Ciklofosfamid Sandoz

Ciklofosfamid Sandoz

Cyclophosphamid

Bösartige Krankheiten

Ciklofosfamid Sandoz (Cyclophosphamid) ist zur Behandlung von:

• maligne Lymphome (Stadien III und IV des Ann-Arbor-Staging-Systeme), Morbus Hodgkin, lymphozytisches Lymphom (knotig oder diffus), Mischzelltyp-Lymphom, histiozytisches Lymphom, Burkitt-Lymphom
• multiples Myelom
• leukämien: chronische lymphozytische Leukämie, chronische granulozytäre Leukämie (in der Regel unwirksam bei akuter blastischer Krise), akute myeloische und monozytäre Leukämie, akute lymphoblastische (Stammzellen -) Leukämie (Cyclophosphamid während der Remission ist wirksam bei der Verlängerung seiner Dauer)
• mycosis fungoides (fortgeschrittene Krankheit)
• neuroblastom (disseminierte Krankheit)
• Adenokarzinom des Eierstocks
• retinoblastom
• karzinom der Brust

Cyclophosphamid ist zwar allein bei anfälligen Malignomen wirksam, wird jedoch häufiger gleichzeitig oder sequentiell mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln angewendet.

Minimale Veränderung Nephrotisches Syndrom bei pädiatrischen Patienten:

Cyclophosphamid ist indiziert für die Behandlung von Biopsien mit minimaler Veränderung nephrotisches Syndrom bei pädiatrischen Patienten, die nicht ausreichend auf eine Adrenokortikosteroidtherapie ansprechen oder diese nicht tolerieren können.

Einschränkungen der Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit für die Behandlung des nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen oder anderen Nierenerkrankungen wurde nicht nachgewiesen.

Während oder unmittelbar nach der Verabreichung sollten ausreichende Mengen Flüssigkeit aufgenommen oder infundiert werden, um eine Diurese zu erzwingen, um das Risiko einer Harnwegstoxizität zu verringern. Daher sollte Cyclophosphamid morgens verabreicht werden.

Dosierung für maligne Erkrankungen

Erwachsene und pädiatrische Patienten

Intravenös

Bei Verwendung als einzige onkolytische medikamentöse Therapie besteht der anfängliche Verlauf von Cyclophosphamid bei Patienten ohne hämatologischen Mangel normalerweise aus 40 mg pro kg bis 50 mg pro kg, die intravenös in geteilten Dosen über einen Zeitraum von 2 bis 5 Tagen verabreicht werden. Andere intravenöse Therapien umfassen 10 mg pro kg bis 15 mg pro kg alle 7 bis 10 Tage oder 3 mg pro kg bis 5 mg pro kg zweimal wöchentlich.

Oral

Die orale Cyclophosphamid-Dosierung liegt normalerweise im Bereich von 1 mg pro kg pro Tag bis 5 mg pro kg pro Tag sowohl für die Anfangs-als auch für die Erhaltungsdosis.

Viele andere Therapien von intravenösem und oralem Cyclophosphamid wurden berichtet. Die Dosierungen müssen entsprechend dem Nachweis einer Antitumoraktivität und/oder Leukopenie angepasst werden. Die Gesamtleukozytenzahl ist ein guter, objektiver Leitfaden für die Regulierung der Dosierung.

Wenn Cyclophosphamid in kombinierten zytotoxischen Therapien enthalten ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von Cyclophosphamid sowie die der anderen Arzneimittel zu reduzieren.

Dosierung für minimale Veränderung Nephrotisches Syndrom bei pädiatrischen Patienten

Eine orale Dosis von 2 mg pro kg täglich für 8 bis 12 Wochen (maximale kumulative Dosis 168 mg pro kg) wird empfohlen. Die Behandlung über 90 Tage hinaus erhöht die Wahrscheinlichkeit der Sterilität bei Männern.

