Coreg

Coreg

Dosierung und Stärken

Die weißen, ovalen Filmtabletten sind in folgenden Stärken erhältlich:

• 3.125 mg – graviert mit "39" und "SB”
• 6.25 mg – graviert mit "4140" und "SB”
• 12,5 mg – graviert mit "4141" und "SB”
• 25 mg – graviert mit "4142" und "SB”

Lagerung und Handhabung

Die weißen, ovalen Filmtabletten sind in folgenden Stärken erhältlich:

• 3.125 mg – graviert mit "39" und "SB”
• 6.25 mg – graviert mit "4140" und "SB”
• 12,5 mg – graviert mit "4141" und "SB”
• 25 mg – graviert mit "4142" und "SB”

Die 6,25-mg -, 12,5-mg-und 25-mg-Tabletten sind TILTAB-Tabletten.

• 3.125 mg-Flaschen von 100: UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0007-4139-20
• 6.25 mg-Flaschen von 100: UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0007-4140-20
• 12,5 mg Flaschen von 100: UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0007-4141-20
• 25 mg Flaschen von 100: UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 0007-4142-20

Unter 30°C lagern. Vor Feuchtigkeit schützen. In einem dichten, lichtbeständigen Behälter abgeben.

Hergestellt für: GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709. Überarbeitet: September 2017.

Herzversagen

COREG ist indiziert zur Behandlung von leichter bis schwerer chronischer Herzinsuffizienz ischämischen oder kardiomyopathischen Ursprungs, in der Regel zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmern und Digitalis, um das Überleben zu erhöhen und auch das Risiko eines Krankenhausaufenthalts zu verringern.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt

COREG ist indiziert, um die kardiovaskuläre Mortalität bei klinisch stabilen Patienten zu senken, die die akute Phase eines Myokardinfarkts überlebt haben und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von weniger als oder gleich 40% haben (mit oder ohne symptomatische Herzinsuffizienz).

Hypertonie

COREG ist zur Behandlung der essentiellen Hypertonie indiziert. Es kann allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere Thiaziddiuretika, angewendet werden.

COREG sollte zusammen mit der Nahrung eingenommen werden, um die Absorptionsrate zu verlangsamen und das Auftreten orthostatischer Wirkungen zu reduzieren.

Herzversagen

DIE DOSIERUNG MUSS WÄHREND DER UP-TITRATION INDIVIDUELL UND ENGMASCHIG VON EINEM ARZT ÜBERWACHT WERDEN. Vor Beginn der COREG wird empfohlen, die Flüssigkeitsretention zu minimieren. Die empfohlene Anfangsdosis von COREG beträgt 3,125 mg zweimal täglich für 2 Wochen. Bei Verträglichkeit kann die Dosis bei Patienten in aufeinanderfolgenden Intervallen von mindestens 2 Wochen zweimal täglich auf 6,25, 12,5 und 25 mg erhöht werden. Patienten sollten auf niedrigeren Dosen gehalten werden, wenn höhere Dosen nicht toleriert werden. Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz mit einem Gewicht von über 85 kg wurde eine maximale Dosis von 50 mg zweimal täglich verabreicht.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass der Beginn der Behandlung und (in geringerem Maße) Dosiserhöhungen mit vorübergehenden Symptomen von Schwindel oder Benommenheit (und selten Synkope) innerhalb der ersten Stunde nach der Dosierung verbunden sein können. Während dieser Zeit sollten Patienten Situationen wie Fahren oder gefährliche Aufgaben vermeiden, in denen Symptome zu Verletzungen führen können. Vasodilatatorische Symptome erfordern oft keine Behandlung, aber es kann nützlich sein, den Zeitpunkt der Dosierung von COREG von dem des ACE-Hemmers zu trennen oder die Dosis des ACE-Hemmers vorübergehend zu reduzieren. Die COREG-Dosis sollte nicht erhöht werden, bis sich die Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Vasodilatation stabilisiert haben

Flüssigkeitsretention (mit oder ohne vorübergehende Verschlechterung der Herzinsuffizienz Symptome) sollte durch eine Erhöhung der Dosis von Diuretika behandelt werden.

Die COREG-Dosis sollte reduziert werden, wenn bei Patienten eine Bradykardie auftritt (Herzfrequenz unter 55 Schlägen pro Minute).

Episoden von Schwindel oder Flüssigkeitsretention während der Einleitung von COREG können im Allgemeinen ohne Absetzen der Behandlung behandelt werden und schließen eine nachfolgende erfolgreiche Titration von Carvedilol oder eine günstige Reaktion auf Carvedilol nicht aus.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt

DIE DOSIERUNG MUSS WÄHREND DER UP-TITRATION INDIVIDUALISIERT UND ÜBERWACHT WERDEN. Die Behandlung mit COREG kann stationär oder ambulant begonnen werden und sollte begonnen werden, nachdem der Patient hämodynamisch stabil ist und die Flüssigkeitsretention minimiert wurde. Es wird empfohlen, COREG bei 6 zu starten.25 mg zweimal täglich und erhöht nach 3 bis 10 Tagen, basierend auf Verträglichkeit, auf 12.5 mg zweimal täglich, dann wieder auf die Zieldosis von 25 mg zweimal täglich. Eine niedrigere Anfangsdosis kann verwendet werden (3.125 mg zweimal täglich) und/oder die Rate der Up-Titration kann verlangsamt werden, wenn klinisch angezeigt (e.g., aufgrund von niedrigem Blutdruck oder Herzfrequenz oder Flüssigkeitsretention). Patienten sollten auf niedrigeren Dosen gehalten werden, wenn höhere Dosen nicht toleriert werden. Das empfohlene Dosierungsschema muss bei Patienten, die während der akuten Phase des Myokardinfarkts mit einem IV-oder oralen β-Blocker behandelt wurden, nicht geändert werden

Hypertonie

DOSIERUNG MUSS INDIVIDUALISIERT WERDEN. Die empfohlene Anfangsdosis von COREG ist 6.25 mg zweimal täglich. Wenn diese Dosis toleriert wird, sollte der stehende systolische Druck, der etwa 1 Stunde nach der Dosierung als Richtwert gemessen wird, für 7 bis 14 Tage beibehalten und dann auf 12 erhöht werden.bei Bedarf zweimal täglich 5 mg, basierend auf dem Trogblutdruck, erneut 1 Stunde nach der Dosierung unter Verwendung des stehenden systolischen Drucks als Toleranzleitfaden. Diese Dosis sollte auch 7 bis 14 Tage lang aufrechterhalten werden und kann dann bei Verträglichkeit und Bedarf zweimal täglich auf 25 mg erhöht werden. Die vollständige blutdrucksenkende Wirkung von COREG wird innerhalb von 7 bis 14 Tagen beobachtet. Die tägliche Gesamtdosis sollte 50 mg nicht überschreiten

Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung mit einem Diuretikum additive Wirkungen hervorruft und die orthostatische Komponente der Carvedilol-Wirkung übertreibt.

Leberfunktionsstörung

COREG sollte nicht an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung verabreicht werden.

COREG ist unter folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Asthma bronchiale oder verwandte bronchospastische Zustände. Todesfälle durch Status asthmaticus wurden nach Einzeldosen von COREG berichtet.
• AV-Block zweiten oder dritten Grade.
• Sick-sinus-Syndrom.
• Schwere Bradykardie (es sei denn, ein permanenter Schrittmacher tritt vorhanden).
• Patienten mit kardiogenem Schock oder mit dekompensierter Herzinsuffizienz, die eine intravenöse inotrope Therapie erfordern. Solche Patienten sollten zuerst von der intravenösen Therapie entfernt werden, bevor SIE eingeleitet wird.
• Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung.
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, anaphylaktische Reaktion, Angioödem) auf einen Bestandteil dieses Medikaments oder anderer Medikamente, die Carvedilol enthalten.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der "VORKEHRUNG" Abschnitt

VORKEHRUNG

Beendigung der Therapie

Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die mit COREG behandelt werden, sollten von einem abrupten Absetzen der Therapie abgeraten werden. Bei Patienten mit Angina pectoris nach abruptem Absetzen der Therapie mit β-Blockern wurde über eine schwere Verschlimmerung der Angina pectoris und das Auftreten von Myokardinfarkt und ventrikulären Arrhythmien berichtet. Die letzten 2 Komplikationen können mit oder ohne vorherige Verschlimmerung der Angina pectoris auftreten. Wie bei anderen β-Blockern sollten die Patienten, wenn ein Absetzen von COREG geplant ist, sorgfältig beobachtet und empfohlen werden, die körperliche Aktivität auf ein Minimum zu beschränken. COREG sollte nach Möglichkeit über 1 bis 2 Wochen abgesetzt werden. Wenn sich die Angina verschlimmert oder sich eine akute Koronarinsuffizienz entwickelt, wird empfohlen, COREG zumindest vorübergehend sofort wieder herzustellen. Da koronare Herzkrankheiten häufig sind und nicht erkannt werden können, kann es ratsam sein, die Therapie mit COREG auch bei Patienten, die nur wegen Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz behandelt wurden, nicht abrupt abzubrechen

Bradykardie

In klinischen Studien verursachte COREG bei etwa 2% der hypertensiven Probanden, 9% der Probanden mit Herzinsuffizienz und 6,5% der Probanden mit Myokardinfarkt und linksventrikulärer Dysfunktion eine Bradykardie. Wenn die Pulsfrequenz unter 55 Schläge pro Minute fällt, sollte die Dosierung reduziert werden.

