Complera

Complera

Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid, Tenofovir

Complera ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg), die mit dem humanen Immundefizienzvirus-1 (HIV-1) infiziert sind, ohne bekannte Mutationen, die mit einer Resistenz gegen den Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) - Klasse, Tenofovir oder Emtricitabin und mit einer Viruslast von 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml verbunden sind.

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung im Umgang mit HIV-Infektionen hat.

Posologie

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 35 kg

Eine Tablette einmal täglich mit Essen eingenommen werden.

Wenn der Patient innerhalb von 12 Stunden nach der üblichen Einnahme eine Dosis Complera verpasst, sollte der Patient Complera so schnell wie möglich mit der Nahrung einnehmen und den normalen Dosierungszeitplan fortsetzen. Wenn ein Patient eine Dosis Complera um mehr als 12 Stunden verpasst, sollte der Patient die verpasste Dosis nicht einnehmen und einfach den üblichen Dosierungszeitplan fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme von Complera erbricht, sollte eine andere Tablette mit Nahrung eingenommen werden. Wenn ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme von Complera erbricht, muss er bis zur nächsten regelmäßig geplanten Dosis keine weitere Dosis Complera einnehmen.

Ältere

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Complera erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Bei Erwachsenen oder Jugendlichen (im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg) mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) > 30 ml/min ist keine Dosisanpassung von Complera erforderlich.

Complera sollte nicht bei Patienten mit geschätzten CrCl < 30 ml/min eingeleitet werden, da keine Daten zur Anwendung von Complera in dieser Population vorliegen.

Complera sollte bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance, die während der Behandlung unter 30 ml/min abnimmt, abgesetzt werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child Pugh Class A) oder mäßiger (Child Pugh Class B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Complera erforderlich. Complera sollte bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Complera wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class C) untersucht, daher wird Complera nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Complera bei Kindern unter 12 Jahren oder mit einem Gewicht von < 35 kg wurde noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Schwangerschaft

Niedrigere Expositionen von Rilpivirin (einer der Komponenten von Complera) wurden während der Schwangerschaft beobachtet, daher sollte die Viruslast genau überwacht werden. Alternativ könnte ein Wechsel zu einem anderen antiretroviralen Regime in Betracht gezogen werden.

Art der Vereinbarung

Complera sollte einmal täglich oral mit Nahrung eingenommen werden. Die Filmtablette sollte nicht gekaut, zerkleinert oder gespalten werden.

Complera darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die zu einer signifikanten Abnahme der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen führen können (aufgrund von Cytochrom P450 [CYP]3A-Enzyminduktion oder pH-Anstieg des Magens), was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Complera führen kann, einschließlich:

- Carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin

- Rifabutin, rifampicin, rifapentin

- Omeprazol, Esomeprazol, Dexlansoprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol

- Dexamethason (orale und parenterale Dosen), außer als Einzeldosis Behandlung

- Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Während eine wirksame virale Suppression mit antiretroviraler Therapie nachweislich das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich verringert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Verhinderung der Übertragung sollten gemäß den nationalen Richtlinien getroffen werden.

Virologisches Versagen und Entwicklung von Resistenzen

Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Anwendung bei Patienten mit vorherigem NNRTI-Versagen zu rechtfertigen. Widerstandstests und / oder historische Widerstandsdaten sollten die Verwendung von Complera leiten.

In der gepoolten Wirksamkeitsanalyse aus den beiden klinischen Phase-3-Studien bei Erwachsenen (C209 [ECHO] und C215 [THRIVE]) über 96 Wochen hatten Patienten, die mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden, ein höheres Risiko für virologisches Versagen (17, 6% mit Rilpivirin gegen 7,6% mit Efavirenz) im Vergleich zu Patienten mit einer Ausgangsviruslast ≤ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (5,9% mit Rilpivirin gegen 2.4% der mit efavirenz). Die virologische Versagensrate bei Patienten, die in Woche 48 und Woche 96 mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat Rilpivirin behandelt wurden, betrug 9.5% und 11.5% bzw. 4%.2% und 5.1% im Emtricitabin / Tenofovirdisoproxilfumarat Efavirenz-Arm. Der Unterschied in der Rate neuer virologischer Ausfälle von Woche 48 bis Woche 96 der Analyse zwischen Rilpivirin und Efavirenz-Armen war statistisch nicht signifikant. Patienten mit einer Ausgangsviruslast von > 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, wiesen eine höhere Behandlungsrate auf emergente Resistenz gegen die NNRTI-Klasse. Mehr Patienten, die virologisch an Rilpivirin versagten als virologisch an Efavirenz, entwickelten eine mit Lamivudin / Emtricitabin assoziierte Resistenz

Ergebnisse bei Jugendlichen (12 bis unter 18 Jahre) in die Studie C213 waren in der Regel in übereinstimmung mit diesen Daten.

Nur Jugendliche, bei denen eine gute Einhaltung der antiretroviralen Therapie wahrscheinlich ist, sollten mit Rilpivirin behandelt werden, da eine suboptimale Einhaltung zur Entwicklung von Resistenzen und zum Verlust zukünftiger Behandlungsmöglichkeiten führen kann.

Kreislauf

Bei supratherapeutischen Dosen (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) wurde Rilpivirin mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls des Elektrokardiogramms (EKG) in Verbindung gebracht. Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist nicht mit einer klinisch relevanten Wirkung auf QTc verbunden. Complera sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln mit bekanntem Torsade-de-Pointes-Risiko mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten, die mit HIV-und Hepatitis-B-oder-C-Virus koinfiziert sind

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und potenziell tödliche Nebenwirkungen in der Leber.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Complera bei Patienten, die mit HIV-1 und Hepatitis-C-Virus (HCV) koinfiziert sind, wurde nicht nachgewiesen.

Tenofovir Alafenamid ist gegen Hepatitis-B-Virus (HBV) aktiv. Das Absetzen der Complera-Therapie bei mit HIV und HBV koinfizierten Patienten kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis einhergehen. Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind und Complera absetzen, sollten nach Absetzen der Behandlung mindestens mehrere Monate lang engmaschig sowohl klinisch als auch im Labor überwacht werden.

Lebererkrankungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Complera bei Patienten mit signifikanten zugrunde liegenden Lebererkrankungen wurde nicht nachgewiesen.

Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während der kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen auf und sollten gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Wenn bei solchen Patienten Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung vorliegen, muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Gewicht und Stoffwechselparameter

Während der antiretroviralen Therapie kann ein Anstieg des Gewichts und der Blutfett-und Glukosespiegel auftreten. Solche Veränderungen können zum Teil mit der Kontrolle und dem Lebensstil von Krankheiten zusammenhängen. Bei Lipiden gibt es in einigen Fällen Hinweise auf einen Behandlungseffekt, während es bei der Gewichtszunahme keine starken Hinweise darauf gibt, dass dies auf eine bestimmte Behandlung zurückzuführen ist. Zur Überwachung von Blutfetten und Glukose wird auf etablierte HIV-Behandlungsrichtlinien verwiesen. Lipidstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos (t) - Ide-Analoga können die mitochondriale Funktion in variablem Maße beeinflussen, was bei Stavudin, Didanosin und Zidovudin am ausgeprägtesten ist. Es gab Berichte über mitochondriale Dysfunktion bei HIV-negativen Säuglingen. in utero und / oder postnatal zu Nukleosid-Analoga, diese haben überwiegend Behandlung mit Regimen, die Zidovudin. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, Hyperlipasämie). Diese Ereignisse waren oft vorübergehend. Spät einsetzende neurologische Störungen wurden selten berichtet (Hypertonie, Krämpfe, abnormales Verhalten). Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder dauerhaft sind, ist derzeit unbekannt. Diese Ergebnisse sollten für jedes exponierte Kind berücksichtigt werden in utero zu Nucleos (t)ide Analoga, die mit schweren klinischen Befunden unbekannter Ätiologie, insbesondere neurologischen Befunden, vorliegen. Diese Ergebnisse haben keinen Einfluss auf die aktuellen nationalen Empfehlungen zur Anwendung einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren, um eine vertikale Übertragung von HIV zu verhindern.

Immun-Aktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einrichtung der Behandlung kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Krankheitserreger auftreten und schwerwiegende klinische Zustände oder eine Verschlimmerung der Symptome verursachen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der Behandlung beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und / oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii lungenentzündung. Alle entzündlichen Symptome sollten bewertet und bei Bedarf eine Behandlung eingeleitet werden.

Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie die Graves-Krankheit) bei der Einstellung der Immunreaktivierung auftreten, der gemeldete Zeitpunkt bis zum Beginn ist jedoch variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Complera erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln und sollten daher von Ärzten, die Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen haben, genau beobachtet werden.

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell angesehen wird (einschließlich Kortikosteroidkonsum, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition berichtet CART. Patienten sollten geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Gelenkschmerzen und-schmerzen, Gelenksteifheit oder Bewegungsschwierigkeiten haben.

Nephrotoxizität

Ein potenzielles Risiko einer Nephrotoxizität infolge chronischer Exposition gegenüber niedrigen Tenofovir-Spiegeln aufgrund der Dosierung mit Tenofovir Alafenamid kann nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft

Niedrigere Expositionen von Rilpivirin wurden beobachtet, wenn Rilpivirin 25 mg einmal täglich während der Schwangerschaft eingenommen wurde. In den Phase-3-Studien (C209 und C215) war eine geringere Rilpivirin-Exposition, ähnlich der während der Schwangerschaft, mit einem erhöhten Risiko für virologisches Versagen verbunden, daher sollte die Viruslast genau überwacht werden. Alternativ könnte ein Wechsel zu einem anderen antiretroviralen Regime in Betracht gezogen werden.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Einige Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Complera verabreicht werden.

Complera darf nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden.

Complera darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovir Alafenamid, Lamivudin, Tenofovir Disoproxil oder Adefovirdipivoxil enthalten.

Hilfsstoffe

Complera enthält lactose-Monohydrat. Folglich sollten Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder der Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit den Komponenten von Complera über Müdigkeit, Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde. Dies sollte bei der Beurteilung der Fähigkeit eines Patienten, Maschinen zu fahren oder zu bedienen, berücksichtigt werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Behandlung naÃve Patienten, die Einnahme von emtricitabin tenofovir alafenamide in Kombination mit elvitegravir cobicistat waren übelkeit (11%), Durchfall (7%) und Kopfschmerzen (6%). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Behandlung naÃve Patienten, die rilpivirine hydrochloride in Kombination mit emtricitabin tenofovir disoproxil fumarate waren übelkeit (9%), Schwindel (8%), abnorme Träume (8%), Kopfschmerzen (6%), Diarrhoe (5%) und Schlaflosigkeit (5%).

In 2 klinischen Studien mit virologisch unterdrückten Patienten, die von Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) zu Complera (Studie GS-US-366-1216) oder von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) zu Complera (Studie GS-US-366-1160) wechselten, wurden in Woche 96 keine neuen Nebenwirkungen festgestellt (Studie GS-US-366-1160).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase-2-und Phase-3-Studien, in denen 2.396 Patienten Emtricitabin Tenofovir Alafenamid als festdosierte Kombinationstablette mit Elvitegravir Cobicistat erhielten, sowie Daten von 686 Patienten, die Rilpivirin 25 mg einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in den kontrollierten Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 erhielten, 754 Patienten, die Complera in den Studien GS-US-366-C215 erhielten.1216 und GS-US-366-1160, und auf post-marketing erfahrung mit FTC/RPV/TDF.

Die Nebenwirkungen in Tabelle 2 sind nach Systemorganklasse und höchster beobachteter Häufigkeit aufgeführt. Frequenzen sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) oder selten (> 1/10. 000 bis < 1/1. 000).

Tabelle 2: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

¹ Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien mit Rilpivirin identifiziert wurden.

² Diese Nebenwirkung wurde in den Phase-3-Studien mit Emtricitabin Tenofovir Alafenamid in Kombination mit Elvitegravir Cobicistat oder in den Phase-3-Studien mit Complera nicht beobachtet, jedoch aus klinischen Studien oder Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen mit Emtricitabin bei Anwendung mit anderen antiretroviralen Mitteln identifiziert.

³ Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien mit Emtricitabin Tenofovir Alafenamid identifiziert wurden.

⁴ Nebenwirkungen, die durch Überwachung von Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat nach dem Inverkehrbringen festgestellt wurden

⁵ Diese Nebenwirkung wurde in randomisierten kontrollierten klinischen Studien zu Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat nicht beobachtet, so dass die Frequenzkategorie anhand einer statistischen Berechnung auf der Grundlage der Gesamtzahl der Patienten geschätzt wurde, die Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder allen seinen Bestandteilen in randomisierten kontrollierten klinischen Studien ausgesetzt waren (n = 1261). Sehen beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

⁶ Diese unerwünschte Reaktion wurde durch Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin identifiziert, aber nicht in randomisierten kontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen oder pädiatrischen HIV-klinischen Studien von Emtricitabin beobachtet. Die Häufigkeit der Fälle wurde anhand einer statistischen Berechnung geschätzt, die auf der Gesamtzahl der Patienten basiert, die in diesen klinischen Studien Emtricitabin ausgesetzt waren (n = 1,563).

Laboranomalien

Veränderungen im Serumkreatinin für Rilpivirin-haltige Therapien

Die gepoolten Daten aus den Phase-3-TMC278-C209 und TMC278-C215 Studien der Behandlung-naÃve Patienten zeigen auch, dass das serum-Kreatinin erhöht, und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) verringerte sich von über 96 Wochen Behandlung mit rilpivirine. Der größte Teil dieses Anstiegs des Kreatinin und der Abnahme der eGFR trat innerhalb der ersten vier Behandlungswochen auf. Über 96 Wochen Behandlung mit Rilpivirin mittlere Veränderungen von 0,1 mg/dl (Bereich: -0,3 mg/dl bis 0,6 mg / dl) für Kreatinin und -13,3 ml / min / 1,73 m² (Bereich: -63.7 mL/min/1,73 m² auf 40,1 mL/min/1,73 m²) für eGFR beobachtet. Bei Patienten, die an den Studien mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung teilnahmen, war der beobachtete Serumkreatinin-Anstieg ähnlich dem bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Diese Erhöhungen spiegeln keine Änderung der tatsächlichen glomerulären Filtrationsrate (GFR) wider.