Vorbereitung, Handhabung und Verwaltung

Behandeln und entsorgen Sie Cyclophosphamid auf eine Weise, die mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln übereinstimmt.¹ Vorsicht ist geboten bei der Handhabung und Zubereitung von Cyclophosphamid zur Injektion, USP (lyophilisiertes Pulver) oder Flaschen, die Cyclophosphamidtabletten enthalten. Um das Risiko einer dermalen Exposition zu minimieren, tragen Sie immer Handschuhe, wenn Sie Fläschchen mit Cyclophosphamid zur Injektion, USP (lyophilisiertes Pulver) oder Flaschen mit Cyclophosphamid-Tabletten behandeln. Die Beschichtung der Cyclophosphamid-Tabletten verhindert den direkten Kontakt von Personen, die die Tabletten mit dem Wirkstoff behandeln. Um jedoch eine unbeabsichtigte Exposition gegenüber dem Wirkstoff zu verhindern, sollten die Cyclophosphamid-Tabletten nicht geschnitten, gekaut oder zerkleinert werden. Personal sollte Kontakt mit kaputten Tabletten vermeiden. Wenn Kontakt mit zerbrochenen Tabletten auftritt, Hände sofort und gründlich waschen

Cyclophosphamid zur Injektion, USP

Intravenöse Verabreichung

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Verwenden Sie keine Cyclophosphamid-Fläschchen, wenn Anzeichen von Schmelzen vorliegen. Geschmolzenes Cyclophosphamid ist eine klare oder gelblich viskose Flüssigkeit, die normalerweise als verbundene Phase oder in Tröpfchen in den betroffenen Fläschchen gefunden wird.

Cyclophosphamid enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel und daher ist darauf zu achten, dass die Sterilität der zubereiteten Lösungen gewährleistet ist. Verwenden Sie aseptische Technik.

Zur direkten intravenösen Injektion

Rekonstituieren Sie Cyclophosphamid mit einer 0,9% igen Natriumchloridinjektion, nur USP, unter Verwendung der unten in Tabelle 1 aufgeführten Mengen. Wirbeln Sie die Durchstechflasche vorsichtig um, um das Medikament vollständig aufzulösen. Verwenden Sie kein steriles Wasser zur Injektion, USP, da dies zu einer hypotonischen Lösung führt und nicht direkt injiziert werden sollte.

Tabelle 1: Rekonstitution zur direkten Tötung

Zur intravenösen Infusion

Rekonstitution von Cyclophosphamid

Rekonstituieren Sie Cyclophosphamid mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP oder sterilem Wasser zur Injektion, USP mit dem unten in Tabelle 2 aufgeführten Verdünnungsmittelvolumen. Fügen Sie das Verdünnungsmittel der Durchstechflasche hinzu und wirbeln Sie vorsichtig, um das Medikament vollständig aufzulösen.

Tabelle 2: Rekonstitution zur Vorbereitung der intravenösen Infusion

Verdünnung von rekonstituiertem Cyclophosphamid

Weiter verdünnen Sie die rekonstituierte Cyclophosphamidlösung auf eine Mindestkonzentration von 2 mg pro ml mit einem der folgenden Verdünnungsmittel:

• 5% Dextrose-Injektion, USP
• 5% Dextrose und 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP
• 0,45% Natriumchlorid Injektion, USP

Um die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen zu verringern, die von der Verabreichungsrate abhängig zu sein scheinen (z. B. Gesichtsschwellung, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Brennen der Kopfhaut), sollte Cyclophosphamid sehr langsam injiziert oder infundiert werden. Die Dauer der Infusion sollte auch für das Volumen und die Art der zu infundierenden Trägerflüssigkeit angemessen sein.

Lager der rekonstituierten und verdichteten Cyclophosphamidlösung

Bei nicht sofortiger Anwendung sollten Cyclophosphamidlösungen für die mikrobiologische Integrität wie in Tabelle 3 beschrieben gelagert werden:

Tabelle 3: Lagerung von Cyclophosphamid Lösungen

Verwendung der rekonstituierten Lösung zur oralen Verabreichung

Flüssige Zubereitungen von Cyclophosphamid zur oralen Verabreichung können durch Auflösen von Cyclophosphamid zur Injektion in aromatisches Elixier hergestellt werden, Nationale Formel (NF) Solche Zubereitungen sollten unter Kühlung in Glasbehältern gelagert und innerhalb von 14 Tagen verwendet werden.

• Überempfindlichkeit

Cyclophosphamid ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf es, einen seiner Metaboliten oder andere Bestandteile des Produkts aufgetreten sind. Anaphylaktische Reaktionen einschließlich Tod wurden mit Cyclophosphamid berichtet. Eine mögliche Kreuzempfindlichkeit mit anderen Alkylierungsmitteln kann auftreten.

