Hepta

Hepta ist zur Behandlung der symptomatischen Anämie im Zusammenhang mit chronischem Nierenversagen (CRF) indiziert:

- bei Erwachsenen und Pädiatrie im Alter von 1 bis 18 Jahren unter Hämodialyse und erwachsenen Patienten unter Peritonealdialyse.

- bei Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die sich noch keiner Dialyse zur Behandlung einer schweren Anämie renalen Ursprungs unterzogen, begleitet von klinischen Symptomen bei Patienten.

Hepta ist bei Erwachsenen angezeigt, die eine Chemotherapie gegen feste Tumoren, malignes Lymphom oder multiples Myelom erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion besteht, wie durch den allgemeinen Status des Patienten (z. Herz-Kreislauf-Status, vorbestehende Anämie zu Beginn der Chemotherapie) zur Behandlung von Anämie und zur Verringerung der Transfusionsanforderungen.

Hepta ist bei Erwachsenen in einem Prädonationsprogramm angezeigt, um die Ausbeute an autologem Blut zu erhöhen. Die Behandlung sollte nur Patienten mit mittelschwerer Anämie erfolgen (Hämoglobinkonzentrationsbereich zwischen 10 und 13 g / dl [6,2 bis 8,1 mmol / l] kein Eisenmangel) wenn keine blutsparenden Verfahren verfügbar oder unzureichend sind, wenn die geplante größere elektive Operation ein großes Blutvolumen erfordert (4 oder mehr Bluteinheiten für Frauen oder 5 oder mehr Einheiten für Männer).

Hepta ist für Erwachsene mit Nicht-Eisenmangel vor einer größeren elektiven orthopädischen Operation mit einem hohen wahrgenommenen Risiko für Transfusionskomplikationen angezeigt, um die Exposition gegenüber allogenen Bluttransfusionen zu verringern. Die Anwendung sollte auf Patienten mit mittelschwerer Anämie beschränkt sein (z. Hämoglobinkonzentrationsbereich zwischen 10 und 13 g / dl), für die kein autologes Prädonationsprogramm verfügbar ist und ein erwarteter mäßiger Blutverlust (900 bis 1.800 ml) zu erwarten ist.

Hepta ist zur Behandlung der symptomatischen Anämie (Hämoglobinkonzentration von â ‰ ¤ 10 g / dl) bei Erwachsenen mit primären myelodysplastischen Syndromen mit niedrigem oder mittlerem 1-Risiko (MDS) mit niedrigem Serumerythropoetin (<200 mU / ml) indiziert.

Posologie

Alle anderen Ursachen für Anämie (Eisen, Folsäure oder Vitamin B₁₂ Mangel, Aluminiumvergiftung, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Herkunft) sollten vor Beginn der Therapie mit Epoetin alfa und bei der Entscheidung, die Dosis zu erhöhen, bewertet und behandelt werden. Um eine optimale Reaktion auf Epoetin alfa zu gewährleisten, sollten angemessene Eisenspeicher gewährleistet und gegebenenfalls eine Eisenergänzung verabreicht werden.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Anämiesymptome und Folgen können je nach Alter, Geschlecht und komorbiden Erkrankungen variieren. Eine ärztliche Beurteilung des klinischen Verlaufs und des Zustands des einzelnen Patienten ist erforderlich.

Der empfohlene gewünschte Hämoglobinkonzentrationsbereich liegt zwischen 10 g / dl und 12 g / dl (6,2 bis 7,5 mmol / l). Hepta sollte verabreicht werden, um das Hämoglobin auf nicht mehr als 12 g / dl (7,5 mmol / l) zu erhöhen. Ein Anstieg des Hämoglobins von mehr als 2 g / dl (1,25 mmol / l) über einen Zeitraum von vier Wochen sollte vermieden werden. In diesem Fall sollte eine angemessene Dosisanpassung vorgenommen werden.

Aufgrund der Variabilität innerhalb des Patienten können gelegentliche individuelle Hämoglobinwerte für einen Patienten über und unter dem gewünschten Hämoglobinkonzentrationsbereich beobachtet werden. Die Variabilität des Hämoglobins sollte durch Dosismanagement unter Berücksichtigung des Hämoglobinkonzentrationsbereichs von 10 g / dl (6,2 mmol / l) bis 12 g / dl (7,5 mmol / l) angegangen werden.

Ein anhaltender Hämoglobinspiegel von mehr als 12 g / dl (7,5 mmol / l) sollte vermieden werden. Wenn das Hämoglobin um mehr als 2 g / dl (1,25 mmol / l) pro Monat ansteigt oder wenn das anhaltende Hämoglobin 12 g / dl (7,5 mmol / l) überschreitet, reduzieren Sie die Hepta-Dosis um 25%. Wenn das Hämoglobin 13 g / dl (8,1 mmol / l) überschreitet, brechen Sie die Therapie ab, bis es unter 12 g / dl (7,5 mmol / l) fällt, und führen Sie die Hepta-Therapie in einer Dosis von 25% unter der vorherigen Dosis wieder ein.

Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene wirksame Dosis von Hepta verwendet wird, um eine angemessene Kontrolle der Anämie und der Symptome einer Anämie zu gewährleisten, während eine Hämoglobinkonzentration unter oder bei 12 g / dl (7,5 mmol / l) gehalten wird.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist bei einer Eskalation der ESA-Dosen Vorsicht geboten. Bei Patienten mit einer schlechten Hämoglobinreaktion auf die ESA sollten alternative Erklärungen für die schlechte Reaktion in Betracht gezogen werden.

Die Behandlung mit Hepta ist in zwei Phasen unterteilt - Korrektur- und Erhaltungsphase.

Erwachsene Hämodialysepatienten

Bei Patienten mit Hämodialyse, bei denen ein intravenöser Zugang leicht verfügbar ist, ist die intravenöse Verabreichung vorzuziehen.

Korrekturphase:

Die Anfangsdosis beträgt 50 IE / kg dreimal pro Woche.

Erhöhen oder verringern Sie die Dosis gegebenenfalls um 25 IE / kg (dreimal pro Woche), bis der gewünschte Hämoglobinkonzentrationsbereich zwischen 10 g / dl und 12 g / dl (6,2 bis 7,5 mmol / l) erreicht ist (dies sollte in erfolgen) Schritte von mindestens vier Wochen).

Wartungsphase:

Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis liegt zwischen 75 IE / kg und 300 IE / kg.

Eine angemessene Anpassung der Dosis sollte vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerte innerhalb des gewünschten Konzentrationsbereichs zwischen 10 g / dl und 12 g / dl (6,2 bis 7,5 mmol / l) zu halten.

Patienten mit sehr niedrigem anfänglichem Hämoglobinspiegel (<6 g / dl oder <3,75 mmol / l) benötigen möglicherweise höhere Erhaltungsdosen als Patienten, deren anfängliche Anämie weniger schwerwiegend ist (> 8 g / dl oder> 5 mmol / l).

Erwachsene Patienten mit Niereninsuffizienz, die sich noch keiner Dialyse unterziehen

Wenn ein intravenöser Zugang nicht ohne weiteres verfügbar ist, kann Hepta subkutan verabreicht werden.

Korrekturphase

Anfangsdosis von 50 IE / kg, dreimal pro Woche, gefolgt von einer Dosiserhöhung mit Schritten von 25 IE / kg (dreimal pro Woche), bis das gewünschte Ziel erreicht ist (dies sollte in Schritten von mindestens vier Wochen erfolgen ).

Wartungsphase

Während der Erhaltungsphase kann Hepta entweder dreimal pro Woche und bei subkutaner Verabreichung einmal wöchentlich oder einmal alle 2 Wochen verabreicht werden.

Eine angemessene Anpassung der Dosis- und Dosisintervalle sollte vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerte auf dem gewünschten Niveau zu halten: Hämoglobin zwischen 10 g / dl und 12 g / dl (6,2 bis 7,5 mmol / l). Eine Verlängerung der Dosisintervalle kann eine Erhöhung der Dosis erfordern.

Die maximale Dosierung sollte 150 IE / kg dreimal pro Woche, 240 IE / kg (maximal 20.000 IE) einmal wöchentlich oder 480 IE / kg (maximal 40.000 IE) einmal alle 2 Wochen nicht überschreiten.

Erwachsene Peritonealdialysepatienten

Wenn ein intravenöser Zugang nicht ohne weiteres verfügbar ist, kann Hepta subkutan verabreicht werden.

Korrekturphase

Die Anfangsdosis beträgt 50 IE / kg, 2-mal pro Woche.

Wartungsphase

Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt zwischen 25 IE / kg und 50 IE / kg, zweimal pro Woche in 2 gleichen Injektionen.

Eine angemessene Anpassung der Dosis sollte vorgenommen werden, um die Hämoglobinwerte auf dem gewünschten Niveau zwischen 10 g / dl und 12 g / dl (6,2 bis 7,5 mmol / l) zu halten.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Anämiesymptome und Folgen können je nach Alter, Geschlecht und Gesamtkrankheitslast variieren. Eine ärztliche Beurteilung des klinischen Verlaufs und des Zustands des einzelnen Patienten ist erforderlich.

Hepta sollte Patienten mit Anämie verabreicht werden (z. Hämoglobinkonzentration –‰ ¤ 10 g / dl (6,2 mmol / l)).

Die Anfangsdosis beträgt 150 IE / kg subkutan, dreimal pro Woche.

Alternativ kann Hepta einmal wöchentlich in einer Anfangsdosis von 450 IE / kg subkutan verabreicht werden.