Veränderungen in der lipid-Labor-tests

In Studien mit Patienten, die Emtricitabin Tenofovir Alafenamid (FTC TAF) oder Emtricitabin Tenofovir Disoproxilfumarat (FTC TDF) erhielten, die beide mit Elvitegravir Cobicistat als Kombinationstablette mit fester Dosis verabreicht wurden, wurden in beiden Behandlungsgruppen Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert für die Fasten-Lipid - Parameter Gesamtcholesterin, direktes Low-Density-Lipoprotein (LDL) - und High-Density-Lipoprotein (HDL) - Cholesterin und triglyceride in Woche 144. Der mediane Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für diese Parameter war bei Patienten, die FTC TAF erhielten, größer als bei Patienten, die FTC TDF erhielten (p < 0.Indikationen für den Unterschied zwischen Behandlungsgruppen für das Fasten Gesamtcholesterin, direktes LDL - und HDL-Cholesterin und Triglyceride). Median (Q1, Q3) Veränderung von Baseline in Woche 144 in Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin-Verhältnis war 0.2 (-0.3, 0.7) bei Patienten, die FTC TAF und 0 erhalten.1 (-0.4, 0.6) bei Patienten, die FTC TDF erhalten (p = 0.006 für den Unterschied zwischen Behandlungsgruppen)

Der Wechsel von einem TDF-basierten Regime zu Complera kann zu einem leichten Anstieg der Lipidparameter führen. In einer Studie mit virologisch unterdrückten Patienten, die in Woche 96 von FTC/RPV/TDF zu Complera wechselten (Studie GS-US-366-1216), wurden Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert bei den Nüchternwerten von Gesamtcholesterin, direktem LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyceriden im Complera-Arm beobachtet, und es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei den medianen Fastenwerten für das Gesamtcholesterin-HDL-Verhältnis in beiden Behandlungsarmen beobachtet. In einer Studie mit virologisch unterdrückten Patienten, die in Woche 96 von EFV/FTC/TDF zu Complera wechselten (Studie GS-US-366-1160), wurde eine Abnahme der Nüchternwerte von Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin im Complera-Arm gegenüber dem Ausgangswert beobachtet Klinisch relevante Änderungen der medianen Fastenwerte für das Gesamtcholesterin-HDL-Verhältnis, direktes LDL-Cholesterin oder Triglyceride wurden in beiden Behandlungsarmen beobachtet.

Cortisolspiegel

In der gepoolten Phase-3-TMC278-C209 und TMC278-C215 Studien der Behandlung-naÃve Patienten in Woche 96, es war insgesamt die mittlere Veränderung vom Ausgangswert in der basalen cortisol -19.1 (-30.85, -7.37) nmol / L im Rilpivirinarm und von -0.6 (-13.29, 12.17) nmol/L im efavirenz-arm. In Woche 96 war die mittlere Veränderung des ACTH-stimulierten Cortisolspiegels im Rilpivirin-Arm gegenüber dem Ausgangswert niedriger ( 18.4± 8.36 nmol/L) als im efavirenz-arm ( 54.1 ± 7.24 nmol/L). Die Mittelwerte für den Rilpivirin-Arm für basales und ACTH-stimuliertes Cortisol in Woche 96 lagen im normalen Bereich. Diese Änderungen der Nebennierensicherheitsparameter waren klinisch nicht relevant. Es gab keine klinischen Anzeichen oder Symptome, die auf eine Nebennieren-oder Gonadenfunktionsstörung bei Erwachsenen hindeuten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Metabolische Parameter

Gewicht und Spiegel von Blutlipiden und Glukose können während der antiretroviralen Therapie zunehmen.

Immun-Aktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Infektionen auftreten. Es wurde auch über Autoimmunerkrankungen (wie die Graves-Krankheit) berichtet, jedoch ist der gemeldete Zeitpunkt für den Beginn variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Es wurden Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein anerkannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langfristiger Exposition gegenüber CART. Die Häufigkeit ist unbekannt.

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen mit systemischen Symptomen wurden während der Erfahrung mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat nach dem Inverkehrbringen berichtet, einschließlich Hautausschläge, die von Fieber, Blasen, Konjunktivitis, Angioödem, erhöhten Leberfunktionstests und/oder Eosinophilie begleitet werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit von Emtricitabin Tenofovir Alafenamid wurde 48 Wochen lang in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0106) untersucht, in der 50 HIV-1-infizierte, behandlungsunabhängige pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren Emtricitabin Tenofovir Alafenamid in Kombination mit Elvitegravir Cobicistat als festdosierte Kombinationstablette erhielten. In dieser Studie war das Sicherheitsprofil bei jugendlichen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.

Die Sicherheitsbewertung von Rilpivirin basiert auf Woche 48 Daten aus einer einarmigen Open-Label-Studie (TMC278-C213) bei 36 pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 32 kg. Keine Patienten haben Rilpivirin aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Im Vergleich zu Erwachsenen wurden keine neuen Nebenwirkungen festgestellt. Die meisten Nebenwirkungen waren Grad 1 oder 2. Nebenwirkungen (alle Klassen) mit sehr häufiger Häufigkeit waren Kopfschmerzen, Depressionen, Somnolenz und Übelkeit. Es wurden keine Laboranomalien des Grades 3-4 für AST/ALT oder Nebenwirkungen des Grades 3-4 mit erhöhter Transaminase berichtet.

Andere besondere Populationen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Sicherheit von Emtricitabin Tenofovir Alafenamid wurde 144 Wochen lang in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht, in der 248 HIV-1-infizierte Patienten entweder behandlungsnäv (n = 6) oder virologisch unterdrückt (n = 242) mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault-Methode [eGFR_ZS]: 30-69 ml / min) erhielt Emtricitabin Tenofovir Alafenamid in Kombination mit Elvitegravir Cobicistat als festdosierte Kombinationstablette. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Patienten mit HIV-und HBV koinfiziert

Die Sicherheit von Emtricitabin Tenofovir Alafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als festdosierte Kombinationstablette (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovir Alafenamid [E/C/F/TAF]) wurde in 72 HIV/HBV-koinfizierten Patienten, die eine HIV-Behandlung erhielten, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) bis Woche 48 untersucht, in der die Patienten von einer anderen klinischen Studie (GS-US-292-1249) antiretrovirale Therapie (einschließlich TDF bei 69 von 72 Patienten) zu E/C/F/TAF. Basierend auf diesen begrenzten Daten war das Sicherheitsprofil von Emtricitabin Tenofovir Alafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als festdosierte Kombinationstablette bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion ähnlich dem bei Patienten mit HIV - 1-Monoinfektion

Bei Patienten, die mit dem Hepatitis-B-oder C-Virus koinfiziert waren und Rilpivirin erhielten, war die Inzidenz einer Leberenzymerhöhung höher als bei Patienten, die Rilpivirin erhielten, die nicht koinfiziert waren. Die pharmakokinetische Exposition von Rilpivirin bei koinfizierten Patienten war vergleichbar mit der bei Patienten ohne Koinfektion.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das nationale Meldesystem zu melden:

Großbritannien

Gelbes Karten-Schema

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

oder suchen Sie nach MHRA Yellow Card-im Google Play oder Apple App Store

Irland

HPRA Pharmacovigilance

Earlsfort Terrasse

IRL - Dublin 2

Telefon: 353 1 6764971

Telefax: 353 1 6762517

Website: www.hpra.ie

e-mail: [email protected]

Malta

ADR-Berichterstattung

Website: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Wenn eine Überdosierung auftritt, muss der Patient auf Toxizitätsnachweise überwacht und bei Bedarf eine unterstützende Standardbehandlung angewendet werden, einschließlich der Beobachtung des klinischen Status des Patienten und der Überwachung der Vitalfunktionen und des EKG (QT-Intervall).