Hypotonie

In klinischen Studien mit primär leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz traten Hypotonie und Haltungshypotonie bei 9 auf.7% und Synkope in 3.4% der Probanden, die COREG erhielten, verglichen mit 3.6% und 2.5% der Placebo-Probanden. Das Risiko für diese Ereignisse war in den ersten 30 Tagen der Dosierung am höchsten, entsprechend der Up-Titrationsperiode und war ein Grund für den Abbruch der Therapie bei 0.7% der Probanden, die COREG erhielten, verglichen mit 0.4% der placebo-Probanden. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit schwerer Herzinsuffizienz (COPERNICUS) traten Hypotonie und Haltungshypotonie bei 15 auf.1% und Synkope in der 2.9% der Herzinsuffizienz-Patienten, die COREG erhielten, verglichen mit 8.7% und 2.3% der Placebo-Probanden. Diese Ereignisse waren ein Grund für den Abbruch der Therapie in 1.1% der Probanden, die COREG erhielten, verglichen mit 0.8% der placebo-Probanden

Posturale Hypotonie trat bei 1, 8% und Synkope bei 0, 1% der hypertensiven Probanden auf, hauptsächlich nach der Anfangsdosis oder zum Zeitpunkt der Dosiserhöhung, und war ein Grund für das Absetzen der Therapie bei 1% der Probanden.

In der CAPRICORN-Studie mit Überlebenden eines akuten Myokardinfarkts traten bei 20, 2% der Patienten, die COREG erhielten, Hypotonie oder Haltungshypotonie auf, verglichen mit 12, 6% der Placebo-Patienten. Synkope wurde berichtet, in 3,9% und 1,9% der Patienten, beziehungsweise. Diese Ereignisse waren eine Ursache für das Absetzen der Therapie bei 2, 5% der Patienten, die COREG erhielten, verglichen mit 0, 2% der Placebo-Patienten.

Beginnend mit einer niedrigen Dosis sollte die Verabreichung mit Nahrung und allmähliche Up-Titration die Wahrscheinlichkeit einer Synkope oder übermäßiger Hypotonie verringern. Zu Beginn der Therapie sollte der Patient gewarnt werden, Situationen wie Fahren oder gefährliche Aufgaben zu vermeiden, bei denen bei Synkope Verletzungen auftreten können.

Herzinsuffizienz/Flüssigkeitsretention

Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention kann während der Up-Titration von Carvedilol auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, sollten Diuretika erhöht und die Carvedilol-Dosis nicht erhöht werden, bis die klinische Stabilität wieder aufgenommen ist. Gelegentlich ist es notwendig, die Carvedilol-Dosis zu senken oder vorübergehend abzubrechen. Solche Episoden schließen eine nachfolgende erfolgreiche Titration von Carvedilol oder eine günstige Reaktion auf Carvedilol nicht aus. In einer placebokontrollierten Studie mit Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz wurde eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz während der ersten 3 Monate in ähnlichem Maße mit Carvedilol und Placebo berichtet. Wenn die Behandlung über 3 Monate hinaus aufrechterhalten wurde, wurde bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden, eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz seltener berichtet als mit Placebo. Eine während der Langzeittherapie beobachtete Verschlechterung der Herzinsuffizienz hängt eher mit der Grunderkrankung der Patienten zusammen als mit der Behandlung mit Carvedilol

Nicht allergischer Bronchospasmus

Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen (z. B. chronische Bronchitis, Emphysem) sollten im Allgemeinen keine β-Blocker erhalten. COREG kann jedoch mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die nicht auf andere blutdrucksenkende Mittel ansprechen oder diese nicht vertragen. Wenn COREG verwendet wird, ist es ratsam, die kleinste wirksame Dosis zu verwenden, so dass die Hemmung von endogenen oder exogenen β-Agonisten minimiert wird.

In klinischen Studien mit Patienten mit Herzinsuffizienz wurden Patienten mit bronchospastischer Erkrankung eingeschrieben, wenn sie zur Behandlung ihrer bronchospastischen Erkrankung keine oralen oder inhalierten Medikamente benötigten. Bei solchen Patienten wird empfohlen, Carvedilol mit Vorsicht anzuwenden. Die Dosierungsempfehlungen sollten genau befolgt werden und die Dosis sollte gesenkt werden, wenn während der Up-Titration Anzeichen von Bronchospasmus beobachtet werden.

Die Glykämische Kontrolle Bei Typ-2-Diabetes

Im Allgemeinen können β-Blocker einige Manifestationen von Hypoglykämie, insbesondere Tachykardie, maskieren. Nicht selektive β-Blocker können insulininduzierte Hypoglykämie potenzieren und die Wiederherstellung des Serumglukosespiegels verzögern. Patienten, die einer spontanen Hypoglykämie unterliegen, oder Diabetiker, die Insulin oder orale hypoglykämische Mittel erhalten, sollten vor diesen Möglichkeiten gewarnt werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Diabetes kann die Carvedilol-Therapie zu einer Verschlechterung der Hyperglykämie führen, die auf eine Intensivierung der hypoglykämischen Therapie anspricht. Es wird empfohlen, den Blutzucker zu überwachen, wenn die Carvedilol-Dosierung eingeleitet, angepasst oder abgebrochen wird. Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Carvedilol auf die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes und Herzinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

In einer Studie zur Untersuchung der Auswirkungen von Carvedilol auf die Blutzuckerkontrolle in einer Population mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie und gut kontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus hatte Carvedilol auf der Grundlage von HbA1c-Messungen keine nachteiligen Auswirkungen auf die Blutzuckerkontrolle.

Periphere Gefäßerkrankung

β-Blocker können Symptome einer arteriellen Insuffizienz bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen auslösen oder verschlimmern. Vorsicht ist bei solchen Personen geboten.

Verschlechterung Der Nierenfunktion

Selten hat die Anwendung von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion geführt. Risikopatienten scheinen Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolischer Blutdruck unter 100 mm Hg), ischämischer Herzkrankheit und diffuser Gefäßerkrankung und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz zu sein. Die Nierenfunktion ist zum Ausgangswert zurückgekehrt, als Carvedilol gestoppt wurde. Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren wird empfohlen, die Nierenfunktion während der Up-Titration von Carvedilol zu überwachen und das Arzneimittel abzubrechen oder die Dosierung zu reduzieren, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert.

Große Operation

Die chronisch verabreichte β-blockierende Therapie sollte nicht routinemäßig vor einer größeren Operation abgebrochen werden, jedoch kann die beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens, auf adrenerge Reflexreize zu reagieren, das Risiko einer Vollnarkose und eines chirurgischen Eingriffs erhöhen.

Thyreotoxikose

β-adrenerge Blockade kann klinische Anzeichen einer Hyperthyreose wie Tachykardie maskieren. Auf einen abrupten Entzug der β-Blockade kann eine Verschlimmerung der Symptome einer Hyperthyreose folgen oder einen Schilddrüsensturm auslösen.

Phäochromozytom

Bei Patienten mit Phäochromozytom sollte vor der Verwendung eines β-Blockierungsmittels ein α-Blockierungsmittel eingeleitet werden. Obwohl Carvedilol sowohl α-als auch β-blockierende pharmakologische Aktivitäten aufweist, gab es keine Erfahrung mit seiner Anwendung in diesem Zustand. Daher ist bei der Verabreichung von Carvedilol bei Patienten mit Verdacht auf ein Phäochromozytom Vorsicht geboten.

Prinzmetals Variante.

Mittel mit nicht selektiver β-blockierender Aktivität können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina-Variante Brustschmerzen hervorrufen. Es gab keine klinischen Erfahrungen mit Carvedilol bei diesen Patienten, obwohl die α-blockierende Aktivität solche Symptome verhindern kann. Bei der Verabreichung von Carvedilol an Patienten, bei denen der Verdacht auf eine Prinzmetal-Angina-Variante besteht, ist jedoch Vorsicht geboten.

Risiko Einer Anaphylaktischen Reaktion

Während der Einnahme von β-Blockern können Patienten mit einer schweren anaphylaktischen Reaktion in der Vorgeschichte auf eine Vielzahl von Allergenen reaktiver auf wiederholte Reaktionen reagieren, entweder zufällig, diagnostisch oder therapeutisch. Solche Patienten reagieren möglicherweise nicht auf die üblichen Dosen von Adrenalin zur Behandlung allergischer Reaktionen.

Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom

Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) wurde während einer Kataraktoperation bei einigen Patienten beobachtet, die mit Alpha-1-Blockern behandelt wurden (COREG ist ein Alpha / Beta-Blocker). Diese Variante des kleinen Pupillensyndroms ist gekennzeichnet durch die Kombination einer schlaffen Iris, die als Reaktion auf intraoperative Bewässerungsströme, progressive intraoperative Miosis trotz präoperativer Dilatation mit Standard-mydriatischen Arzneimitteln und potenziellen Prolaps der Iris in Richtung der Phakoemulsifikations-Inzisionen aufbläht. Der Augenarzt des Patienten sollte auf mögliche Modifikationen der Operationstechnik vorbereitet sein, z. B. Verwendung von Irishaken, Irisdilatatorringen oder viskoelastischen Substanzen. Es scheint keinen Vorteil zu geben, die Alpha-1-Blocker-Therapie vor einer Kataraktoperation abzubrechen

Informationen zur Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene Patientenbeschriftung zu lesen (PATIENTENINFORMATION).

Patienten, die COREG einnehmen, sollten über Folgendes informiert werden:

• Patienten sollten COREG mit Nahrung einnehmen.
• Patienten sollten sterben Anwendung von COREG nicht ohne ärztlichen Rat unterbrechen oder abbrechen.
• Patienten mit Herzinsuffizienz sollten ihren Arzt konsultieren, wenn Anzeichen oder Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz wie Gewichtszunahme oder zunehmende Atemnot auftreten.
• Bei Patienten kann es im Stehen zu einem Blutdruckabfall kommen, der zu Schwindel und selten zu Ohnmacht führt. Patienten sollten sich hinsetzen oder hinlegen, wenn diese Symptome eines erniedrigten Blutdrucks auftreten.
• Bei Schwindel oder Müdigkeit sollten Patienten das Fahren oder gefährliche Aufgaben vermeiden.
• Patienten sollten einen Arzt aufsuchen, wenn sie Schwindel oder Ohnmacht verspüren, fällt sterben Dosierung angepasst werden sollte.
• Diabetiker sollten Änderungen des Blutzuckerspiegels ihrem Arzt melden.
• Kontaktlinsenträger können eine verminderte Tränenflussbildung erfahren.

COREG, COREG CR und TILTAB sind Marken der GSK-Unternehmensgruppe oder lizenziert.

Die andere aufgelistete Marke ist eine Marke, die ihrem Eigentümer gehört oder an diesen lizenziert ist und nicht der GSK-Unternehmensgruppe gehört oder an diese lizenziert ist. Der Hersteller dieser Marke ist nicht mit der GSK-Unternehmensgruppe oder ihren Produkten verbunden und unterstützt sie nicht.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

In 2-Jahres-Studien, die an Ratten durchgeführt wurden, die Carvedilol in Dosen von bis zu 75 mg pro kg pro Tag erhielten (12-fache MRHD in mg pro m²) oder bei Mäusen, die bis zu 200 mg pro kg pro Tag erhalten (16-fache MRHD in mg pro m²), carvedilol hatte keine krebserregende Wirkung.

Carvedilol war negativ, wenn es in einer Reihe von Genotoxizitätsassays getestet wurde, einschließlich der Ames-und der CHO/HGPRT-Assays auf Mutagenität und der in-vitro - - hamster mikrokern-und in vivo humane Lymphozytenzelltests auf Klastogenität.

In einer kombinierten Fertilitäts-/entwicklungs - /postnatalen Toxizitätsstudie erhielten Ratten Carvedilol (12, 60, 300 mg pro kg pro Tag) oral durch Gavage für 2 Wochen vor der Paarung und durch Paarung, Schwangerschaft und Entwöhnung für Frauen und für 62 Tage vor und durch Paarung für Männer. Bei einer Dosierung von 300 mg pro kg pro Tag (größer oder gleich dem 50-fachen der MRHD in mg pro m²) carvedilol war toxisch für erwachsene Ratten (Sedierung, reduzierte Gewichtszunahme) und war mit einer verringerten Anzahl erfolgreicher Paarungen, einer verlängerten Paarungszeit, weniger Corpora Lutea und Implantaten pro Damm, weniger lebenden Welpen pro Wurf und Verzögerungen bei körperlichem Wachstum/Entwicklung verbunden. Der No-Effect-Wert für offene Toxizität und Beeinträchtigung der Fertilität betrug 60 mg pro kg pro Tag (10-fache MRHD in mg pro m²).

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risiko-Zusammenfassung

Die verfügbaren Daten zur Anwendung von COREG bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um festzustellen, ob arzneimittelassoziierte Risiken nachteiliger Entwicklungsergebnisse bestehen. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrollierter Hypertonie in der Schwangerschaft verbunden sind. Die Verwendung von Betablockern während des dritten Schwangerschaftstrimesters kann das Risiko für Hypotonie, Bradykardie, Hypoglykämie und Atemdepression beim Neugeborenen erhöhen [siehe klinische Überlegungen]. In Tiervermehrungsstudien gab es keine Hinweise auf nachteilige Entwicklungsergebnisse in klinisch relevanten Dosen [siehe Daten]. Die orale Verabreichung von Carvedilol an schwangere Ratten während der Organogenese führte zu einem Verlust nach der Implantation, zu einem verringerten Körpergewicht des Fötus und zu einer erhöhten Häufigkeit einer verzögerten fetalen Skelettentwicklung bei mütterlich toxischen Dosen, die das 50-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) betrugen. Darüber hinaus führte die orale Verabreichung von Carvedilol an schwangere Kaninchen während der Organogenese zu einem erhöhten Verlust nach der Implantation bei Dosen, die das 25-fache der MRHD betrugen [siehe Daten].

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Ergebnisse. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryo - / fetales Risiko

Hypertonie in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, vorzeitige Entbindung und Entbindungskomplikationen (z. B. Notwendigkeit eines Kaiserschnitts und postpartale Blutungen). Hypertonie erhöht das fetale Risiko für eine Einschränkung des intrauterinen Wachstums und den intrauterinen Tod. Schwangere Frauen mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden.

Fetale / neonatale Nebenwirkungen

Neugeborene von Frauen mit Bluthochdruck, die während des dritten Schwangerschaftstrimesters mit Betablockern behandelt werden, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Hypotonie, Bradykardie, Hypoglykämie und Atemdepression. Beobachten Sie Neugeborene auf Symptome von Hypotonie, Bradykardie, Hypoglykämie und Atemdepression und behandeln Sie sie entsprechend.

Daten

Tierdaten

Studien, die an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, denen Carvedilol während der fetalen Organogenese verabreicht wurde, zeigten einen erhöhten Verlust nach der Implantation bei Ratten bei einer mütterlich toxischen Dosis von 300 mg pro kg pro Tag (50-fache MRHD in mg pro m²) und bei Kaninchen (ohne mütterliche Toxizität) in Dosen von 75 mg pro kg pro Tag (25-fache MRHD in mg pro m²). Bei den Ratten gab es auch eine Abnahme des fetalen Körpergewichts bei 300 mg pro kg pro Tag (50-fache MRHD in mg pro m²) begleitet von einer erhöhten Inzidenz von Föten mit verzögerter Skelettentwicklung. Bei Ratten betrug der No-Effect-Wert für die embryo-fetale Toxizität 60 mg pro kg pro Tag (10-fache MRHD in mg pro m²), bei Kaninchen waren es 15 mg pro kg pro Tag (5-fache MRHD als mg pro m²). In einer prä - und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten, denen Carvedilol von der späten Schwangerschaft bis zur Stillzeit verabreicht wurde, wurde eine erhöhte Embryo-Letalität bei einer mütterlich toxischen Dosis von 200 mg pro kg pro Tag beobachtet (ungefähr 32 mal die MRHD in mg pro m²), und pup Mortalität und Verzögerungen im körperlichen Wachstum/Entwicklung wurden bei 60 mg pro kg pro Tag beobachtet (10 mal die MRHD als mg pro m²) in Abwesenheit von mütterlicher Toxizität. Der No-Effect-Spiegel betrug 12 mg pro kg pro Tag (2-fache MRHD in mg pro m²). Carvedilol war im fetalen Rattengewebe vorhanden.

Laktation

Risiko-Zusammenfassung

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Carvedilol in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Carvedilol ist in der Milch laktierender Ratten vorhanden. Die entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an COREG und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind durch COREG oder die zugrunde liegende Erkrankung der Mutter berücksichtigt werden.

Pädiatrische Verwendung

Die Wirksamkeit von COREG bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

In einer Doppelblindstudie wurden 161 Kinder (Durchschnittsalter: 6 Jahre, Bereich: 2 Monate bis 17 Jahre, 45% jünger als 2 Jahre) mit chronischer Herzinsuffizienz [NYHA-Klasse II-IV, linksventrikuläre Ejektionsfraktion von weniger als 40% für Kinder mit systemischem Linksventrikel (LV) und mittelschwerer ventrikulärer Dysfunktion qualitativ durch Echo für diejenigen mit einem systemischen Ventrikel, der kein LV war], die eine Standardhintergrundbehandlung erhielten, randomisiert zu Placebo oder zu 2 Dosisstufen von Carvedilol (LV).. Diese Dosiswerte führten zu einer placebokorrigierten Herzfrequenzreduktion von 4 bis 6 Herzschlägen pro Minute, was auf eine β-Blockadeaktivität hindeutet. Die Exposition schien bei pädiatrischen Probanden niedriger zu sein als bei Erwachsenen. Nach 8 Monaten follow-up, gab es keinen signifikanten Effekt der Behandlung auf die klinischen Ergebnisse. Nebenwirkungen in dieser Studie, die bei mehr als 10% der mit COREG behandelten Probanden auftraten und doppelt so häufig wie mit Placebo behandelte Probanden, waren Brustschmerzen (17% gegenüber 6%), Schwindel (13% gegenüber 2%) und Dyspnoe (11% gegenüber 0%)

Geriatrische Verwendung

Von den 765 Probanden mit Herzinsuffizienz, die in klinischen Studien mit COREG randomisiert wurden, waren 31% (235) 65 Jahre oder älter und 7, 3% (56) 75 Jahre oder älter. Von den 1.156 Probanden, die in einer placebokontrollierten Langzeitstudie randomisiert COREG unterzogen wurden, waren 47% (547) 65 Jahre oder älter und 15% (174) 75 Jahre oder älter. Von 3,025 Probanden, die COREG in Herzinsuffizienz-Studien weltweit erhielten, waren 42% 65 Jahre oder älter.