Eine angemessene Anpassung der Dosis sollte vorgenommen werden, um die Hämoglobinkonzentrationen innerhalb des gewünschten Konzentrationsbereichs zwischen 10 g / dl und 12 g / dl (6,2 bis 7,5 mmol / l) aufrechtzuerhalten.

Aufgrund der Variabilität innerhalb des Patienten können gelegentliche individuelle Hämoglobinkonzentrationen für einen Patienten über und unter dem gewünschten Hämoglobinkonzentrationsbereich beobachtet werden. Die Variabilität des Hämoglobins sollte durch Dosismanagement unter Berücksichtigung des gewünschten Hämoglobinkonzentrationsbereichs zwischen 10 g / dl (6,2 mmol / l) und 12 g / dl (7,5 mmol / l) behoben werden. Eine anhaltende Hämoglobinkonzentration von mehr als 12 g / dl (7,5 mmol / l) sollte vermieden werden. Hinweise zur angemessenen Dosisanpassung bei Überschreitung der Hämoglobinkonzentrationen von 12 g / dl (7,5 mmol / l) sind nachstehend beschrieben.

Wenn die Hämoglobinkonzentration nach 4-wöchiger Behandlung um mindestens 1 g / dl (0,62 mmol / l) gestiegen ist oder die Retikulozytenzahl nach 4-wöchiger Behandlung> 40.000 Zellen / Î1⁄4L über dem Ausgangswert gestiegen ist, sollte die Dosis dreimal pro Woche bei 150 IE / kg bleiben Woche oder 450 IE / kg einmal wöchentlich.

Wenn der Anstieg der Hämoglobinkonzentration <1 g / dl (<0,62 mmol / l) beträgt und die Retikulozytenzahl <40.000 Zellen / Î1⁄4L über dem Ausgangswert gestiegen ist, erhöhen Sie die Dosis dreimal pro Woche auf 300 IE / kg. Wenn nach einer zusätzlichen 4-wöchigen Therapie mit 300 IE / kg dreimal pro Woche die Hämoglobinkonzentration> 1 g / dl (> 0,62 mmol / l) oder die Retikulozytenzahl> 40.000 Zellen / Î1⁄4L erhöht hat, sollte die Dosis bleiben 3-mal pro Woche bei 300 IE / kg.

Wenn die Hämoglobinkonzentration <1 g / dl (<0,62 mmol / l) und die Retikulozytenzahl <40.000 Zellen / Î1⁄4L über dem Ausgangswert gestiegen ist, ist ein Ansprechen unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.

Dosisanpassung zur Aufrechterhaltung der Hämoglobinkonzentrationen zwischen 10 g / dl und 12 g / dl

Wenn die Hämoglobinkonzentration um mehr als 2 g / dl (1,25 mmol / l) pro Monat zunimmt oder wenn die Hämoglobinkonzentration 12 g / dl (7,5 mmol / l) überschreitet, reduzieren Sie die Hepta-Dosis um etwa 25 bis 50%.

Wenn die Hämoglobinkonzentration 13 g / dl (8,1 mmol / l) überschreitet, brechen Sie die Therapie ab, bis sie unter 12 g / dl (7,5 mmol / l) fällt, und starten Sie die Hepta-Therapie mit einer Dosis von 25% unter der vorherigen Dosis wieder ein.

Das empfohlene Dosierungsschema ist im folgenden Diagramm beschrieben:

Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Dosis des Erythropoese-stimulierenden Mittels (ESA) verwendet wird, um eine angemessene Kontrolle der Symptome einer Anämie zu gewährleisten.

Die Heptatherapie sollte bis einen Monat nach Ende der Chemotherapie fortgesetzt werden.

Behandlung von erwachsenen chirurgischen Patienten in einem autologen Prädonationsprogramm

Leicht anämische Patienten (Hämatokrit von 33 bis 39%), die eine Vorabablagerung von> 4 Bluteinheiten benötigen, sollten vor der Operation 3 Wochen lang 2-mal pro Woche mit Hepta 600 IE / kg intravenös behandelt werden. Hepta sollte nach Abschluss des Blutspendeverfahrens verabreicht werden.

Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine größere elektive orthopädische Operation vorgesehen sind

Die empfohlene Dosis beträgt Hepta 600 IE / kg, die drei Wochen (Tage -21, -14 und -7) vor der Operation und am Tag der Operation subkutan wöchentlich verabreicht wird.

In Fällen, in denen die Vorlaufzeit vor der Operation medizinisch auf weniger als drei Wochen verkürzt werden muss, sollte Hepta 300 IE / kg 10 aufeinanderfolgende Tage vor der Operation, am Tag der Operation und unmittelbar danach vier Tage lang subkutan täglich verabreicht werden .

Wenn der Hämoglobinspiegel während der präoperativen Periode 15 g / dl oder höher erreicht, sollte die Verabreichung von Hepta gestoppt und weitere Dosierungen nicht verabreicht werden.

Behandlung erwachsener Patienten mit MDS mit niedrigem oder mittlerem 1-Risiko

Hepta sollte Patienten mit symptomatischer Anämie (z. Hämoglobinkonzentration –‰ ¤10 g / dl (6,2 mmol / l)).

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt Hepta 450 IE / kg (maximale Gesamtdosis beträgt 40.000 IE), die einmal pro Woche subkutan verabreicht wird, wobei zwischen den Dosen mindestens 5 Tage liegen.

Geeignete Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um die Hämoglobinkonzentrationen im Zielbereich von 10 g / dl bis 12 g / dl (6,2 bis 7,5 mmol / l) aufrechtzuerhalten. Es wird empfohlen, die anfängliche Erythrohrohrreaktion 8 bis 12 Wochen nach Beginn der Behandlung zu bewerten. Die Dosis steigt und sinkt, sollte Schritt für Schritt erfolgen (siehe Abbildung unten). Eine Hämoglobinkonzentration von mehr als 12 g / dl (7,5 mmol / l) sollte vermieden werden.

Dosiserhöhung: Die Dosis sollte nicht über das Maximum von 1050 IE / kg (Gesamtdosis 80.000 IE) pro Woche erhöht werden. Wenn der Patient bei Dosisreduktion die Reaktion verliert oder die Hämoglobinkonzentration um> 1 g / dl abfällt, sollte die Dosis um einen Dosierungsschritt erhöht werden. Zwischen den Dosiserhöhungen sollten mindestens 4 Wochen vergehen.

Dosis halten und verringern: Epoetin alfa sollte zurückgehalten werden, wenn die Hämoglobinkonzentration 12 g / dl (7,5 mmol / l) überschreitet. Sobald der Hämoglobinspiegel <11 g / dl beträgt, kann die Dosis basierend auf ärztlicher Beurteilung im selben Dosierungsschritt oder einem Dosierungsschritt neu gestartet werden. Eine Dosisminderung um einen Dosierungsschritt sollte in Betracht gezogen werden, wenn das Hämoglobin schnell zunimmt (> 2 g / dl über 4 Wochen).

Anämiesymptome und Folgen können je nach Alter, Geschlecht und komorbiden Erkrankungen variieren. Eine ärztliche Beurteilung des klinischen Verlaufs und des Zustands des einzelnen Patienten ist erforderlich.

Pädiatrische Bevölkerung

Behandlung der symptomatischen Anämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter Hämodialyse

Anämiesymptome und Folgen können je nach Alter, Geschlecht und komorbiden Erkrankungen variieren. Eine ärztliche Beurteilung des klinischen Verlaufs und des Zustands des einzelnen Patienten ist erforderlich.

Bei pädiatrischen Patienten liegt der empfohlene Hämoglobinkonzentrationsbereich zwischen 9,5 g / dl und 11 g / dl (5,9 bis 6,8 mmol / l). Hepta sollte verabreicht werden, um das Hämoglobin auf nicht mehr als 11 g / dl (6,8 mmol / l) zu erhöhen. Ein Anstieg des Hämoglobins von mehr als 2 g / dl (1,25 mmol / l) über einen Zeitraum von vier Wochen sollte vermieden werden. In diesem Fall sollte eine angemessene Dosisanpassung vorgenommen werden.

Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Dosis von Hepta verwendet wird, um eine angemessene Kontrolle der Anämie und der Symptome einer Anämie zu gewährleisten.

Die Behandlung mit Hepta ist in zwei Phasen unterteilt - Korrektur- und Erhaltungsphase.

Bei pädiatrischen Patienten mit Hämodialyse, bei denen ein intravenöser Zugang leicht verfügbar ist, ist die intravenöse Verabreichung vorzuziehen.

Korrekturphase

Die Anfangsdosis beträgt 50 IE / kg intravenös, dreimal pro Woche.

Erhöhen oder verringern Sie die Dosis gegebenenfalls um 25 IE / kg (dreimal pro Woche), bis der gewünschte Hämoglobinkonzentrationsbereich zwischen 9,5 g / dl und 11 g / dl (5,9 bis 6,8 mmol / l) erreicht ist (dies sollte in Schritten von mindestens vier Wochen).

Wartungsphase

Eine angemessene Anpassung der Dosis sollte vorgenommen werden, um die Hämoglobinspiegel innerhalb des gewünschten Konzentrationsbereichs zwischen 9,5 g / dl und 11 g / dl (5,9 bis 6,8 mmol / l) zu halten.

Im Allgemeinen benötigen Kinder unter 30 kg höhere Erhaltungsdosen als Kinder über 30 kg und Erwachsene.

Pädiatrische Patienten mit sehr niedrigem anfänglichem Hämoglobinspiegel (<6,8 g / dl oder <4,25 mmol / l) benötigen möglicherweise höhere Erhaltungsdosen als Patienten mit höherem anfänglichem Hämoglobinspiegel (> 6,8 g / dl oder> 4,25 mmol / l).

Anämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vor Beginn der Dialyse oder bei Peritonealdialyse

Behandlung von pädiatrischen Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hepta bei pädiatrischen Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, wurde nicht nachgewiesen.

Behandlung von Patienten mit pädiatrischer Chirurgie in einem autologen Prädonationsprogramm

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hepta in der Pädiatrie wurde nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Behandlung von pädiatrischen Patienten, die für eine größere elektive orthopädische Operation vorgesehen sind

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hepta in der Pädiatrie wurde nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Verabreichung

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung oder Verabreichung des Arzneimittels.

Lassen Sie die Hepta-Spritze vor dem Gebrauch stehen, bis sie Raumtemperatur erreicht. Dies dauert normalerweise zwischen 15 und 30 Minuten.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, bei denen routinemäßig ein intravenöser Zugang verfügbar ist (Hämodialysepatienten), ist die intravenöse Verabreichung von Hepta vorzuziehen.

Wenn ein intravenöser Zugang nicht ohne weiteres verfügbar ist (Patienten, die sich noch keiner Dialyse und Peritonealdialyse unterzogen), kann Hepta als subkutane Injektion verabreicht werden.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Hepta sollte als subkutane Injektion verabreicht werden.

Behandlung von erwachsenen chirurgischen Patienten in einem autologen Prädonationsprogramm

Hepta sollte intravenös verabreicht werden.

Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine größere elektive orthopädische Operation vorgesehen sind

Hepta sollte als subkutane Injektion verabreicht werden.

Behandlung erwachsener Patienten mit MDS mit niedrigem oder mittlerem 1-Risiko

Hepta sollte als subkutane Injektion verabreicht werden.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter Hämodialyse

Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, bei denen routinemäßig ein intravenöser Zugang verfügbar ist (Hämodialysepatienten), ist die intravenöse Verabreichung von Hepta vorzuziehen.

Intravenöse Verabreichung

Je nach Gesamtdosis mindestens ein bis fünf Minuten verabreichen. Bei hämodialysierten Patienten kann während der Dialysesitzung eine Bolusinjektion über einen geeigneten Venenanschluss in der Dialyselinie verabreicht werden. Alternativ kann die Injektion am Ende der Dialysesitzung über den Fistelnadelschlauch erfolgen, gefolgt von 10 ml isotonischer Kochsalzlösung, um den Schlauch abzuspülen und eine zufriedenstellende Injektion des Produkts in den Kreislauf sicherzustellen (siehe Posologie, Erwachsene Hämodialysepatienten).

Eine langsamere Verabreichung ist bei Patienten vorzuziehen, die auf die Behandlung mit „fluartigen“ Symptomen reagieren.

Verabreichen Sie Hepta nicht durch intravenöse Infusion oder in Verbindung mit anderen Arzneimittellösungen.

Subkutane Verabreichung

Ein maximales Volumen von 1 ml an einer Injektionsstelle sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Bei größeren Volumina sollte mehr als eine Stelle für die Injektion ausgewählt werden.

Die Injektionen sollten in die Gliedmaßen oder in die vordere Bauchdecke gegeben werden.

In Situationen, in denen der Arzt feststellt, dass ein Patient oder eine Pflegekraft Hepta sicher und effektiv subkutan selbst verabreichen kann, sollten Anweisungen zur richtigen Dosierung und Verabreichung gegeben werden.

Überprüfen Sie wie bei jedem anderen injizierbaren Produkt, ob keine Partikel in der Lösung vorhanden sind, oder ändern Sie die Farbe.

Abschlussmarken

Das Spritzenetikett enthält nummerierte Teilungsspuren, um die Verabreichung eines Teils der Dosis zu ermöglichen. Das Produkt ist jedoch nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Es sollte nur eine Dosis Hepta aus jeder Spritze eingenommen werden.

Unkontrollierte Hypertonie.

Alle Kontraindikationen im Zusammenhang mit autologen Blutprädonierungsprogrammen sollten bei Patienten, die mit Hepta ergänzt werden, beachtet werden.

Die Anwendung von Hepta bei Patienten, die für eine größere elektive orthopädische Operation vorgesehen sind und nicht an einem autologen Blutprädonierungsprogramm teilnehmen, ist bei Patienten mit schwerer koronarer, peripherer arterieller, karotider oder zerebraler Gefäßerkrankung, einschließlich Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder zerebralem Gefäßunfall, kontraindiziert.

Chirurgiepatienten, die aus irgendeinem Grund keine angemessene antithrombotische Prophylaxe erhalten können.

Allgemeines

Bei allen Patienten, die Epoetin alfa erhalten, sollte der Blutdruck bei Bedarf genau überwacht und kontrolliert werden. Epoetin alfa sollte bei unbehandelter, unzureichend behandelter oder schlecht kontrollierbarer Hypertonie mit Vorsicht angewendet werden. Es kann erforderlich sein, eine blutdrucksenkende Behandlung hinzuzufügen oder zu verstärken. Wenn der Blutdruck nicht kontrolliert werden kann, sollte die Behandlung mit Epoetin alfa abgebrochen werden.

Eine blutdrucksenkende Krise mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die die sofortige Aufmerksamkeit eines Arztes und eine intensive medizinische Versorgung erfordert, trat auch während der Behandlung mit Epoetin alfa bei Patienten mit zuvor normalem oder niedrigem Blutdruck auf. Besondere Aufmerksamkeit sollte plötzlichen stechenden migräneähnlichen Kopfschmerzen als mögliches Warnsignal gewidmet werden.

Epoetin alfa sollte bei Patienten mit Epilepsie, Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Erkrankungen, die mit einer Veranlagungsaktivität verbunden sind, wie ZNS-Infektionen und Gehirnmetastasen, mit Vorsicht angewendet werden.

Epoetin alfa sollte bei Patienten mit chronischem Leberversagen mit Vorsicht angewendet werden. Die Sicherheit von Epoetin alfa wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht nachgewiesen.

Bei Patienten, die ESAs erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz thrombotischer Gefäßereignisse (TVEs) beobachtet. Dazu gehören venöse und arterielle Thrombosen und Embolien (einschließlich einiger mit tödlichen Folgen) wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Netzhautthrombose und Myokardinfarkt. Zusätzlich wurden zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich Gehirninfarkt, Gehirnblutung und vorübergehende ischämische Anfälle) gemeldet.

Das gemeldete Risiko dieser TVEs sollte sorgfältig gegen die Vorteile abgewogen werden, die sich aus der Behandlung mit Epoetin alfa ergeben, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehenden Risikofaktoren für TVE, einschließlich Fettleibigkeit und Vorgeschichte von TVEs (z.tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und zerebraler Gefäßunfall).

Bei allen Patienten sollten die Hämoglobinspiegel aufgrund eines potenziell erhöhten Risikos für thromboembolische Ereignisse und tödliche Folgen engmaschig überwacht werden, wenn Patienten für die Indikation der Anwendung mit Hämoglobinspiegeln über dem Konzentrationsbereich behandelt werden.

Während der Behandlung mit Epoetin alfa kann es zu einem moderaten dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl im normalen Bereich kommen. Dies regressiert sich im Verlauf der fortgesetzten Therapie. Zusätzlich wurde über eine Thrombozythämie über dem Normalbereich berichtet. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl in den ersten 8 Wochen der Therapie regelmäßig zu überwachen.

Alle anderen Ursachen für Anämie (Eisen, Folsäure oder Vitamin B₁₂ Mangel, Aluminiumvergiftung, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Herkunft) sollten vor Beginn der Therapie mit Epoetin alfa und bei der Entscheidung, die Dosis zu erhöhen, bewertet und behandelt werden. In den meisten Fällen fallen die Ferritinwerte im Serum gleichzeitig mit dem Anstieg des gepackten Zellvolumens. Um eine optimale Reaktion auf Epoetin alfa zu gewährleisten, sollten angemessene Eisenspeicher gewährleistet und gegebenenfalls eine Eisenergänzung verabreicht werden:

- Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz wird eine Eisenergänzung (elementares Eisen 200 bis 300 mg / Tag oral für Erwachsene und 100 bis 200 mg / Tag oral für Pädiatrie) empfohlen, wenn der Serumferritinspiegel unter 100 ng / ml liegt

- Bei Krebspatienten wird eine Eisenergänzung (elementares Eisen 200 bis 300 mg / Tag oral) empfohlen, wenn die Transferrinsättigung unter 20% liegt.

- Bei Patienten in einem autologen Prädonationsprogramm sollte die Eisenergänzung (elementares Eisen 200 mg / Tag oral) einige Wochen vor Beginn der autologen Prädeposit verabreicht werden, um vor Beginn der Epoetin-Alfa-Therapie und während des gesamten Verlaufs hohe Eisenspeicher zu erzielen der Epoetin alfa-Therapie.

- Bei Patienten, die für eine größere elektive orthopädische Operation vorgesehen sind, sollte während der gesamten Epoetin-Alfa-Therapie eine Eisenergänzung (elementares Eisen 200 mg / Tag oral) verabreicht werden. Wenn möglich, sollte vor Beginn der Epoetin alfa-Therapie eine Eisenergänzung eingeleitet werden, um angemessene Eisenspeicher zu erreichen.

Sehr selten wurde bei mit Epoetin alfa behandelten Patienten eine Entwicklung oder Verschlimmerung von Porphyrie beobachtet. Epoetin alfa sollte bei Patienten mit Porphyrie mit Vorsicht angewendet werden.

Im Zusammenhang mit der Epoetin-Behandlung wurden schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) wie das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Bei langwirksamen Epoetinen wurden schwerere Fälle beobachtet.

Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten Patienten über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hinweisen, sollte Hepta sofort zurückgezogen und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Wenn der Patient aufgrund der Anwendung von Hepta eine schwere Hautreaktion wie SJS oder TEN entwickelt hat, darf die Behandlung mit Hepta bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von Erythropoese-stimulierenden Mitteln (ESAs) zu verbessern, sollte der Handelsname der verabreichten ESA in der Patientenakte klar aufgezeichnet (oder angegeben) werden.

Die Patienten sollten nur unter angemessener Aufsicht von einer ESA zur anderen gewechselt werden.

Reine Aplasie der roten Blutkörperchen

Antikörper-vermittelte reine Aplasie der roten Blutkörperchen (PRCA) wurde nach Monaten bis Jahren subkutaner Epoetin-Behandlung hauptsächlich bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz berichtet. Fälle wurden auch bei Patienten mit Hepatitis C berichtet, die mit Interferon und Ribavirin behandelt wurden, wenn ESAs gleichzeitig angewendet werden. Epoetin alfa ist bei der Behandlung von Anämie im Zusammenhang mit Hepatitis C nicht zugelassen

Bei Patienten, die einen plötzlichen Mangel an Wirksamkeit entwickeln, der durch eine Abnahme des Hämoglobins (1 bis 2 g / dl pro Monat) mit erhöhtem Transfusionsbedarf definiert ist, sollte eine Retikulozytenzahl erhalten und typische Ursachen für eine Nichtreaktion (z. Eisen, Folsäure oder Vitamin B₁₂ Mangel, Aluminiumvergiftung, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Herkunft) sollten untersucht werden.

Eine paradoxe Abnahme des Hämoglobins und die Entwicklung einer schweren Anämie im Zusammenhang mit niedrigen Retikulozytenzahlen sollten dazu führen, dass die Behandlung mit Epoetin alfa abgebrochen und Anti-Erythropoetin-Antikörpertests durchgeführt werden. Eine Knochenmarkuntersuchung sollte auch für die Diagnose von PRCA in Betracht gezogen werden

Aufgrund des Risikos einer Kreuzreaktion sollte keine andere ESA-Therapie begonnen werden.

Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die mit Epoetin alfa behandelt werden, sollten die Hämoglobinspiegel regelmäßig gemessen werden, bis ein stabiler Pegel erreicht ist, und danach regelmäßig.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz die Die Anstiegsrate des Hämoglobins sollte ungefähr 1 g / dl (0,62 mmol / l) pro Monat betragen und 2 g / dl (1,25 mmol / l) pro Monat nicht überschreiten, um das Risiko eines Anstiegs der Hypertonie zu minimieren.

Kontrollierte klinische Studien haben keine signifikanten Vorteile gezeigt, die auf die Verabreichung von Epoetinen zurückzuführen sind, wenn die Hämoglobinkonzentration über das zur Kontrolle der Anämiesymptome und zur Vermeidung von Bluttransfusionen erforderliche Maß hinaus erhöht wird.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten, da hohe kumulative Epoetin-Dosen mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko, schwerwiegenden kardiovaskulären und zerebrovaskulären Ereignissen verbunden sein können. Bei Patienten mit einer schlechten Hämoglobinreaktion auf Epoetin sollten alternative Erklärungen für das schlechte Ansprechen in Betracht gezogen werden.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die subkutan mit Epoetin alfa behandelt wurden, sollten regelmäßig auf Wirksamkeitsverlust überwacht werden, definiert als fehlendes oder verringertes Ansprechen auf die Behandlung mit Epoetin alfa bei Patienten, die zuvor auf eine solche Therapie angesprochen haben. Dies ist gekennzeichnet durch eine anhaltende Abnahme des Hämoglobins trotz einer Erhöhung der Epoetin alfa-Dosierung.

Einige Patienten mit verlängerteren Dosierungsintervallen (mehr als einmal wöchentlich) von Epoetin alfa halten möglicherweise keine angemessenen Hämoglobinspiegel aufrecht und benötigen möglicherweise eine Erhöhung der Epoetin alfa-Dosis. Die Hämoglobinspiegel sollten regelmäßig überwacht werden.

Shunt-Thrombosen sind bei Hämodialysepatienten aufgetreten, insbesondere bei Patienten, die zu Hypotonie neigen oder deren arteriovenöse Fisteln Komplikationen aufweisen (z. Stenosen, Aneurysmen usw.). Bei diesen Patienten wird beispielsweise eine frühzeitige Shunt-Revision und Thromboseprophylaxe durch Verabreichung von Acetylsalicylsäure empfohlen.

In Einzelfällen wurde eine Hyperkaliämie beobachtet, obwohl keine Kausalität festgestellt wurde. Serumelektrolyte sollten bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz überwacht werden. Wenn ein erhöhter oder steigender Serumkaliumspiegel festgestellt wird, zusätzlich zur angemessenen Behandlung der Hyperkaliämie, Es sollte erwogen werden, die Verabreichung von Epoetin alfa bis zum Serumkaliumspiegel einzustellen wurde korrigiert.

Während der Therapie mit Epoetin alfa ist aufgrund des erhöhten Zellvolumens häufig eine Erhöhung der Heparindosis während der Hämodialyse erforderlich. Das Auftreten des Dialysesystems ist möglich, wenn die Heparinisierung nicht optimal ist.

Basierend auf den bisher verfügbaren Informationen beschleunigt die Korrektur der Anämie mit Epoetin alfa bei erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz, die sich noch keiner Dialyse unterziehen, das Fortschreiten der Niereninsuffizienz nicht.

Behandlung von Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Bei Krebspatienten, die mit Epoetin alfa behandelt werden, sollten die Hämoglobinspiegel regelmäßig gemessen werden, bis ein stabiler Pegel erreicht ist, und danach regelmäßig.

Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die hauptsächlich die Produktion roter Blutkörperchen stimulieren. Erythropoietinrezeptoren können auf der Oberfläche einer Vielzahl von Tumorzellen exprimiert werden. Wie bei allen Wachstumsfaktoren besteht die Sorge, dass Epoetine das Wachstum von Tumoren stimulieren könnten.

Die Rolle von ESAs bei Tumorprogression oder vermindertem progressionsfreiem Überleben kann nicht ausgeschlossen werden. In kontrollierten klinischen Studien wurde die Verwendung von Epoetin alfa und anderen ESAs mit einer verminderten lokoregionalen Tumorkontrolle oder einem verringerten Gesamtüberleben in Verbindung gebracht:

- verminderte lokoregionale Kontrolle bei Patienten mit fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs, die eine Strahlentherapie erhalten, wenn sie verabreicht werden, um eine Hämoglobinkonzentration von mehr als 14 g / dl (8,7 mmol / l) zu erreichen

- verkürztes Gesamtüberleben und erhöhte Todesfälle aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit nach 4 Monaten bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, die eine Chemotherapie erhalten, wenn sie verabreicht werden, um einen Hämoglobinkonzentrationsbereich von 12 bis 14 g / dl (7,5 bis 8,7 mmol / l) zu erreichen

- erhöhtes Todesrisiko bei Verabreichung, um eine Hämoglobinkonzentration von 12 g / dl (7,5 mmol / l) bei Patienten mit aktiver maligner Erkrankung zu erreichen, die weder eine Chemotherapie noch eine Strahlentherapie erhalten. ESAs sind für die Verwendung bei dieser Patientenpopulation nicht indiziert

- ein beobachteter Anstieg des Risikos für PD oder Tod in der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe um 9% aus einer Primäranalyse und ein um 15% erhöhtes Risiko, das bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, die eine Chemotherapie erhalten, bei Verabreichung zur Erzielung einer Hämoglobinkonzentration statistisch nicht ausgeschlossen werden kann Bereich von 10 bis 12 g / dl (6,2 bis 7,5 mmol / l).

In Anbetracht des Vorstehenden sollte in einigen klinischen Situationen die Bluttransfusion die bevorzugte Behandlung für die Behandlung von Anämie bei Krebspatienten sein. Die Entscheidung zur Verabreichung einer rekombinanten Erythropoetin-Behandlung sollte auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung unter Beteiligung des einzelnen Patienten beruhen, bei der der spezifische klinische Kontext berücksichtigt werden sollte. Faktoren, die bei dieser Bewertung berücksichtigt werden sollten, sollten die Art des Tumors und sein Stadium umfassen. der Grad der Anämie; Lebenserwartung; die Umgebung, in der der Patient behandelt wird; und Patientenpräferenz.

Bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, sollte die Verzögerung von 2 bis 3 Wochen zwischen der ESA-Verabreichung und dem Auftreten von Erythropoetin-induzierten roten Zellen berücksichtigt werden, wenn beurteilt wird, ob eine Epoetin alfa-Therapie angemessen ist (Patient mit dem Risiko einer Transfusion).

Chirurgiepatienten in autologen Prädonationsprogrammen

Alle besonderen Warnungen und besonderen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit autologen Prädonationsprogrammen, insbesondere der routinemäßige Austausch von Volumes, sollten beachtet werden.

Patienten, die für eine größere elektive orthopädische Operation vorgesehen sind

Gute Blutmanagementpraktiken sollten immer im perisurgischen Umfeld angewendet werden.

