Devisol

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Calcifediol

RAYALDEE ist ein vitamin-D -₃ analog zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 und Serumgesamtwerten von 25-Hydroxyvitamin D von weniger als 30 ng/ml angezeigt.

Einschränkungen der Verwendung

RAYALDEE ist nicht zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 5 oder bei Patienten mit Dialyse-Nierenerkrankung im Endstadium indiziert.

Wichtige Dosis-und Verabreichungsinformationen

• Stellen Sie sicher, dass das Serumcalcium vor Beginn der Behandlung unter 9,8 mg/dl liegt.
• Weisen Sie die Patienten an, RAYALDEE-Kapseln ganz zu schlucken.
• Weisen Sie die Patienten an, eine verpasste Dosis zu überspringen und die Einnahme des Arzneimittels zum nächsten regelmäßig geplanten Zeitpunkt fortzusetzen. Verabreichen Sie keine zusätzliche Dosis.

Anfangsdosis und Dosistitration

• Sterben Anfangsdosis von RAYALDEE beträgt 30 mg, die einmal täglich vor dem Schlafengehen oral verabreicht wird.
• Sterben Erhaltungsdosis von RAYALDEE sollte auf Serumgesamtwerte von 25-Hydroxyvitamin D zwischen 30 und 100 ng/ml, intakte Spiegel des Nebenschilddrüsenhormons (PTH) innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs, Serumcalcium (korrigiert um niedriges Albumin) im normalen Bereich und Serumphosphor unter 5, 5 mg/dl abzielen.
• Überwachen Sie die Serumcalcium -, Serumphosphor -, Serum-Gesamt-25-Hydroxyvitamin-D-und intakten PTH-Spiegel mindestens 3 Monate nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung und anschließend mindestens alle 6 bis 12 Monate.
• Erhöhen Sie die Dosis nach etwa 3 Wochen einmal täglich vor dem Schlafengehen auf 60 µg oral, wenn das intakte PTH über dem gewünschten therapeutischen Bereich bleibt. Stellen Sie vor der Dosiserhöhung sicher, dass das Serumcalcium unter 9,8 mg/dl, der Serumphosphor unter 5,5 mg/dl und das Serumgesamtcalcium 25-Hydroxyvitamin D unter 100 ng/ml liegt.
• Suspendieren Sie die Dosierung, wenn intaktes PTH anhaltend und abnormal niedrig ist , um das Risiko einer adynamischen Knochenerkrankung zu verringern , wenn das Serumkalzium konstant über dem normalen Bereich liegt, um das Risiko einer Hyperkalzämie zu verringern, oder wenn das Serum insgesamt 25-Hydroxyvitamin D konstant über 100 ng/ml liegt. Starten Sie mit einer reduzierten Dosis neu, nachdem sich diese Laborwerte normalisiert haben.

Kein.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Hyperkalzämie

Hyperkalzämie kann während der RAYALDEE-Behandlung auftreten. Akute Hyperkalzämie kann das Risiko von Herzrhythmusstörungen und Anfällen erhöhen und die Wirkung von Digitalis auf das Herz verstärken. Chronische Hyperkalzämie kann zu generalisierter Gefäßverkalkung und anderer Weichteilverkalkung führen. Schwere Hyperkalzämie kann Notfallversorgung erfordern.

Hyperkalzämie kann durch gleichzeitige Verabreichung hoher Dosen calciumhaltiger Präparate, Thiaziddiuretika oder anderer Vitamin-D-Verbindungen verschlimmert werden. Darüber hinaus kann eine hohe Aufnahme von Kalzium und Phosphat gleichzeitig mit Vitamin-D-Verbindungen zu Hyperkalziurie und Hyperphosphatämie führen. Unter diesen Umständen können eine häufige Überwachung des Serumcalciums und RAYALDEE-Dosisanpassungen erforderlich sein. Patienten mit Hyperkalzämie in der Vorgeschichte vor Beginn der Therapie mit RAYALDEE sollten während der Therapie häufiger auf mögliche Hyperkalzämie überwacht werden.

Die Patienten sollten über die Symptome eines erhöhten Serumcalciumspiegels informiert werden, zu denen Müdigkeit, Schwierigkeiten beim klaren Denken, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, erhöhter Durst, vermehrtes Wasserlassen und Gewichtsverlust gehören.

Digitalis-Toxizität

Hyperkalzämie jeglicher Ursache, einschließlich RAYALDEE, erhöht das Risiko einer Digitalis-Toxizität. Bei Patienten, die RAYALDEE gleichzeitig mit Digitalis-Verbindungen anwenden, überwachen Sie sowohl Serumcalcium als auch Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Digitalis-Toxizität und erhöhen Sie die Häufigkeit der Überwachung, wenn Sie die Dosis von RAYALDEE einleiten oder anpassen.

