Effient

Dosierungsformen und Stärken

Effient 5 mg ist als gelbes, längliches Effient erhältlich sechseckige, filmbeschichtete, nicht geritzte Tablette mit der Prägung „5121“ auf einer Seite und 3 parallel gewölbte Linien, gefolgt von einem „5“ auf der anderen Seite.

Effient 10 mg ist als beige, länglich erhältlich sechseckige, filmbeschichtete, nicht geritzte Tablette mit der Prägung „5123“ auf einer Seite und 3 parallel gewölbte Linien, gefolgt von einer „10“ auf der anderen Seite.

Effient (Prasugrel) ist erhältlich als längliche sechseckige, filmbeschichtete, nicht geritzte Tabletten in der folgende Stärken, Farben, Abdrücke und Präsentationen:

Lagerung und Handhabung

Bei 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) erlaubt. Das Produkt abgeben und im Originalbehälter aufbewahren. Behalten Behälter geschlossen und Trockenmittel nicht aus der Flasche nehmen. Brechen Sie nicht die Tablette.

Hergestellt von Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, 46285, USAMarketed von Daiichi Sankyo, Inc. und Lilly USA, LLC. Überarbeitet: Juli 2016

Akutes Koronarsyndrom

Effient® ist angezeigt, um die Thromboserate zu reduzieren kardiovaskuläre (CV) Ereignisse (einschließlich Stentthrombose) bei Patienten mit akuter Koronarsyndrom (ACS), das mit perkutaner Koronar behandelt werden soll Intervention (PCI) wie folgt:

• Patienten mit instabiler Angina (UA) oder Nicht-ST-Erhöhung Myokardinfarkt (NSTEMI).
• Patienten mit ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) bei Verwaltung mit primärer oder verzögerter PCI .

Es wurde gezeigt, dass Effient Reduzieren Sie die Rate eines kombinierten Endpunkts des kardiovaskulären Todes, nicht tödlich Myokardinfarkt (MI) oder nicht tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Clopidogrel. Das Der Unterschied zwischen den Behandlungen wurde überwiegend vom MI bestimmt, ohne Unterschied bei Schlaganfällen und wenig Unterschied beim Tod des Lebenslaufs.

Initiate Effient treatment as a single 60-mg oral loading dose and then continue at 10-mg orally once daily. Patients taking Effient should also take aspirin (75-mg to 325-mg) daily. Effient may be administered with or without food .

Timing Of Loading Dose

In the clinical trial that established the efficacy and safety of Effient, the loading dose of Effient was not administered until coronary anatomy was established in UA/NSTEMI patients and in STEMI patients presenting more than 12 hours after symptom onset. In STEMI patients presenting within 12 hours of symptom onset, the loading dose of Effient was administered at the time of diagnosis, although most received Effient at the time of PCI. For the small fraction of patients that required urgent CABG after treatment with Effient, the risk of significant bleeding was substantial.

Although it is generally recommended that antiplatelet therapy be administered promptly in the management of ACS because many cardiovascular events occur within hours of initial presentation, in a trial of 4033 NSTEMI patients, no clear benefit was observed when Effient loading dose was administered prior to diagnostic coronary angiography compared to at the time of PCI; however, risk of bleeding was increased with early administration in patients undergoing PCI or early CABG.

Dosing In Low Weight Patients

Compared to patients weighing ≥ 60 kg, patients weighing < 60 kg have an increased exposure to the active metabolite of prasugrel and an increased risk of bleeding on a 10-mg once daily maintenance dose. Consider lowering the maintenance dose to 5-mg in patients < 60 kg. The effectiveness and safety of the 5-mg dose have not been prospectively studied.

Aktive Blutung

Der Effient ist bei Patienten mit aktiven Patienten kontraindiziert pathologische Blutungen wie Magengeschwüre oder intrakranielle Blutungen.

Vorheriger vorübergehender ischämischer Angriff oder Schlaganfall

Effient ist bei Patienten mit einer Vorgeschichte von kontraindiziert vorheriger vorübergehender ischämischer Anfall (TIA) oder Schlaganfall. In TRITONTIMI 38 (TRial to Bewertung der Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse durch Optimierung der Thrombozytenhemmung mit Prasugrel), Patienten mit TIA oder ischämischem Schlaganfall in der Vorgeschichte (> 3 Monate vor der Einschreibung) hatte eine höhere Schlaganfallrate bei Effient (6,5%; davon 4,2% waren thrombotischer Schlaganfall und 2,3% waren intrakranielle Blutungen [ICH]) als auf Clopidogrel (1,2%; alle thrombotisch). Bei Patienten ohne eine solche Vorgeschichte ist die Die Inzidenz von Schlaganfällen betrug 0,9% (0,2% ICH) und 1,0% (0,3% ICH) bei Effient und Clopidogrel. Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monate des Screenings und Patienten mit einem hämorrhagischen Schlaganfall in der Vorgeschichte Zeit wurden von TRITON-TIMI 38 ausgeschlossen. Patienten mit Schlaganfall oder TIA Während auf Effient sollte die Therapie im Allgemeinen abgebrochen werden.