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Complera. Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis können durch Hämodialyse entfernt werden. Tenofovir wird effizient durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von etwa 54% entfernt. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyse entfernt werden kann. Da Rilpivirin stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse zu einer signifikanten Entfernung des Wirkstoffs führt.

Die Verabreichung von Aktivkohle kann auch verwendet werden, um bei der Entfernung von nicht absorbiertem Rilpivirinhydrochlorid zu helfen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiviral zur systemischen Anwendung, Virostatika zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR19

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Emtricitabin ist ein Nukleosid-reverse-Transkriptase-inhibitor (NRTI) und Analogon von 2'-deoxycytidine. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme phosphoryliert, um Emtricitabintriphosphat zu bilden. Emtricitabintriphosphat hemmt kompetitiv die HIV-1-Reverse-Transkriptase (RT), was zu einem Desoxyribonukleinsäure-Kettenabbruch (DNA) führt. Emtricitabin hat Aktivität gegen HIV-1, HIV-2 sowie HBV.

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin NNRTI von HIV-1. Rilpivirin-Aktivität wird durch nicht-kompetitive Hemmung von HIV-1 RT vermittelt. Rilpivirin hemmt nicht die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, Î2 und mitochondriale DNA-Polymerase Î3.

Tenofovir Alafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Aufgrund der erhöhten Plasmastabilität und intrazellulären Aktivierung durch Hydrolyse durch Cathepsin A ist Tenofovir Alafenamid effizienter als Tenofovirdisoproxilfumarat beim Laden von Tenofovir in periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) (einschließlich Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen. Intrazelluläres Tenofovir wird anschließend zu dem aktiven Metaboliten Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. Tenofovir-Diphosphat hemmt die HIV-Infektion, was zur Beendigung der DNA-Kette führt. Tenofovir hat Aktivität gegen HIV-1, HIV-2 sowie HBV

Antivirale Aktivität in-vitro - - -

Die Kombinationen von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovir Alafenamid waren nicht antagonistisch und zeigten synergistische Wirkungen in antiviralen Wirksamkeitsprüfungen in Zellkulturkombinationen.

Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor-und klinische HIV-1-Isolate wurde in lymphoblastoiden Zelllinien, der MAGI CCR5-Zelllinie und PBMCs untersucht. Die 50% effektive Konzentration (EC₅₀) werte für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 µM. Emtricitabin zeigte antivirale Aktivität in der Zellkultur gegen HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EG₅₀ werte reichten von 0,007 bis 0,075 µM) und zeigten Aktivität gegen HIV-2 (EC₅₀ werte reichten von 0,007 bis 1,5 µM).

Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 in einer akut infizierten T-Zell-Linie mit einem Median EC₅₀ Wert für HIV-1/IIIB von 0.73 nM (0.27 ng/mL). Rilpivirine auch zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites panel von HIV-1-Gruppe M (Subtyp A, B, C, D, F, G, H) primäre Isolate mit EG₅₀ werte im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml), Gruppe-O-Primärisolate mit EC₅₀ werte im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml) und zeigten begrenzte in-vitro - - Aktivität gegen HIV-2 mit EG₅₀ werte im Bereich von 2.510 bis 10.830 nM (920 bis 3.970 ng/ml).

Die antivirale Aktivität von Tenofovir Alafenamid gegen Labor-und klinische Isolate des HIV-1-Subtyps B wurde in lymphoblastoiden Zelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen-Zellen und CD4-T-Lymphozyten untersucht. EG₅₀ die Werte für Tenofovir Alafenamid lagen im Bereich von 2,0 bis 14,7 nM. Tenofovir alafenamide angezeigt antivirale Aktivität in Zellkultur gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O) einschließlich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EG₅₀ werte reichten von 0,10 bis 12,0 nM) und zeigten Aktivität gegen HIV-2 (EC₅₀ werte reichten von 0,91 bis 2,63 nM).

Widerstand

Unter Berücksichtigung aller verfügbaren in-vitro - - Daten und Daten erzeugt, die in der Behandlung-naÃve Patienten, die folgenden Resistenz-assoziierten Mutationen in der HIV-1-RT, wenn vorhanden an der Grundlinie, kann Einfluss auf die Aktivität von Complera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, m230l, sehr und die Kombination von L100I und K103N.

Eine negative Auswirkung durch andere als die oben aufgeführten NNRTI-Mutationen (z. B. Mutationen K103N oder L100I als Einzelmutationen) kann nicht ausgeschlossen werden, da dies nicht untersucht wurde in vivo bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten.

Wie bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln sollten Resistenztests und/oder historische Resistenzdaten die Anwendung von Complera leiten.

In-vitro - -

Eine verringerte Anfälligkeit für Emtricitabin ist mit M184V/I-Mutationen bei HIV-1 RT assoziiert.

Rilpivirin-resistente Stämme wurden in Zellkultur ausgehend von Wildtyp-HIV-1 unterschiedlicher Herkunft und Subtypen sowie NNRTI-resistentem HIV-1 ausgewählt. Die am häufigsten beobachteten Aminosäure-Substitutionen, die sich im Lieferumfang: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, und M230I.

HIV-1-Isolate mit verminderter Anfälligkeit für Tenofovir-Alafenamid exprimierten eine K65R-Mutation in HIV-1 RT, zusätzlich wurde eine K70E-Mutation in HIV-1 RT vorübergehend beobachtet.

In treatment-naÃve erwachsene Patienten

In der Woche 144 gepoolten Analyse von antiretroviralen-naÃve Patienten, die elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamide (E/C/F/TAF) in der Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111, der Entwicklung von einem oder mehreren primären Resistenz-assoziierten Mutationen beobachtet wurde bei HIV-1-Isolate von 12 von 866 (1.4%) Patienten, die mit E/C/F/TAF. Unter diesen 12 HIV-1-Isolate, die Mutationen entstanden waren M184V/I (n = 11) und K65R/N (n = 2) RT und T66T/A/I/V / V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1), und N155H (n = 2) in integrase.