Patienten, die für eine größere elektive orthopädische Operation vorgesehen sind, sollten eine angemessene antithrombotische Prophylaxe erhalten, da bei chirurgischen Patienten, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen, thrombotische und vaskuläre Ereignisse auftreten können. Darüber hinaus sollten bei Patienten mit Veranlagung für die Entwicklung von TVTs besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Darüber hinaus kann bei Patienten mit einem Grundhämoglobin von> 13 g / dl die Möglichkeit einer Behandlung mit Epoetin alfa mit einem erhöhten Risiko für postoperative thrombotische / Gefäßereignisse nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Epoetin alfa bei Patienten mit Hämoglobin zu Studienbeginn> 13 g / dl nicht angewendet werden

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Fahren und Verwenden von Maschinen durchgeführt.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung während der Behandlung mit Epoetin alfa ist ein dosisabhängiger Blutdruckanstieg oder eine Verschlimmerung der vorhandenen Hypertonie. Die Überwachung des Blutdrucks sollte insbesondere zu Beginn der Therapie durchgeführt werden.

Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien mit Epoetin alfa beobachtet wurden, sind Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Pyrexie und Kopfschmerzen. Influenza-ähnliche Erkrankungen können insbesondere zu Beginn der Behandlung auftreten.

Über eine Überlastung der Atemwege, zu der Ereignisse der Überlastung der oberen Atemwege, verstopfte Nase und Nasopharyngitis gehören, wurde in Studien mit verlängerter Intervalldosierung bei erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz berichtet, die sich noch keiner Dialyse unterzogen.

Bei Patienten, die ESAs erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz thrombotischer Gefäßereignisse (TVEs) beobachtet.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Von insgesamt 3.417 Probanden in 25 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten oder pflegekontrollierten Studien wurde das allgemeine Sicherheitsprofil von Hepta bei 2.094 anämischen Probanden bewertet. Enthalten waren 228 mit Epoetin alfa behandelte CRF-Patienten in 4 Studien zur chronischen Niereninsuffizienz (2 Studien zur Prädialyse [N = 131 exponierte CRF-Probanden] und 2 in der Dialyse [N = 97 exponierte CRF-Probanden] 1.404 exponierte Krebspersonen in 16 Studien zur Anämie aufgrund einer Chemotherapie; 147 exponierte Probanden in 2 Studien zur autologen Blutspende; 213 exponierte Probanden in 1 Studie in der perisurgischen Zeit, und 102 exponierte Probanden in 2 MDS-Studien. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in diesen Studien von> 1% der mit Epoetin alfa behandelten Probanden berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Frequenzschätzung: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis <1/10), ungewöhnlich (> 1/1000 bis <1/100), selten (> 1/10.000 bis <1 / 1.000), sehr selten (<1 / 10,000).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Fälle von Hautausschlag (einschließlich Urtikaria), anaphylaktischen Reaktionen und angioneurotischem Ödem, wurden berichtet.

Eine blutdrucksenkende Krise mit Enzephalopathie und Krampfanfällen, die die sofortige Aufmerksamkeit eines Arztes und eine intensive medizinische Versorgung erfordert, trat auch während der Behandlung mit Epoetin alfa bei Patienten mit zuvor normalem oder niedrigem Blutdruck auf. Besondere Aufmerksamkeit sollte plötzlichen stechenden migräneähnlichen Kopfschmerzen als mögliches Warnsignal gewidmet werden.

Im Zusammenhang mit der Epoetin-Behandlung wurden schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) wie das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können.

Antikörper-vermittelte reine Aplasie der roten Blutkörperchen wurde in <1 / 10.000 Fällen pro Patient Jahr nach Monaten bis Jahren der Behandlung mit Hepta sehr selten berichtet.

Erwachsene Patienten mit MDS mit niedrigem oder mittlerem 1-Risiko

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie erlebten 4 (4,7%) Probanden TVEs (plötzlicher Tod, ischämischer Schlaganfall, Embolie und Phlebitis). Alle TVEs traten in der Epoetin alfa-Gruppe und in den ersten 24 Wochen der Studie auf. Drei wurden als TVE bestätigt und im verbleibenden Fall (plötzlicher Tod) wurde das thromboembolische Ereignis nicht bestätigt. Zwei Probanden hatten signifikante Risikofaktoren (Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz und Thrombophlebitis).

Pädiatrische Population mit chronischer Niereninsuffizienz bei Hämodialyse

Die Exposition von pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz bei Hämodialyse in klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen ist begrenzt. In dieser Population wurden keine pädiatrischen spezifischen Nebenwirkungen gemeldet, die zuvor in der obigen Tabelle nicht erwähnt wurden, oder solche, die nicht mit der Grunderkrankung übereinstimmten.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-Programm unter www.mhra.gov.uk/yellowcard zu melden oder im Google Play oder im Apple App Store nach MHRA Yellow Card zu suchen.

Der therapeutische Spielraum von Epoetin alfa ist sehr breit. Eine Überdosierung von Epoetin alfa kann Wirkungen hervorrufen, die die pharmakologischen Wirkungen des Hormons verstärken. Eine Phlebotomie kann durchgeführt werden, wenn übermäßig hohe Hämoglobinspiegel auftreten. Bei Bedarf sollte zusätzliche unterstützende Pflege geleistet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämisch, ATC-Code: B03XA01.

Wirkmechanismus

Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoproteinhormon, das hauptsächlich von der Niere als Reaktion auf Hypoxie produziert wird und der Hauptregulator der Produktion roter Blutkörperchen (RBC) ist. Das EPA ist an allen Phasen der Erythroidentwicklung beteiligt und hat seine Hauptwirkung auf der Ebene der Erythroidenvorläufer. Nachdem EPO an seinen Zelloberflächenrezeptor gebunden hat, aktiviert es Signaltransduktionswege, die die Apoptose stören und die Proliferation von Erythrozyten stimulieren. Rekombinantes menschliches EPA (Epoetin alfa), ausgedrückt in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters, hat eine Aminosäuresequenz von 165, die mit der des menschlichen Harn-EPO identisch ist. Die 2 sind aufgrund von Funktionstests nicht zu unterscheiden. Das scheinbare Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32.000 bis 40.000 Dalton.

Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der hauptsächlich die Produktion roter Blutkörperchen stimuliert. Erythropoietinrezeptoren können auf der Oberfläche einer Vielzahl von Tumorzellen exprimiert werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Gesunde Freiwillige

Nach Einzeldosen (20.000 bis 160.000 IE subkutan) von Epoetin alfa wurde eine dosisabhängige Reaktion für die untersuchten pharmakodynamischen Marker beobachtet, darunter: Retikulozyten, RBCs und Hämoglobin. Ein definiertes Konzentrations-Zeit-Profil mit Peak und Rückkehr zum Ausgangswert wurde für Veränderungen der prozentualen Retikulozyten beobachtet. Für Erythrozyten und Hämoglobin wurde ein weniger definiertes Profil beobachtet. Im Allgemeinen nahmen alle pharmakodynamischen Marker linear zu, wobei die Dosis bei den höchsten Dosisstufen eine maximale Reaktion erreichte.

Weitere pharmakodynamische Studien untersuchten 40.000 IE einmal wöchentlich gegenüber 150 IE / kg dreimal pro Woche. Trotz Unterschieden in den Konzentrations-Zeit-Profilen war die pharmakodynamische Reaktion (gemessen anhand von Änderungen der prozentualen Retikulozyten, des Hämoglobins und der gesamten RBC) zwischen diesen Therapien ähnlich. In zusätzlichen Studien wurde das einmal wöchentliche 40.000 IE Epoetin alfa mit zweiwöchentlichen Dosen im Bereich von 80.000 bis 120.000 IE subkutan verglichen. Insgesamt scheint das einmal wöchentliche Dosierungsschema von 40.000 IE, basierend auf den Ergebnissen dieser pharmakodynamischen Studien bei gesunden Probanden, bei der Herstellung von Erythrozyten effizienter zu sein als das zweiwöchentliche Regime, trotz einer beobachteten Ähnlichkeit in der Retikulozytenproduktion in den einmal wöchentlichen und zweiwöchentlichen Therapien.

Chronisches Nierenversagen

Es wurde gezeigt, dass Epoetin alfa die Erythropoese bei anämischen Patienten mit CRF stimuliert, einschließlich Dialyse- und Prädialysepatienten. Der erste Hinweis auf eine Reaktion auf Epoetin alfa ist eine Erhöhung der Retikulozytenzahl innerhalb von 10 Tagen, gefolgt von einer Erhöhung der Anzahl der roten Blutkörperchen, des Hämoglobins und des Hämatokrits, normalerweise innerhalb von 2 bis 6 Wochen. Die Hämoglobinreaktion variiert zwischen den Patienten und kann durch Eisenvorräte und das Vorhandensein gleichzeitiger medizinischer Probleme beeinträchtigt werden.

Chemotherapie-induzierte Anämie

Es wurde gezeigt, dass Epoetin alfa, das dreimal pro Woche oder einmal wöchentlich verabreicht wird, den Hämoglobin-Antrag erhöht und den Transfusionsbedarf nach dem ersten Monat der Therapie bei anämischen Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, verringert.

In einer Studie, in der die 150 IE / kg verglichen werden, 3 mal pro Woche und 40.000 IE, Einmal wöchentlich Dosierungsschemata bei gesunden Probanden und bei anämischen Krebspersonen die Zeitprofile von Veränderungen in Prozent Retikulozyten, Hämoglobin, und die gesamten roten Blutkörperchen waren zwischen den beiden Dosierungsschemata sowohl bei gesunden als auch bei anämischen Krebspersonen ähnlich. Die AUCs der jeweiligen pharmakodynamischen Parameter waren zwischen 150 IE / kg, 3-mal pro Woche und 40.000 IE, einmal wöchentlich Dosierungsschemata bei gesunden Probanden und auch bei anämischen Krebspersonen ähnlich.

