 255-fache empfohlene menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche) und haben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus durch Granisetron ergeben. Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte dieses Medikament während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Granisetron in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn Jie Dan (Granisetron) einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Während klinischer Studien erhielten 325 Patienten ab 65 Jahren Jie Dan (Granisetron) -Tabletten; 298 waren 65 bis 74 Jahre alt und 27 waren 75 Jahre oder älter. Wirksamkeit und Sicherheit wurden mit zunehmendem Alter aufrechterhalten.

ÜBERDOSE

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Granisetronhydrochlorid. Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen. Eine Überdosierung von bis zu 38,5 mg Granisetronhydrochlorid-Injektion wurde ohne Symptome oder nur das Auftreten leichter Kopfschmerzen berichtet.

KONTRAINDIKATIONEN

Jie Dan (Granisetron) ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Medikament oder einen seiner Bestandteile kontraindiziert.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Granisetron ist ein selektives 5-Hydroxytryptamin₃ (5-HT₃) Rezeptorantagonist mit geringer oder keiner Affinität zu anderen Serotoninrezeptoren, einschließlich 5-HT₁;; 5-HT_1A;; 5-HT_{1B / C};; 5-HT₂;; für Alpha₁-, Alpha₂- oder Beta-Adrenorezeptoren; für Dopamin-D₂;; oder für Histamin-H₁;; Benzodiazepin; Picrotoxin- oder Opioidrezeptoren.

Serotoninrezeptoren des 5-HT₃ Typ befinden sich peripher an den vagalen Nervenenden und zentral in der Chemorezeptor-Auslösezone des Gebiets postrema. Während einer Chemotherapie, die Erbrechen induziert, setzen mukosale Enterochromaffinzellen Serotonin frei, das 5-HT stimuliert₃ Rezeptoren. Dies ruft einen vagalen afferent Ausfluss hervor und führt zu Erbrechen. Tierversuche zeigen, dass bei der Bindung an 5-HT₃ Rezeptoren, Granisetron blockiert die Serotoninstimulation und anschließendes Erbrechen nach emetogenen Reizen wie Cisplatin. Im Frettchen-Tiermodell verhinderte eine einzelne Granisetron-Injektion das Erbrechen aufgrund von hochdosiertem Cisplatin oder das Erbrechen innerhalb von 5 bis 30 Sekunden.

In den meisten Studien am Menschen hatte Granisetron nur geringe Auswirkungen auf Blutdruck, Herzfrequenz oder EKG. In anderen Studien wurden keine Hinweise auf eine Auswirkung auf die Plasmaprolaktin- oder Aldosteronkonzentration gefunden.

Nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe verlangsamten Jie Dan-Tabletten (Granisetron) den Darmtransit bei normalen Freiwilligen. Jie Dan (Granisetron) hatte jedoch keinen Einfluss auf die oro-cecal Transitzeit bei normalen Probanden, wenn es als einzelne intravenöse (IV) Infusion von 50 µg / kg oder 200 µg / kg verabreicht wurde.

Pharmakokinetik

Bei gesunden Probanden und erwachsenen Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, ergab die Verabreichung von Jie Dan-Tabletten (Granisetron) mittlere pharmakokinetische Daten, die in Tabelle 1 gezeigt wurden.

Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter (Median [Bereich]) nach Jie Dan-Tabletten (Granisetronhydrochlorid)

Eine 2-mg-Dosis der oralen Lösung von Jie Dan (Granisetron) ist bioäquivalent zur entsprechenden Dosis von Jie Dan-Tabletten (Granisetron) (1 mg x 2) und kann synonym verwendet werden.

Absorption

Wenn Jie Dan (Granisetron) -Tabletten zusammen mit Nahrungsmitteln verabreicht wurden, war die AUC um 5% und die Cmax um 30% bei nicht nüchternen gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 10 mg erhielten, verringert.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 65% und Granisetron verteilt sich frei zwischen Plasma und roten Blutkörperchen.

Stoffwechsel

Der Granisetron-Metabolismus beinhaltet N-Demethylierung und aromatische Ringoxidation, gefolgt von Konjugation. In-vitro-Lebermikrosomale Studien zeigen, dass der Hauptstoffwechselweg von Granisetron durch Ketoconazol gehemmt wird, was auf einen durch die Cytochrom P-450 3A-Unterfamilie vermittelten Stoffwechsel hinweist. Tierversuche legen nahe, dass einige der Metaboliten auch 5-HT haben können₃ Rezeptorantagonistenaktivität.