Überempfindlichkeit

Effient ist bei Patienten mit kontraindiziert Überempfindlichkeit (z., Anaphylaxie) zu Prasugrel oder einer beliebigen Komponente der Produkt.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines Blutungsrisiko

Thienopyridine, einschließlich Effient, erhöhen das Risiko von Blutung. Mit den in TRITON-TIMI 38, TIMI (Thrombolyse) verwendeten Dosierungsschemata bei Myokardinfarkt) Major (klinisch offenkundige Blutung im Zusammenhang mit a Abfall des Hämoglobins ≥ 5 g / dl oder intrakranielle Blutung) und TIMI Minor (Überblutung im Zusammenhang mit einem Hämoglobinabfall von ≥ 3 g / dl, aber <5 g / dL) Blutungsereignisse waren bei Effint häufiger als bei Clopidogrel. Das Blutungsrisiko ist anfangs am höchsten, wie in gezeigt Abbildung 1 (Ereignisse bis 450 Tage; Einschub zeigt Ereignisse bis 7 Tage).

Abbildung 1: Nicht CABG-bezogenes TIMI-Dur oder Minor Blutungsereignisse.

Verdacht auf Blutungen bei jedem Patienten Wer ist blutdrucksenkend und hat kürzlich eine Koronarangiographie, PCI, CABG, durchlaufen oder andere chirurgische Eingriffe, auch wenn der Patient keine offensichtlichen Anzeichen von hat Blutung.

Verwenden Sie Effient nicht bei Patienten mit aktiver Blutung vorherige TIA oder Schlaganfall. Andere Risikofaktoren für Blutungen sind:

• Alter ≥ 75 Jahre. Wegen des Blutungsrisikos (einschließlich tödlicher Blutungen) und ungewisse Wirksamkeit bei Patienten ≥ 75 Im Alter von Jahren wird die Anwendung von Effient bei diesen Patienten im Allgemeinen nicht empfohlen außer in Hochrisikosituationen (Patienten mit Diabetes oder Myokardanamnese) Infarkt), wo seine Wirkung größer zu sein scheint und seine Verwendung sein kann berücksichtigt.
• CABG oder andere chirurgische Eingriffe.
• Körpergewicht <60 kg. Betrachten Sie eine niedrigere (5 mg) Erhaltungsdosis.
• Neigung zur Blutung (z., aktuelles Trauma, kürzlich durchgeführte Operation, neuere oder wiederkehrende gastrointestinale (GI) Blutungen, aktives Magengeschwür Krankheit, schwere Leberfunktionsstörung oder mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung).
• Medikamente, die das Blutungsrisiko erhöhen (z., orale Antikoagulanzien, chronische Anwendung nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel [NSAIDs] und fibrinolytische Mittel). Aspirin und Heparin wurden üblicherweise in verwendet TRITONTIMI 38.

Thienopyridine hemmen Thrombozytenaggregation für die Lebensdauer der Thrombozyte (7-10 Tage), also Das Zurückhalten einer Dosis ist bei der Behandlung eines Blutungsereignisses oder des Risikos nicht hilfreich von Blutungen im Zusammenhang mit einem invasiven Verfahren. Weil die Halbwertszeit von Der aktive Metabolit von Prasugrel ist im Verhältnis zur Lebensdauer des Thrombozyten kann es möglich sein, die Hämostase durch Verabreichung von exogenen wiederherzustellen Blutplättchen; Thrombozyten-Transfusionen jedoch innerhalb von 6 Stunden nach der Ladedosis oder 4 Stunden der Erhaltungsdosis sind möglicherweise weniger wirksam.

Bypass-Graft für Koronararterien Chirurgiebedingte Blutungen

Das Blutungsrisiko besteht erhöht bei Patienten, die Effient erhalten und sich CABG unterziehen. Wenn möglich, Effient sollte mindestens 7 Tage vor CABG eingestellt werden

Von den 437 Patienten, die unterzog sich CABG während TRITON-TIMI 38, den Raten von CABG-bezogenem TIMI Major oder Kleinere Blutungen betrugen 14,1% in der Effient-Gruppe und 4,5% im Clopidogrel Gruppe. Das höhere Risiko für Blutungsereignisse in Mit Effient behandelte Patienten blieben bis zu 7 Tage nach der letzten Dosis bestehen des Studienmedikaments. Für Patienten, die innerhalb von 3 Tagen vor dem Patienten ein Thienopyridin erhalten CABG, die Häufigkeit von TIMI-Haupt- oder Nebenblutungen betrug 26,7% (12 von 45) Patienten) in der Effient-Gruppe, verglichen mit 5,0% (3 von 60 Patienten) in der Clopidogrel-Gruppe. Für Patienten, die ihre letzte Dosis Thienopyridin erhalten haben Innerhalb von 4 bis 7 Tagen vor CABG verringerten sich die Frequenzen auf 11,3% (9 von 80) Patienten) in der Prasugrel-Gruppe und 3,4% (3 von 89 Patienten) im Clopidogrel Gruppe.

