Dedrogyl

RAYALDEE ist ein Vitamin D₃ Analog angezeigt zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 und insgesamt 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegeln im Serum von weniger als 30 ng / ml

Nutzungsbeschränkungen

RAYALDEE ist nicht zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 5 oder bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium unter Dialyse indiziert.

Wichtige Dosierungs- und Verwaltungsinformationen

• Stellen Sie sicher, dass das Serumcalcium vor Beginn der Behandlung unter 9,8 mg / dl liegt.
• Weisen Sie die Patienten an, RAYALDEE-Kapseln ganz zu schlucken.
• Weisen Sie die Patienten an, eine vergessene Dosis zu überspringen und die Einnahme des Arzneimittels zum nächsten regulären Zeitpunkt fortzusetzen. Verabreichen Sie keine zusätzliche Dosis.

Starten der Dosis- und Dosistitration

• Die Anfangsdosis von RAYALDEE beträgt 30 µg, die einmal täglich vor dem Schlafengehen oral verabreicht werden.
• Die Erhaltungsdosis von RAYALDEE sollte auf die Gesamtwerte von 25-Hydroxyvitamin D im Serum zwischen 30 und 100 ng / ml, die intakten Nebenschilddrüsenhormonspiegel (PTH) innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs, das Serumcalcium (korrigiert nach niedrigem Albuminspiegel) im Normalbereich und den Serumphosphor abzielen unter 5,5 mg / dl ...
• Überwachen Sie die Serumcalcium-, Serumphosphor-, Serum-Gesamt-25-Hydroxyvitamin-D- und intakten PTH-Spiegel mindestens 3 Monate nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung und anschließend mindestens alle 6 bis 12 Monate.
• Erhöhen Sie die Dosis nach ca. 3 Monaten einmal täglich vor dem Schlafengehen auf 60 µg oral, wenn die intakte PTH über dem gewünschten therapeutischen Bereich bleibt. Stellen Sie vor der Erhöhung der Dosis sicher, dass das Serumcalcium unter 9,8 mg / dl liegt, der Serumphosphor unter 5,5 mg / dl und das Serum insgesamt 25-Hydroxyvitamin D unter 100 ng / ml
• Unterbrechen Sie die Dosierung, wenn die intakte PTH anhaltend und abnormal niedrig ist, um das Risiko einer adynamischen Knochenerkrankung zu verringern , wenn Serumcalcium konstant über dem normalen Bereich liegt, um das Risiko einer Hyperkalzämie zu verringern , oder wenn das Gesamt-25-Hydroxyvitamin D im Serum konstant über 100 ng / ml liegt. Starten Sie nach Normalisierung dieser Laborwerte in einer reduzierten Dosis neu.

Keiner.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Hyperkalzämie

Während der RAYALDEE-Behandlung kann eine Hyperkalzämie auftreten. Akute Hyperkalzämie kann das Risiko von Herzrhythmusstörungen und Krampfanfällen erhöhen und die Wirkung von Digitalis auf das Herz potenzieren. Chronische Hyperkalzämie kann zu einer generalisierten Gefäßverkalkung und anderen Verkalkung des Weichgewebes führen. Schwere Hyperkalzämie kann Notfallaufmerksamkeit erfordern.

Hyperkalzämie kann durch gleichzeitige Anwendung hoher Dosen von kalziumhaltigen Präparaten, Thiaziddiuretika oder anderen Vitamin-D-Verbindungen verschlimmert werden. Darüber hinaus kann eine hohe Aufnahme von Kalzium und Phosphat gleichzeitig mit Vitamin D-Verbindungen zu Hyperkalzurie und Hyperphosphatämie führen. Unter diesen Umständen können häufige Serumcalciumüberwachung und RAYALDEE-Dosisanpassungen erforderlich sein. Patienten mit Hyperkalzämie in der Vorgeschichte vor Beginn der Therapie mit RAYALDEE sollten während der Therapie häufiger auf mögliche Hyperkalzämie überwacht werden.

Die Patienten sollten über die Symptome eines erhöhten Serumcalciums informiert werden, darunter Müdigkeit, Schwierigkeiten beim klaren Denken, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, erhöhter Durst, vermehrtes Wasserlassen und Gewichtsverlust.

Digitalis Toxizität

Hyperkalzämie jeglicher Ursache, einschließlich RAYALDEE, erhöht das Risiko einer Digitalis-Toxizität. Überwachen Sie bei Patienten, die RAYALDEE gleichzeitig mit Digitalis-Verbindungen verwenden, sowohl Serumcalcium als auch Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Digitalis-Toxizität und erhöhen Sie die Häufigkeit der Überwachung, wenn Sie die RAYALDEE-Dosis einleiten oder anpassen

Adynamische Knochenerkrankung

Eine adynamische Knochenerkrankung mit anschließend erhöhtem Frakturrisiko kann auftreten, wenn intakte PTH-Spiegel durch RAYALDEE auf ungewöhnlich niedrige Werte unterdrückt werden. Überwachen Sie intakte PTH-Spiegel und passen Sie bei Bedarf die RAYALDEE-Dosis an.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 26-wöchigen transgenen RasH2-Mausstudie wurden bei subkutanen Dosen von 3, 10 und 33 µg / kg / Tag keine neoplastischen Veränderungen beobachtet, die auf Calcifediol zurückzuführen waren.