In der Woche der gepoolten Analyse für Patienten, die Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/TDF) Rilpivirinhydrochlorid in den klinischen Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 erhielten, hatten HIV-1-Isolate von 43 Patienten eine Aminosäuresubstitution, die mit NNRTI (n = 39) oder NRTI (n = 41) assoziiert war.. Die am häufigsten entwickelten NNRTI-resistenzassoziierten Mutationen waren: V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Das Vorhandensein von V90I und V189I zu Studienbeginn hatte keinen Einfluss auf die Reaktion. Zweiundfünfzig Prozent der HIV-1-Isolate mit emergenter Resistenz im Rilpivirin-Arm entwickelten begleitende NNRTI - und NRTI-Mutationen, am häufigsten E138K und M184V. Die Mutationen im Zusammenhang mit der NRTI-Resistenz, die sich bei 3 oder mehr Patientenisolaten entwickelten, waren: K65R, K70E, M184V / I und K219E

In Woche 96 hatten weniger Patienten im Rilpivirin-Arm mit Ausgangsviruslast ≤ 100.000 Kopien/ml aufkommende resistenzassoziierte Substitutionen und/oder phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin (7/288) als Patienten mit Ausgangsviruslast > 100.000 Kopien/ml (30/262).

Bei virologisch unterdrückten Patienten

Ein Patient mit emergenter Resistenz (M184M/I) wurde in einer klinischen Studie mit virologisch unterdrückten Patienten identifiziert, die von einem Regime mit Emtricitabin-Tenofovirdisoproxilfumarat auf E/C/F/TAF in einer festdosierten Kombination (FDC) umstellten Tablette (GS-US-292-0109, n = 959).

In Woche 96 wurden bei Patienten, die aus Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) zu Complera wechselten (Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160, n = 754), keine behandlungsbedingten resistenzassoziierten Mutationen festgestellt.

Bei Patienten, die mit HIV-und HBV koinfiziert sind

In einer klinischen Studie mit HIV-virologisch unterdrückten Patienten, die mit chronischer Hepatitis B koinfiziert waren und 48 Wochen lang E/C/F/TAF erhielten (GS-US-292-1249, n = 72), qualifizierten sich 2 Patienten für eine Resistenzanalyse. Bei diesen 2 Patienten wurden keine Aminosäuresubstitutionen im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen eine der Komponenten von E/C/F/TAF bei HIV-1 oder HBV identifiziert.

Kreuzwiderstand

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V / I-Substitution waren kreuzresistent gegen Lamivudin, behielten jedoch die Empfindlichkeit gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin bei.

In einer Gruppe von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer resistenzassoziierten Mutation an RT-Positionen, die mit einer NNRTI-Resistenz assoziiert waren, waren die einzigen resistenzassoziierten Mutationen, die mit einem Verlust der Anfälligkeit für Rilpivirin assoziiert waren, K101P und Y181V/I. Die K103N-Substitution allein führte nicht zu einer verringerten Anfälligkeit für Rilpivirin, aber die Kombination von K103N und L100I führte zu einer 7-fach verringerten Anfälligkeit für Rilpivirin. In einer anderen Studie führte die Y188L-Substitution zu einer verringerten Anfälligkeit für Rilpivirin von 9-fach für klinische Isolate und 6-fach für standortgerichtete Mutanten.

Bei Patienten, die in Phase-3-Studien (TMC278-C209 und TMC278-C215 gepoolte Daten) Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit FTC/TDF erhielten, wiesen die meisten HIV-1-Isolate mit emergenter phänotypischer Resistenz gegen Rilpivirin eine Kreuzresistenz gegen mindestens einen anderen NNRTI auf (28/31).

Die K65R-und auch die K70E-Substitution führen zu einer verringerten Anfälligkeit für Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir, behalten jedoch die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bei.

Klinische Daten

Die klinische Wirksamkeit von Complera wurde aus Studien mit Emtricitabin Tenofovir Alafenamid bei Gabe mit Elvitegravir Cobicistat als E/C/F/TAF FDC-Tablette, aus Studien mit Rilpivirin bei Gabe mit FTC/TDF als Einzelkomponenten oder als FTC/RPV/TDF-FDC-Tablette und aus Studien mit Complera nachgewiesen.

Emtricitabin tenofovir Alafenamid enthaltende Therapien

Treatment-Naive und virologisch unterdrückte HIV-1-infizierte erwachsene Patienten

In der Studie GS-US-292-0104 und der Studie GS-US-292-0111 erhielten die Patienten einmal täglich entweder E/C/F/TAF (n = 866) oder Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovir Disoproxilfumarat (E/C/F/TDF) (n = 867), beide als FDC-Tabletten.

Das Durchschnittsalter betrug 36 Jahre (Bereich 18-76), 85% waren männlich, 57% waren weiß, 25% waren schwarz und 10% waren Asiaten. Die mittlere Basis-Plasma-HIV-1-RNA betrug 4,5 log₁₀ kopien/ml (Bereich 1,3-7,0) und 23% der Patienten hatten virale Ausgangslasten > 100.000 Kopien / ml. Die mittlere Basis-CD4-Zellzahl betrug 427 Zellen / mm³ (bereich 0-1, 360) und 13% hatten CD4-Zellzahlen < 200 Zellen / mm³.

In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 zeigte E/C/F/TAF eine statistische Überlegenheit beim Erreichen der HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml im Vergleich zu E/C/F/TDF in Woche 144. Der prozentuale Unterschied betrug 4,2% (95% CI: 0,6% bis 7,8%). Gepoolte Behandlungsergebnisse nach 48 und 144 Wochen sind in Tabelle 3 dargestellt.

In der Studie GS-US-292-0109 wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von entweder EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus Atazanavir (verstärkt entweder durch Cobicistat oder Ritonavir) oder E/C/F/TDF auf E/C/F/TAF FDC-Tablette) in einer randomisierten, offenen Studie mit virologisch unterdrückten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) HIV-1-infizierten Erwachsenen (n = 959 Umschalten auf E/C/F/TAF, n = 477 Blieb auf Baseline-Regime [SBR]). Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 41 Jahren (Bereich 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiß und 19% waren schwarz. Die mittlere Basis-CD4-Zellzahl betrug 697 Zellen / mm³ (Bereich 79-1,951).

