Cryofaxol

Bösartige Krankheiten

Cryofaxol (Cyclophosphamid) ist zur Behandlung von: indiziert

• maligne Lymphome (Stufen III und IV des Ann Arbor-Staging-Systems), Hodgkin-Krankheit, lymphozytisches Lymphom (nodular oder diffus), Lymphom vom gemischten Zelltyp, histiozytisches Lymphom, Burkitt-Lymphom
• multiples Myelom
• Leukämien: chronische lymphozytische Leukämie, chronische granulozytische Leukämie (normalerweise unwirksam bei akuter Blastikkrise), akute myeloische und monozytische Leukämie, akute lymphoblastische (Stammzellen-) Leukämie (Cyclophosphamid, das während der Remission verabreicht wird, verlängert seine Dauer wirksam)
• Mykose-Fungoide (fortgeschrittene Krankheit)
• Neuroblastom (verbreitete Krankheit)
• Adenokarzinom des Eierstocks
• Retinoblastom
• Brustkarzinom

Cyclophosphamid ist zwar allein bei anfälligen Malignitäten wirksam, wird jedoch häufiger gleichzeitig oder nacheinander mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln angewendet.

Minimaler Wandel Nephrotisches Syndrom bei pädiatrischen Patienten:

Cyclophosphamid ist zur Behandlung des durch Biopsie nachgewiesenen nephrotischen Syndroms mit minimaler Veränderung bei pädiatrischen Patienten angezeigt, die nicht angemessen auf die Adrenocorticosteroidtherapie angesprochen haben oder diese nicht tolerieren können.

Nutzungsbeschränkungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung des nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen oder anderen Nierenerkrankungen wurde nicht nachgewiesen.

Während oder unmittelbar nach der Verabreichung sollten ausreichende Mengen an Flüssigkeit aufgenommen oder infundiert werden, um Diurese zu erzwingen, um das Risiko einer Harnwegs-Toxizität zu verringern. Daher sollte Cyclophosphamid morgens verabreicht werden.

Dosierung für bösartige Krankheiten

Erwachsene und pädiatrische Patienten

Intravenös

Bei Verwendung als einzige onkolytische medikamentöse Therapie besteht der anfängliche Verlauf von Cyclophosphamid bei Patienten ohne hämatologischen Mangel normalerweise aus 40 mg pro kg bis 50 mg pro kg, die über einen Zeitraum von 2 bis 5 Tagen intravenös in geteilten Dosen verabreicht werden. Andere intravenöse Therapien umfassen 10 mg pro kg bis 15 mg pro kg alle 7 bis 10 Tage oder 3 mg pro kg bis 5 mg pro kg zweimal wöchentlich.

Oral

Die orale Cyclophosphamid-Dosierung liegt normalerweise im Bereich von 1 mg pro kg pro Tag bis 5 mg pro kg pro Tag für die Anfangs- und Erhaltungsdosierung.

Viele andere Therapien von intravenösem und oralem Cyclophosphamid wurden berichtet. Die Dosierungen müssen entsprechend dem Nachweis der Antitumoraktivität und / oder Leukopenie angepasst werden. Die Gesamtleukozytenzahl ist ein guter, objektiver Leitfaden zur Regulierung der Dosierung.

Wenn Cyclophosphamid in kombinierten zytotoxischen Therapien enthalten ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von Cyclophosphamid sowie die der anderen Arzneimittel zu reduzieren.

Dosierung für das nephrotische Minimal Change-Syndrom bei pädiatrischen Patienten

Eine orale Dosis von 2 mg pro kg täglich für 8 bis 12 Wochen (maximale kumulative Dosis 168 mg pro kg) wird empfohlen. Eine Behandlung über 90 Tage hinaus erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Sterilität bei Männern.

Vorbereitung, Handhabung und Verwaltung

Behandeln und entsorgen Sie Cyclophosphamid in einer Weise, die mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln übereinstimmt.¹ Bei der Handhabung und Herstellung von Cyclophosphamid zur Injektion, USP (lyophilisiertes Pulver) oder Flaschen mit Cyclophosphamid-Tabletten ist Vorsicht geboten. Tragen Sie immer Handschuhe, um das Risiko einer Hautexposition zu minimieren, wenn Sie Fläschchen mit Cyclophosphamid zur Injektion, USP (lyophilisiertes Pulver) oder Flaschen mit Cyclophosphamid-Tabletten handhaben. Die Beschichtung der Cyclophosphamid-Tabletten verhindert den direkten Kontakt von Personen, die mit den Tabletten umgehen, mit dem Wirkstoff. Um jedoch eine versehentliche Exposition gegenüber dem Wirkstoff zu verhindern, sollten die Cyclophosphamid-Tabletten nicht geschnitten, gekaut oder zerkleinert werden. Das Personal sollte vermeiden, zerbrochenen Tabletten ausgesetzt zu werden. Wenn Kontakt mit zerbrochenen Tabletten auftritt, waschen Sie die Hände sofort und gründlich.