Erwachsene chirurgische Patienten in einem autologen Prädonationsprogramm

Es wurde gezeigt, dass Epoetin alfa die Produktion roter Blutkörperchen stimuliert, um die autologe Blutentnahme zu verbessern und den Rückgang des Hämoglobins bei erwachsenen Patienten zu begrenzen, bei denen eine größere elektive Operation geplant ist und von denen nicht erwartet wird, dass sie ihren vollständigen perioperativen Blutbedarf vorab senken. Die größten Wirkungen werden bei Patienten mit niedrigem Hämoglobinspiegel (13 g / dl) beobachtet.

Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine größere elektive orthopädische Operation vorgesehen sind

Bei Patienten, bei denen eine größere elektive orthopädische Operation mit einem Hämoglobinvorbehandlungs von> 10 bis 20 g / dl geplant ist, hat sich gezeigt, dass Epoetin alfa das Risiko für allogene Transfusionen verringert und die Erythroserückgewinnung beschleunigt (erhöhte Hämoglobinspiegel, Hämatokritspiegel und Retikulozytenzahlen).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Chronisches Nierenversagen

Epoetin alfa wurde in klinischen Studien bei erwachsenen anämischen CRF-Patienten, einschließlich Hämodialyse- und Prädialysepatienten, untersucht, um Anämie zu behandeln und den Hämatokrit innerhalb eines Zielkonzentrationsbereichs von 30 bis 36% zu halten.

In klinischen Studien mit Anfangsdosen von 50 bis 150 IE / kg, dreimal pro Woche, sprachen ungefähr 95% aller Patienten mit einem klinisch signifikanten Anstieg des Hämatokrits an. Nach ungefähr zwei Monaten Therapie waren praktisch alle Patienten transfusionsunabhängig. Sobald der Zielhämatokrit erreicht war, wurde die Erhaltungsdosis für jeden Patienten individualisiert.

In den drei größten klinischen Studien, die bei erwachsenen Dialysepatienten durchgeführt wurden, betrug die mittlere Erhaltungsdosis, die erforderlich war, um den Hämatokrit zwischen 30 und 36% aufrechtzuerhalten, ungefähr 75 IE / kg, dreimal pro Woche.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie zur Lebensqualität bei CRF-Patienten unter Hämodialyse wurde bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zur Placebogruppe bei der Messung von Müdigkeit, körperlichen Symptomen, Beziehungen und gezeigt Depression (Kidney Disease Questionnaire) nach sechs Monaten Therapie. Patienten aus der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe wurden ebenfalls in eine offene Verlängerungsstudie aufgenommen, die Verbesserungen ihrer Lebensqualität zeigte, die weitere 12 Monate aufrechterhalten wurden.

Erwachsene Patienten mit Niereninsuffizienz, die sich noch keiner Dialyse unterziehen

In klinischen Studien, die bei Patienten mit CRF durchgeführt wurden, die keine mit Epoetin alfa behandelte Dialyse erhielten, betrug die durchschnittliche Therapiedauer fast fünf Monate. Diese Patienten sprachen auf ähnliche Weise wie bei Dialysepatienten auf die Epoetin alfa-Therapie an. Patienten mit CRF, die sich nicht in der Dialyse befanden, zeigten einen dosisabhängigen und anhaltenden Anstieg des Hämatokrits, wenn Epoetin alfa entweder intravenös oder subkutan verabreicht wurde. Ähnliche Anstiegsraten des Hämatokrits wurden festgestellt, wenn Epoetin alfa auf beiden Wegen verabreicht wurde. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Epoetin alfa-Dosen von 75 bis 150 IE / kg pro Woche Hämatokriten von 36 bis 38% bis zu sechs Monate lang aufrechterhalten.

In 2 Studien mit verlängerter Intervalldosierung von Hepta (3 mal pro Woche, einmal wöchentlich, einmal alle 2 Wochen, und einmal alle 4 Wochen) Einige Patienten mit längeren Dosierungsintervallen hielten keine angemessenen Hämoglobinspiegel aufrecht und erreichten protokolldefinierte Hämoglobin-Entzugskriterien (0% einmal wöchentlich, 3,7% in einmal alle zwei Wochen, und 3,3% in den Gruppen alle 4 Wochen).

In einer randomisierten prospektiven Studie (CHOIR) wurden 1.432 anämische Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht, die sich keiner Dialyse unterzogen. Die Patienten wurden einer Epoetin alfa-Behandlung unterzogen, die auf einen Erhaltungshämoglobinspiegel von 13,5 g / dl abzielte (höher als die empfohlene Hämoglobinkonzentration) oder 11,3 g / dl. Ein großes kardiovaskuläres Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz) trat unter 125 auf (18%) von den 715 Patienten in der höheren Hämoglobingruppe im Vergleich zu 97 (14%) unter den 717 Patienten in der unteren Hämoglobingruppe (Hazard Ratio [HR] 1.3, 95% CI: 1,0, 1.7, p = 0,03).

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (bei Dialyse, nicht bei Dialyse, bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern) wurden gepoolte Post-hoc-Analysen klinischer Studien zu ESA durchgeführt. Es wurde eine Tendenz zu erhöhten Risikoschätzungen für Mortalität, kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse im Zusammenhang mit höheren kumulativen ESA-Dosen unabhängig vom Diabetes- oder Dialysestatus beobachtet.

Behandlung von Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie

Epoetin alfa wurde in klinischen Studien bei erwachsenen anämischen Krebspatienten mit lymphoiden und soliden Tumoren sowie bei Patienten mit verschiedenen Chemotherapien, einschließlich Platin und nicht platinhaltigen Therapien, untersucht. In diesen Studien wurde gezeigt, dass Epoetin alfa, das dreimal pro Woche und einmal wöchentlich verabreicht wird, den Hämoglobin-Antrag erhöht und den Transfusionsbedarf nach dem ersten Monat der Therapie bei anämischen Krebspatienten verringert. In einigen Studien folgte auf die Doppelblindphase eine offene Phase, in der alle Patienten Epoetin alfa erhielten und eine Aufrechterhaltung der Wirkung beobachtet wurde.

Die verfügbaren Erkenntnisse legen nahe, dass Patienten mit hämatologischen Malignitäten und soliden Tumoren äquivalent auf die Epoetin alfa-Therapie ansprechen und dass Patienten mit oder ohne Tumorinfiltration des Knochenmarks äquivalent auf die Epoetin alfa-Therapie ansprechen. Die vergleichbare Intensität der Chemotherapie in den Epoetin alfa- und Placebo-Gruppen in den Chemotherapie-Studien wurde bei Patienten, die mit Epoetin alfa und Placebo-behandelten Patienten behandelt wurden, durch einen ähnlichen Bereich unter der Neutrophilen-Zeitkurve nachgewiesen, sowie durch einen ähnlichen Anteil von Patienten in Gruppen, die mit Epoetin alfa und Placebo behandelten Gruppen behandelt wurden, deren absolute Neutrophilenzahlen unter 1.000 und 500 Zellen / Î1⁄4L fielen

In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die an 375 anämischen Patienten mit verschiedenen nicht-myeloischen Malignitäten durchgeführt wurde, die eine Nicht-Platin-Chemotherapie erhielten, gab es eine signifikante Reduktion von Anämie-bedingten Folgen (z. Müdigkeit, verminderte Energie- und Aktivitätsreduzierung), gemessen mit den folgenden Instrumenten und Skalen: Funktionsbewertung der allgemeinen Skala für Krebstherapie-Anämie (FACT-An), FACT-An-Müdigkeit-Skala und lineare Krebs-Analogskala (CLAS). Zwei weitere kleinere, randomisierte, placebokontrollierte Studien zeigten keine signifikante Verbesserung der Lebensqualitätsparameter auf der EORTC-QLQ-C30-Skala bzw. CLAS.

Überleben und Tumorprogression wurden in fünf großen kontrollierten Studien mit insgesamt 2.833 Patienten untersucht, von denen vier doppelblinde, placebokontrollierte Studien und eine eine offene Studie waren. In den Studien wurden entweder Patienten rekrutiert, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden (zwei Studien), oder Patientenpopulationen verwendet, bei denen ESAs nicht angezeigt sind: Anämie bei Krebspatienten, die keine Chemotherapie erhielten, und Kopf-Hals-Krebs-Patienten, die eine Strahlentherapie erhielten. Die gewünschte Hämoglobinkonzentration in zwei Studien betrug> 13 g / dl; in den verbleibenden drei Studien waren es 12 bis 14 g / dl. In der offenen Studie gab es keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen Patienten, die mit rekombinantem menschlichem Erythropoetin und Kontrollen behandelt wurden. In den vier placebokontrollierten Studien lagen die Gefahrenverhältnisse für das Gesamtüberleben zugunsten von Kontrollen zwischen 1,25 und 2,47. Diese Studien haben eine konsistente ungeklärte statistisch signifikante Übersterblichkeit bei Patienten mit Anämie im Zusammenhang mit verschiedenen häufigen Krebsarten gezeigt, die im Vergleich zu Kontrollen rekombinantes menschliches Erythropoetin erhielten. Das Gesamtüberlebensergebnis in den Studien konnte nicht zufriedenstellend durch Unterschiede in der Thromboserhäufigkeit und damit verbundene Komplikationen zwischen denen, denen rekombinantes menschliches Erythropoetin verabreicht wurde, und denen in der Kontrollgruppe erklärt werden.

Eine Datenanalyse auf Patientenebene wurde auch an mehr als 13.900 Krebspatienten (Chemo-, Radio-, Chemoradio- oder keine Therapie) durchgeführt, die an 53 kontrollierten klinischen Studien mit mehreren Epoetinen teilnahmen. Die Metaanalyse der Gesamtüberlebensdaten ergab eine Hazard Ratio Point-Schätzung von 1,06 zugunsten von Kontrollen (95% CI: 1,00, 1.12; 53 Studien und 13.933 Patienten) und für die Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, Das Gesamtüberlebensrisiko betrug 1,04 (95% CI: 0,97, 1.11; 38 Studien und 10.441 Patienten). Metaanalysen weisen auch auf ein konstant erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse bei Krebspatienten hin, die rekombinantes menschliches Erythropoetin erhalten.

