Donox

Donox-Tabletten sind zur Vorbeugung von Angina pectoris aufgrund einer Erkrankung der Herzkranzgefäße indiziert. Der Wirkungseintritt von oralem Isosorbidmononitrat ist nicht schnell genug, um dieses Produkt beim Abbruch einer akuten Anginus-Episode nützlich zu machen.

Die empfohlene Anfangsdosis von Donox-Tabletten beträgt 30 mg (als einzelne 30-mg-Tablette oder als 1/2 einer 60-mg-Tablette) oder 60 mg (als einzelne Tablette angegeben) einmal täglich. Nach mehreren Tagen kann die Dosierung einmal täglich auf 120 mg (als einzelne 120-mg-Tablette oder als zwei 60-mg-Tabletten) erhöht werden. In seltenen Fällen können 240 mg erforderlich sein. Die tägliche Dosis von Donox-Tabletten sollte beim Entstehen morgens eingenommen werden. Donox Extended Release Tablets sollten nicht gekaut oder zerkleinert und zusammen mit einem halben Glas Flüssigkeit geschluckt werden. Brechen Sie die 30 mg Tablette nicht.

Donox-Tabletten sind bei Patienten kontraindiziert, die Überempfindlichkeit oder eigenwillige Reaktionen auf andere Nitrate oder Nitrite gezeigt haben.

WARNHINWEISE

Eine Verstärkung der vasodilatorischen Wirkungen von Donox durch Sildenafil kann zu einer schweren Hypotonie führen. Der Zeitverlauf und die Dosisabhängigkeit dieser Wechselwirkung wurden nicht untersucht. Eine angemessene unterstützende Versorgung wurde nicht untersucht, aber es erscheint vernünftig, dies als eine Nitratüberdosis mit Erhöhung der Extremitäten und zentraler Volumenausdehnung zu behandeln.

Die Vorteile von ISMN bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz wurden nicht nachgewiesen. Da die Wirkung von Isosorbidmononitrat schwer schnell zu beenden ist, wird dieses Medikament in diesen Umgebungen nicht empfohlen.

Wenn unter diesen Bedingungen Isosorbidmononitrat verwendet wird, muss eine sorgfältige klinische oder hämodynamische Überwachung angewendet werden, um die Gefahren von Hypotonie und Tachykardie zu vermeiden.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Eine schwere Hypotonie, insbesondere bei aufrechter Haltung, kann auch bei kleinen Dosen Isosorbidmononitrat auftreten. Dieses Medikament sollte daher bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, bei denen das Volumen erschöpft sein kann oder die aus irgendeinem Grund bereits blutdrucksenkend sind. Durch Isosorbidmononitrat induzierte Hypotonie kann mit paradoxer Bradykardie und erhöhter Angina pectoris einhergehen.

Die Nitrattherapie kann die durch hypertrophe Kardiomyopathie verursachte Angina verschlimmern.

Bei Industriearbeitern, die langfristig unbekannten (vermutlich hohen) Dosen organischer Nitrate ausgesetzt waren, tritt eindeutig eine Toleranz auf. Brustschmerzen, akuter Myokardinfarkt und sogar plötzlicher Tod sind während des vorübergehenden Entzugs von Nitraten von diesen Arbeitern aufgetreten, was die Existenz einer echten körperlichen Abhängigkeit zeigt. Die Bedeutung dieser Beobachtungen für die routinemäßige klinische Anwendung von oralem Isosorbidmononitrat ist nicht bekannt.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei Ratten, die in ihren Diäten Isosorbidmononitrat in Dosen von bis zu 900 mg / kg / Tag in den ersten 6 Monaten und 500 mg / kg / Tag ausgesetzt waren, wurde für die verbleibende Dauer einer Studie, in der Männer verabreicht wurden, kein Hinweis auf Karzinogenität beobachtet bis zu 121 Wochen und Frauen waren bis zu 137 Wochen dosiert. Bei Mäusen, die bis zu 104 Wochen lang Isosorbidmononitrat in ihrer Ernährung ausgesetzt waren, wurden in Dosen von bis zu 900 mg / kg / Tag keine Hinweise auf Karzinogenität beobachtet.

Isosorbidmononitrat produzierte in biologisch relevanten Konzentrationen keine Genmutationen (Ames-Test, Maus-Lymphom-Test) oder Chromosomenaberrationen (menschliche Lymphozyten- und Maus-Mikronukleus-Tests).

In einer Studie, in der männlichen und weiblichen Ratten Dosen von bis zu 750 mg / kg / Tag zu Beginn, bei Männern 9 Wochen vor der Paarung und bei Frauen 2 Wochen vor der Paarung verabreicht wurden, wurden keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet.