In vitro oder in vivo Mutagenitätsstudien wurden mit RAYALDEE nicht durchgeführt. Mit Calcifediol wurden keine genotoxischen oder mutagenen Wirkungen berichtet.

Es wurde nicht gezeigt, dass Calcifediol bei Ratten signifikante Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit hat.

Verwendung in bestimmten Populationen

Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie C: Es wurde gezeigt, dass Calcifediol bei Kaninchen teratogen ist, wenn es in Dosen verabreicht wird, die das 8- bis 16-fache der menschlichen Dosis von 60 µg / Tag betragen, basierend auf der Körperoberfläche. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. RAYALDEE sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen ein potenzielles Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Wenn Calcifediol am 6. bis 18. Trächtigkeitstag oral an gezüchtete Kaninchen verabreicht wurde, ergab eine grobe viszerale und skelettartige Untersuchung der Welpen, dass die Verbindung bei Dosen von 25 und 50 µg / kg / Tag teratogen war. Eine Dosis von 5 µg / kg / Tag war nicht teratogen. In einer ähnlichen Studie an Ratten war Calcifediol bei Dosen bis einschließlich 60 µg / kg / Tag nicht teratogen.

Arbeit und Lieferung

Die Wirkung dieses Arzneimittels auf Mutter und Fötus während der Wehen und Entbindung ist nicht bekannt.

Stillende Mütter

Begrenzte verfügbare Beweise deuten darauf hin, dass Calcifediol in die Muttermilch schlecht ausgeschieden wird. Vorsicht ist geboten, wenn RAYALDEE einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RAYALDEE wurde bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der Probanden in placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studien mit RAYALDEE waren 63% ≥ 65 Jahre alt und 22% waren ≥ 75 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von RAYALDEE zwischen Probanden über 65 Jahren und jüngeren Probanden beobachtet.

Nierenfunktionsstörung

In der Untergruppenanalyse wurde kein Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder Patienten mit Krankheit im Stadium 4 beobachtet. Die Sicherheitsergebnisse waren in diesen Untergruppen ähnlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von RAYALDEE bei der Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 2 oder 5 und Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium bei Dialyse wurde nicht nachgewiesen.

Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:

• Hyperkalzämie
• Adynamische Knochenerkrankung

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in anderen Studien verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die Daten in Tabelle 1 stammen aus zwei nachstehend beschriebenen zentralen Studien. Diese Daten spiegeln die Exposition von 285 Probanden gegenüber RAYALDEE 30 oder 60 µg täglich für bis zu 6 Monate wider (Mittelwert 24 Wochen, Bereich 1 bis 31 Wochen). Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 66 Jahre (Bereich 25-85 Jahre). Die Hälfte der Probanden war männlich, 65% waren weiß und 32% waren Afroamerikaner oder Schwarze. Zu Studienbeginn, Probanden hatten sekundären Hyperparathyreoidismus, Stufe 3 (52%) oder 4 (48%) chronische Nierenerkrankung ohne Makroalbuminurie und insgesamt 25 Hydroxyvitamin D-Spiegel im Serum von weniger als 30 ng / ml. Die häufigsten Ursachen für chronische Nierenerkrankungen waren Diabetes und Bluthochdruck, und der mittlere geschätzte GFR zu Studienbeginn betrug 31 ml / min / 1,73 m². Zu Studienbeginn betrug die mittlere intakte PTH im Plasma 148 pg / ml, das mittlere Serumcalcium 9,2 mg / dl, der mittlere Serumphosphor 3,7 mg / dl und das mittlere Serum 25-Hydroxyvitamin D 20 ng / ml

Tabelle 1 zeigt häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von RAYALDEE in den gepoolten placebokontrollierten Studien. Diese Nebenwirkungen waren zu Studienbeginn nicht vorhanden, traten bei RAYALDEE häufiger auf als bei Placebo und traten bei mindestens 1,4% der mit RAYALDEE behandelten Patienten auf

Tabelle 1: Häufige Nebenwirkungen in placebokontrollierten Studien, die bei ≥ 1,4% der mit RAYALDEE behandelten Probanden gemeldet wurden

Erhöhen Sie das Serum Calcium

Patienten, die auf RAYALDEE randomisiert wurden, zeigten einen größeren mittleren (SE) Anstieg des Serumcalciums (P <0,001) als Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden [d. H.0,2 (0,02) mg / dl bei RAYALDEE gegenüber 0,1 (0,03) mg / dl bei Placebo vom Ausgangswert bis zum Studienende]. Sechs Probanden (2%) in der RAYALDEE-Behandlungsgruppe und keine Probanden (0%) in der Placebo-Gruppe benötigten Dosisreduktionen für protokolldefinierte Hyperkalzämie (zwei aufeinanderfolgende Serumcalciumwerte größer als 10,3 mg / dl). Insgesamt 4,2% der mit RAYALDEE behandelten Probanden und 2,1% der mit Placebo behandelten Probanden zeigten mindestens 1 Erhöhung des Serumcalciums über die Obergrenze des Normalwerts (10,5 mg / dl).