Starten Sie Effient nicht in Patienten, bei denen es wahrscheinlich zu einer dringenden CABG kommt. CABG-bedingte Blutungen können behandelt werden mit Transfusion von Blutprodukten, einschließlich gepackter roter Blutkörperchen und Blutplättchen; Thrombozyten-Transfusionen jedoch innerhalb von 6 Stunden nach der Ladedosis oder 4 Stunden der Erhaltungsdosis sind möglicherweise weniger wirksam.

Absetzen des Effienten

Stellen Sie Thienopyridine ein einschließlich Effient für aktive Blutungen, elektive Operationen, Schlaganfall oder TIA. Das Eine optimale Dauer der Thienopyridintherapie ist nicht bekannt. Bei Patienten, die sind verwaltet mit PCI und Stentplatzierung, vorzeitiges Absetzen von jeglicher Thrombozytenaggregationshemmer, einschließlich Thienopyridine, bergen ein erhöhtes Risiko von Stentthrombose, Myokardinfarkt und Tod. Patienten, die benötigen Das vorzeitige Absetzen eines Thienopyridins birgt ein erhöhtes Risiko für Herzereignisse. Therapielücken sollten vermieden werden, und wenn Thienopyridine muss wegen eines unerwünschten Ereignisses (der unerwünschten Ereignisse) vorübergehend eingestellt werden, sollten sie sein so schnell wie möglich neu gestartet.

Thrombotische Thrombozytopenie Purpura

Thrombotische Thrombozytopenie Purpura (TTP) wurde unter Verwendung von Effient berichtet. TTP kann nach a auftreten kurze Exposition (<2 Wochen). TTP ist eine schwerwiegende Erkrankung, die tödlich sein kann erfordert eine dringende Behandlung, einschließlich Plasmapherese (Plasmaaustausch). TTP ist gekennzeichnet durch Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie (Schistozyten [Fragment rote Blutkörperchen] auf peripherem Abstrich), neurologische Befunde, Nierenfunktionsstörung und Fieber.

Überempfindlichkeit Einschließlich Angioödem

Überempfindlichkeit einschließlich Bei Patienten, die Effient erhielten, einschließlich Patienten, wurde über Angioödem berichtet mit einer Überempfindlichkeitsreaktion in der Vorgeschichte auf andere Thienopyridine.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassener Patient Kennzeichnung (Medication Guide)

Vorteile und Risiken

• Fassen Sie die Effektivitätsmerkmale und die potenzielle Seite zusammen Wirkungen von Effient.
• Sagen Sie den Patienten, sie sollen Effient genau wie vorgeschrieben einnehmen.
• Erinnern Sie die Patienten daran, Effient nicht ohne vorher abzusetzen Diskussion mit dem Arzt, der Effient verschrieb.
• Empfehlen Sie den Patienten, den Medikamentenleitfaden zu lesen.

Blutung

Informieren Sie die Patienten, dass sie:

• wird leichter bluten und bluten.
• Es dauert länger als gewöhnlich, um die Blutung zu stoppen.
• sollte unerwartete, verlängerte oder übermäßige melden Blutungen oder Blut in ihrem Stuhl oder Urin.

Andere Anzeichen und Symptome Medizinische Aufmerksamkeit erforderlich

• Informieren Sie die Patienten, dass TTP eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung ist das wurde mit Effient berichtet.
  • Weisen Sie die Patienten an, umgehend medizinische Hilfe zu erhalten, wenn sie dies tun Erleben Sie eines der folgenden Symptome, die sonst nicht erklärt werden können: Fieber, Schwäche, extreme Hautbläschen, lila Hautflecken, Vergilbung der Haut oder Augen oder neurologische Veränderungen.
• Informieren Sie Patienten, dass sie möglicherweise überempfindlich sind Reaktionen wie Hautausschlag, Angioödem, Anaphylaxie oder andere Manifestationen. Patienten, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere Thienopyridine aufgetreten sind, können Überempfindlichkeitsreaktionen auf Effient haben.

Invasive Verfahren

Weisen Sie die Patienten an:

• Ärzte und Zahnärzte darüber informieren, dass sie nehmen Effient, bevor ein invasives Verfahren geplant ist.
• Informieren Sie den Arzt, der das invasive Verfahren durchführt, über das Gespräch an den verschreibenden Arzt, bevor er Effient stoppt.