Von den 975 Probanden mit Myokardinfarkt, die in der CAPRICORN-Studie randomisiert auf COREG untersucht wurden, waren 48% (468) 65 Jahre oder älter und 11% (111) 75 Jahre oder älter.

Von den 2,065 hypertensiven Probanden in klinischen Wirksamkeits-oder Sicherheitsstudien in den USA, die mit COREG behandelt wurden, waren 21% (436) 65 Jahre oder älter. Von 3.722 Probanden, die COREG in klinischen Studien mit Bluthochdruck erhielten, die weltweit durchgeführt wurden,waren 24% 65 Jahre oder älter.

Mit Ausnahme von Schwindel bei hypertensiven Probanden (Inzidenz 8, 8% bei älteren gegenüber 6% bei jüngeren Probanden) wurden keine Gesamtunterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit (siehe Abbildungen 2 und 4) zwischen den älteren Probanden und jüngeren Probanden in jeder dieser Populationen beobachtet. In ähnlicher Weise haben andere berichtete klinische Erfahrungen keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Probanden festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

SEITENEFFEKTE

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

COREG wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz (leicht, mittelschwer und schwer), bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach Myokardinfarkt und bei hypertensiven Patienten auf Sicherheit untersucht. Das beobachtete unerwünschte Ereignisprofil stimmte mit der Pharmakologie des Arzneimittels und dem Gesundheitszustand der Probanden in den klinischen Studien überein. Unerwünschte Ereignisse, die für jede dieser Patientenpopulationen gemeldet wurden, sind nachstehend aufgeführt. Ausgeschlossen sind unerwünschte Ereignisse, die als zu allgemein angesehen werden, um informativ zu sein, und solche, die nicht vernünftigerweise mit der Verwendung des Arzneimittels in Verbindung gebracht werden, da sie mit der zu behandelnden Erkrankung in Verbindung standen oder in der behandelten Bevölkerung sehr häufig auftreten. Die Raten unerwünschter Ereignisse waren im Allgemeinen in allen Bevölkerungsgruppen (Männer und Frauen, ältere und nicht ältere Menschen, Schwarze und Nicht Schwarze) ähnlich)

Herzversagen

COREG wurde bei mehr als 4,500 Probanden weltweit auf Sicherheit bei Herzinsuffizienz untersucht, von denen mehr als 2,100 an placebokontrollierten klinischen Studien teilnahmen. Ungefähr 60% der gesamten behandelten Population in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten COREG für mindestens 6 Monate und 30% erhielten COREG für mindestens 12 Monate. In der COMET-Studie wurden 1.511 Probanden mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz bis zu 5 Jahre lang mit COREG behandelt.9 jahre (Mittelwert: 4.8 Jahre). Sowohl in U.R. klinische Studien mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz, in denen COREG in Tagesdosen von bis zu 100 mg (n = 765) mit Placebo (n = 437) und in einer multinationalen klinischen Studie mit schwerer Herzinsuffizienz (COPERNICUS) verglichen wurde COREG in Tagesdosen von bis zu 50 mg (n = 1,156) mit Placebo (n = 1,133) waren die Abbruchraten für unerwünschte Erfahrungen bei Carvedilol-und Placebo-Probanden ähnlich.. In placebokontrollierten klinischen Studien war Schwindel die einzige Ursache für ein Absetzen von mehr als 1%, das häufiger bei Carvedilol auftrat (1.3% auf carvedilol, 0.6% auf Placebo in der COPERNICUS-Studie)

Tabelle 1 zeigt unerwünschte Ereignisse, die bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz berichtet wurden U.R. placebokontrollierte klinische Studien mit schwerer Herzinsuffizienz in der COPERNICUS-Studie. Gezeigt werden unerwünschte Ereignisse, die bei medikamentös behandelten Probanden häufiger auftraten als bei Placebo-behandelten Probanden mit einer Inzidenz von mehr als 3% bei mit Carvedilol behandelten Probanden, unabhängig von der Kausalität. Median-Studie Medikation Exposition war 6.3 monate für Carvedilol-und Placebo-Probanden in den Studien mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz und 10.4 Monate in der Studie von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz. Das in der COMET-Langzeitstudie beobachtete unerwünschte Ereignisprofil von COREG war im Allgemeinen dem in der U beobachteten ähnlich.R. Herzinsuffizienz-Studien

Tabelle 1. Unerwünschte Ereignisse ( % ), die bei COREG häufiger auftreten als bei Placebo bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz (HF), die einem US-amerikanischen Herzinsuffizienz-Studien teilgenommen haben, oder bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz in der COPERNICUS-Studie (Inzidenz >3% bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden, unabhängig von der Kausalität)

Herzinsuffizienz und Dyspnoe wurden auch in diesen Studien berichtet, aber die Raten waren gleich oder höher bei Probanden, die Placebo erhielten.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden mit einer Häufigkeit von mehr als 1%, jedoch weniger als oder gleich 3% und häufiger mit COREG in den US-amerikanischen placebokontrollierten Studien bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz oder bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz in der COPERNICUS-Studie berichtet.

Inzidenz Größer Als 1% Bis Kleiner Oder Gleich 3%

Körper als Ganzes: Allergie, Unwohlsein, Hypovolämie, Fieber, Beinödem.

Kreislauf: Fluid überlast, orthostatische Hypotonie, verschärft angina pectoris, AV-block, herzklopfen, Bluthochdruck.

Zentrales und peripheres Nervensystem: Hypästhesie, Schwindel, Parästhesien.

Magen: Melena, Parodontitis.

Leber und Gallensystem: SGPT erhöht, SGOT erhöht.

Stoffwechsel und Ernährung: Hyperurikämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie, erhöhte alkalische phosphatase, glykosurie, hypervolämie, diabetes mellitus, GGT erhöht, gewichtsverlust, hyperkaliämie, Kreatinin erhöht.

Skelett: Muskelkrampf.

Thrombozyten, Blutungen und Gerinnung: Prothrombin verringert, Purpura, Thrombozytopenie.

Psychiatrisch: Somnolenz.

Reproduktiv, männlich: Ohnmacht.

Besondere Sinne: Verschwommenes.

Harnwege: Niereninsuffizienz, Albuminurie, Hämaturie.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt

COREG wurde auf Sicherheit bei Überlebenden eines akuten Myokardinfarkts mit links untersucht ventrikuläre Dysfunktion in der CAPRICORN-Studie, an der 969 Probanden teilnahmen, die COREG und 980, die placebo erhielten. Ungefähr 75% der Probanden erhielten COREG für mindestens 6 Monate und 53% erhielten COREG für mindestens 12 Monate. Probanden wurden behandelt für durchschnittlich 12, 9 Monate bzw. 12, 8 Monate mit COREG bzw.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die mit COREG in der CAPRICORN-Studie berichtet wurden, stimmten mit dem Profil des Arzneimittels in der U überein.R. herzinsuffizienz-Studien und die COPERNICUS-Studie. Die einzigen zusätzlichen unerwünschten Ereignisse, die bei CAPRICORN bei mehr als 3% der Probanden und häufiger bei Carvedilol berichtet wurden, waren Dyspnoe, Anämie und Lungenödem. Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden mit einer Häufigkeit von mehr als 1%, aber weniger als oder gleich 3% und häufiger mit COREG berichtet: Grippesyndrom, zerebrovaskulärer Unfall, periphere Gefäßerkrankung, Hypotonie, Depression, Magen-Darm-Schmerzen, Arthritis und Gicht. Die gesamten Preise der Abbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren ähnlich in beiden Gruppen von Probanden. In dieser Datenbank war die einzige Ursache für ein Absetzen von mehr als 1%, die häufiger bei Carvedilol auftrat, Hypotonie (1.5% auf carvedilol, 0.2% der placebo-Gruppe)

Hypertonie

COREG wurde bei mehr als 2,193 Probanden in U auf Sicherheit bei Bluthochdruck untersucht.R. klinische Studien und in 2.976 Probanden in internationalen klinischen Studien. Ungefähr 36% der gesamten behandelten Bevölkerung erhielten COREG für mindestens 6 Monate. Die meisten Nebenwirkungen, die während der Therapie mit COREG berichtet wurden, waren von leichter bis mittelschwerer Schwere. In U.R. kontrollierte klinische Studien zum direkten Vergleich von COREG in Dosen von bis zu 50 mg (n = 1,142) mit Placebo (n = 462), 4.9% der Probanden, die COREG für unerwünschte Ereignisse erhielten, versus 5.2% der placebo-Probanden. Obwohl es keinen allgemeinen Unterschied in den Abbruchraten gab, waren Absetzen häufiger in der Carvedilol-Gruppe für posturale Hypotonie (1% gegenüber 0). Die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen bei U.R. placebokontrollierte Studien mit zunehmender COREG-Dosis erhöht. Für einzelne unerwünschte Ereignisse konnte dies nur für Schwindel unterschieden werden, der in der Häufigkeit von 2% auf 5% zunahm, als die tägliche Gesamtdosis von 6% zunahm.25 mg bis 50 mg

Tabelle 2 zeigt unerwünschte Ereignisse in placebokontrollierten klinischen Studien mit Bluthochdruck in den USA, die unabhängig von der Kausalität mit einer Inzidenz von mehr als oder gleich 1% auftraten und bei medikamentös behandelten Probanden häufiger auftraten als mit Placebo behandelte Probanden.