• Harn-Abflussverstopfung

Cyclophosphamid ist bei Patienten mit Harnabflussobstruktion kontraindiziert.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Myelosuppression, Immunsuppression, knochenmarkversagen und Infektionen

Ciklofosfamid Sandoz (Cyclophosphamid) kann Myelosuppression (Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Knochenmarkversagen und schwere Immunsuppression verursachen, die zu schweren und manchmal tödlichen Infektionen führen können, einschließlich Sepsis und septischem Schock. Latente Infektionen können reaktiviert werden.

Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen von Neutropenie nach Ermessen des leitenden Arztes angezeigt sein. Bei neutropenischem Fieber ist eine Antibiotikatherapie indiziert. Antimykotika und / oder Virostatika können ebenfalls indiziert sein.

Die Überwachung des vollständigen Blutbildes ist während der Behandlung mit Cyclophosphamid unerlässlich, damit die Dosis bei Bedarf angepasst werden kann. Cyclophosphamid darf nicht bei Patienten mit Neutrophilen ≤ 1.500 / mm3 und Thrombozyten < 50.000 / mm3 verabreicht werden. Die Behandlung mit Cyclophosphamid ist bei Patienten mit oder mit einer schweren Infektion möglicherweise nicht indiziert oder sollte unterbrochen oder die Dosis reduziert werden. G-CSF kann verabreicht werden, um das Risiko von Neutropenie-Komplikationen im Zusammenhang mit der Verwendung von Cyclophosphamid zu verringern. Die primäre und sekundäre Prophylaxe mit G-CSF sollte bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen ein erhöhtes Risiko für Neutropenie-Komplikationen besteht. Die Nadirs der Verringerung der Leukozytenzahl und der Thrombozytenzahl werden normalerweise in den Wochen 1 und 2 der Behandlung erreicht. Es wird erwartet, dass sich die Anzahl der peripheren Blutzellen nach ungefähr 20 Tagen normalisiert. Knochenmarkversagen wurde berichtet. Eine schwere Myelosuppression kann insbesondere bei Patienten erwartet werden, die mit einer gleichzeitigen Chemotherapie und/oder Strahlentherapie vorbehandelt sind und/oder diese erhalten

Harnwege und Nierentoxizität

Hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie wurden mit Cyclophosphamid berichtet. Medizinische und / oder chirurgische unterstützende Behandlung kann erforderlich sein, um langwierige Fälle von schwerer hämorrhagischer Zystitis zu behandeln. Unterbrechen Sie die Cyclophosphamid-Therapie bei schwerer hämorrhagischer Zystitis. Urotoxizität (Blasengeschwüre, Nekrose, Fibrose, Kontraktur und Sekundärkrebs) kann eine Unterbrechung der Cyclophosphamid-Behandlung oder Zystektomie erfordern. Urotoxizität kann tödlich sein. Urotoxizität kann bei kurzzeitiger oder langfristiger Anwendung von Cyclophosphamid auftreten.

Schließen oder korrigieren Sie vor Beginn der Behandlung Harnwegsbehinderungen aus. Harnsediment sollte regelmäßig auf das Vorhandensein von Erythrozyten und andere Anzeichen von Urotoxizität und/oder Nephrotoxizität überprüft werden. Cyclophosphamid sollte, wenn überhaupt, bei Patienten mit aktiven Harnwegsinfektionen mit Vorsicht angewendet werden. Aggressive Flüssigkeitszufuhr mit erzwungener Diurese und häufiger Blasenentleerung kann die Häufigkeit und Schwere der Blasentoxizität verringern. Mesna wurde verwendet, um schwere Blasentoxizität zu verhindern.

Kardiotoxizität

Myokarditis, Myoperikarditis, Perikarderguss einschließlich Herztamponade und kongestive Herzinsuffizienz, die tödlich sein können, wurden mit Cyclophosphamid-Therapie berichtet

Supraventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern und Flattern) und ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich schwerer QT-Verlängerung im Zusammenhang mit ventrikulärer Tachyarrhythmie) wurden nach Behandlung mit Cyclophosphamid berichtet.

Das Risiko einer Kardiotoxizität kann bei hohen Dosen von Cyclophosphamid bei Patienten im fortgeschrittenen Alter und bei Patienten mit vorheriger Strahlenbehandlung in der Herzregion und/oder vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit anderen Kardiotoxika erhöht sein.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Risikofaktoren für Kardiotoxizität und bei Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen geboten.