Cyclophosphamid zur Injektion, USP

Intravenöse Verabreichung

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Verwenden Sie keine Cyclophosphamid-Fläschchen, wenn Anzeichen von Schmelze vorliegen. Geschmolzenes Cyclophosphamid ist eine klare oder gelbliche viskose Flüssigkeit, die normalerweise als verbundene Phase oder in Tröpfchen in den betroffenen Fläschchen vorkommt.

Cyclophosphamid enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Daher muss darauf geachtet werden, die Sterilität der hergestellten Lösungen sicherzustellen. Verwenden Sie eine aseptische Technik.

Für die direkte intravenöse Injektion

Rekonstituieren Sie Cyclophosphamid nur mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion USP unter Verwendung der unten in Tabelle 1 aufgeführten Volumina. Schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, um das Medikament vollständig aufzulösen. Verwenden Sie Steriles Wasser nicht zur Injektion, USP, da es zu einer hypotonischen Lösung führt und nicht direkt injiziert werden sollte.

Tabelle 1: Rekonstitution für die direkte intravenöse Injektion

Für intravenöse Infusion

Rekonstitution von Cyclophosphamid

Rekonstituieren Sie Cyclophosphamid mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP oder sterilem Wasser zur Injektion, USP, mit dem unten in Tabelle 2 aufgeführten Verdünnungsvolumen. Das Verdünnungsmittel in die Durchstechflasche geben und vorsichtig umrühren, um das Medikament vollständig aufzulösen.

Tabelle 2: Rekonstitution zur Vorbereitung der intravenösen Infusion

Verdünnung von rekonstituiertem Cyclophosphamid

Verdünnen Sie die rekonstituierte Cyclophosphamidlösung mit einem der folgenden Verdünnungsmittel weiter auf eine Mindestkonzentration von 2 mg pro ml:

• 5% Dextrose Injection, USP
• 5% Dextrose und 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP
• 0,45% Natriumchlorid-Injektion, USP

Um die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen zu verringern, die von der Verabreichungsrate abhängig zu sein scheinen (z.Gesichtsschwellung, Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Verbrennen der Kopfhaut), Cyclophosphamid sollten injiziert oder sehr langsam infundiert werden. Die Dauer der Infusion sollte auch für das zu infundierende Volumen und die Art der Trägerflüssigkeit geeignet sein.

Lagerung von rekonstituierter und verdünnter Cyclophosphamidlösung

Bei nicht sofortiger Anwendung sollten Cyclophosphamidlösungen zur mikrobiologischen Integrität wie in Tabelle 3 beschrieben gelagert werden:

Tabelle 3: Lagerung von Cyclophosphamid-Lösungen

Verwendung der rekonstituierten Lösung zur oralen Verabreichung

Flüssige Präparate von Cyclophosphamid zur oralen Verabreichung können durch Auflösen von Cyclophosphamid zur Injektion in Aromatic Elixir, National Formulary (NF) hergestellt werden. Diese Präparate sollten in Glasbehältern unter Kühlung gelagert und innerhalb von 14 Tagen verwendet werden.

• Überempfindlichkeit

Cyclophosphamid ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf es, einen seiner Metaboliten oder andere Bestandteile des Produkts aufgetreten sind. Anaphylaktische Reaktionen einschließlich Tod wurden mit Cyclophosphamid berichtet. Eine mögliche Kreuzempfindlichkeit mit anderen Alkylierungsmitteln kann auftreten.

• Hindernis für den Harnabfluss

Cyclophosphamid ist bei Patienten mit Harnabflussobstruktion kontraindiziert.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Myelosuppression, Immunosuppression, Bone Marrow Failure and Infections

Cryofaxol (cyclophosphamide) can cause myelosuppression (leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia and anemia), bone marrow failure, and severe immunosuppression which may lead to serious and sometimes fatal infections, including sepsis and septic shock. Latent infections can be reactivated.

Antimicrobial prophylaxis may be indicated in certain cases of neutropenia at the discretion of the managing physician. In case of neutropenic fever, antibiotic therapy is indicated. Antimycotics and/or antivirals may also be indicated.

Monitoring of complete blood counts is essential during cyclophosphamide treatment so that the dose can be adjusted, if needed. Cyclophosphamide should not be administered to patients with neutrophils ≤ 1,500/mm³ and platelets < 50,000/mm³. Cyclophosphamide treatment may not be indicated, or should be interrupted, or the dose reduced, in patients who have or who develop a serious infection. G-CSF may be administered to reduce the risks of neutropenia complications associated with cyclophosphamide use. Primary and secondary prophylaxis with G-CSF should be considered in all patients considered to be at increased risk for neutropenia complications. The nadirs of the reduction in leukocyte count and thrombocyte count are usually reached in weeks 1 and 2 of treatment. Peripheral blood cell counts are expected to normalize after approximately 20 days. Bone marrow failure has been reported. Severe myelosuppression may be expected particularly in patients pretreated with and/or receiving concomitant chemotherapy and/or radiation therapy.