Tabelle 2. Unerwünschte Ereignisse ( % ), die in der US-placebokontrollierten Hypertonie-Studien auftreten (Inzidenz ≥1%, unabhängig von der Kausalität)^ein

Dyspnoe und Müdigkeit wurden auch in diesen Studien berichtet, aber die Raten waren gleich oder höher bei Probanden, die Placebo erhielten.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse, die oben nicht beschrieben wurden, wurden in weltweiten offenen oder kontrollierten Studien mit COREG bei Patienten mit Hypertonie oder Herzinsuffizienz als möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit COREG berichtet.

Inzidenz Größer Als 0,1% Bis Kleiner Oder Gleich 1%

Kreislauf: Periphere Ischämie, Tachykardie.

Zentrales und peripheres Nervensystemm: Hypokinesie.

Magen: Bilirubinämie, erhöhte Leberenzyme (0,2% der Hypertonie-Patienten und 0,4% der Herzinsuffizienz-Patienten wurden aufgrund eines Anstiegs der Leberwerte von der Therapie abgebrochen lebensmittelenzyme).

Psychiatrisch: Nervosität, Schlafstörungen, verschlimmerte Depression, Konzentrationsstörungen, abnormales Denken, Paronirie, emotionale Labilität.

Atemwege: Asthma.

Reproduktiv, männlich: Verminderte libido.

Haut und Anhängsel: Pruritus, Hautausschlag erythematös, Hautausschlag makulopapulös, Hautausschlag psoriaform, Lichtempfindlichkeitsreaktion.

Besondere Sinne: Tinnitus.

Harnwege: Micturition-Frequenz erhöht.

Autonomes Nervensystem: Trockener Mund, Schwitzen erhöht.

Stoffwechsel und Ernährung: Hypokaliämie, Hypertriglyceridämie.

Hämatologisch: Anämie, Leukopenie.

Die folgenden Ereignisse wurden berichtet bei weniger als oder gleich 0.1% der Probanden und sind potenziell wichtig: vollständiger AV-Block, Bündelzweigblock, myokardiale Ischämie, zerebrovaskuläre störung, krämpfe, Migräne, neuralgie, parese, anaphylaktoide Reaktion, alopezie, Peeling dermatitis, Amnesie, GI-Blutung, Bronchospasmus, Lungenödem, vermindertes Gehör, respiratorische Alkalose, erhöhte BUN, verminderte HDL, Panzytopenie und atypische Lymphozyten.

Laboranomalien

Während der Behandlung mit COREG wurden reversible Erhöhungen der Serumtransaminasen (ALT oder AST) beobachtet. Die in kontrollierten klinischen Studien beobachteten Transaminase-Erhöhungsraten (2-bis 3-fache der Obergrenze des Normalwerts) waren im Allgemeinen zwischen mit COREG behandelten und mit Placebo behandelten Probanden ähnlich. Mit COREG wurden jedoch Transaminase-Erhöhungen beobachtet, die durch Rechallenge bestätigt wurden. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit schwerer Herzinsuffizienz hatten mit COREG behandelte Probanden niedrigere Werte für Lebertransaminasen als mit Placebo behandelte Probanden, möglicherweise weil durch COREG induzierte Verbesserungen der Herzfunktion zu einer geringeren Leberverstopfung und/oder einer verbesserten Leberblutung führten Blutfluss in der Leber

COREG wurde nicht mit klinisch signifikanten Veränderungen von Serumkalium, Gesamttriglyceriden, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, Harnsäure, Blutharnstoffstickstoff oder Kreatinin in Verbindung gebracht. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Nüchternserumglukose bei hypertensiven Patienten festgestellt, die Nüchternserumglukose wurde in den klinischen Studien zur Herzinsuffizienz nicht untersucht.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von COREG nach der Genehmigung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen des Blut - und Lymphsystems

Aplastische Anämie.

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Urtikaria).

Nieren - und Harnwegserkrankungen

Harninkontinenz.

Respiratorische, thorakale Und Mediastinale Störungen

Interstitielle Pneumonie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN

CYP2D6-Inhibitoren Und Schlechte Metabolisierer

Wechselwirkungen von Carvedilol mit potenten Inhibitoren des CYP2D6-Isoenzyms (wie Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin und Propafenon) wurden nicht untersucht, aber es wird erwartet, dass diese Arzneimittel den Blutspiegel des R () - Enantiomers von Carvedilol erhöhen. Retrospektive Analyse von Nebenwirkungen in klinischen Studien zeigte, dass schlechte 2D6-Metabolisierer während der Up-Titration eine höhere Schwindelrate aufwiesen, was vermutlich auf vasodilatierende Wirkungen der höheren Konzentrationen des α-blockierenden R () - Enantiomers zurückzuführen war.

Hypotensive Mittel

Patienten, die einen β-Blocker und ein Arzneimittel einnehmen, das Katecholamine (z. B. Reserpin-und Monoaminoxidase-Hemmer) abbauen kann, sollten bei Anzeichen von Hypotonie und/oder schwerer Bradykardie genau beobachtet werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Clonidin mit einem β-blocker kann zu Hypotonie und Bradykardie führen. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem β-Blocker und Clonidin beendet werden soll, sollte der β-Blocker zuerst abgesetzt werden. Die Clonidintherapie kann dann einige Tage später abgebrochen werden, indem die Dosierung schrittweise verringert wird.

Cyclosporin

Nach Beginn der Carvedilol-Behandlung bei 21 Patienten mit Nierentransplantation, die an chronischer Gefäßabstoßung litten, wurde ein leichter Anstieg der mittleren Trog-Cyclosporin-Konzentrationen beobachtet. In etwa 30% der Probanden, die Dosis von Cyclosporin reduziert werden musste, um zu pflegen Cyclosporin-Konzentrationen im therapeutischen Bereich, während im übrigen keine Anpassung erforderlich war. Im Durchschnitt der Gruppe wurde die Dosis von Cyclosporin bei diesen Probanden um etwa 20% reduziert. Aufgrund der großen interindividuellen Variabilität der erforderlichen Dosisanpassung wird empfohlen, die Cyclosporin-Konzentrationen nach Beginn der Carvedilol-Therapie genau zu überwachen und die Cyclosporin-Dosis entsprechend anzupassen

Digitalis-Glykoside

Sowohl Digitalis-Glykoside als auch β-Blocker verlangsamen die atrioventrikuläre Überleitung und verringern die Herzfrequenz. Die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko einer Bradykardie erhöhen. Digoxin-Konzentrationen werden um etwa 15% erhöht, wenn Digoxin und Carvedilol gleichzeitig verabreicht werden. Daher wird eine erhöhte Überwachung von Digoxin empfohlen, wenn COREG eingeleitet, angepasst oder abgesetzt wird.

Induktoren/Inhibitoren des Leberstoffwechsels

Rifampin reduzierte die Plasmakonzentrationen von Carvedilol um etwa 70%. Cimetidin erhöhte die AUC um etwa 30%, verursachte jedoch keine Änderung der Cmax.

Amiodaron

Amiodaron und sein Metabolit Desethyl Amiodaron, Inhibitoren von CYP2C9 und P-Glykoprotein erhöhten die Konzentrationen des S(-)-Enantiomers von Carvedilol um mindestens das 2-fache. Die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron oder anderen CYP2C9-Inhibitoren wie Fluconazol mit COREG kann die β-blockierende Aktivität verstärken, was zu einer weiteren Verlangsamung der Herzfrequenz oder der Herzleitung führt. Patienten sollten auf Anzeichen von Bradykardie oder Herzblock beobachtet werden, insbesondere wenn ein Wirkstoff zu einer bereits bestehenden Behandlung mit dem anderen hinzugefügt wird.

Kalziumkanalblocker

Leitungsstörung (selten mit hämodynamischem Kompromiss) wurde beobachtet, wenn COREG mit Diltiazem koadministriert ist. Wie bei anderen β-Blockern wird empfohlen, EKG und Blutdruck zu überwachen, wenn COREG mit Kalziumkanalblockern vom Typ Verapamil oder Diltiazem verabreicht wird.