Überwachen Sie Patienten mit Risikofaktoren auf Kardiotoxizität und mit vorbestehenden Herzerkrankungen.

Pulmonale Toxizität

Pneumonitis, Lungenfibrose, lungenveno-okklusive Erkrankung und andere Formen der Lungentoxizität, die zu Atemversagen führen, wurden während und nach der Behandlung mit Cyclophosphamid berichtet. Eine spät einsetzende Pneumonitis (mehr als 6 Monate nach Beginn von Cyclophosphamid) scheint mit einer erhöhten Mortalität verbunden zu sein. Pneumonitis kann sich Jahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid entwickeln.

Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Lungentoxizität.

Sekundäre Malignitäten

Cyclophosphamid ist genotoxisch. Sekundäre Malignome (Harnwegskrebs, Myelodysplasie, akute Leukämien, Lymphome, Schilddrüsenkrebs und Sarkome) wurden bei Patienten berichtet, die mit Cyclophosphamid-haltigen Therapien behandelt wurden. Das Risiko von Blasenkrebs kann durch Prävention von hämorrhagischer Zystitis reduziert werden.

Veno-okklusive Leberkrankheit

Veno-okklusive Lebererkrankung (VOD) einschließlich tödlichem Ausgang wurde bei Patienten berichtet, die cyclophosphamidhaltige Therapien erhielten. Ein zytoreduktives Regime zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation, das aus Cyclophosphamid in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung, Busulfan oder anderen Wirkstoffen besteht, wurde als Hauptrisikofaktor identifiziert. Es wurde auch berichtet, dass sich VOD bei Patienten, die langfristige niedrig dosierte immunsuppressive Cyclophosphamid-Dosen erhalten, allmählich entwickelt. Andere Risikofaktoren, die für die Entwicklung von VOD prädisponieren, sind vorbestehende Störungen der Leberfunktion, vorherige Strahlentherapie des Bauches und ein niedriger Leistungsstatus

Embryo-Fetale Toxizität

Cyclophosphamid kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Die Exposition gegenüber Cyclophosphamid während der Schwangerschaft kann Geburtsfehler, Fehlgeburten, Wachstumsverzögerungen des Fötus und fetotoxische Wirkungen beim Neugeborenen verursachen. Cyclophosphamid ist teratogen und embryo-fetal toxisch bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Beraten Sie weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotenzial, um eine Schwangerschaft zu vermeiden und während der Behandlung und bis zu 1 Jahr nach Abschluss der Therapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Unfruchtbarkeit

Männliche und weibliche Fortpflanzungsfunktion und Fruchtbarkeit können bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, beeinträchtigt sein. Cyclophosphamid stört die Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden Geschlechtern Sterilität verursachen. Die Entwicklung der Sterilität scheint von der Cyclophosphamiddosis, der Therapiedauer und dem Zustand der Gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung abzuhängen. Cyclophosphamid-induzierte Sterilität kann bei einigen Patienten irreversibel sein. Beraten Sie Patienten über die potenziellen Risiken für Unfruchtbarkeit.

Beeinträchtigung der Wundheilung

Cyclophosphamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.

Hyponatriämie

Es wurde über eine Hyponatriämie im Zusammenhang mit erhöhtem Gesamtwasser, akuter Wasservergiftung und einem Syndrom berichtet, das SIADH (Syndrom der unangemessenen Sekretion von antidiuretischem Hormon) ähnelt und tödlich sein kann.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Cyclophosphamid, das auf verschiedenen Wegen verabreicht wurde, einschließlich intravenöser, subkutaner oder intraperitonealer Injektion oder in Trinkwasser, verursachte Tumore sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten. Neben Leukämie und Lymphom wurden gutartige und bösartige Tumoren an verschiedenen Gewebestellen gefunden, einschließlich Harnblase, Brustdrüse, Lunge, Leber und Injektionsstelle.

Cyclophosphamid war mutagen und clastogen in mehreren in-vitro - - - und in-vivo genetische Toxikologie-Studien.