Erhöhen Sie den Serumphosphor

Patienten, die zu RAYALDEE randomisiert wurden, zeigten einen größeren mittleren (SE) Anstieg des Serumphosphors als Patienten, die zu Placebo randomisiert wurden [d. H.0,2 (0,03) mg / dl bei RAYALDEE gegenüber 0,1 (0,04) mg / dl bei Placebo vom Ausgangswert bis zum Studienende]. Ein Proband (0,4%) in der RAYALDEE-Behandlungsgruppe erfüllte die protokolldefinierte Hyperphosphatämie (zwei aufeinanderfolgende Serumphosphorwerte> 5,5 mg / dl, die als Studienmedikament angesehen werden) im Vergleich zu keinen Probanden in der Placebo-Gruppe. Insgesamt 45% der mit RAYALDEE behandelten Probanden und 44% der mit Placebo behandelten Probanden zeigten mindestens eine Erhöhung des Serumphosphors über die Obergrenze des Normalwerts (4,5 mg / dl).

Eine übermäßige Verabreichung von RAYALDEE kann Hyperkalzurie, Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie oder Übersuppression intakter PTH verursachen. Häufige Symptome einer Überdosierung mit Vitamin D können Verstopfung, verminderter Appetit, Dehydration, Müdigkeit, Reizbarkeit, Muskelschwäche oder Erbrechen sein.

Die Behandlung einer akuten versehentlichen Überdosierung mit RAYALDEE sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen. Wenn die Überdosierung innerhalb kurzer Zeit entdeckt wird, induzieren Sie eine Erbrechen oder führen Sie eine Magenspülung durch, um eine weitere Absorption zu verhindern. Erhalten Sie serielle Serum- und Urincalciummessungen und bewerten Sie alle elektrokardiographischen Anomalien aufgrund von Hyperkalzämie. Stellen Sie zusätzliches Kalzium ein. Behandlung mit medizinischer Standardversorgung, wenn anhaltende und deutlich erhöhte Serumcalciumspiegel auftreten.

Calcifediol wird durch Dialyse nicht signifikant entfernt.

In klinischen Studien mit wiederholter Gabe mit RAYALDEE waren erhöhte Serumspiegel von insgesamt 25 Hydroxyvitamin D mit einem entsprechenden Anstieg der Gesamtkonzentrationen von 1,25-Dihydroxyvitamin D im Serum und einer Verringerung der intakten PTH im zirkulierenden Plasma in den ersten zwei Wochen der RAYALDEE-Behandlung verbunden.

Absorption

Es wurde keine Lebensmittelwirkungsstudie mit 30 µg und 60 µg RAYALDEE durchgeführt. Eine Lebensmittelwirkungsstudie mit einer supratherapeutischen Dosis von 450 µg bei gesunden Probanden zeigte jedoch einen ungefähr 5-fachen Anstieg der maximalen Serumkalzifediolkonzentration (C_max) und eine 3,5-fache Erhöhung der AUC_0-t wenn RAYALDEE mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit im Vergleich zum Fasten verabreicht wurde.

Die Exposition gegenüber Calcifediol stieg proportional über den Dosisbereich von 30 bis 90 µg nach wiederholter täglicher Verabreichung von RAYALDEE vor dem Schlafengehen an Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, chronischer Nierenerkrankung und Vitamin-D-Insuffizienz an. Steady-State-Serumspiegel von insgesamt 25-Hydroxyvitamin D werden nach ungefähr 3 Monaten erreicht.

Verteilung

Calcifediol ist weitgehend an Plasmaproteine gebunden (> 98%). Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 8,8 l bei gesunden Probanden nach einer oralen Einzeldosis von RAYALDEE und 30,1 l bei Probanden mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 nach wiederholter Dosierung.

Beseitigung

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Calcifediol beträgt bei gesunden Personen nach einer Einzeldosis von RAYALDEE ungefähr 11 Tage und bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 oder 4 nach wiederholter einmal täglicher Dosierung ungefähr 25 Tage.

Stoffwechsel

Die Produktion von Calcitriol aus Calcifediol wird durch das 1-alpha-Hydroxylase-Enzym CYP27B1 katalysiert, das sich in der Niere und anderen Geweben befindet. CYP24A1, das sich in allen Vitamin D-reagierenden Geweben befindet, katabolisiert sowohl Calcifediol als auch Calcitriol zu inaktiven Metaboliten.

Ausscheidung

Die Ausscheidung von Calcifediol erfolgt hauptsächlich über den Gallenkotweg.