Schwangerschaft

Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie B

In Studien zum Nachweis von Wirkungen von Isosorbidmononitrat auf die Embryo-Fetal-Entwicklung wurden Dosen von bis zu 240 oder 248 mg / kg / Tag, die trächtigen Ratten und Kaninchen verabreicht wurden, nicht mit Hinweisen auf solche Wirkungen in Verbindung gebracht. Diese Tierdosen betragen etwa das 100-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (120 mg bei einer 50 kg schweren Frau) wenn der Vergleich auf dem Körpergewicht basiert; wenn der Vergleich auf der Körperoberfläche basiert, Die Rattendosis beträgt etwa das 17-fache der menschlichen Dosis und die Kaninchendosis das 38-fache der menschlichen Dosis. Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollten Donox-Tabletten während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Nicht teratogene Wirkungen

Das Überleben und die Entwicklung von Neugeborenen sowie die Inzidenz von Totgeburten wurden beeinträchtigt, wenn trächtigen Ratten während der späten Schwangerschaft und Stillzeit orale Dosen von 750 (aber nicht 300) mg Isosorbidmononitrat / kg / Tag verabreicht wurden. Diese Dosis (etwa das 312-fache der menschlichen Dosis, wenn der Vergleich auf dem Körpergewicht basiert, und das 54-fache der menschlichen Dosis, wenn der Vergleich auf der Körperoberfläche basiert) war mit einer Abnahme der Gewichtszunahme der Mutter und der motorischen Aktivität sowie dem Nachweis einer beeinträchtigten Laktation verbunden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn ISMN einer stillenden Mutter verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ISMN bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien zu Donox-Tabletten enthielten keine ausreichenden Informationen über Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Andere gemeldete klinische Erfahrungen mit Donox haben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Die in der Literatur berichteten klinischen Erfahrungen mit organischen Nitraten ergaben ein Potenzial für schwere Hypotonie und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nitraten bei älteren Menschen. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie wider.

Ältere Patienten haben möglicherweise eine verminderte Barorezeptorfunktion und können bei Verwendung von Vasodilatatoren eine schwere orthostatische Hypotonie entwickeln. Donox sollte daher bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, bei denen das Volumen möglicherweise erschöpft ist, bei mehreren Medikamenten oder die aus irgendeinem Grund bereits blutdrucksenkend sind. Durch Isosorbidmononitrat induzierte Hypotonie kann mit paradoxer Bradykardie und erhöhter Angina pectoris einhergehen.

Ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger für Hypotonie und haben möglicherweise ein höheres Sturzrisiko bei therapeutischen Dosen von Nitroglycerin.

Die Nitrattherapie kann die durch hypertrophe Kardiomyopathie verursachte Angina verschlimmern, insbesondere bei älteren Menschen.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse, die bei> 5% der Probanden in drei placebokontrollierten nordamerikanischen Studien auftraten, in denen Patienten im aktiven Behandlungsarm 30 mg, 60 mg, 120 mg oder 240 mg Isosorbid erhielten Mononitrat als Donox Tablets einmal täglich. In Klammern zeigt dieselbe Tabelle die Häufigkeiten, mit denen diese unerwünschten Ereignisse mit dem Absetzen der Behandlung verbunden waren. Insgesamt brachen 8% der Patienten, die in den drei placebokontrollierten nordamerikanischen Studien 30 mg, 60 mg, 120 mg oder 240 mg Isosorbidmononitrat erhielten, die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab. Die meisten davon wurden wegen Kopfschmerzen abgesetzt. Schwindel war selten mit dem Rückzug aus diesen Studien verbunden. Da Kopfschmerzen eine dosisabhängige Nebenwirkung zu sein scheinen und bei fortgesetzter Behandlung verschwinden, wird empfohlen, die Donox-Behandlung mehrere Tage lang in niedrigen Dosen einzuleiten, bevor sie auf die gewünschten Werte erhöht wird.

FREQUENZ- UND NEBENVERANSTALTUNGEN (VERWALTET)*

Darüber hinaus wurden die drei nordamerikanischen Versuche mit 11 kontrollierten Studien in Europa zusammengefasst. Unter den 14 kontrollierten Studien wurden insgesamt 711 Patienten auf Donox-Tabletten randomisiert. Bei der Überprüfung der gepoolten Daten waren Kopfschmerzen und Schwindel die einzigen unerwünschten Ereignisse, über die> 5% der Patienten berichteten. Andere unerwünschte Ereignisse, die jeweils von ≤ 5% der exponierten Patienten gemeldet wurden und in vielen Fällen einen unsicheren Bezug zur medikamentösen Behandlung aufwiesen, waren:

Autonome Störungen des Nervensystems: Trockener Mund, Hitzewallungen.