Beseitigung

Die Clearance erfolgt überwiegend durch den Leberstoffwechsel. Bei normalen Probanden werden ungefähr 11% der oral verabreichten Dosis innerhalb von 48 Stunden unverändert im Urin eliminiert. Der Rest der Dosis wird als Metaboliten ausgeschieden, 48% im Urin und 38% im Kot.

Subpopulationen

Geschlecht

Die Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Jie Dan (Granisetron) -Tabletten wurden nicht untersucht. Nach intravenöser Infusion von Jie Dan (Granisetron) wurde jedoch kein Unterschied in der mittleren AUC zwischen Männern und Frauen festgestellt, obwohl Männer im Allgemeinen eine höhere Cmax hatten.

Bei älteren und pädiatrischen Patienten sowie bei Patienten mit Nierenversagen oder Leberfunktionsstörungen wurde die Pharmakokinetik von Granisetron nach Verabreichung von intravenösem Jie Dan (Granisetron) bestimmt.

Ältere

Die Bereiche der pharmakokinetischen Parameter bei älteren Freiwilligen (Durchschnittsalter 71 Jahre), denen eine intravenöse Einzeldosis von 40 µg / kg Jie Dan (Granisetron) Injektion verabreicht wurde, waren im Allgemeinen ähnlich wie bei jüngeren gesunden Probanden. Die Mittelwerte waren für die Clearance niedriger und für die Halbwertszeit bei älteren Menschen länger.

Patienten mit Nierenversagen

Die Gesamtclearance von Granisetron wurde bei Patienten mit schwerem Nierenversagen, die eine intravenöse Einzeldosis von 40 µg / kg Jie Dan (Granisetron) Injection erhielten, nicht beeinflusst.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine pharmakokinetische Studie mit intravenösem Jie Dan (Granisetron) bei Patienten mit Leberfunktionsstörung aufgrund neoplastischer Leberbeteiligung zeigte, dass sich die Gesamtclearance im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung ungefähr halbiert hatte. Angesichts der großen Variabilität der bei Patienten festgestellten pharmakokinetischen Parameter ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht erforderlich.

Pädiatrische Patienten

Eine pharmakokinetische Studie bei pädiatrischen Krebspatienten (2 bis 16 Jahre), bei der eine intravenöse Einzeldosis von 40 µg / kg Jie Dan (Granisetron) Injection verabreicht wurde, zeigte, dass das Verteilungsvolumen und die Gesamtclearance mit dem Alter zunahmen. Für die maximale Plasmakonzentration oder die terminale Plasma-Halbwertszeit wurde keine Beziehung zum Alter beobachtet. Wenn das Verteilungsvolumen und die Gesamtclearance an das Körpergewicht angepasst werden, ist die Pharmakokinetik von Granisetron bei pädiatrischen und erwachsenen Krebspatienten ähnlich.

Klinische Studien

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen

Jie Dan (Granisetron) Tabletten verhindern Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit anfänglichen und wiederholten Kursen der emetogenen Krebstherapie, wie aus 24-Stunden-Wirksamkeitsdaten aus Studien mit mäßig und hochemetogener Chemotherapie hervorgeht.

Mäßig emetogene Chemotherapie

In der ersten Studie wurden Jie Dan-Tabletten (Granisetron) mit Dosen von 0,25 mg bis 2 mg zweimal täglich verglichen, wobei 930 Krebspatienten hauptsächlich Cyclophosphamid, Carboplatin und Cisplatin (20 mg / m² bis 50 mg / m²) erhielten. Die Wirksamkeit beruhte auf einer vollständigen Reaktion (dh keinem Erbrechen, keiner mittelschweren oder schweren Übelkeit, keinen Rettungsmedikamenten), keinem Erbrechen und keiner Übelkeit. Tabelle 2 fasst die Ergebnisse dieser Studie zusammen.

Tabelle 2: Prävention von Übelkeit und Erbrechen 24 Stunden nach der Chemotherapie¹

Ergebnisse einer zweiten doppelblinden, randomisierten Studie zur Bewertung von Jie Dan (Granisetron) -Tabletten 2 mg einmal täglich und Jie Dan (Granisetron) -Tabletten 1 mg zweimal täglich wurden mit Prochlorperazin 10 mg verglichen, das aus einer historischen Kontrolle abgeleitet wurde. Nach 24 Stunden gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit zwischen den beiden Jie Dan (Granisetron) -Tablet-Regimen. Beide Therapien waren dem Prochlorperazin-Kontrollschema statistisch überlegen (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Prävention von Übelkeit und Erbrechen 24 Stunden nach der Chemotherapie¹