Adynamische Knochenerkrankung

Eine adynamische Knochenerkrankung mit anschließendem erhöhtem Frakturrisiko kann sich entwickeln, wenn intakte PTH-Spiegel von RAYALDEE auf ungewöhnlich niedrige Werte unterdrückt werden. Überwachen Sie intakte PTH-Werte und passen Sie bei Bedarf die RAYALDEE-Dosis an.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Bei subkutanen Dosen von 3, 10 und 33 mcg/kg/Tag wurden in einer 26-wöchigen transgenen rasH2-Mausstudie keine neoplastischen Veränderungen beobachtet, die Calcifediol zuzuschreiben waren.

In-vitro - - oder in vivo Mutagenitätsstudien wurden nicht mit RAYALDEE durchgeführt. Es wurden keine genotoxischen oder mutagenen Wirkungen mit Calcifediol berichtet.

Calcifediol hat nachweislich keine signifikanten Auswirkungen auf die Fertilität bei Ratten.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaft Kategorie C: Calcifediol hat sich bei Kaninchen als teratogen erwiesen,wenn es in Dosen von 8 bis 16 mal der menschlichen Dosis von 60 mcg/Tag verabreicht wurde, basierend auf der Körperoberfläche. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. RAYALDEE sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen ein potenzielles Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Wenn Calcifediol am 6. bis 18. Schwangerschaftstag oral an gezüchtete Kaninchen verabreicht wurde, deutete eine grobe viszerale und skelettale Untersuchung der Welpen darauf hin, dass die Verbindung in Dosen von 25 und 50 µg/kg/Tag teratogen war. Eine Dosis von 5 mcg/kg / Tag war nicht teratogen. In einer ähnlichen Studie an Ratten war Calcifediol in Dosen bis einschließlich 60 mcg/kg/Tag nicht teratogen.

Arbeit und Lieferung

Die Wirkung dieses Medikaments auf Mutter und Fötus während der Wehen und Geburt ist nicht bekannt.

Stillende Mütter

Begrenzte verfügbare Beweise deuten darauf hin, dass Calcifediol in der Muttermilch schlecht ausgeschieden wird. Vorsicht ist geboten, wenn RAYALDEE einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RAYALDEE wurde bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Probanden in Phase-3-placebokontrollierten klinischen Studien mit RAYALDEE waren 63% ≥65 Jahre und 22% ≥75 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von RAYALDEE zwischen Probanden über 65 Jahren und jüngeren Probanden beobachtet.

Nierenfunktionsstörung

In der Subgruppenanalyse wurde kein Wirksamkeitsunterschied zwischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder Patienten mit Erkrankung im Stadium 4 beobachtet. Die Sicherheitsergebnisse waren in diesen Untergruppen ähnlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von RAYALDEE bei der Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 2 oder Stadium 5 und Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium bei Dialyse wurde nicht nachgewiesen.

Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts näher erläutert:

• Hyperkalzämie
• Adynamische Knochenerkrankung

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in anderen Studien verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die Daten in Tabelle 1 stammen aus zwei nachstehend beschriebenen zulassungsrelevanten Studien. Diese Daten spiegeln die Exposition von 285 Probanden gegenüber RAYALDEE 30 oder 60 mcg täglich für bis zu 6 Monate wider (Mittelwert 24 Wochen, Bereich 1 bis 31 Wochen). Das Durchschnittsalter der Studienpopulation Betrug 66 Jahre (Bereich 25-85 Jahre). Die Hälfte der Probanden war männlich, 65% waren weiß und 32% waren Afroamerikaner oder Schwarz. Zu Studienbeginn hatten die Probanden einen sekundären Hyperparathyreoidismus, eine chronische Nierenerkrankung im Stadium 3 (52%) oder 4 (48%) ohne Makroalbuminurie und einen Gesamtspiegel von 25hydroxyvitamin D im Serum von weniger als 30 ng / ml. Die häufigsten Ursachen für chronische Nierenerkrankungen waren Diabetes und Bluthochdruck und die geschätzte mittlere GFR zu Studienbeginn betrug 31 ml / min / 1.73m2. Zu Studienbeginn betrug das mittlere Plasma intakte PTH 148 pg/ ml, das mittlere Serumcalcium 9.2 mg/dl, mittlerer Serumphosphor betrug 3.7 mg/dL und die mittlere serum-25-hydroxyvitamin D von 20 ng/mL

Tabelle 1 zeigt häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von RAYALDEE in den gepoolten placebokontrollierten Studien. Diese Nebenwirkungen traten zu Studienbeginn nicht auf, traten häufiger bei RAYALDEE auf als bei Placebo und traten bei mindestens 1, 4% der mit RAYALDEE behandelten Patienten auf.

Tabelle 1: Häufige Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Studien, die bei ≥1, 4% der mit RAYALDEE behandelten Probanden berichtet wurden

Erhöhung Des Serumkalziums

Patienten, die zu RAYALDEE randomisiert wurden, verzeichneten einen größeren mittleren (SE) Anstieg des Serumcalciums (P<0, 001) als Patienten, die zu Placebo randomisiert waren [dh 0, 2 (0, 02) mg/dl bei RAYALDEE gegenüber 0, 1 (0, 03) mg/dl bei Placebo vom Ausgangswert bis zum Studienende]. Sechs Probanden (2%) in der RAYALDEE-Behandlungsgruppe und keine Probanden (0%) in der Placebo-Gruppe erforderten Dosisreduzierungen für protokolldefinierte Hyperkalzämie (zwei aufeinanderfolgende Serumcalciumwerte von mehr als 10, 3 mg/dl) dl). Insgesamt 4, 2% der mit RAYALDEE behandelten Probanden und 2, 1% der mit Placebo behandelten Probanden wiesen mindestens eine Erhöhung des Serumcalciums über die obere Normalgrenze (10, 5 mg/dl) auf.