Körper als Ganzes: Asthenie, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Ödeme, Müdigkeit, Fieber, grippeähnliche Symptome, Unwohlsein, Rigor.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen, allgemein: Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Hypotonie.

Zentrale und periphere Störungen des Nervensystems: Schwindel, Kopfschmerzen, Hypästhesie, Migräne, Neuritis, Parese, Parästhesie, Ptosis, Zittern, Schwindel.

Störungen des Magen-Darm-Systems: Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Dyspepsie, Blähungen, Magengeschwür, Gastritis, Glossitis, hämorrhagisches Magengeschwür, Hämorrhoiden, lockerer Stuhl, Melena, Übelkeit, Erbrechen.

Hör- und Vestibularstörungen: Ohrenschmerzen, Tinnitus, Trommelfellperforation.

Herzfrequenz- und Rhythmusstörungen: Arrhythmie, Arrhythmie atrial, Vorhofflimmern, Bradykardie, Bündelzweigblock, Extrasystolie, Herzklopfen, Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie.

Leber- und Gallensystemstörungen: SGOT-Anstieg, SGPT-Anstieg.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperurikämie, Hypokaliämie.

Störungen des Bewegungsapparates: Arthralgie, gefrorene Schulter, Muskelschwäche, muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie, Myositis, Sehnenstörung, Torticollis.

Myo-, Endo-, Perikard- und Ventilstörungen: Angina pectoris verschlimmert, Herzgeräusch, Herzgeräusch abnormal, Myokardinfarkt, Q-Wellenanomalie.

Thrombozyten-, Blutungs- und Gerinnungsstörungen: Purpura, Thrombozytopenie.

Psychiatrische Störungen: Angst, Konzentrationsstörungen, Verwirrung, verminderte Libido, Depression, Impotenz, Schlaflosigkeit, Nervosität, Paronirie, Schläfrigkeit.

Rote Blutkörperchenstörung: Hypochrome Anämie.

Fortpflanzungsstörungen, weiblich: Atrophische Vaginitis, Brustschmerzen.

Störungen des Widerstandsmechanismus: Bakterielle Infektion, Moniliasis, Virusinfektion.

Störungen des Atmungssystems: Bronchitis, Bronchospasmus, Husten, Atemnot, vermehrter Sputum, verstopfte Nase, Pharyngitis, Lungenentzündung, Lungeninfiltration, Rales, Rhinitis, Sinusitis.

Haut- und Gliedmaßenstörungen: Akne, abnorme Haartextur, vermehrtes Schwitzen, Juckreiz, Hautausschlag, Hautknoten.

Störungen des Harnsystems: Polyurie, Nierenrechnung, Harnwegsinfektion.

Gefäßerkrankungen (extrakardisch): Spülung, intermittierende Claudicatio, Beingeschwür, Krampfader.

Sehstörungen: Bindehautentzündung, Photophobie, Sehstörungen.

Darüber hinaus wurde während der Vermarktung von Isosorbidmononitrat über das folgende spontane unerwünschte Ereignis berichtet: die Synkope.

Hämodynamische Effekte

Die negativen Auswirkungen einer Überdosierung mit Isosorbidmononitrat sind im Allgemeinen das Ergebnis der Fähigkeit von Isosorbidmononitrat, Vasodilatation, venöse Pooling, reduziertes Herzzeitvolumen und Hypotonie zu induzieren. Diese hämodynamischen Veränderungen können proteanische Manifestationen haben, einschließlich erhöhtem Hirndruck, mit einem oder allen anhaltenden pochenden Kopfschmerzen, Verwirrung, und mäßiges Fieber; Schwindel, Herzklopfen; Sehstörungen; Übelkeit und Erbrechen (möglicherweise mit Koliken und sogar blutigem Durchfall) Synkope (vor allem in aufrechter Haltung) Lufthunger und Atemnot, später gefolgt von einer verringerten Beatmungsleistung; Diaphorese, mit der Haut entweder gerötet oder kalt und feucht; Herzblock und Bradykardie; Lähmung; Koma; Anfälle und Tod.

Laborbestimmungen für Serumspiegel von Isosorbidmononitrat und seinen Metaboliten sind nicht allgemein verfügbar, und solche Bestimmungen haben auf keinen Fall eine etablierte Rolle bei der Behandlung einer Überdosierung mit Isosorbidmononitrat.