Insulin Oder Orale Antidiabetika

β-Blocker können die blutzuckerreduzierende Wirkung von Insulin und oralen Hypoglykämien verstärken. Daher wird bei Patienten, die Insulin oder orale Hypoglykämien einnehmen, eine regelmäßige Überwachung des Blutzuckers empfohlen.

Vollnarkose

Wenn die Behandlung mit COREG perioperativ fortgesetzt werden soll, ist besondere Vorsicht geboten, wenn Anästhetika verwendet werden, die die Myokardfunktion beeinträchtigen, wie Ether, Cyclopropan und Trichlorethylen.

Risiko-Zusammenfassung

Die verfügbaren Daten zur Anwendung von COREG bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um festzustellen, ob arzneimittelassoziierte Risiken nachteiliger Entwicklungsergebnisse bestehen. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrollierter Hypertonie in der Schwangerschaft verbunden sind. Die Verwendung von Betablockern während des dritten Schwangerschaftstrimesters kann das Risiko für Hypotonie, Bradykardie, Hypoglykämie und Atemdepression beim Neugeborenen erhöhen [siehe klinische Überlegungen]. In Tiervermehrungsstudien gab es keine Hinweise auf nachteilige Entwicklungsergebnisse in klinisch relevanten Dosen [siehe Daten]. Die orale Verabreichung von Carvedilol an schwangere Ratten während der Organogenese führte zu einem Verlust nach der Implantation, zu einem verringerten Körpergewicht des Fötus und zu einer erhöhten Häufigkeit einer verzögerten fetalen Skelettentwicklung bei mütterlich toxischen Dosen, die das 50-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) betrugen. Darüber hinaus führte die orale Verabreichung von Carvedilol an schwangere Kaninchen während der Organogenese zu einem erhöhten Verlust nach der Implantation bei Dosen, die das 25-fache der MRHD betrugen [siehe Daten].

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Ergebnisse. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryo - / fetales Risiko

Hypertonie in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, vorzeitige Entbindung und Entbindungskomplikationen (z. B. Notwendigkeit eines Kaiserschnitts und postpartale Blutungen). Hypertonie erhöht das fetale Risiko für eine Einschränkung des intrauterinen Wachstums und den intrauterinen Tod. Schwangere Frauen mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden.

Fetale / neonatale Nebenwirkungen

Neugeborene von Frauen mit Bluthochdruck, die während des dritten Schwangerschaftstrimesters mit Betablockern behandelt werden, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Hypotonie, Bradykardie, Hypoglykämie und Atemdepression. Beobachten Sie Neugeborene auf Symptome von Hypotonie, Bradykardie, Hypoglykämie und Atemdepression und behandeln Sie sie entsprechend.

Daten

Tierdaten

Studien, die an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, denen Carvedilol während der fetalen Organogenese verabreicht wurde, zeigten einen erhöhten Verlust nach der Implantation bei Ratten bei einer mütterlich toxischen Dosis von 300 mg pro kg pro Tag (50-fache MRHD in mg pro m²) und bei Kaninchen (ohne mütterliche Toxizität) in Dosen von 75 mg pro kg pro Tag (25-fache MRHD in mg pro m²). Bei den Ratten gab es auch eine Abnahme des fetalen Körpergewichts bei 300 mg pro kg pro Tag (50-fache MRHD in mg pro m²) begleitet von einer erhöhten Inzidenz von Föten mit verzögerter Skelettentwicklung. Bei Ratten betrug der No-Effect-Wert für die embryo-fetale Toxizität 60 mg pro kg pro Tag (10-fache MRHD in mg pro m²), bei Kaninchen waren es 15 mg pro kg pro Tag (5-fache MRHD als mg pro m²). In einer prä - und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten, denen Carvedilol von der späten Schwangerschaft bis zur Stillzeit verabreicht wurde, wurde eine erhöhte Embryo-Letalität bei einer mütterlich toxischen Dosis von 200 mg pro kg pro Tag beobachtet (ungefähr 32 mal die MRHD in mg pro m²), und pup Mortalität und Verzögerungen im körperlichen Wachstum/Entwicklung wurden bei 60 mg pro kg pro Tag beobachtet (10 mal die MRHD als mg pro m²) in Abwesenheit von mütterlicher Toxizität. Der No-Effect-Spiegel betrug 12 mg pro kg pro Tag (2-fache MRHD in mg pro m²). Carvedilol war im fetalen Rattengewebe vorhanden.

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

COREG wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz (leicht, mittelschwer und schwer), bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach Myokardinfarkt und bei hypertensiven Patienten auf Sicherheit untersucht. Das beobachtete unerwünschte Ereignisprofil stimmte mit der Pharmakologie des Arzneimittels und dem Gesundheitszustand der Probanden in den klinischen Studien überein. Unerwünschte Ereignisse, die für jede dieser Patientenpopulationen gemeldet wurden, sind nachstehend aufgeführt. Ausgeschlossen sind unerwünschte Ereignisse, die als zu allgemein angesehen werden, um informativ zu sein, und solche, die nicht vernünftigerweise mit der Verwendung des Arzneimittels in Verbindung gebracht werden, da sie mit der zu behandelnden Erkrankung in Verbindung standen oder in der behandelten Bevölkerung sehr häufig auftreten. Die Raten unerwünschter Ereignisse waren im Allgemeinen in allen Bevölkerungsgruppen (Männer und Frauen, ältere und nicht ältere Menschen, Schwarze und Nicht Schwarze) ähnlich)

Herzversagen

COREG wurde bei mehr als 4,500 Probanden weltweit auf Sicherheit bei Herzinsuffizienz untersucht, von denen mehr als 2,100 an placebokontrollierten klinischen Studien teilnahmen. Ungefähr 60% der gesamten behandelten Population in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten COREG für mindestens 6 Monate und 30% erhielten COREG für mindestens 12 Monate. In der COMET-Studie wurden 1.511 Probanden mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz bis zu 5 Jahre lang mit COREG behandelt.9 jahre (Mittelwert: 4.8 Jahre). Sowohl in U.R. klinische Studien mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz, in denen COREG in Tagesdosen von bis zu 100 mg (n = 765) mit Placebo (n = 437) und in einer multinationalen klinischen Studie mit schwerer Herzinsuffizienz (COPERNICUS) verglichen wurde COREG in Tagesdosen von bis zu 50 mg (n = 1,156) mit Placebo (n = 1,133) waren die Abbruchraten für unerwünschte Erfahrungen bei Carvedilol-und Placebo-Probanden ähnlich.. In placebokontrollierten klinischen Studien war Schwindel die einzige Ursache für ein Absetzen von mehr als 1%, das häufiger bei Carvedilol auftrat (1.3% auf carvedilol, 0.6% auf Placebo in der COPERNICUS-Studie)

Tabelle 1 zeigt unerwünschte Ereignisse, die bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz berichtet wurden U.R. placebokontrollierte klinische Studien mit schwerer Herzinsuffizienz in der COPERNICUS-Studie. Gezeigt werden unerwünschte Ereignisse, die bei medikamentös behandelten Probanden häufiger auftraten als bei Placebo-behandelten Probanden mit einer Inzidenz von mehr als 3% bei mit Carvedilol behandelten Probanden, unabhängig von der Kausalität. Median-Studie Medikation Exposition war 6.3 monate für Carvedilol-und Placebo-Probanden in den Studien mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz und 10.4 Monate in der Studie von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz. Das in der COMET-Langzeitstudie beobachtete unerwünschte Ereignisprofil von COREG war im Allgemeinen dem in der U beobachteten ähnlich.R. Herzinsuffizienz-Studien

Tabelle 1. Unerwünschte Ereignisse ( % ), die bei COREG häufiger auftreten als bei Placebo bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz (HF), die einem US-amerikanischen Herzinsuffizienz-Studien teilgenommen haben, oder bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz in der COPERNICUS-Studie (Inzidenz >3% bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden, unabhängig von der Kausalität)

Herzinsuffizienz und Dyspnoe wurden auch in diesen Studien berichtet, aber die Raten waren gleich oder höher bei Probanden, die Placebo erhielten.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden mit einer Häufigkeit von mehr als 1%, jedoch weniger als oder gleich 3% und häufiger mit COREG in den US-amerikanischen placebokontrollierten Studien bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz oder bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz in der COPERNICUS-Studie berichtet.

Inzidenz Größer Als 1% Bis Kleiner Oder Gleich 3%

Körper als Ganzes: Allergie, Unwohlsein, Hypovolämie, Fieber, Beinödem.

Kreislauf: Fluid überlast, orthostatische Hypotonie, verschärft angina pectoris, AV-block, herzklopfen, Bluthochdruck.

Zentrales und peripheres Nervensystem: Hypästhesie, Schwindel, Parästhesien.

Magen: Melena, Parodontitis.

Leber und Gallensystem: SGPT erhöht, SGOT erhöht.

Stoffwechsel und Ernährung: Hyperurikämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie, erhöhte alkalische phosphatase, glykosurie, hypervolämie, diabetes mellitus, GGT erhöht, gewichtsverlust, hyperkaliämie, Kreatinin erhöht.