Begleitende Medikamente

Bitten Sie die Patienten, alle aufzulisten verschreibungspflichtige Medikamente, rezeptfreie Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel Sie nehmen oder planen, damit der Arzt über andere Behandlungen Bescheid weiß das kann das Blutungsrisiko beeinflussen (z., Warfarin und NSAIDs).

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Bei einer 2-jährigen Ratte wurden keine zusammensetzungsbedingten Tumoren beobachtet Studie mit Prasugrel in oralen Dosen bis zu 100 mg / kg / Tag (> 100-fache der empfohlene therapeutische Exposition beim Menschen [basierend auf Plasmaexpositionen gegenüber dem Hauptzirkulation des menschlichen Metaboliten]). Es gab eine erhöhte Inzidenz von Tumoren (hepatozelluläre Adenome) bei Mäusen, die 2 Jahre lang hohen Dosen ausgesetzt waren (> 250-fache Exposition gegenüber menschlichen Metaboliten).

Mutagenese

Prasugrel war in zwei Fällen nicht genotoxisch in vitro Tests (Ames bakterieller Genmutationstest, Klastogenitätstest im chinesischen Hamster Fibroblasten) und in einem in vivo Test (Mikronukleus-Test durch Intraperitoneal Route in Mäusen).

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Prasugrel hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von Mann und Frau Ratten in oralen Dosen bis zu 300 mg / kg / Tag (80-facher menschlicher Hauptmetabolit Exposition bei Tagesdosis von 10 mg Prasugrel).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten mit Effient Anwendung bei schwangeren Frauen zur Information über ein drogenassoziiertes Risiko. Kein strukturelles Missbildungen wurden in der Tierreproduktions- und Entwicklungstoxikologie beobachtet Studien, in denen Ratten und Kaninchen während der Organogenese Prasugrel verabreicht wurden bei Dosen von bis zu 30-facher empfohlener therapeutischer Exposition beim Menschen. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Effient und des damit verbundenen identifiziertes Blutungsrisiko, berücksichtigen Sie den Nutzen und das Risiko von Effient und mögliche Risiken für den Fötus bei der Verschreibung von Effient an eine schwangere Frau.

Das Hintergrundrisiko schwerwiegender Geburtsfehler und Eine Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Das Hintergrundrisiko in der Die allgemeine Bevölkerung der USA mit schwerwiegenden Geburtsfehlern beträgt 2-4% und die Fehlgeburt 15-20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

In Studien zur Entwicklungstoxikologie des Embryos Schwangere Ratten und Kaninchen erhielten Prasugrel in maternaltoxischen oralen Dosen entspricht mehr als dem 40-fachen der Exposition des Menschen. Eine leichte Abnahme des Fötus Körpergewicht wurde beobachtet; Es gab jedoch auch keine strukturellen Missbildungen Art. In pränatalen und postnatalen Rattenstudien mütterliche Behandlung mit Prasugrel hatte keinen Einfluss auf die Verhaltens- oder Fortpflanzungsentwicklung des Nachkommen in Dosen, die größer als das 150-fache der Exposition des Menschen sind.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Prasugrel in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milch Produktion. In Rattenmilch wurden Metaboliten von Prasugrel gefunden. Die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten berücksichtigt werden zusammen mit dem klinischen Bedürfnis der Mutter nach Effient und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Effient oder der darunter liegenden Mutter auf das gestillte Kind Bedingung.

Daten

Tierdaten

Nach einer oralen Dosis von 5 mg / kg von [¹⁴C] -Prasugrel Für stillende Ratten wurden Metaboliten von Prasugrel in der Muttermilch nachgewiesen und Blut.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten haben dies nicht getan wurde gegründet. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie war die primäre Ziel der Reduzierung der Rate der vaso-okklusiven Krise (schmerzhafte Krise oder akutes Brustsyndrom) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis weniger als 18 Jahren mit Sichelzellenanämie wurde nicht erfüllt.

Geriatrische Anwendung

Bei TRITON-TIMI 38 waren 38,5% der Patienten ≥ 65 Jahre alt im Alter und 13,2% waren ≥ 75 Jahre alt. Das Blutungsrisiko stieg mit zunehmendem Alter in beiden Behandlungsgruppen, obwohl das relative Risiko von Blutungen (Effient im Vergleich zu Clopidogrel) waren in allen Altersgruppen ähnlich.