Eine randomisierte, offene, multizentrische Studie wurde an 2.098 anämischen Frauen mit metastasiertem Brustkrebs durchgeführt, die eine Chemotherapie der ersten oder zweiten Linie erhielten. Dies war eine Nicht-Minderwertigkeitsstudie, die einen Anstieg des Tumorprogressions oder des Todes von Epoetin alfa um 15% plus Behandlungsstandard (SOC) im Vergleich zu SOC allein ausschließen sollte. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) pro Prüfer, das das Fortschreiten der Krankheit untersuchte, betrug 7,4 Monate in jedem Arm (HR 1,09, 95% CI: 0,99, 1,20), was darauf hinweist, dass das Studienziel nicht erreicht wurde. Bei der klinischen Abschaltung wurden 1337 Todesfälle gemeldet. Das mediane Gesamtüberleben in der Epoetin alfa plus SOC-Gruppe betrug 17,2 Monate, verglichen mit 17,4 Monaten in der SOC-Gruppe allein (HR 1,06, 95% CI: 0,95, 1,18). Deutlich weniger Patienten erhielten RBC-Transfusionen im Epoetin alfa plus SOC-Arm (5,8% gegenüber 11,4%); Es traten jedoch signifikant mehr Patienten thrombotische Gefäßereignisse im Epoetin alfa plus SOC-Arm auf (2,8% gegenüber 1,4%).

Autologes Prädonationsprogramm

Die Wirkung von Epoetin alfa bei der Erleichterung einer autologen Blutspende bei Patienten mit niedrigen Hämatokriten (39% und keine zugrunde liegende Anämie aufgrund eines Eisenmangels) geplant für größere orthopädische Operationen wurde in einem Doppelblind bewertet, placebokontrollierte Studie an 204 Patienten, und eine einblinde placebokontrollierte Studie bei 55 Patienten.

In der Doppelblindstudie wurden die Patienten über 3 Wochen alle 3 bis 4 Tage intravenös mit Epoetin alfa 600 IE / kg oder Placebo behandelt (insgesamt 6 Dosen). Im Durchschnitt konnten mit Epoetin alfa behandelte Patienten signifikant mehr Bluteinheiten (4,5 Einheiten) vorab einlagern als mit Placebo behandelte Patienten (3,0 Einheiten).

In der Einzelblindstudie wurden die Patienten über 3 Wochen alle 3 bis 4 Tage (insgesamt 6 Dosen) einmal täglich alle 3 bis 4 Tage intravenös mit Epoetin alfa 300 IE / kg oder 600 IE / kg oder Placebo behandelt. Mit Epoetin alfa behandelte Patienten konnten auch signifikant mehr Bluteinheiten (Epoetin alfa 300 IE / kg = 4,4 Einheiten; Epoetin alfa 600 IE / kg = 4,7 Einheiten) vorab einlagern als mit Placebo behandelte Patienten (2,9 Einheiten).

Die Epoetin alfa-Therapie reduzierte das Risiko einer Exposition gegenüber allogenem Blut um 50% im Vergleich zu Patienten, die kein Epoetin alfa erhielten.

Wichtige elektive orthopädische Chirurgie

Die Wirkung von Epoetin alfa (300 IE / kg oder 100 IE / kg) auf die Exposition gegenüber allogener Bluttransfusion wurde in einer placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studie bei erwachsenen Patienten mit Nicht-Eisenmangel untersucht, die für eine größere elektive orthopädische Hüfte vorgesehen sind oder Knieoperation. Epoetin alfa wurde 10 Tage vor der Operation, am Tag der Operation und vier Tage nach der Operation subkutan verabreicht. Die Patienten wurden nach ihrem Grundhämoglobin (– ‰ ¤ 10 g / dl,> 10 bis –‰ ¤ 13 g / dl und> 13 g / dl) geschichtet.

Epoetin alfa 300 IE / kg reduzierte das Risiko einer allogenen Transfusion bei Patienten mit einem Hämoglobin vor der Behandlung von> 10 bis â ‰ ¤ 13 g / dl signifikant. 16 Prozent der mit Epoetin alfa 300 IE / kg, 23% der mit Epoetin alfa 100 IE / kg und 45% der mit Placebo behandelten Patienten waren erforderlich.

Ein offenes Etikett, Parallelgruppenversuch bei erwachsenen Probanden mit Nicht-Eisenmangel und einem Hämoglobinvorbehandlung von> 10 bis 20 ° C, die für eine größere orthopädische Hüft- oder Knieoperation vorgesehen waren, verglichen Epoetin alfa 300 IE / kg 10 Tage lang subkutan täglich Operation, am Tag der Operation und für vier Tage nach der Operation bis 600 IE / kg Epoetin alfa einmal wöchentlich für 3 Wochen vor der Operation und am Tag der Operation subkutan.

Von der Vorbehandlung bis zur Voroperation war der mittlere Anstieg des Hämoglobins in der wöchentlichen Gruppe mit 600 IE / kg (1,44 g / dl) doppelt so hoch wie in der täglichen Gruppe mit 300 IE / kg (0,73 g / dl). Die mittleren Hämoglobinspiegel waren während der posturgischen Zeit für die beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Die in beiden Behandlungsgruppen beobachtete erythropoetische Reaktion führte zu ähnlichen Transfusionsraten (16% in der wöchentlichen Gruppe mit 600 IE / kg und 20% in der täglichen Gruppe mit 300 IE / kg).

Behandlung erwachsener Patienten mit MDS mit niedrigem oder mittlerem 1-Risiko

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Epoetin alfa bei erwachsenen anämischen Probanden mit MDS mit niedrigem oder mittlerem Risiko

Die Probanden wurden beim Screening nach Serumerythropoetin (sEPO) und vorherigem Transfusionsstatus geschichtet. Die wichtigsten Basismerkmale für die Schicht <200 mU / ml sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Die Erythroidenreaktion wurde gemäß der Internationalen Arbeitsgruppe definiert (IWG) 2006 Kriterien als Hämoglobinanstieg> 1,5 g / dl gegenüber dem Ausgangswert oder eine Verringerung der RBC-Einheiten, die alle 8 Wochen um eine absolute Anzahl von mindestens 4 Einheiten transfundiert wurden, verglichen mit den 8 Wochen vor dem Ausgangswert, und eine Antwortdauer von mindestens 8 Wochen.

Die Erythrozylinderreaktion während der ersten 24 Wochen der Studie wurde von 27/85 (31,8%) der Probanden in der Epoetin alfa-Gruppe im Vergleich zu 2/45 (4,4%) der Probanden in der Placebo-Gruppe (p <0,001) nachgewiesen. Alle ansprechenden Probanden befanden sich während des Screenings in der Schicht mit sEPO <200 mU / ml. In dieser Schicht, 20/40 (50%) Probanden ohne vorherige Transfusionen zeigten in den ersten 24 Wochen eine Erythrohrreaktion, verglichen mit 7/31 (22,6%) Probanden mit früheren Transfusionen (Zwei Probanden mit vorheriger Transfusion erreichten den primären Endpunkt basierend auf der Reduktion der RBC-Einheiten, die alle 8 Wochen um eine absolute Anzahl von mindestens 4 Einheiten transfundiert wurden, verglichen mit den 8 Wochen vor dem Ausgangswert).

Die mediane Zeit vom Ausgangswert bis zur ersten Transfusion war in der Epoetin alfa-Gruppe statistisch signifikant länger als in Placebo (49 vs. 37 Tage; p = 0,046). Nach 4-wöchiger Behandlung war die Zeit bis zur ersten Transfusion in der Epoetin alfa-Gruppe weiter erhöht (142 vs. 50 Tage, p = 0,007). Der Prozentsatz der Probanden, die in der Epoetin alfa-Gruppe transfundiert wurden, verringerte sich zwischen den Wochen 16 und 24 von 51,8% in den 8 Wochen vor dem Ausgangswert auf 24,7%, im Vergleich zur Placebogruppe, deren Transfusionsrate im gleichen Zeitraum von 48,9% auf 54,1% gestiegen war.

Pädiatrische Bevölkerung

Chronischer Nierenversagen

Epoetin alfa wurde in einer offenen, nicht randomisierten, offenen klinischen Studie im Dosisbereich von 52 Wochen bei pädiatrischen CRF-Patienten untersucht, die sich einer Hämodialyse unterzogen. Das Durchschnittsalter der in die Studie eingeschriebenen Patienten betrug 11,6 Jahre (Bereich 0,5 bis 20,1 Jahre).

Epoetin alfa wurde in 2 oder 3 aufgeteilten Dosen nach der Dialyse mit 75 IE / kg / Woche intravenös verabreicht und in Abständen von 4 Wochen (bis maximal 300 IE / kg / Woche) mit 75 IE / kg / Woche titriert, um a Anstieg des Hämoglobins um 1 g / dL / Monat. Der gewünschte Hämoglobinkonzentrationsbereich betrug 9,6 bis 11,2 g / dl. Einundachtzig Prozent der Patienten erreichten die Hämoglobinkonzentration. Die mittlere Zielzeit betrug 11 Wochen und die mittlere Zieldosis betrug 150 IE / kg / Woche. Von den Patienten, die das Ziel erreicht haben, haben 90% dies bei einem Dosierungsschema von dreimal pro Woche getan.