Es gibt keine Daten, die darauf hindeuten, welche Dosis Isosorbidmononitrat beim Menschen wahrscheinlich lebensbedrohlich ist. Bei Ratten und Mäusen besteht eine signifikante Letalität bei Dosen von 2000 mg / kg bzw. 3000 mg / kg.

Es liegen keine Daten vor, die auf physiologische Manöver (z. B. Manöver zur Änderung des pH-Werts des Urins) hinweisen, die die Elimination von Isosorbidmononitrat beschleunigen könnten. Insbesondere ist bekannt, dass die Dialyse beim Entfernen von Isosorbidmononitrat aus dem Körper unwirksam ist.

Es ist kein spezifischer Antagonist für die Vasodilatatorwirkung von Isosorbidmononitrat bekannt, und es ist kein Eingriff bekannt. Es ist kein spezifischer Antagonist für die Vasodilatatorwirkung von Isosorbidmononitrat bekannt, und es wurde kein Eingriff einer kontrollierten Untersuchung als Therapie einer Überdosierung mit Isosorbidmononitrat unterzogen. Da die mit einer Überdosierung mit Isosorbidmononitrat verbundene Hypotonie das Ergebnis von Venodilatation und arterieller Hypovolämie ist, sollte eine umsichtige Therapie in dieser Situation auf eine Erhöhung des zentralen Flüssigkeitsvolumens gerichtet werden. Eine passive Erhöhung der Beine des Patienten kann ausreichend sein, aber auch eine intravenöse Infusion von normaler Kochsalzlösung oder ähnlicher Flüssigkeit kann erforderlich sein.

Die Verwendung von Adrenalin oder anderen arteriellen Vasokonstriktoren in dieser Umgebung schadet wahrscheinlich mehr als sie nützt.

Bei Patienten mit Nierenerkrankungen oder Herzinsuffizienz ist eine Therapie mit zentraler Volumenexpansion nicht ohne Gefahr. Die Behandlung einer Überdosierung mit Isosorbidmononitrat bei diesen Patienten kann subtil und schwierig sein, und eine invasive Überwachung kann erforderlich sein.

Methämoglobinämie

Bei Patienten, die andere organische Nitrate erhielten, wurde über Methämoglobinämie berichtet, die wahrscheinlich auch als Nebenwirkung von Isosorbidmononitrat auftreten kann. Sicherlich können Nitrationen, die während des Metabolismus von Isosorbidmononitrat freigesetzt werden, Hämoglobin in Methämoglobin oxidieren. Selbst bei Patienten, die vollständig ohne Cytochrom b-Reduktaseaktivität sind und sogar davon ausgehen, dass die Nitrateinheit von Isosorbidmononitrat quantitativ auf die Oxidation von Hämoglobin angewendet wird, sollten etwa 2 mg / kg Isosorbidmononitrat erforderlich sein, bevor sich einer dieser Patienten klinisch signifikant manifestiert (≥ 10%) Methemoglobinämie. Bei Patienten mit normaler Reduktasefunktion sollte eine signifikante Produktion von Methämoglobin noch größere Dosen von Isosorbidmononitrat erfordern. In einer Studie, in der 36 Patienten eine 2-4-wöchige kontinuierliche Nitroglycerin-Therapie mit 3,1 bis 4,4 mg / h erhielten (gleichwertig, in der insgesamt verabreichten Dosis von Nitrationen, bis 7,8-11,1 mg Isosorbidmononitrat pro Stunde) Der gemessene durchschnittliche Methämoglobinspiegel betrug 0,2%; Dies war vergleichbar mit dem bei Parallelpatienten, die Placebo erhielten.

Ungeachtet dieser Beobachtungen gibt es Fallberichte über eine signifikante Methämoglobinämie im Zusammenhang mit mäßigen Überdosierungen organischer Nitrate. Keiner der betroffenen Patienten wurde als ungewöhnlich anfällig angesehen.

In den meisten klinischen Labors sind Methämoglobinspiegel erhältlich. Die Diagnose sollte bei Patienten vermutet werden, die trotz ausreichender Herzleistung und angemessener arterieller pO Anzeichen einer beeinträchtigten Sauerstoffversorgung aufweisen₂ Klassisch wird methemoglobinemisches Blut als schokoladenbraun ohne Farbänderung bei Lufteinwirkung beschrieben. Wenn eine Methämoglobinämie diagnostiziert wird, ist die Behandlung der Wahl Methylenblau, 1-2 mg / kg intravenös.