Patienten ≥ 75 Jahre, die Effient erhielten 10 mg hatten im Vergleich zu ein erhöhtes Risiko für tödliche Blutungsereignisse (1,0%) Patienten, die Clopidogrel erhielten (0,1%). Bei Patienten ≥ 75 Jahre symptomatische intrakranielle Blutungen traten bei 7 Patienten (0,8%) auf, die erhielten Effient und bei 3 Patienten (0,3%), die Clopidogrel erhielten. Wegen des Risikos von Blutungen und weil die Wirksamkeit bei Patienten ≥ 75 Jahre ungewiss ist Alter ist die Verwendung von Effient im Allgemeinen nicht empfohlen bei diesen Patienten, außer in Hochrisikosituationen (Diabetes und Vergangenheit des Myokardinfarkts), wo seine Wirkung größer zu sein scheint und seine Verwendung kann in Betracht gezogen werden.

Geringes Körpergewicht

Bei TRITON-TIMI 38 wurden 4,6% der mit Effient behandelten Patienten behandelt hatte ein Körpergewicht <60 kg. Personen mit einem Körpergewicht <60 kg hatten eine erhöhtes Blutungsrisiko und erhöhte Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Prasugrel. Erwägen Sie, die Erhaltungsdosis auf zu senken 5 mg bei Patienten <60 kg. Die Wirksamkeit und Sicherheit der 5-mg-Dosis haben nicht prospektiv untersucht worden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich Beeinträchtigung. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit Nieren im Endstadium vor Krankheit, aber solche Patienten haben im Allgemeinen ein höheres Blutungsrisiko.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit milden Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich bis mittelschwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A und B). Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Prasugrel bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung haben nicht untersucht worden, aber bei solchen Patienten besteht im Allgemeinen ein höheres Blutungsrisiko.

Stoffwechselstatus

Bei gesunden Probanden Patienten mit Stall Atherosklerose und Patienten mit ACS, die Prasugrel erhielten, gab es keine relevanter Effekt der genetischen Variation von CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A5 auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Prasugrel oder dessen Hemmung von Thrombozytenaggregation.

Potenzial für andere Drogen, Prasugrel zu beeinflussen

Inhibitoren von CYP3A - Ketoconazol (400 mg täglich) Ein selektiver und wirksamer Inhibitor von CYP3A4 und CYP3A5 hatte keinen Einfluss Prasugrel-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation oder des aktiven Metaboliten AUC und Tmax, verringerten jedoch die Cmax um 34% bis 46%. Daher CYP3A-Inhibitoren wie Verapamil, Diltiazem, Indinavir, Ciprofloxacin, Clarithromycin und Es wird nicht erwartet, dass Grapefruitsaft einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Prasugrel.

Induktoren von Cytochromen P450 - Rifampicin (600 mg täglich), ein starker Induktor von CYP3A und CYP2B6 und ein Induktor von CYP2C9, CYP2C19, und CYP2C8 veränderte die Pharmakokinetik von Prasugrel nicht signifikant aktiver Metabolit oder seine Hemmung der Thrombozytenaggregation. Daher bekannt CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin und andere Induktoren von Es wird nicht erwartet, dass Cytochrome P450 einen signifikanten Einfluss auf die haben Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Prasugrel.

Medikamente, die den Magen-pH erhöhen - Täglich gleichzeitige Anwendung von Ranitidin (einem H2-Blocker) oder Lansoprazol (einer Protonenpumpe) Inhibitor) verringerte die Cmax des aktiven Prasugrel-Metaboliten um 14% und 29%, jedoch nicht die AUC und Tmax des aktiven Metaboliten. Im TRITON-TIMI 38, Effient wurde ohne Rücksicht auf die gleichzeitige Anwendung von verabreicht ein Protonenpumpenhemmer oder H2-Blocker.

Statine - Atorvastatin (80 mg täglich), ein Medikament durch CYP450 3A4 metabolisiert, veränderte die Pharmakokinetik von Prasugrel nicht aktiver Metabolit oder seine Hemmung der Thrombozytenaggregation.

Heparin - Eine intravenöse Einzeldosis von unfraktioniertes Heparin (100 U / kg) veränderte die Gerinnung nicht signifikant oder die prasugrel-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation; Blutung Die Zeit war im Vergleich zu beiden Medikamenten allein erhöht.

Aspirin - Aspirin 150 mg täglich änderte sich nicht prasugrel-vermittelte Hemmung der Blutplättchenaggregation; Blutungszeit jedoch war im Vergleich zu beiden Drogen allein erhöht.

Warfarin - Eine signifikante Verlängerung der Blutung Die Zeit wurde beobachtet, als Prasugrel zusammen mit 15 mg Warfarin verabreicht wurde. Potenzial für Prasugrel, andere Drogen zu beeinflussen

In vitro Stoffwechselstudien zeigen, dass Prasugrel Hauptzirkulationsmetaboliten verursachen wahrscheinlich keine klinisch signifikante Ursache Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A oder Induktion von CYP1A2 oder CYP3A .