Skelett: Muskelkrampf.

Thrombozyten, Blutungen und Gerinnung: Prothrombin verringert, Purpura, Thrombozytopenie.

Psychiatrisch: Somnolenz.

Reproduktiv, männlich: Ohnmacht.

Besondere Sinne: Verschwommenes.

Harnwege: Niereninsuffizienz, Albuminurie, Hämaturie.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt

COREG wurde auf Sicherheit bei Überlebenden eines akuten Myokardinfarkts mit links untersucht ventrikuläre Dysfunktion in der CAPRICORN-Studie, an der 969 Probanden teilnahmen, die COREG und 980, die placebo erhielten. Ungefähr 75% der Probanden erhielten COREG für mindestens 6 Monate und 53% erhielten COREG für mindestens 12 Monate. Probanden wurden behandelt für durchschnittlich 12, 9 Monate bzw. 12, 8 Monate mit COREG bzw.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die mit COREG in der CAPRICORN-Studie berichtet wurden, stimmten mit dem Profil des Arzneimittels in der U überein.R. herzinsuffizienz-Studien und die COPERNICUS-Studie. Die einzigen zusätzlichen unerwünschten Ereignisse, die bei CAPRICORN bei mehr als 3% der Probanden und häufiger bei Carvedilol berichtet wurden, waren Dyspnoe, Anämie und Lungenödem. Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden mit einer Häufigkeit von mehr als 1%, aber weniger als oder gleich 3% und häufiger mit COREG berichtet: Grippesyndrom, zerebrovaskulärer Unfall, periphere Gefäßerkrankung, Hypotonie, Depression, Magen-Darm-Schmerzen, Arthritis und Gicht. Die gesamten Preise der Abbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren ähnlich in beiden Gruppen von Probanden. In dieser Datenbank war die einzige Ursache für ein Absetzen von mehr als 1%, die häufiger bei Carvedilol auftrat, Hypotonie (1.5% auf carvedilol, 0.2% der placebo-Gruppe)

Hypertonie

COREG wurde bei mehr als 2,193 Probanden in U auf Sicherheit bei Bluthochdruck untersucht.R. klinische Studien und in 2.976 Probanden in internationalen klinischen Studien. Ungefähr 36% der gesamten behandelten Bevölkerung erhielten COREG für mindestens 6 Monate. Die meisten Nebenwirkungen, die während der Therapie mit COREG berichtet wurden, waren von leichter bis mittelschwerer Schwere. In U.R. kontrollierte klinische Studien zum direkten Vergleich von COREG in Dosen von bis zu 50 mg (n = 1,142) mit Placebo (n = 462), 4.9% der Probanden, die COREG für unerwünschte Ereignisse erhielten, versus 5.2% der placebo-Probanden. Obwohl es keinen allgemeinen Unterschied in den Abbruchraten gab, waren Absetzen häufiger in der Carvedilol-Gruppe für posturale Hypotonie (1% gegenüber 0). Die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen bei U.R. placebokontrollierte Studien mit zunehmender COREG-Dosis erhöht. Für einzelne unerwünschte Ereignisse konnte dies nur für Schwindel unterschieden werden, der in der Häufigkeit von 2% auf 5% zunahm, als die tägliche Gesamtdosis von 6% zunahm.25 mg bis 50 mg

Tabelle 2 zeigt unerwünschte Ereignisse in placebokontrollierten klinischen Studien mit Bluthochdruck in den USA, die unabhängig von der Kausalität mit einer Inzidenz von mehr als oder gleich 1% auftraten und bei medikamentös behandelten Probanden häufiger auftraten als mit Placebo behandelte Probanden.

Tabelle 2. Unerwünschte Ereignisse ( % ), die in der US-placebokontrollierten Hypertonie-Studien auftreten (Inzidenz ≥1%, unabhängig von der Kausalität)^ein

Dyspnoe und Müdigkeit wurden auch in diesen Studien berichtet, aber die Raten waren gleich oder höher bei Probanden, die Placebo erhielten.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse, die oben nicht beschrieben wurden, wurden in weltweiten offenen oder kontrollierten Studien mit COREG bei Patienten mit Hypertonie oder Herzinsuffizienz als möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit COREG berichtet.

Inzidenz Größer Als 0,1% Bis Kleiner Oder Gleich 1%

Kreislauf: Periphere Ischämie, Tachykardie.

Zentrales und peripheres Nervensystemm: Hypokinesie.

Magen: Bilirubinämie, erhöhte Leberenzyme (0,2% der Hypertonie-Patienten und 0,4% der Herzinsuffizienz-Patienten wurden aufgrund eines Anstiegs der Leberwerte von der Therapie abgebrochen lebensmittelenzyme).

Psychiatrisch: Nervosität, Schlafstörungen, verschlimmerte Depression, Konzentrationsstörungen, abnormales Denken, Paronirie, emotionale Labilität.

Atemwege: Asthma.

Reproduktiv, männlich: Verminderte libido.

Haut und Anhängsel: Pruritus, Hautausschlag erythematös, Hautausschlag makulopapulös, Hautausschlag psoriaform, Lichtempfindlichkeitsreaktion.

Besondere Sinne: Tinnitus.

Harnwege: Micturition-Frequenz erhöht.

Autonomes Nervensystem: Trockener Mund, Schwitzen erhöht.

Stoffwechsel und Ernährung: Hypokaliämie, Hypertriglyceridämie.

Hämatologisch: Anämie, Leukopenie.

Die folgenden Ereignisse wurden berichtet bei weniger als oder gleich 0.1% der Probanden und sind potenziell wichtig: vollständiger AV-Block, Bündelzweigblock, myokardiale Ischämie, zerebrovaskuläre störung, krämpfe, Migräne, neuralgie, parese, anaphylaktoide Reaktion, alopezie, Peeling dermatitis, Amnesie, GI-Blutung, Bronchospasmus, Lungenödem, vermindertes Gehör, respiratorische Alkalose, erhöhte BUN, verminderte HDL, Panzytopenie und atypische Lymphozyten.

Laboranomalien

Während der Behandlung mit COREG wurden reversible Erhöhungen der Serumtransaminasen (ALT oder AST) beobachtet. Die in kontrollierten klinischen Studien beobachteten Transaminase-Erhöhungsraten (2-bis 3-fache der Obergrenze des Normalwerts) waren im Allgemeinen zwischen mit COREG behandelten und mit Placebo behandelten Probanden ähnlich. Mit COREG wurden jedoch Transaminase-Erhöhungen beobachtet, die durch Rechallenge bestätigt wurden. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit schwerer Herzinsuffizienz hatten mit COREG behandelte Probanden niedrigere Werte für Lebertransaminasen als mit Placebo behandelte Probanden, möglicherweise weil durch COREG induzierte Verbesserungen der Herzfunktion zu einer geringeren Leberverstopfung und/oder einer verbesserten Leberblutung führten Blutfluss in der Leber

COREG wurde nicht mit klinisch signifikanten Veränderungen von Serumkalium, Gesamttriglyceriden, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, Harnsäure, Blutharnstoffstickstoff oder Kreatinin in Verbindung gebracht. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Nüchternserumglukose bei hypertensiven Patienten festgestellt, die Nüchternserumglukose wurde in den klinischen Studien zur Herzinsuffizienz nicht untersucht.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von COREG nach der Genehmigung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen des Blut - und Lymphsystems

Aplastische Anämie.

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Urtikaria).

Nieren - und Harnwegserkrankungen

Harninkontinenz.

Respiratorische, thorakale Und Mediastinale Störungen

Interstitielle Pneumonie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

Eine Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand führen. Atemprobleme, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und generalisierte Anfälle können ebenfalls auftreten.

Der Patient sollte in Rückenlage gebracht und gegebenenfalls beobachtet und auf der Intensivstation behandelt werden. Die folgenden Mittel können verabreicht werden:

Für übermäßige Bradykardie: Atropin, 2 mg IV.

Zur Unterstützung der kardiovaskulären Funktion: Glucagon, 5 bis 10 mg IV schnell über 30 Sekunden, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 5 mg pro Stunde, Sympathomimetika (Dobutamin, Isoprenalin, Adrenalin) in Dosen nach Körpergewicht und Wirkung.

Wenn die periphere Vasodilatation dominiert, kann es erforderlich sein, Adrenalin oder Noradrenalin unter kontinuierlicher Überwachung der Durchblutungszustände zu verabreichen. Bei therapieresistenter Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Bei Bronchospasmus sollten β-Sympathomimetika (als Aerosol oder IV) oder Aminophyllin IV verabreicht werden. Bei Anfällen wird eine langsame IV-Injektion von Diazepam oder Clonazepam empfohlen.

HINWEIS: Bei schweren Vergiftungen mit Schocksymptomen muss die Behandlung mit Antidoten für einen ausreichend langen Zeitraum fortgesetzt werden, der der 7-bis 10-stündigen Halbwertszeit von Carvedilol entspricht.