Cyclophosphamid ist in männlichen und weiblichen Keimzellen genotoxisch. Tierdaten zeigen, dass die Exposition von Eizellen gegenüber Cyclophosphamid während der Follikelentwicklung zu einer verringerten Implantationsrate und lebensfähigen Schwangerschaften sowie zu einem erhöhten Risiko für Missbildungen führen kann. Männliche Mäuse und Ratten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, zeigen Veränderungen in männlichen Fortpflanzungsorganen (z. B. vermindertes Gewicht, Atrophie, Veränderungen der Spermatogenese) und vermindertes Fortpflanzungspotential (z. B. verringerte Implantationen und erhöhter Verlust nach der Implantation) und erhöht fetale Missbildungen, wenn sie mit unbehandelten Frauen gepaart werden.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D-Risikoübersicht

Cyclophosphamid kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau aufgrund seines Wirkmechanismus und veröffentlichter Berichte über Wirkungen bei schwangeren Patienten oder Tieren zu fetalen Schäden führen. Die Exposition gegenüber Cyclophosphamid während der Schwangerschaft kann zu Fehlbildungen des Fötus, Fehlgeburten, Wachstumsverzögerungen des Fötus und toxischen Wirkungen beim Neugeborenen führen. Cyclophosphamid ist teratogen und embryo-fetal toxisch bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, informieren Sie den Patienten über die potenzielle Gefahr für einen Fötus.

Menschliche Daten

Missbildungen des Skeletts, des Gaumens, der Gliedmaßen und der Augen sowie Fehlgeburten wurden nach Exposition gegenüber Cyclophosphamid im ersten Trimester berichtet. Fetale Wachstumsverzögerung und toxische Wirkungen, die sich beim Neugeborenen manifestieren, einschließlich Leukopenie, Anämie, Panzytopenie, schwerer Knochenmarkshypoplasie und Gastroenteritis, wurden nach Exposition gegenüber Cyclophosphamid berichtet.

Tierdaten

Die Verabreichung von Cyclophosphamid an schwangere Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen bei oder unter der Dosis bei Patienten auf der Grundlage der Körperoberfläche führte zu verschiedenen Fehlbildungen, darunter Neuralrohrdefekte, Gliedmaßen-und Knochendefekte und andere Skelettanomalien, Lippen-und Gaumenspalte und reduzierte Skelettknöchelung.

Stillende Mütter

Cyclophosphamid ist in der Muttermilch vorhanden. Neutropenie, Thrombozytopenie, niedriges Hämoglobin und Durchfall wurden bei Säuglingen berichtet, die von Frauen gestillt wurden, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aufgrund von Cyclophosphamid sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Verwendung

Präpubertierende Mädchen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, entwickeln im Allgemeinen normalerweise sekundäre Geschlechtsmerkmale und haben regelmäßige Menstruation. Es wurde über Eierstockfibrose mit scheinbar vollständigem Verlust von Keimzellen nach längerer Cyclophosphamidbehandlung in der späten Vorpubertät berichtet. Mädchen, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden und die Ovarialfunktion nach Abschluss der Behandlung beibehalten haben, haben ein erhöhtes Risiko, eine vorzeitige Menopause zu entwickeln.

Präpubertierende Jungen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, entwickeln normalerweise sekundäre Geschlechtsmerkmale, können jedoch Oligospermie oder Azoospermie und erhöhte Gonadotropinsekretion aufweisen. Ein gewisses Maß an Hodenatrophie kann auftreten. Cyclophosphamid-induzierte Azoospermie ist bei einigen Patienten reversibel, obwohl die Reversibilität für mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie nicht auftreten kann.

Geriatrische Verwendung

Es liegen nicht genügend Daten aus klinischen Studien mit Cyclophosphamid für Patienten ab 65 Jahren vor, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, in der Regel beginnend am unteren Ende des Dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer Begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Empfängnisverhütung

Eine Schwangerschaft sollte während der Behandlung mit Cyclophosphamid aufgrund des Risikos einer Schädigung des Fötus vermieden werden.

Weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotential sollten während und für bis zu 1 Jahr nach Abschluss der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Männliche Patienten, die sexuell aktiv mit weiblichen Partnern sind oder schwanger werden können, sollten während und für mindestens 4 Monate nach der Behandlung ein Kondom verwenden.

Unfruchtbarkeit

Weiblich

Vorübergehende oder dauerhafte Amenorrhoe, die mit vermindertem Östrogen und erhöhter Gonadotropinsekretion einhergeht, entwickelt sich bei einem Anteil von Frauen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden. Betroffene Patienten nehmen im Allgemeinen innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie die regelmäßige Menstruation wieder auf. Das Risiko einer vorzeitigen Menopause mit Cyclophosphamid steigt mit zunehmendem Alter. Oligomenorrhoe wurde auch in Verbindung mit der Behandlung mit Cyclophosphamid berichtet.