Durch CYP2B6 metabolisierte Arzneimittel - Prasugrel ist schwach Inhibitor von CYP2B6. Bei gesunden Probanden verringerte Prasugrel die Exposition gegenüber Hydroxybupropion ein CYP2B6-vermittelter Metabolit von Bupropion um 23%, eine Menge, die nicht berücksichtigt wird klinisch bedeutsam. Es wird nicht erwartet, dass Prasugrel eine signifikante Wirkung hat über die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2B6 metabolisiert werden, wie z als Halothan, Cyclophosphamid, Propofol und Nevirapin.

Wirkung auf Digoxin - Die mögliche Rolle von Prasugrel als Pgp-Substrat wurde nicht bewertet. Prasugrel ist kein Inhibitor von Pgp, da Die Digoxin-Clearance wurde durch die gleichzeitige Anwendung von Prasugrel nicht beeinflusst.

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten mit Effient Anwendung bei schwangeren Frauen zur Information über ein drogenassoziiertes Risiko. Kein strukturelles Missbildungen wurden in der Tierreproduktions- und Entwicklungstoxikologie beobachtet Studien, in denen Ratten und Kaninchen während der Organogenese Prasugrel verabreicht wurden bei Dosen von bis zu 30-facher empfohlener therapeutischer Exposition beim Menschen. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Effient und des damit verbundenen identifiziertes Blutungsrisiko, berücksichtigen Sie den Nutzen und das Risiko von Effient und mögliche Risiken für den Fötus bei der Verschreibung von Effient an eine schwangere Frau.

Das Hintergrundrisiko schwerwiegender Geburtsfehler und Eine Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Das Hintergrundrisiko in der Die allgemeine Bevölkerung der USA mit schwerwiegenden Geburtsfehlern beträgt 2-4% und die Fehlgeburt 15-20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

In Studien zur Entwicklungstoxikologie des Embryos Schwangere Ratten und Kaninchen erhielten Prasugrel in maternaltoxischen oralen Dosen entspricht mehr als dem 40-fachen der Exposition des Menschen. Eine leichte Abnahme des Fötus Körpergewicht wurde beobachtet; Es gab jedoch auch keine strukturellen Missbildungen Art. In pränatalen und postnatalen Rattenstudien mütterliche Behandlung mit Prasugrel hatte keinen Einfluss auf die Verhaltens- oder Fortpflanzungsentwicklung des Nachkommen in Dosen, die größer als das 150-fache der Exposition des Menschen sind.

Das folgende schwerwiegende nachteilige Reaktionen werden auch an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:

• Blutung
• Thrombotische thrombozytopenische Purpura
• Überempfindlichkeit einschließlich Angioödem

Erfahrung in klinischen Studien

Sicherheit bei Patienten mit ACS Die Durchführung einer PCI wurde in einer Clopidogrel-kontrollierten Studie, TRITON-TIMI 38, bewertet bei denen 6741 Patienten mit Effient behandelt wurden (60 mg Ladedosis und 10 mg einmal täglich) für einen Median von 14,5 Monaten (5802 Patienten wurden über 6 Monate behandelt; 4136 Patienten wurden länger als 1 Jahr behandelt). Die Bevölkerung behandelt mit Effient war 27 bis 96 Jahre alt, 25% weiblich und 92% kaukasisch. Alle Patienten in der TRITON-TIMI 38-Studie sollte Aspirin erhalten. Die Dosis von Clopidogrel in Diese Studie war eine Ladedosis von 300 mg und 75 mg einmal täglich.

Weil klinische Studien sind durchgeführt unter sehr unterschiedlichen Bedingungen, Nebenwirkungen beobachtet in Die klinischen Studien können nicht direkt mit den in beobachteten Raten verglichen werden andere klinische Studien mit einem anderen Arzneimittel und spiegeln möglicherweise nicht die in beobachteten Raten wider üben.

Drogenabbruch

Die Rate des Studienarzneimittels Das Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen betrug 7,2% für Effient und 6,3% für Clopidogrel. Blutungen waren die häufigste Nebenwirkung, die zu Studien führte Absetzen des Arzneimittels für beide Arzneimittel (2,5% für Effient und 1,4% für Clopidogrel). Blutung

Blutung

Nicht verwandt mit der CABG-Chirurgie - In TRITON-TIMI 38 Gesamtraten von TIMI-Gegenreaktionen mit schweren oder geringfügigen Blutungen, die nicht mit diesen zusammenhängen Die Bypass-Operation der Koronararterien (CABG) war am signifikant höher Effient als bei Clopidogrel, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1: Nicht CABG-bedingte Blutungen^a (TRITON-TIMI 38)

Abbildung 1 zeigt nicht CABG-bezogene TIMI Major oder Kleinere Blutungen. Die Blutungsrate ist anfangs am höchsten, wie in Abbildung 1 gezeigt (eingesetzt: Tage 0 bis 7).