Fälle von Überdosierung mit COREG allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln wurden berichtet. In einigen Fällen überstiegen die aufgenommenen Mengen 1.000 Milligramm. Zu den Symptomen gehörten niedriger Blutdruck und Herzfrequenz. Standard unterstützenden Behandlung und Individuen erholt.

Herzversagen

Die Grundlage für die positiven Wirkungen von COREG bei Herzinsuffizienz ist nicht festgelegt.

Zwei placebokontrollierte Studien verglichen die akuten hämodynamischen Wirkungen von COREG mit Basismessungen bei 59 und 49 Probanden mit NYHA-Herzinsuffizienz der Klasse II-IV, die Diuretika, ACE-Hemmer und Digitalis erhielten. Es gab signifikante Senkungen des systemischen Blutdrucks, des Pulmonalarteriendrucks, des Lungenkapillarkeildrucks und der Herzfrequenz. Die anfänglichen Auswirkungen auf das Herzzeitvolumen, den Schlaganfallvolumenindex und den systemischen Gefäßwiderstand waren gering und variabel.

In diesen Studien wurden die hämodynamischen Wirkungen nach 12 bis 14 Wochen erneut gemessen. COREG reduzierte signifikant den systemischen Blutdruck, den Druck der Lungenarterie, den rechten Vorhofflimmern, den systemischen Gefäßwiderstand und die Herzfrequenz, während der Schlaganfallvolumenindex erhöht wurde.

Unter 839 Probanden mit NYHA-Herzinsuffizienz der Klasse II-III, die 26 bis 52 Wochen lang in 4 U behandelt wurden.R. placebokontrollierte Studien, durchschnittliche linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF), gemessen durch Radionuklidventrikulographie, erhöhte sich bei COREG-Patienten um 9 EF-Einheiten (%) und bei Placebo-Patienten um 2 EF-Einheiten bei einer Zieldosis von 25 bis 50 mg zweimal täglich. Die Auswirkungen von Carvedilol auf die Ejektionsfraktion standen im Zusammenhang mit der Dosis. Dosen von 6.25 mg zweimal täglich, 12.5 mg zweimal täglich und 25 mg zweimal täglich waren mit placebokorrigierten EF-Anstiegen von 5 EF-Einheiten, 6 EF-Einheiten bzw. 8 EF-Einheiten assoziiert, wobei jeder dieser Effekte nominell statistisch signifikant war

Linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt

Die Grundlage für die positiven Wirkungen von COREG bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach einem akuten Myokardinfarkt ist nicht festgelegt.

Hypertonie

Der Mechanismus, durch den die β-Blockade eine blutdrucksenkende Wirkung erzeugt, wurde nicht nachgewiesen.

β-adrenorezeptorblockierende Aktivität wurde in Tier-und Humanstudien nachgewiesen, die zeigen, dass Carvedilol (1) das Herzzeitvolumen bei normalen Probanden reduziert, (2) die durch Bewegung und/oder Isoproterenol induzierte Tachykardie reduziert und (3) reduziert reflexorthostatische Tachykardie. Eine signifikante β-adrenorezeptorblockierende Wirkung wird normalerweise innerhalb von 1 Stunde nach Verabreichung des Arzneimittels beobachtet.

α₁- in Studien an Menschen und Tieren wurde eine adrenorezeptorblockierende Aktivität nachgewiesen, die zeigt, dass Carvedilol (1) die Druckwirkung von Phenylephrin abschwächt, (2) eine Vasodilatation verursacht und (3) den peripheren Gefäßwiderstand verringert. Diese Effekte tragen zur Senkung des Blutdrucks bei und werden normalerweise innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels beobachtet.

Aufgrund der α₁- rezeptorblockierende Aktivität von Carvedilol, Blutdruck wird mehr im Stehen als in der Rückenlage gesenkt, und Symptome einer posturalen Hypotonie (1,8%), einschließlich seltener Fälle von Synkope, können auftreten. Nach oraler Verabreichung, wenn eine posturale Hypotonie aufgetreten ist, war sie vorübergehend und ist ungewöhnlich, wenn COREG mit Nahrung in der empfohlenen Anfangsdosis verabreicht wird und Titrationsschritten genau befolgt werden.

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion verringerten therapeutische Dosen von COREG den renalen Gefäßwiderstand ohne Änderung der glomerulären Filtrationsrate oder des renalen Plasmaflusses. Veränderungen der Ausscheidung von Natrium, Kalium, Harnsäure und Phosphor bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion waren nach COREG und Placebo ähnlich.

COREG hat wenig Wirkung auf Plasma-Katecholamine, Plasma-Aldosteron oder Elektrolytspiegel, aber es reduziert die Plasma-Reninaktivität signifikant, wenn es für mindestens 4 Wochen verabreicht wird. Es erhöht auch das Niveau des atrialen natriuretischen Peptids.

COREG wird nach oraler Verabreichung schnell und umfassend resorbiert, mit absoluter Bioverfügbarkeit von etwa 25% bis 35% aufgrund eines signifikanten Grades des First-Pass-Metabolismus. Nach oraler Verabreichung liegt die scheinbare mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Carvedilol im Allgemeinen zwischen 7 und 10 Stunden. Die erreichten Plasmakonzentrationen sind proportional zur verabreichten oralen Dosis. Bei Verabreichung mit Nahrung wird die Absorptionsrate verlangsamt, was durch eine Verzögerung der Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmaspiegel ohne signifikanten Unterschied im Ausmaß der Bioverfügbarkeit belegt wird. Die Einnahme von COREG mit Nahrung sollte das Risiko einer orthostatischen Hypotonie minimieren

Carvedilol wird weitgehend metabolisiert. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Carvedilol an gesunde Freiwillige machte Carvedilol nur etwa 7% der gesamten Radioaktivität im Plasma aus, gemessen an der Fläche unter der Kurve (AUC). Weniger als 2% der Dosis wurden unverändert im Urin ausgeschieden. Carvedilol wird hauptsächlich durch aromatische Ringoxidation und Glucuronidierung metabolisiert.

Die oxidativen Metaboliten werden durch Konjugation über Glucuronidierung und Sulfatierung weiter metabolisiert. Die Metaboliten von Carvedilol werden hauptsächlich über die Galle in den Kot ausgeschieden. Demethylierung und Hydroxylierung am phenolring produzieren 3 aktive Metaboliten mit ß-rezeptor-blockierende Aktivität. Basierend auf präklinischen Studien ist der 4'-Hydroxyphenyl-Metabolit für die β-Blockade etwa 13-mal wirksamer als Carvedilol.

Im Vergleich zu Carvedilol zeigen die 3 aktiven Metaboliten eine schwache vasodilatierende Aktivität. Die Plasmakonzentrationen der aktiven Metaboliten betragen etwa ein Zehntel derjenigen, die für Carvedilol beobachtet wurden, und haben eine ähnliche Pharmakokinetik wie die der Eltern.

Carvedilol unterliegt einem stereoselektiven First-Pass-Metabolismus mit Plasmaspiegeln von R( )-Carvedilol, die ungefähr 2-bis 3-mal höher sind als S(-)-Carvedilol nach oraler Verabreichung bei gesunden Probanden. Die mittlere scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit für R () - Carvedilol liegt zwischen 5 und 9 Stunden im Vergleich zu 7 bis 11 Stunden für das S (-)-Enantiomer.

Die primären P450-Enzyme, die für den Metabolismus von R( ) und S(-)-Carvedilol in menschlichen Lebermikrosomen verantwortlich waren, waren CYP2D6 und CYP2C9 und in geringerem Maße CYP3A4, 2C19, 1A2 und 2E1. Es wird angenommen, dass CYP2D6 das Hauptenzym in der 4'-und 5'-Hydroxylierung von Carvedilol ist, mit einem potenziellen Beitrag von 3A4. Es wird angenommen, dass CYP2C9 im O-Methylierungsweg von S(-)-Carvedilol von primärer Bedeutung ist.

Carvedilol unterliegt den Auswirkungen eines genetischen Polymorphismus mit schlechten Metabolisierern von Debrisoquin (einem Marker für Cytochrom P450 2D6), die 2-bis 3-fach höhere Plasmakonzentrationen von R ()- Carvedilol im Vergleich zu ausgedehnten Metabolisierern aufweisen. Im Gegensatz dazu sind die Plasmaspiegel von S(-)-Carvedilol in schlechten Metabolisatoren nur um etwa 20% bis 25% erhöht, was darauf hinweist, dass dieses Enantiomer in geringerem Maße durch Cytochrom P450 2D6 metabolisiert wird als R( )-Carvedilol. Die Pharmakokinetik von Carvedilol scheint sich bei schlechten Metabolisierern von S-Mephenytoin (Patienten, denen Cytochrom P450 2C19 fehlt) nicht zu unterscheiden.

Carvedilol ist zu mehr als 98% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich mit Albumin. Die Plasma-Protein-Bindung ist konzentrationsunabhängig über den therapeutischen Bereich. Carvedilol ist eine basische, lipophile Verbindung mit einem stationären Verteilungsvolumen von etwa 115 L, was auf eine erhebliche Verteilung in extravaskuläre Gewebe hinweist. Die Plasmaclearance reicht von 500 bis 700 ml / min.

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Sep 2017.