Die Ergebnisse eines Jie Dan (Granisetron) Tablets mit 2 mg täglich alleinigem Behandlungsarm in einer dritten doppelblinden, randomisierten Studie wurden mit Prochlorperazin (PCPZ), 10 mg bid, verglichen, das aus einer historischen Kontrolle abgeleitet wurde. Die 24-Stunden-Ergebnisse für Jie Dan (Granisetron) Tablets 2 mg täglich waren PCPZ für alle Wirksamkeitsparameter statistisch überlegen: vollständige Reaktion (58%), kein Erbrechen (79%), keine Übelkeit (51%), Gesamtkontrolle (49%) ). Die PCPZ-Raten sind in Tabelle 3 gezeigt.

Cisplatin-basierte Chemotherapie

In der ersten Doppelblindstudie wurden Jie Dan (Granisetron) Tablets 1 mg bid im Vergleich zu Placebo (historische Kontrolle) bei 119 Krebspatienten verglichen, die hochdosiertes Cisplatin (mittlere Dosis 80 mg / m²) erhielten. Nach 24 Stunden war Jie Dan (Granisetron) Tablets 1 mg bid in allen Wirksamkeitsparametern Placebo (historische Kontrolle) signifikant (P <0,001) überlegen (historische Kontrolle): vollständige Reaktion (52%), kein Erbrechen (56%) und keine Übelkeit (45%) ). Die Placebo-Raten betrugen 7%, 14% bzw. 7% für die drei Wirksamkeitsparameter.

Die Ergebnisse einer Jie Dan (Granisetron) -Tablette 2 mg einmal täglich allein in einer zweiten doppelblinden, randomisierten Studie wurden mit Jie Dan (Granisetron) -Tabletten 1 mg zweimal täglich und placebokonhistorischen Kontrollen verglichen. Die 24-Stunden-Ergebnisse für Jie Dan (Granisetron) Tablets 2 mg einmal täglich waren: vollständige Reaktion (44%), kein Erbrechen (58%), keine Übelkeit (46%), Gesamtkontrolle (40%). Die Wirksamkeit von Jie Dan (Granisetron) -Tabletten 2 mg einmal täglich war vergleichbar mit Jie Dan (Granisetron) -Tabletten 1 mg zweimal täglich und statistisch überlegen gegenüber Placebo. Die Placebo-Raten betrugen für die vier Parameter 7%, 14%, 7% bzw. 7%.

Es wurde keine kontrollierte Studie durchgeführt, in der die Granisetron-Injektion mit der oralen Formulierung verglichen wurde, um chemotherapieinduzierte Übelkeit und Erbrechen zu verhindern.

Strahlungsinduzierte Übelkeit und Erbrechen

Ganzkörperbestrahlung

In einer doppelblinden randomisierten Studie zeigten 18 Patienten, die Jie Dan (Granisetron) -Tabletten erhielten, 2 mg täglich, einen signifikant höheren antiemetischen Schutz als Patienten in einer historischen Negativkontrollgruppe, die konventionelle (nicht 5-HT) erhielten₃ Antagonist) Antiemetika. Die Gesamtbestrahlung des Körpers bestand aus 11 Fraktionen von 120 cGy, die über 4 Tage verabreicht wurden, mit drei Fraktionen an jedem der ersten 3 Tage und zwei Fraktionen am vierten Tag. Jie Dan (Granisetron) Tabletten wurden eine Stunde vor der ersten Strahlungsfraktion eines jeden Tages verabreicht.

22% (22%) der mit Jie Dan (Granisetron) -Tabletten behandelten Patienten hatten während des gesamten 4-tägigen Dosierungszeitraums kein Erbrechen oder keine Rettungsantimetika, verglichen mit 0% der Patienten in der historischen Negativkontrollgruppe (P <0,01) ).

Darüber hinaus zeigten Patienten, die Jie Dan-Tabletten (Granisetron) erhielten, am ersten Strahlungstag und während des 4-tägigen Behandlungszeitraums signifikant weniger emetische Episoden als Patienten in der historischen Negativkontrollgruppe. Die mediane Zeit bis zur ersten emetischen Episode betrug 36 Stunden für Patienten, die Jie Dan-Tabletten (Granisetron) erhielten.