Blutung nach Gewicht und Alter - In TRITON-TIMI 38 nicht CABG-bedingte TIMI-Haupt- oder Nebenblutungsraten bei Patienten mit dem Risiko Faktoren des Alters ≥ 75 Jahre und des Gewichts <60 kg sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Blutungsraten für Nicht CABG-bedingte Blutungen nach Gewicht und Alter (TRITON-TIMI 38)

Blutungen im Zusammenhang mit CABG - In TRITON-TIMI 38, 437 Patienten, die ein Thienopyridin erhielten, wurden im Verlauf des Jahres CABG unterzogen studieren. Die Rate der CABG-bedingten TIMI-Haupt- oder Nebenblutungen betrug 14,1% für die Effient-Gruppe und 4,5% in der Clopidogrel-Gruppe (siehe Tabelle 3). Das höhere Risiko bei blutenden Nebenwirkungen bei mit Effient behandelten Patienten blieb bis zu 7 Tage nach der letzten Dosis des Studienarzneimittels.

Tabelle 3: CABG-bedingte Blutungen^a (TRITON-TIMI 38)

Blutung als ungünstig gemeldet Reaktionen - Hämorrhagisch Ereignisse, die in TRITON-TIMI 38 als Nebenwirkungen gemeldet wurden, waren für Effient und Clopidogrel: Epistaxis (6,2%, 3,3%), Magen-Darm-Blutung (1,5%, 1,0%), Hämoptyse (0,6%, 0,5%), subkutanes Hämatom (0,5%, 0,2%) postprozedurale Blutung (0,5%, 0,2%), retroperitoneale Blutung (0,3%, 0,2%), Perikarderguss / Blutung / Tamponade (0,3%, 0,2%) und Netzhaut Blutung (0,0%, 0,1%).

Bösartige Erkrankungen

Während TRITON-TIMI 38 Neu diagnostizierte maligne Erkrankungen wurden bei 1,6% und 1,2% der behandelten Patienten berichtet mit Prasugrel bzw. Clopidogrel. Die Websites, die zum Unterschiede waren hauptsächlich Dickdarm und Lunge. In einer anderen klinischen Phase-3-Studie von ACS-Patienten, die sich keiner PCI unterzogen, bei denen Daten für bösartige Erkrankungen vorlagen prospektiv gesammelte, neu diagnostizierte maligne Erkrankungen wurden in 1,8% und gemeldet 1,7% der mit Prasugrel bzw. Clopidogrel behandelten Patienten. Die Seite von malignen Erkrankungen wurde zwischen Behandlungsgruppen mit Ausnahme von kolorektalen ausgeglichen bösartige Erkrankungen. Die Rate kolorektaler Malignome betrug 0,3% Prasugrel, 0,1% Clopidogrel und die meisten wurden während der Untersuchung von GI-Blutungen oder Anämie nachgewiesen. Es ist unklar, ob diese Beobachtungen ursächlich zusammenhängen und das Ergebnis davon sind erhöhter Nachweis aufgrund von Blutungen oder zufälligen Ereignissen.

Andere unerwünschte Ereignisse

In TRITON-TIMI 38 üblich und andere wichtige Nicht-hämorrhagische unerwünschte Ereignisse waren für Effient bzw. Clopidogrel: schwere Thrombozytopenie (0,06%, 0,04%), Anämie (2,2%, 2,0%), abnorme Leber Funktion (0,22%, 0,27%), allergische Reaktionen (0,36%, 0,36%) und Angioödeme (0,06%, 0,04%). Tabelle 4 fasst die gemeldeten unerwünschten Ereignisse um mindestens 2,5% zusammen von Patienten.

Tabelle 4: Nicht hämorrhagische Behandlung, die ungünstig wird Ereignisse, die von mindestens 2,5% der Patienten in beiden Gruppen gemeldet wurden

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Effient nach der Zulassung identifiziert. Weil diese Reaktionen werden freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet Es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine Kausalität festzustellen Beziehung zur Arzneimittelexposition.

Blut- und Lymphsystem Störungen - Thrombozytopenie, thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)

Störungen des Immunsystems - Überempfindlichkeit Reaktionen einschließlich Anaphylaxie

Zeichen und Symptome

Die Thrombozytenhemmung durch Prasugrel ist schnell und irreversibel, dauerhaft für das Leben der Thrombozyte und ist unwahrscheinlich im Falle einer Überdosierung erhöht. Bei Ratten wurde danach Letalität beobachtet Verabreichung von 2000 mg / kg. Symptome der akuten Toxizität bei Hunden eingeschlossen Erbrechen, erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und hepatozelluläre Atrophie. Zu den Symptomen einer akuten Toxizität bei Ratten gehörten Mydriasis, unregelmäßige Atmung verminderte Bewegungsaktivität, Ptosis, taumelnder Gang und Tränenfluss.