Tierdaten deuten auf ein erhöhtes Risiko einer fehlgeschlagenen Schwangerschaft hin und Missbildungen können nach Absetzen von Cyclophosphamid bestehen bleiben, solange Oozyten/Follikel vorhanden sind, die während einer ihrer Reifungsphasen Cyclophosphamid ausgesetzt waren. Die genaue Dauer der Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, kann aber länger als 12 Monate sein.

Männern

Männer, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, können Oligospermie oder Azoospermie entwickeln, die normalerweise mit erhöhtem Gonadotropin, aber normaler Testosteronsekretion assoziiert sind.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann eine verminderte Nierenausscheidung zu erhöhten Plasmaspiegeln von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten führen. Dies kann zu einer erhöhten Toxizität führen. Überwachen Sie Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl =10 mL/min 24 mL/min) auf Anzeichen und Symptome von Toxizität.

Cyclophosphamid und seine Metaboliten sind dialysierbar, obwohl je nach verwendetem Dialysesystem wahrscheinlich quantitative Unterschiede bestehen. Bei Patienten, die eine Dialyse benötigen, sollte ein konsistentes Intervall zwischen der Verabreichung von Cyclophosphamid und der Dialyse in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung haben die Umwandlung von Cyclophosphamid in den aktiven 4hydroxylmetaboliten reduziert, was möglicherweise die Wirksamkeit verringert.

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung näher erläutert.

• Überempfindlichkeit
• Myelosuppression, Immunsuppression, knochenmarkversagen und Infektionen
• Harnwege und Nierentoxizität
• Kardiotoxizität
• Pulmonale Toxizität
• Sekundäre Malignitäten
• Veno-okklusive Leberkrankheit
• Embryo-Fetale Toxizität
• Toxizität des Fortpflanzungssystems
• Beeinträchtigte Wundheilung
• Hyponatriämie

Häufige Nebenwirkungen

Blutbildenden Systems

Neutropenie tritt bei Patienten auf, die mit Ciklofosfamid Sandoz (Cyclophosphamid) behandelt werden. Der Grad der Neutropenie ist besonders wichtig, da er mit einer Verringerung der Infektionsresistenz korreliert. Fieber ohne dokumentierte Infektion wurde bei neutropenischen Patienten berichtet.

Magen-Darm-system

Übelkeit und Erbrechen treten bei der Cyclophosphamid-Therapie auf. Anorexie und seltener Bauchbeschwerden oder Schmerzen und Durchfall können auftreten. Es gibt vereinzelte Berichte über hämorrhagische Kolitis, Mundschleimhautgeschwüre und Gelbsucht, die während der Therapie auftreten.

Haut und ihre Strukturen

Alopezie tritt bei Patienten auf, die mit Cyclophosphamid behandelt werden. Hautausschlag tritt gelegentlich bei Patienten auf, die das Medikament erhalten. Pigmentierung der Haut und Veränderungen der Nägel können auftreten.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder nach der Markteinführung festgestellt. Da sie aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, können keine genauen Schätzungen der Häufigkeit vorgenommen werden.

Herzstillstand: herzstillstand, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, kardiogener Schock, Perikarderguss (Fortschreiten zur Herztamponade), Myokardblutung, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz (einschließlich tödlicher Folgen), Kardiomyopathie, Myokarditis, Perikarditis, Karditis, Vorhofflimmern, supraventrikuläre Arrhythmie, ventrikuläre Arrhythmie, Bradykardie, Tachykardie, Herzklopfen, QT-Verlängerung.

Angeboten, familiär und genetisch: intra-uterine Tod, fetale Fehlbildung, fetale Wachstumsverzögerung, fetale Toxizität (einschließlich Myelosuppression, Gastroenteritis).

Ohr und Labyrinth: taubheit, Hörstörungen, Tinnitus.

Endokrin: wasservergiftung.

Auge: sehbehinderung, Konjunktivitis, Tränenfluss.

Magen: magen-Darm-Blutungen, akute Pankreatitis, Colitis, Enteritis, Blinddarmentzündung, Stomatitis, Verstopfung, parotis Entzündung.