Nach 52 Wochen blieben 57% der Patienten in der Studie und erhielten eine mittlere Dosis von 200 IE / kg / Woche.

Klinische Daten mit subkutaner Verabreichung bei Kindern sind begrenzt. In 5 kleinen, offenen, unkontrollierten Studien (Anzahl der Patienten im Bereich von 9 bis 22, Gesamt-N = 72) wurde Epoetin alfa bei Kindern in Anfangsdosen von 100 IE / kg / Woche bis 150 IE / kg / Woche subkutan verabreicht mit der Möglichkeit, auf 300 IE / kg / Woche zu erhöhen. In diesen Studien waren die meisten Prädialysepatienten (N = 44), 27 Patienten hatten eine Peritonealdialyse und 2 eine Hämodialyse mit einem Alter zwischen 4 Monaten und 17 Jahren. Insgesamt weisen diese Studien methodische Einschränkungen auf, die Behandlung war jedoch mit positiven Trends zu höheren Hämoglobinspiegeln verbunden. Es wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse gemeldet.

Chemotherapie-induzierte Anämie

Epoetin alfa 600 IE / kg (einmal wöchentlich intravenös oder subkutan verabreicht) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 16-wöchigen Studie und in einer randomisierten, kontrollierten, offenen 20-wöchigen Studie anämisch bewertet pädiatrische Patienten, die eine myelosuppressive Chemotherapie zur Behandlung verschiedener nicht myeloischer Malignitäten Kinder im Kindesaltereien erhalten.

In der 16-wöchigen Studie (n = 222) gab es bei mit Epoetin alfa behandelten Patienten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die vom Patienten berichteten oder von den Eltern berichteten pädiatrischen Werte für die Lebensqualität oder das Krebsmodul im Vergleich zu Placebo (primärer Endpunkt der Wirksamkeit). Darüber hinaus gab es keinen statistischen Unterschied zwischen dem Anteil der Patienten, die pRBC-Transfusionen benötigen, zwischen der Epoetin alfa-Gruppe und Placebo.

In der 20-wöchigen Studie (n = 225) wurde kein signifikanter Unterschied im primären Wirksamkeitsendpunkt beobachtet, d.h. der Anteil der Patienten, die nach Tag 28 eine RBC-Transfusion benötigten (62% der Epoetin alfa-Patienten gegenüber 69% der Standardtherapiepatienten).

Absorption

Nach der subkutanen Injektion erreichen die Serumspiegel von Epoetin alfa zwischen 12 und 18 Stunden nach der Dosis einen Höhepunkt. Nach mehrfacher Verabreichung von 600 IE / kg, die subkutan wöchentlich verabreicht wurden, gab es keine Akkumulation.

Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan injizierbarem Epoetin alfa beträgt bei gesunden Probanden ungefähr 20%.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen betrug 49,3 ml / kg nach intravenösen Dosen von 50 und 100 IE / kg bei gesunden Probanden. Nach intravenöser Verabreichung von Epoetin alfa bei Patienten mit chronischem Nierenversagen lag das Verteilungsvolumen nach einmaliger Dosierung (12 IE / kg) zwischen 57 und 107 ml / kg und nach Mehrfachdosierung zwischen 42 und 64 ml / kg (48 bis 192 IE / kg). Somit ist das Verteilungsvolumen etwas größer als der Plasmaraum.

Beseitigung

Die Halbwertszeit von Epoetin alfa nach intravenöser Verabreichung mit mehreren Dosen beträgt bei gesunden Probanden ungefähr 4 Stunden. Die Halbwertszeit für den subkutanen Weg wird bei gesunden Probanden auf ungefähr 24 Stunden geschätzt.

Der mittlere CL / F für die 150 IE / kg 3-mal pro Woche und 40.000 IE einmal wöchentlich bei gesunden Probanden betrug 31,2 bzw. 12,6 ml / h / kg. Die mittlere CL / F für die einmal wöchentlichen Therapien mit 150 IE / kg, 3-mal pro Woche und 40.000 IE bei anämischen Krebspersonen betrug 45,8 bzw. 11,3 ml / h / kg. Bei den meisten anämischen Patienten mit Krebs, die eine zyklische Chemotherapie erhielten, war CL / F nach subkutanen Dosen von 40.000 IE einmal wöchentlich und 150 IE / kg dreimal pro Woche niedriger als bei gesunden Probanden.

Linearität / Nichtlinearität

Bei gesunden Probanden wurde nach intravenöser Verabreichung von 150 und 300 IE / kg dreimal pro Woche ein dosisproportionaler Anstieg der Serum-Epoetin-alfa-Konzentrationen beobachtet. Die Verabreichung von Einzeldosen von 300 bis 2.400 IE / kg subkutanem Epoetin alfa führte zu einer linearen Beziehung zwischen dem Mittelwert C_max und Dosis und zwischen mittlerer AUC und Dosis. Bei gesunden Probanden wurde eine umgekehrte Beziehung zwischen scheinbarer Clearance und Dosis festgestellt.

In Studien zur Untersuchung der Verlängerung des Dosierungsintervalls (40.000 IE einmal wöchentlich und 80.000, 100.000 und 120.000 IE zweiwöchentlich) wurde eine lineare, aber nicht dosisproportionale Beziehung zwischen dem mittleren C beobachtet_max und Dosis und zwischen mittlerer AUC und Dosis im stationären Zustand.

Pharmakokinetische / pharmakodynamische Beziehungen

Epoetin alfa zeigt eine dosisabhängige Wirkung auf hämatologische Parameter, die vom Verabreichungsweg unabhängig ist.

Pädiatrische Bevölkerung

Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nach intravenöser Mehrfachdosis von Epoetin alfa wurde über eine Halbwertszeit von ungefähr 6,2 bis 8,7 Stunden berichtet. Das pharmakokinetische Profil von Epoetin alfa bei Kindern und Jugendlichen scheint dem von Erwachsenen ähnlich zu sein.

Pharmakokinetische Daten bei Neugeborenen sind begrenzt.

Eine Studie mit 7 Neugeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht und 10 gesunden Erwachsenen, denen i.v. Erythropoetin schlug vor, dass das Verteilungsvolumen bei Frühgeborenen etwa 1,5- bis 2-mal höher war als bei gesunden Erwachsenen, und die Clearance bei Frühgeborenen war ungefähr dreimal höher als bei gesunden Erwachsenen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Epoetin alfa im Vergleich zu gesunden Probanden leicht um etwa 5 Stunden verlängert.

In toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe bei Hunden und Ratten, jedoch nicht bei Affen, war die Epoetin alfa-Therapie mit einer subklinischen Knochenmarkfibrose verbunden. Knochenmarkfibrose ist eine bekannte Komplikation chronischer Niereninsuffizienz beim Menschen und kann mit sekundärem Hyperparathyreoidismus oder unbekannten Faktoren zusammenhängen. Die Inzidenz von Knochenmarkfibrose war in einer Studie an Hämodialysepatienten, die 3 Jahre lang mit Epoetin alfa behandelt wurden, im Vergleich zu einer übereinstimmenden Kontrollgruppe von Dialysepatienten, die nicht mit Epoetin alfa behandelt worden waren, nicht erhöht.

Epoetin alfa induziert keine bakterielle Genmutation (Ames Test), Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen, Mikrokerne in Mäusen oder Genmutationen am HGPRT-Locus.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. Widersprüchliche Berichte in der Literatur, basierend auf in vitro Ergebnisse von menschlichen Tumorproben legen nahe, dass Erythropoietine eine Rolle als Tumorproliferatoren spielen können. Dies ist in der klinischen Situation von ungewisser Bedeutung.

In Zellkulturen menschlicher Knochenmarkzellen stimuliert Epoetin alfa die Erythropoese spezifisch und beeinflusst die Leukopoese nicht. Zytotoxische Wirkungen von Epoetin alfa auf Knochenmarkzellen konnten nicht nachgewiesen werden.

In Tierversuchen wurde gezeigt, dass Epoetin alfa das Körpergewicht des Fötus verringert, die Ossifikation verzögert und die fetale Mortalität erhöht, wenn es in wöchentlichen Dosen verabreicht wird, die ungefähr das 20-fache der empfohlenen wöchentlichen Dosis beim Menschen betragen. Diese Veränderungen werden als sekundär zu einer verringerten Körpergewichtszunahme der Mutter interpretiert, und die Bedeutung für den Menschen ist bei therapeutischen Dosisstufen unbekannt.

In Ermangelung von Verträglichkeitsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Das Produkt sollte nicht verwendet und entsorgt werden

- wenn das Siegel gebrochen ist,

- Wenn die Flüssigkeit gefärbt ist oder Sie Partikel darin schweben sehen können,

- wenn Sie wissen oder denken, dass es versehentlich eingefroren wurde, oder

- wenn ein Kühlschrankausfall aufgetreten ist.

Das Produkt ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nehmen Sie nur eine Dosis Hepta aus jeder Spritze. Falls nur eine Teillosis der Spritze erforderlich ist, sollte die Abdeckung entfernt werden, bevor der Kolben bis zur gewünschten nummerierten Teilungsmarkierung gedrückt wird, um unerwünschte Lösungen vor der Injektion zu entfernen. Siehe Abschnitt 3. Verwendung von Hepta (Anweisungen zur Injektion von Hepta) der Packungsbeilage.

Die Fertigspritzen sind mit den PROTECS ausgestattet^{â € ™} Nadelschutzvorrichtung zur Vermeidung von Nadelstichverletzungen nach Gebrauch. Die Packungsbeilage enthält vollständige Anweisungen zur Verwendung und Handhabung von Fertigspritzen mit den PROTECS^{â € ™} Nadelschutz.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.