Anstieg Der Serum-Phosphor

Patienten, die zu RAYALDEE randomisiert wurden, wiesen einen größeren mittleren (SE) Anstieg des Serumphosphors auf als Patienten, die zu Placebo randomisiert waren [dh 0, 2 (0, 03) mg/dl bei RAYALDEE gegenüber 0, 1 (0, 04) mg/dl bei Placebo vom Ausgangswert bis zum Studienende]. Ein Subjekt (0, 4%) in der RAYALDEE-Behandlungsgruppe traf eine protokolldefinierte Hyperphosphatämie (zwei aufeinanderfolgende Serumphosphorwerte>, 5 mg/dl, die als studienmedikamentabhängig angesehen werden) im Vergleich zu keinem Subjekt in der Placebo-Gruppe. Insgesamt hatten 45% der mit RAYALDEE behandelten Probanden und 44% der mit Placebo behandelten Probanden mindestens eine Erhöhung des Serumphosphors über der Obergrenze des Normalwerts (4, 5 mg/dl).

Übermäßige Verabreichung von RAYALDEE kann Hyperkalziurie, Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie oder Übersuppression von intaktem PTH verursachen. Häufige Symptome einer Vitamin-D-Überdosierung können Verstopfung, Appetitlosigkeit, Austrocknung, Müdigkeit, Reizbarkeit, Muskelschwäche oder Erbrechen sein.

Die Behandlung einer akuten versehentlichen Überdosierung mit RAYALDEE sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen. Wenn die Überdosierung innerhalb kurzer Zeit entdeckt wird, induzieren Sie eine Emese oder führen Sie eine Magenspülung durch, um eine weitere Absorption zu verhindern. Erhalten Sie serielle Serum-und Urin-Kalziummessungen und beurteilen Sie elektrokardiographische Anomalien aufgrund von Hyperkalzämie. Beenden Sie zusätzliches Kalzium. Behandeln Sie mit medizinischer Standardversorgung, wenn anhaltende und deutlich erhöhte Serumkalziumspiegel auftreten.

Calcifediol wird durch Dialyse nicht signifikant entfernt.

In klinischen Studien mit RAYALDEE mit wiederholter Dosis wurden erhöhte Serum-Gesamt-25hydroxyvitamin-D-Spiegel mit entsprechenden Anstiegen der Serum-Gesamt-1,25-Dihydroxyvitamin-D-Konzentrationen und Reduktionen des zirkulierenden Plasmas intakter PTH in Verbindung gebracht, die innerhalb der ersten zwei Wochen der RAYALDEE-Behandlung beobachtet wurden.

Absorption

Es wurde keine Studie mit Lebensmitteleffekten mit 30 mcg-und 60 mcg-Dosen von RAYALDEE durchgeführt. Eine Food Effect-Studie mit einer supratherapeutischen Dosis von 450 mcg bei gesunden Probanden zeigte jedoch einen ungefähr 5-fachen Anstieg der maximalen Calcifediolkonzentration im Serum (C_max) und eine 3,5-fache Erhöhung der AUC_0-t wenn RAYALDEE mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit im Vergleich zum Fasten verabreicht wurde.

Die Exposition gegenüber Calcifediol erhöhte sich proportional über den Dosisbereich von 30 bis 90 µg nach wiederholter täglicher Verabreichung von RAYALDEE vor dem Schlafengehen bei Patienten mit sekundärer Hyperparathyreoidismus, chronischer Nierenerkrankung und Vitamin-D-Insuffizienz. Steady-State-Spiegel von Serum insgesamt 25-Hydroxyvitamin D sind nach etwa 3 Monaten erreicht.

Verteilung

Calcifediol ist weitgehend an Plasmaproteine gebunden (>98%). Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 8,8 l bei gesunden Probanden nach einer oralen Einzeldosis von RAYALDEE und 30,1 l bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 nach wiederholter Dosierung.

Beseitigung

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Calcifediol beträgt bei gesunden Personen nach einer Einzeldosis von RAYALDEE etwa 11 Tage und bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 nach wiederholter einmal täglicher Dosierung etwa 25 Tage.

Stoffwechsel

Die Produktion von Calcitriol aus Calcifediol wird durch das 1-alpha-Hydroxylase-Enzym CYP27B1 in der Niere und anderen Geweben katalysiert. CYP24A1, das sich in allen Vitamin D-reaktiven Geweben befindet, katabolisiert sowohl Calcifediol als auch Calcitriol zu inaktiven Metaboliten.

Ausscheidung

Die Ausscheidung von Calcifediol erfolgt hauptsächlich über den gallenfäkalen Weg.