Allgemeine Geschäftsbedingungen und administrativen Website-Bedingungen: Multiorganversagen, allgemeine körperliche Verschlechterung, grippeähnliche Erkrankung, Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle (Thrombose, Nekrose, Venenentzündung, Entzündung, Schmerzen, Schwellung, Erythem), Pyrexie, Ödeme, Brustschmerzen, Schleimhautentzündungen, Asthenie, Schmerzen, Schüttelfrost, Müdigkeit, Unwohlsein, Kopfschmerzen.

Hämatologisch: myelosuppression, Knochenmarkversagen, disseminierte intravaskuläre Koagulation und hämolytisch-urämisches Syndrom (mit thrombotischer Mikroangiopathie).

Leberfunktion: veno-okklusive Lebererkrankung, cholestatische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Hepatitis, Cholestase, Hepatotoxizität mit Leberversagen, Leberenzephalopathie, Aszites, Hepatomegalie, Blutbilirubin erhöht, Leberfunktion abnormal, Leberenzyme erhöht.

Immunsystem: immunsuppression, anaphylaktischer Schock und Überempfindlichkeitsreaktion.

Infektion: Die folgenden Manifestationen wurden mit Myelosuppression und Immunsuppression durch Cyclophosphamid in Verbindung gebracht: erhöhtes Risiko und Schwere von Pneumonien (einschließlich tödlicher Folgen), anderen bakteriellen, pilzlichen, viralen, protozoalen und parasitären Infektionen, Reaktivierung latenter Infektionen (einschließlich Virushepatitis, Tuberkulose), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloide, Sepsis und septischer Schock.

Untersuchung: Blut-Laktat-dehydrogenase erhöht, C-reaktives protein erhöht.

Stoffwechsel und Ernährung: hyponatriämie, Flüssigkeitsretention, Blutzucker erhöht, Blutzucker verringert.

Muskel-Skelett-und Bindegewebe: rhabdomyolyse, Sklerodermie, Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie.

Neoplasmen: akute Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, Lymphom, Sarkome, Nierenzellkarzinom, Nierenbeckenkrebs, Blasenkrebs, Ureterkrebs, Schilddrüsenkrebs.

Nervensystem: enzephalopathie, Krämpfe, Schwindel, Neurotoxizität wurden berichtet und manifestierten sich als reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom, Myelopathie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie, Dysästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Tremor, Dysgeusie, Hypogeusie, Parosmie.

Schwangerschaft: vorzeitige Wehen.

Psychiatrisch: verwirrender Zustand.

Nieren und Harnwege: nierenversagen, tubuläre Nierenerkrankung, Nierenfunktionsstörung, Nephropathie toxisch, hämorrhagische Zystitis, Blasennekrose, Blasenentzündung ulzerativ, Blasenkontraktur, Hämaturie, nephrogener Diabetes insipidus, atypische Harnblasenepithelzellen.

Fortpflanzungsorgane: unfruchtbarkeit, Ovarialversagen, Ovarialstörung, Amenorrhoe, Oligomenorrhoe, Hodenatrophie, Azoospermie, Oligospermie.

Atemwege: pulmonale veno-okklusive Erkrankung, akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Lungenerkrankung, die sich durch Atemversagen (einschließlich tödlicher Folgen), obliterative Bronchiolitis, chronische Lungenentzündung, Alveolitis manifestiert allergisch, Pneumonitis, Lungenblutung, Atemnot, pulmonale Hypertonie, Lungenödem, Pleuraerguss, Bronchospasmus, Dyspnoe, Hypoxie, Husten, verstopfte Nase, Nasenbeschwerden, Oropharynxschmerzen, Rhinorrhoe.

Haut und Unterhautgewebe: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie-Syndrom, Bestrahlung, Dermatitis, toxischer Hautausschlag, Urtikaria, Dermatitis, Blasen, Juckreiz, Erythem, Nagelstörung, Gesichtsschwellung, Hyperhidrose.

Tumor-Lyse-Syndrom: wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Cyclophosphamid bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren ein Tumor-Lyse-Syndrom und eine Hyperurikämie auslösen.

Vaskulären: lungenembolie, Venenthrombose, Vaskulitis, periphere Ischämie, Bluthochdruck, Hypotonie, Spülung, Hitzewallungen.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen Cyclophosphamid bekannt.

Eine Überdosierung sollte mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden, einschließlich einer angemessenen Behandlung bei gleichzeitiger Infektion, Myelosuppression oder Herztoxizität.