In der Studie GS-US-292-0109 war der Wechsel von einem Tenofovirdisoproxilfumarat-basierten Regime zu E/C/F/TAF bei der Aufrechterhaltung der HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml im Vergleich zum Verbleib auf dem Ausgangsschema überlegen. Gepoolte Behandlungsergebnisse nach 48 Wochen sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 in Woche 48 und Woche 144^ein und GS-US-292-0109, die in Woche 48^ein

eine Woche 48 Fenster war zwischen Tag 294 und 377 (inklusive), Woche 144 Fenster war zwischen Tag 966 und 1049 (inklusive).

b In beiden Studien wurden die Patienten nach HIV-1-RNA (≤ 100.000 Kopien/ml, > 100.000 Kopien/ml bis ≤ 400.000 Kopien/ml oder > 400.000 Kopien/ml), nach CD4-Zellzahl (< 50 Zellen/µL, 50-199 Zellen/µL oder > 200 Zellen/µL) und nach Region (US oder ex US) geschichtet.

c P-Wert für den Überlegenheitstest, bei dem die Prozentsätze des virologischen Erfolgs verglichen wurden, stammten aus dem CMH-Test (Cochran-Mantel-Haenszel), der nach dem vorherigen Behandlungsschema (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus boosted Atazanavir oder E/C/F/TDF) geschichtet war.

d Umfasste Patienten, die in der Woche 48 oder 144 > 50 Kopien/ml hatten, Patienten, die aufgrund fehlender oder Verlust der Wirksamkeit frühzeitig abgesetzt hatten, Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (AE), Tod oder Mangel oder Verlust der Wirksamkeit abgesetzt hatten und zum Zeitpunkt des Absetzens einen viralen Wert von > 50 Kopien/ml hatten.

e Umfasste Patienten, die aufgrund von AE oder Tod zu einem beliebigen Zeitpunkt vom Tag 1 bis zum Zeitfenster abgesetzt wurden, wenn dies zu keinen virologischen Daten zur Behandlung während des angegebenen Fensters führte.

f Umfasste Patienten, die aus anderen Gründen als AE, Tod oder Mangel oder Verlust der Wirksamkeit abgesetzt haben, z. B. die Zustimmung zurückgezogen haben, Follow-up verloren haben usw.

In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 war die Rate des virologischen Erfolgs in allen Patientensubgruppen (Alter, Geschlecht, Rasse, HIV-1-Basis-RNA oder CD4-Basis-Zellzahl) ähnlich.

Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug 230 Zellen / mm³ in E/C/F/TAF behandelten Patienten und 211 Zellen/mm³ bei E / C / F / TDF-behandelten Patienten (p = 0,024) in Woche 48 und 326 Zellen / mm³ in E/C/F/TAF behandelten Patienten und 305 Zellen/mm³ in E/C/F/TDF-behandelten Patienten (p = 0,06) in Woche 144.

Rilpivirin-haltige Therapien

Treatment-naÃve HIV-1-infizierte erwachsene Patienten

Die Wirksamkeit von rilpivirine basiert auf den Analysen von 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, Doppel-blinden, kontrollierten Studien in der Behandlung naÃve Patienten (TMC278-C209 und emtricitabin tenofovir disoproxil fumarate Teilmenge von TMC278-C215).

In der gepoolten Analyse für TMC278-C209 und TMC278-C215 von 1096 Patienten, die ein Hintergrundschema (BR) von FTC/TDF erhielten, wurden demografische und Baseline-Merkmale zwischen den Rilpivirin-und Efavirenz-Armen (EFV) ausgeglichen. Das Durchschnittsalter betrug 36 Jahre, 78% waren männlich und 62% weiß und 24% Schwarz/Afroamerikaner. Die Mediane plasma-HIV-1-RNA lag bei 5,0 log₁₀ kopien / ml und mittlere CD4-Zellzahl betrug 255 Zellen / mm³.

Gesamtansprechen und eine Untergruppenanalyse des virologischen Ansprechens (< 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) nach 48 Wochen und 96 Wochen sowie des virologischen Versagens nach Viruslast zu Studienbeginn (gepoolte Daten aus den beiden klinischen Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 für Patienten, die den FTC/TDF-Test erhalten) sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung der Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 (gepoolte Daten für Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit FTC/TDF erhalten) in Woche 48 (primär) und Woche 96

EFV = efavirenz, RPV = Rilpivirin

a ITT TLOVR = Absicht, Zeit bis zum Verlust der virologischen Reaktion zu behandeln.

b Die Differenz der Ansprechrate in Woche 48 beträgt 1% (95% Konfidenzintervall -3% bis 6%) unter Verwendung einer normalen Näherung.

c Zwischen der primären Analyse in Woche 48 und Woche 96 gab es 17 neue virologische Ausfälle (6 Patienten mit viraler Grundlast ≤ 100.000 Kopien/ml und 11 Patienten mit viraler Grundlast > 100.000 Kopien/ml). Es gab auch Reklassifizierungen in der Woche 48 Primäranalyse mit der häufigsten Reklassifizierung von virologischem Versagen zu Nicht-AE-Gründen.

d Zwischen der primären Analyse in Woche 48 und Woche 96 gab es 10 neue virologische Ausfälle (3 Patienten mit viraler Grundlast ≤ 100.000 Kopien/ml und 7 Patienten mit viraler Grundlast > 100.000 Kopien/ml). Es gab auch Reklassifizierungen in der Woche 48 Primäranalyse mit der häufigsten Reklassifizierung von virologischem Versagen zu Nicht-AE-Gründen.

e z.B., verloren Follow-up, Nichteinhaltung, zog Zustimmung.

FTC / TDF Rilpivirinhydrochlorid war beim Erreichen der HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml im Vergleich zu FTC/TDF Efavirenz nicht unterlegen.

Complera Therapie

Virologisch unterdrückte HIV-1-infizierte erwachsene Patienten

In der Studie GS-US-366-1216 wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von FTC/RPV/TDF auf Complera in einer randomisierten Doppelblindstudie mit virologisch unterdrückten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 45 Jahren (range 23âˆ'72), 90% waren Männlich, 75% waren Weiß, und 19% waren Schwarz. Die mittlere Basis-CD4-Zellzahl betrug 709 Zellen / mm³ (Bereich: 104-2,527).

In der Studie GS-US-366-1160 wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von EFV/FTC/TDF auf Complera in einer randomisierten Doppelblindstudie mit virologisch unterdrückten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 48 Jahren (Bereich 19âˆ'76), 87% waren Männlich, 67% waren Weiß, und 27% waren Schwarz. Die mittlere Basis-CD4-Zellzahl betrug 700 Zellen / mm³ (Bereich 140âˆ'1,862).

Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse von Studien GS-UNS-366-1216-und GS-US-366-1160 am 48 Wochen^ein sechs und neunzig^B

ODE = Complera

eine Woche 48 Fenster war zwischen Tag 295 und 378 (inklusive).

b Woche 96 Fenster war zwischen Tag 631 und 714 (inklusive).

c Ein Patient, der vor dem Screening nicht auf FTC/RPV/TDF war, wurde von der Analyse ausgeschlossen.

d Umfasste Patienten, die > 50 Kopien/ml im Fenster Woche 48 oder Woche 96 hatten, Patienten, die aufgrund fehlender oder Verlust der Wirksamkeit frühzeitig abgesetzt hatten, Patienten, die aus anderen Gründen als Mangel oder Verlust der Wirksamkeit abgesetzt hatten und zum Zeitpunkt des Absetzens einen viralen Wert von > 50 Kopien/ml hatten.

e Umfasste Patienten, die aus anderen Gründen als AE, Tod oder Mangel oder Verlust der Wirksamkeit abgesetzt haben, z. B. die Zustimmung zurückgezogen haben, Follow-up verloren haben usw.

In Woche 96 war die Umstellung auf Complera bei der Aufrechterhaltung der HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml im Vergleich zu Patienten, die in den jeweiligen Studien unter FTC/RPV/TDF oder unter EFV/FTC/TDF blieben, nicht unterlegen.