Fraktionierte Bauchstrahlung

Die Wirksamkeit von Jie Dan-Tabletten (Granisetron), 2 mg täglich, wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten randomisierten Studie mit 260 Patienten bewertet. Jie Dan (Granisetron) Tabletten wurden 1 Stunde vor der Bestrahlung verabreicht und bestanden aus bis zu 20 täglichen Fraktionen von jeweils 180 bis 300 cGy. Die Ausnahmen waren Patienten mit Seminom oder Patienten, die eine Bestrahlung des gesamten Abdomens erhielten und zunächst 150 cGy pro Fraktion erhielten. Der Oberbauch wurde mit einer Feldgröße von mindestens 100 cm² bestrahlt.

Der Anteil der Patienten ohne Erbrechen und der Patienten ohne Übelkeit für Jie Dan-Tabletten (Granisetron) im Vergleich zu Placebo war 24 Stunden nach der Bestrahlung unabhängig von der Strahlendosis statistisch signifikant (P <0,0001). Jie Dan (Granisetron) war Placebo bei Patienten, die bis zu 10 tägliche Strahlungsfraktionen erhielten, überlegen, Placebo jedoch bei Patienten, die 20 Fraktionen erhielten, nicht überlegen.

Patienten, die mit Jie Dan-Tabletten (granisetron) (n = 134) behandelt wurden, hatten eine signifikant längere Zeit bis zur ersten Episode des Erbrechens (35 Tage vs. 9 Tage P <0,001) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (n = 126), und eine signifikant längere Zeit bis zur ersten Übelkeitsepisode (11 Tage vs. 1 Tag, P <0,001). Jie Dan (Granisetron) bot einen signifikant besseren Schutz vor Übelkeit und Erbrechen als Placebo.

Absorption

Granisetron kreuzt intakte Haut durch einen passiven Diffusionsprozess in den systemischen Kreislauf.

Nach einer 7-tägigen Anwendung von Jie Dan bei 24 gesunden Probanden wurde eine hohe Variabilität der systemischen Exposition zwischen den Probanden beobachtet. Die maximale Konzentration wurde nach der Anwendung des Pflasters nach ungefähr 48 Stunden (Bereich: 24-168 Stunden) erreicht. Die mittlere Cmax betrug 5,0 ng / ml (CV: 170%) und die mittlere AUC0-168hr betrug 527 ng-hr / ml (CV: 173%).

Mittlere Plasmakonzentration von Granisetron (Mittelwert ± SD)

Basierend auf dem Maß des Restgehalts des Pflasters nach dem Entfernen werden nach 7-tägiger Pflasteranwendung ungefähr 66% (SD: ± 10,9) Granisetron geliefert.

Nach aufeinanderfolgender Anwendung von zwei Jie Dan-Pflastern, jeweils sieben Tage lang, wurden die Granisetronspiegel während des Untersuchungszeitraums beibehalten, wobei Anzeichen einer minimalen Akkumulation erkennbar waren. Die mittlere Plasmakonzentration 24 Stunden nach der zweiten Pflasterapplikation war aufgrund des verbleibenden Granisetrons aus dem ersten Pflaster 1,5-fach höher. Als die Plasmakonzentration nach der zweiten Pflasteranwendung anstieg, nahm der Unterschied ab und die mittlere Plasmakonzentration nach 48 Stunden war nach dem zweiten Pflaster 1,3-fach höher als nach dem ersten Pflaster.

In einer Studie zur Bewertung der Auswirkung von Wärme auf die transdermale Abgabe von Granisetron von Jie Dan bei gesunden Probanden wurde ein Wärmekissen mit einer Durchschnittstemperatur von 42 ° C (107,6 ° F) über das Pflaster täglich 4 Stunden lang angewendet die 5-tägige Verschleißdauer. Die Anwendung des Wärmekissens war mit einem Anstieg der Plasma-Granisetron-Konzentrationen während des Zeitraums der Anwendung des Wärmekissens verbunden. Die erhöhte Plasmakonzentration nahm nach Entfernung des Wärmekissens ab. Die mittlere Cmax bei intermittierender Wärmeexposition war 6% höher als ohne Wärme. Die mittleren partiellen AUCs über 6 Stunden bei 4-stündiger Wärmeleitung (AUC0-6, AUC24-30 und AUC48-54) waren mit einem Wärmekissen 4,9-, 1,4- bzw. 1,1-fach höher als ohne Wärmekissen. Ein Wärmekissen sollte nicht über oder in der Nähe des Jie Dan-Pflasters angebracht werden.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 65%. Granisetron verteilt sich frei zwischen Plasma und roten Blutkörperchen.