Schwerwiegende Folgen einer Überdosierung sind Manifestationen dosisabhängiger Toxizitäten wie Myelosuppression, Urotoxizität, Kardiotoxizität (einschließlich Herzinsuffizienz), veno-okklusive Lebererkrankungen und Stomatitis.

Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, sollten engmaschig auf die Entwicklung von Toxizitäten und insbesondere auf hämatologische Toxizität überwacht werden.

Ciklofosfamid Sandoz (Cyclophosphamid) und seine Metaboliten sind dialysierbar. Daher ist eine schnelle Hämodialyse angezeigt, wenn eine selbstmörderische oder versehentliche Überdosierung oder Intoxikation behandelt wird.

Eine Zystitis-Prophylaxe mit mesna kann hilfreich sein, um urotoxische Wirkungen bei Cyclophosphamid-Überdosierung zu verhindern oder zu begrenzen.

Ciklofosfamid Sandoz (Cyclophosphamid) wird hauptsächlich in der Leber durch ein mikrosomales Oxidase-System mit gemischter Funktion zu aktiven alkylierenden Metaboliten biotransformiert. Diese Metaboliten stören das Wachstum von anfällig schnell proliferierenden malignen Zellen.

Nach intravenöser Verabreichung liegt die Eliminationshalbwertszeit (t½) zwischen 3 und 12 Stunden mit Werten der Gesamtkörperclearance (CL) von 4 bis 5,6 l/h. Die Pharmakokinetik ist linear über den klinisch verwendeten Dosisbereich. Wenn Cyclophosphamid bei 4,0 g/m2 über eine 90-minütige Infusion verabreicht wurde, beschreibt die sättigende Elimination parallel zur renalen Elimination erster Ordnung die Kinetik des Arzneimittels.

Absorption

Nach oraler Verabreichung traten Spitzenkonzentrationen von Cyclophosphamid nach einer Stunde auf. Bereich unter der Kurve Verhältnis für das Medikament nach oraler und IV Verabreichung (AUCpo : AUCiv) reichte von 0,87 bis 0,96.

Verteilung

Ungefähr 20% Cyclophosphamid ist proteingebunden, ohne dosisabhängige Veränderungen. Einige Metaboliten sind zu mehr als 60% proteingebunden. Das Verteilungsvolumen entspricht dem gesamten Körperwasser (30 bis 50 L).

Stoffwechsel

Die Leber ist der Hauptort der Cyclophosphamid-Aktivierung. Ungefähr 75% der verabreichten Cyclophosphamid-Dosis werden durch mikrosomales Cytochrom P450s in der Leber aktiviert, einschließlich CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 und 2C19, wobei 2B6 die höchste 4-Hydroxylase-Aktivität aufweist. Cyclophosphamid wird aktiviert, um 4-Hydroxycyclophosphamid zu bilden, das mit seinem ringöffneten Tautomer-Aldophosphamid im Gleichgewicht ist. 4-Hydroxycyclophosphamid und Aldophosphamid können durch Aldehyddehydrogenasen oxidiert werden, um die inaktiven Metaboliten 4-Ketocyclophosphamid bzw.. Aldophosphamid kann einer β-Elimination unterzogen werden, um aktive Metaboliten Phosphoramidsenf und Acrolein zu bilden. Diese spontane Umwandlung kann durch Albumin und andere Proteine katalysiert werden. Weniger als 5% Cyclophosphamid können durch Seitenkettenoxidation direkt entgiftet werden, was zur Bildung inaktiver Metaboliten 2-Dechlorethylcyclophosphamid führt. Bei hohen Dosen wird die Fraktion der durch 4-Hydroxylierung gelösten Verbindung reduziert, was bei Patienten zu einer nichtlinearen Elimination von Cyclophosphamid führt. Cyclophosphamid scheint seinen eigenen Stoffwechsel zu induzieren. Die Autoinduktion führt zu einer Erhöhung der Gesamtclearance, einer erhöhten Bildung von 4-Hydroxylmetaboliten und verkürzten t1/2-Werten nach wiederholter Verabreichung im Abstand von 12 bis 24 Stunden

Beseitigung

Cyclophosphamid wird hauptsächlich als Metaboliten ausgeschieden. 10 bis 20% werden unverändert im Urin ausgeschieden und 4% werden nach IV-Verabreichung in die Galle ausgeschieden.

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