In der Studie GS-US-366-1216 betrug die mittlere Änderung der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert in Woche 96 12 Zellen / mm³ bei Patienten, die auf Complera und 16 Zellen/mm umgestellt haben³ in denen, die auf FTC/RPV/TDF blieben. In der Studie GS-US-366-1160, der Mittelwert ändern

Absorption

Complera: Die Exposition gegenüber Emtricitabin und Tenofovir Alafenamid war bioäquivalent, wenn eine Complera 200/25/25 mg Filmtablette mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovir Alafenamid (150/150/200/10 mg) nach einmaliger Verabreichung an gesunde Probanden (n = 82) unter Fed-Bedingungen verglichen wurde. Rilpivirin-Expositionen waren bioäquivalent, wenn Complera 200/25/25 mg mit einer 25 mg Filmtablette von Rilpivirin (als Hydrochlorid) nach einmaliger Verabreichung an gesunde Probanden (n = 95) unter Fed-Bedingungen verglichen wurde.

Emtricitabin wird nach oraler Verabreichung schnell und umfassend resorbiert, wobei Spitzenplasmakonzentrationen 1 bis 2 Stunden nach der Dosis auftreten. Nach oraler Mehrfachdosis von Emtricitabin an 20 HIV-1-infizierte Probanden betrug die (mittlere ± SD) Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve über ein 24-Stunden-Dosierungsintervall (AUC) 10,0 ± 3,1 h-µg/ml. Die mittlere Steady-State-Plasmatrogkonzentration bei 24 Stunden nach der Dosis war gleich oder größer als der Mittelwert in-vitro - - IC₉₀ wert für Anti-HIV-1-Aktivität. Die absolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin aus 200 mg Hartkapseln wurde auf 93% geschätzt. Die systemische Exposition von Emtricitabin wurde nicht beeinflusst, wenn Emtricitabin zusammen mit Nahrungsmitteln verabreicht wurde.

Nach oraler Verabreichung wird die maximale Plasmakonzentration von Rilpivirin im Allgemeinen innerhalb von 4 bis 5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Rilpivirin ist unbekannt. Relativ zu den Fastenbedingungen führte die Verabreichung von Complera an gesunde erwachsene Probanden mit Nahrungsmitteln zu einer erhöhten Rilpivirin-Exposition (AUC) um 13-72%.

Tenofovir Alafenamid wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert, wobei Spitzenplasmakonzentrationen bei 15-45 Minuten nach der Dosis auftreten. Relativ zu den Fastenbedingungen führte die Verabreichung von Complera an gesunde erwachsene Probanden mit Nahrungsmitteln zu einer erhöhten Tenofovir-Alafenamid-Exposition (AUC) um 45-53%.

Es wird empfohlen, Complera zusammen mit dem Essen einzunehmen.

Verteilung

In-vitro - - die Bindung von Emtricitabin an menschliche Plasmaproteine betrug < 4% und war konzentrationsunabhängig im Bereich von 0,02-200 µg / ml.

In-vitro - - die Bindung von Rilpivirin an menschliche Plasmaproteine beträgt etwa 99,7%, hauptsächlich an Albumin.

In-vitro - - die Bindung von Tenofovir an menschliche Plasmaproteine beträgt < 0,7% und ist konzentrationsunabhängig im Bereich von 0,01-25 µg / ml. Ex vivo die Bindung von Tenofovir Alafenamid an humane Plasmaproteine in Proben, die während klinischer Studien gesammelt wurden, betrug etwa 80%.

Biotransformation

Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Moiety unter Bildung der 3' - Sulfoxid-Diastereomere (ungefähr 9% der Dosis) und die Konjugation mit Glucuronsäure unter Bildung von 2'-O-Glucuronid (ungefähr 4% der Dosis). Emtricitabin hat nicht gehemmt in-vitro - - Arzneimittelstoffwechsel, vermittelt durch eine der wichtigsten menschlichen CYP-Isoformen, die an der Arzneimittelbiotransformation beteiligt sind. Außerdem hemmte Emtricitabin die Uridin-5' - Diphosphoglucuronyltransferase (UGT), das für die Glucuronidierung verantwortliche Enzym, nicht.

In-vitro - - experimente zeigen, dass Rilpivirinhydrochlorid hauptsächlich einen oxidativen Metabolismus durchläuft, der durch das CYP3A-System vermittelt wird.

Der Metabolismus ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofovir Alafenamid beim Menschen, der > 80% einer oralen Dosis ausmacht. In-vitro - - studien haben gezeigt, dass Tenofovir Alafenamid zu Tenofovir (Hauptmetabolit) durch Cathepsin A in PBMC (einschließlich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase-1 in Hepatozyten metabolisiert wird. In vivo, tenofovir-Alafenamid wird in Zellen hydrolysiert, um Tenofovir (Hauptmetabolit) zu bilden, das zum aktiven Metaboliten Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 10 mg Tenofovir Alafenamid zusammen mit Emtricitabin, Cobicistat und Elvitegravir zu einer um das vierfache höheren Konzentration von Tenofovir-Diphosphat in PBMCs und > 90% niedrigeren Konzentrationen von Tenofovir im Plasma im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovir Disoproxil (als Fumarat), die mit Emtricitabin, Cobicistat und Elvitegravir verabreicht wurde.

In-vitro - -, tenofovir Alafenamid wird nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofovir Alafenamid wird durch CYP3A4 minimal metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit der moderaten CYP3A-Induktorsonde Efavirenz war die Tenofovir-Alafenamid-Exposition nicht signifikant beeinflusst. Nach Verabreichung von Tenofovir Alafenamid, Plasma [¹⁴C] - Die Radioaktivität zeigte ein zeitabhängiges Profil, wobei Tenofovir Alafenamid in den ersten Stunden die am häufigsten vorkommende Spezies war und Harnsäure in der verbleibenden Periode.

Beseitigung

Emtricitabin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, wobei die im Urin (ungefähr 86%) und im Kot (ungefähr 14%) erreichte Dosis vollständig wiederhergestellt wird. Dreizehn Prozent der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin als drei Metaboliten gewonnen. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug durchschnittlich 307 ml / min. Nach oraler Verabreichung beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Emtricitabin etwa 10 Stunden.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Rilpivirin beträgt etwa 45 Stunden. Nach Einzeldosis orale Verabreichung von [¹⁴C] - Rilpivirin, im Durchschnitt 85% und 6,1% der Radioaktivität konnten im Kot und Urin abgerufen werden. Im Kot machte unverändertes Rilpivirin durchschnittlich 25% der verabreichten Dosis aus. Im Urin wurden nur Spuren von unverändertem Rilpivirin (< 1% der Dosis) nachgewiesen.

Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofovir Alafenamid ist ein geringfügiger Weg mit < 1% der im Urin ausgeschiedenen Dosis. Tenofovir Alafenamidfumarat wird hauptsächlich nach Metabolismus zu Tenofovir eliminiert. Tenofovir wird sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion renal eliminiert.