Empfehlungen zur spezifischen Behandlung

Die Thrombozyten-Transfusion kann die Gerinnungsfähigkeit wiederherstellen. Das Prasugrel aktiver Metabolit wird wahrscheinlich nicht durch Dialyse entfernt.

Prasugrel erzeugt eine Hemmung der Thrombozytenaggregation auf 20 μM oder 5 μM ADP, gemessen durch Licht Übertragungsaggregometrie. Nach einer Beladungsdosis von 60 mg Effient Ungefähr 90% der Patienten hatten eine 50% ige Hemmung der Blutplättchen Aggregation um 1 Stunde. Die maximale Thrombozytenhemmung betrug etwa 80% (siehe Abbildung 2). Die mittlere stationäre Hemmung der Thrombozytenaggregation betrug etwa 70% nach 3 bis 5 Tagen Dosierung bei 10 mg täglich nach einer 60-mg-Ladedosis von Effient.

Abbildung 2: Hemmung (Mittelwert ± SD) von 20 μM ADP-induzierte Thrombozytenaggregation (IPA) Gemessen durch Lichtdurchlässigkeit Aggregometrie nach Prasugrel 60 mg.

Thrombozytenaggregation schrittweise kehrt über 5-9 Tage nach Absetzen von Prasugrel zu den Basiswerten zurück Dieser Zeitkurs spiegelt eher die Produktion neuer Thrombozyten wider als Pharmakokinetik von Prasugrel. Aussetzen von Clopidogrel 75 mg und Einleiten von a Prasugrel 10 mg Erhaltungsdosis mit oder ohne Prasugrel 60 mg Ladedosis führt zu einer Abnahme der maximalen Thrombozytenaggregation um 14 Prozentpunkte (MPA) bis Tag 7. Diese Abnahme der MPA ist nicht größer als die typische hergestellt durch eine 10-mg-Erhaltungsdosis von Prasugrel allein. Die Beziehung zwischen der Hemmung der Thrombozytenaggregation und der klinischen Aktivität war nicht etabliert.

5 mg bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht - Bei Patienten mit stabiler Koronararterienerkrankung gemein Die Thrombozytenhemmung bei Probanden <60 kg, die 5 mg Prasugrel einnahmen, war ähnlich wie bei Probanden die von Probanden ≥ 60 kg, die 10 mg Prasugrel einnehmen. Die Beziehung zwischen Die Hemmung der Thrombozytenaggregation und die klinische Aktivität wurde nicht nachgewiesen.

Prasugrel ist ein Prodrug und wird schnell zu a metabolisiert pharmakologisch aktiver Metabolit und inaktive Metaboliten. Der aktive Der Metabolit hat eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 7 Stunden (Bereich 2-15 Stunden). Gesunde Probanden, Patienten mit stabiler Atherosklerose und Patienten, die sich unterziehen PCI zeigen ähnliche Pharmakokinetik.

Absorption und Bindung

Nach oraler Verabreichung ≥ 79% der Dosis werden absorbiert. Die Absorption und der Stoffwechsel sind schnell mit auftretenden maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) des aktiven Metaboliten ungefähr 30 Minuten nach der Dosierung. Die Exposition des aktiven Metaboliten (AUC) erhöht sich etwas mehr als proportional über den Dosisbereich von 5 bis 60 mg. Wiederholte Tagesdosen von 10 mg führen nicht zur Akkumulation des aktiven Metabolit. In einer Studie an gesunden Probanden mit einer Einzeldosis von 15 mg wurde die AUC verabreicht des aktiven Metaboliten wurde von einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit, aber Cmax, nicht beeinflusst wurde um 49% verringert und Tmax von 0,5 auf 1,5 Stunden erhöht. Effient kann ohne Rücksicht auf Lebensmittel verabreicht werden. Der aktive Metabolit ist gebunden 98% auf Humanserumalbumin.

Stoffwechsel und Beseitigung

Prasugrel wird in nicht erkannt Plasma nach oraler Verabreichung. Es wird im Darm schnell hydrolysiert zu einem Thiolacton, das dann durch ein einzelnes in den aktiven Metaboliten umgewandelt wird Schritt, hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2B6 und in geringerem Maße durch CYP2C9 und CYP2C19. Die Schätzungen des scheinbaren Verteilungsvolumens von Prasugrel sind aktiv Der Metabolit lag zwischen 44 und 68 l und die Schätzungen der scheinbaren Clearance lag bei gesunden Probanden und Patienten mit Stall zwischen 112 und 166 l / h Atherosklerose. Der aktive Metabolit wird zu zwei inaktiven Verbindungen metabolisiert durch S-Methylierung oder Konjugation mit Cystein. Die wichtigsten inaktiven Metaboliten sind stark an menschliche Plasmaproteine gebunden. Ungefähr 68% des Prasugrel Die Dosis wird als inaktive Metaboliten im Urin und 27% im Kot ausgeschieden.