Stoffwechsel

Der Granisetron-Metabolismus beinhaltet N-Demethylierung und aromatische Ringoxidation, gefolgt von Konjugation. In vitro Lebermikrosomale Studien zeigen, dass der Hauptstoffwechselweg von Granisetron durch Ketoconazol gehemmt wird, was auf einen durch die Cytochrom P-450 3A-Unterfamilie vermittelten Stoffwechsel hindeutet. Tierstudien legen nahe, dass einige der Metaboliten auch eine 5-HT3-Rezeptorantagonistenaktivität aufweisen können.

Beseitigung

Die Clearance erfolgt überwiegend durch den Leberstoffwechsel. Basierend auf einer Studie mit intravenöser Injektion werden ungefähr 12% der Dosis innerhalb von 48 Stunden unverändert im Urin gesunder Probanden ausgeschieden. Der Rest der Dosis wird als Metaboliten ausgeschieden, 49% im Urin und 34% im Kot.

Absorption

Granisetron kreuzt intakte Haut durch einen passiven Diffusionsprozess in den systemischen Kreislauf.

Nach einer 7-tägigen Anwendung von Sancuso bei 24 gesunden Probanden wurde eine hohe Variabilität der systemischen Exposition zwischen den Probanden beobachtet. Die maximale Konzentration wurde nach der Anwendung des Pflasters nach ungefähr 48 Stunden (Bereich: 24-168 Stunden) erreicht. Die mittlere Cmax betrug 5,0 ng / ml (CV: 170%) und die mittlere AUC0-168hr betrug 527 ng-hr / ml (CV: 173%).

Mittlere Plasmakonzentration von Granisetron (Mittelwert ± SD)

Basierend auf dem Maß des Restgehalts des Pflasters nach dem Entfernen werden nach 7-tägiger Pflasteranwendung ungefähr 66% (SD: ± 10,9) Granisetron geliefert.

Nach aufeinanderfolgender Anwendung von zwei Sancuso-Pflastern, jeweils sieben Tage lang, wurden die Granisetronspiegel während des Untersuchungszeitraums beibehalten, wobei Anzeichen einer minimalen Akkumulation erkennbar waren. Die mittlere Plasmakonzentration 24 Stunden nach der zweiten Pflasterapplikation war aufgrund des verbleibenden Granisetrons aus dem ersten Pflaster 1,5-fach höher. Als die Plasmakonzentration nach der zweiten Pflasteranwendung anstieg, nahm der Unterschied ab und die mittlere Plasmakonzentration nach 48 Stunden war nach dem zweiten Pflaster 1,3-fach höher als nach dem ersten Pflaster.

In einer Studie zur Bewertung der Wirkung von Wärme auf die transdermale Abgabe von Granisetron aus Sancuso bei gesunden Probanden wurde ein Wärmekissen mit einer Durchschnittstemperatur von 42 ° C (107,6 ° F) über das Pflaster täglich 4 Stunden lang angewendet 5 Tage Verschleiß. Die Anwendung des Wärmekissens war mit einem Anstieg der Plasma-Granisetron-Konzentrationen während des Zeitraums der Anwendung des Wärmekissens verbunden. Die erhöhte Plasmakonzentration nahm nach Entfernung des Wärmekissens ab. Die mittlere Cmax bei intermittierender Wärmeexposition war 6% höher als ohne Wärme. Die mittleren partiellen AUCs über 6 Stunden bei 4-stündiger Wärmeleitung (AUC0-6, AUC24-30 und AUC48-54) waren mit einem Wärmekissen 4,9-, 1,4- bzw. 1,1-fach höher als ohne Wärmekissen. Ein Wärmekissen sollte nicht über oder in der Nähe des Sancuso-Pflasters angebracht werden.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 65%. Granisetron verteilt sich frei zwischen Plasma und roten Blutkörperchen.

Stoffwechsel

Der Granisetron-Metabolismus beinhaltet N-Demethylierung und aromatische Ringoxidation, gefolgt von Konjugation. In vitro Lebermikrosomale Studien zeigen, dass der Hauptstoffwechselweg von Granisetron durch Ketoconazol gehemmt wird, was auf einen durch die Cytochrom P-450 3A-Unterfamilie vermittelten Stoffwechsel hindeutet. Tierstudien legen nahe, dass einige der Metaboliten auch eine 5-HT3-Rezeptorantagonistenaktivität aufweisen können.

Beseitigung

Die Clearance erfolgt überwiegend durch den Leberstoffwechsel. Basierend auf einer Studie mit intravenöser Injektion werden ungefähr 12% der Dosis innerhalb von 48 Stunden unverändert im Urin gesunder Probanden ausgeschieden. Der Rest der Dosis wird als Metaboliten ausgeschieden, 49% im Urin und 34% im Kot.