Pharmakokinetik bei speziellen Populationen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Für Emtricitabin, Rilpivirin oder Tenofovir Alafenamid wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund von Alter, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit festgestellt.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei antiretroviral-naÃve HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die einmal täglich Rilpivirin 25 mg erhielten, war vergleichbar mit der bei HIV-naÃve HIV-1-infizierten Erwachsenen, die einmal täglich Rilpivirin 25 mg erhielten. Es gab keinen Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei pädiatrischen Patienten in der Studie C213 (33 bis 93 kg), ähnlich dem, was bei Erwachsenen beobachtet wurde. Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei pädiatrischen Patienten < 12 Jahren wird untersucht.

Die Exposition von Emtricitabin und Tenofovir Alafenamid, die mit Elvitegravir Cobicistat verabreicht wurden, war bei 24 pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren ähnlich der Exposition bei Erwachsenen, die nicht behandelt wurden (Tabelle 6).

Tabelle 6: Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir Alafenamid bei antiretroviral-naiven Jugendlichen und Erwachsenen

FTC = Emtricitabin, TAF = Tenofovir Alafenamid, TFV = Tenofovir, N/A = nicht zutreffend

Die Daten werden als Mittelwert (%CV) dargestellt.

n = 24 Jugendliche (GS-US-292-0106), n = 19 Erwachsene (GS-US-292-0102)

b n = 23 Jugendliche (GS-US-292-0106, Population PK Analyse)

cn = 539 (TAF) oder 841 (TFV) Erwachsene (GS-US-292-0111 und GS-US-292-0104, Populations-PK-Analyse)

Nierenfunktionsstörung

Emtricitabin wird hauptsächlich durch Nierenausscheidung eliminiert und die Exposition gegenüber Emtricitabin steigt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Die mittlere systemische Emtricitabin-Exposition war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) höher (33,7 µg-h / mL) als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg-h/mL).

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Die renale Elimination von Rilpivirin ist vernachlässigbar. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium können die Plasmakonzentrationen aufgrund einer Veränderung der Arzneimittelabsorption,-verteilung und/oder des Stoffwechsels infolge einer Nierenfunktionsstörung erhöht sein. Da Rilpivirin stark an Plasmaproteine gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt wird.

In Studien mit Cobicistat-verstärktem Elvitegravir oder Tenofovir-Alafenamid wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofovir Alafenamid oder Tenofovir zwischen gesunden Probanden und Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl von 15 bis < 30 ml/min) beobachtet.

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit unterschiedlichem Grad an Leberinsuffizienz nicht untersucht, Emtricitabin wird jedoch nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, daher sollten die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung begrenzt sein.

Rilpivirinhydrochlorid wird hauptsächlich von der Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie, in der 8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit 8 übereinstimmenden Kontrollen und 8 Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) mit 8 übereinstimmenden Kontrollen verglichen wurden, war die Mehrfachdosis von Rilpivirin 47% höher bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und 5% höher bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die pharmakologisch aktive, ungebundene Rilpivirin-Exposition bei mäßiger Beeinträchtigung signifikant erhöht ist. Rilpivirin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class C) untersucht)

Klinisch relevante Veränderungen in der Pharmakokinetik von Tenofovir Alafenamid oder seinem Metaboliten Tenofovir wurden bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamtplasmakonzentrationen von Tenofovir Alafenamid und Tenofovir niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Korrektur der Proteinbindung sind die ungebundenen (freien) Plasmakonzentrationen von Tenofovir Alafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion ähnlich.

Hepatitis B und/oder hepatitis-C-virus-koinfektion

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovir Alafenamid wurde bei Patienten, die mit Hepatitis B-und/oder C-Virus koinfiziert sind, nicht vollständig untersucht.

Schwangerschaft und postpartale

Nach der Einnahme von Rilpivirin 25 mg einmal täglich als Teil eines antiretroviralen Regimes war die Gesamtexposition von Rilpivirin während der Schwangerschaft geringer (ähnlich für die 2^nd und 3^rd trimester) im Vergleich zur postpartalen. Die Abnahme der ungebundenen freien Fraktion der Rilpivirin-Exposition (dh aktiv) während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Exposition war weniger ausgeprägt als bei der Gesamtexposition von Rilpivirin.

Bei Frauen, die Rilpivirin 25 mg einmal täglich während der 2^nd trimester der Schwangerschaft, mittlere intraindividuelle Werte für das gesamte Rilpivirin C_max, AUC_24h und C_min die Werte waren 21%, 29% und 35% niedriger, im Vergleich zu postpartalen, während der 3^rd trimester der Schwangerschaft, C_max, AUC_24h und C_min die Werte waren 20%, 31% bzw. 42% niedriger als nach der Geburt.

Virostatika zur systemischen Anwendung, Virostatika zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR19

Nicht-klinische Daten zu Emtricitabin zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosis, Genotoxizität, karzinogenem Potenzial, Toxizität für Fortpflanzung und Entwicklung.

Nichtklinische Daten zu Rilpivirinhydrochlorid zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Arzneimitteldisposition, Genotoxizität, karzinogenem Potenzial, Toxizität für Fortpflanzung und Entwicklung. Lebertoxizität im Zusammenhang mit Leberenzyminduktion wurde bei Nagetieren beobachtet. Bei Hunden wurden cholestaseähnliche Wirkungen festgestellt.

Karzinogenitätsstudien mit Rilpivirin an Mäusen und Ratten ergaben ein für diese Spezies spezifisches tumoriges Potenzial, werden jedoch für den Menschen als nicht relevant angesehen.

Nicht-klinische Studien von Tenofovir Alafenamid bei Ratten und Hunden zeigten Knochen und Nieren als primäre Zielorgane der Toxizität. Die Knochentoxizität wurde als verringerte Knochenmineraldichte bei Ratten und Hunden bei einer mindestens viermal höheren Tenofovir-Exposition als nach Verabreichung von Complera erwartet beobachtet. Eine minimale Infiltration von Histiozyten war im Auge bei Hunden bei Tenofovir alafenamid und Tenofovir Exposition von etwa 4-und 17-mal größer, beziehungsweise, als die nach der Verabreichung von Complera erwartet.

Tenofovir Alafenamid war in herkömmlichen Genotoxizitätstests nicht mutagenisch oder clastogen.

Da die Tenofovir-Exposition bei Ratten und Mäusen nach Verabreichung von Tenofovir Alafenamid im Vergleich zu Tenofovir Disoproxilfumarat geringer ist, wurden Karzinogenitätsstudien und eine Ratten-peri-postnatale Studie nur mit Tenofovir Disoproxilfumarat durchgeführt. In konventionellen Studien zum kanzerogenen Potenzial und zur Toxizität für Fortpflanzung und Entwicklung wurde keine besondere Gefahr für den Menschen festgestellt. Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf Paarungs -, Fruchtbarkeits -, Schwangerschafts-oder Fetalparameter. Tenofovirdisoproxilfumarat reduzierte jedoch den Lebensfähigkeitsindex und das Gewicht von Welpen in einer peri-postnatalen Toxizitätsstudie bei mütterlich toxischen Dosen

Nicht anwendbar.

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