Urinary Tract and Renal Toxicity

Hemorrhagic cystitis, pyelitis, ureteritis, and hematuria have been reported with cyclophosphamide. Medical and/or surgical supportive treatment may be required to treat protracted cases of severe hemorrhagic cystitis. Discontinue cyclophosphamide therapy in case of severe hemorrhagic cystitis. Urotoxicity (bladder ulceration, necrosis, fibrosis, contracture and secondary cancer) may require interruption of cyclophosphamide treatment or cystectomy. Urotoxicity can be fatal. Urotoxicity can occur with short-term or long-term use of cyclophosphamide.

Before starting treatment, exclude or correct any urinary tract obstructions. Urinary sediment should be checked regularly for the presence of erythrocytes and other signs of urotoxicity and/or nephrotoxicity. Cyclophosphamide should be used with caution, if at all, in patients with active urinary tract infections. Aggressive hydration with forced diuresis and frequent bladder emptying can reduce the frequency and severity of bladder toxicity. Mesna has been used to prevent severe bladder toxicity.

Cardiotoxicity

Myocarditis, myopericarditis, pericardial effusion including cardiac tamponade, and congestive heart failure, which may be fatal, have been reported with cyclophosphamide therapy

Supraventricular arrhythmias (including atrial fibrillation and flutter) and ventricular arrhythmias (including severe QT prolongation associated with ventricular tachyarrhythmia) have been reported after treatment with regimens that included cyclophosphamide.

The risk of cardiotoxicity may be increased with high doses of cyclophosphamide, in patients with advanced age, and in patients with previous radiation treatment to the cardiac region and/or previous or concomitant treatment with other cardiotoxic agents.

Particular caution is necessary in patients with risk factors for cardiotoxicity and in patients with preexisting cardiac disease.

Monitor patients with risk factors for cardiotoxicity and with pre-existing cardiac disease.

Pulmonary Toxicity

Pneumonitis, pulmonary fibrosis, pulmonary veno-occlusive disease and other forms of pulmonary toxicity leading to respiratory failure have been reported during and following treatment with cyclophosphamide. Late onset pneumonitis (greater than 6 months after start of cyclophosphamide) appears to be associated with increased mortality. Pneumonitis may develop years after treatment with cyclophosphamide.

Monitor patients for signs and symptoms of pulmonary toxicity.

Secondary Malignancies

Cyclophosphamide is genotoxic. Secondary malignancies (urinary tract cancer, myelodysplasia, acute leukemias, lymphomas, thyroid cancer, and sarcomas) have been reported in patients treated with cyclophosphamide-containing regimens. The risk of bladder cancer may be reduced by prevention of hemorrhagic cystitis.

Veno-occlusive Liver Disease

Veno-occlusive liver disease (VOD) including fatal outcome has been reported in patients receiving cyclophosphamide-containing regimens. A cytoreductive regimen in preparation for bone marrow transplantation that consists of cyclophosphamide in combination with whole-body irradiation, busulfan, or other agents has been identified as a major risk factor. VOD has also been reported to develop gradually in patients receiving long-term low-dose immunosuppressive doses of cyclophosphamide. Other risk factors predisposing to the development of VOD include preexisting disturbances of hepatic function, previous radiation therapy of the abdomen, and a low performance status.

Embryo-Fetal Toxicity

Cyclophosphamide can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Exposure to cyclophosphamide during pregnancy may cause birth defects, miscarriage, fetal growth retardation, and fetotoxic effects in the newborn. Cyclophosphamide is teratogenic and embryo-fetal toxic in mice, rats, rabbits and monkeys.

Advise female patients of reproductive potential to avoid becoming pregnant and to use highly effective contraception during treatment and for up to 1 year after completion of therapy.

Infertility

Male and female reproductive function and fertility may be impaired in patients being treated with cyclophosphamide. Cyclophosphamide interferes with oogenesis and spermatogenesis. It may cause sterility in both sexes. Development of sterility appears to depend on the dose of cyclophosphamide, duration of therapy, and the state of gonadal function at the time of treatment. Cyclophosphamide-induced sterility may be irreversible in some patients. Advise patients on the potential risks for infertility.

Impairment of Wound Healing

Cyclophosphamide may interfere with normal wound healing.

Hyponatremia

Hyponatremia associated with increased total body water, acute water intoxication, and a syndrome resembling SIADH (syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone), which may be fatal, has been reported.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Cyclophosphamide administered by different routes, including intravenous, subcutaneous or intraperitoneal injection, or in drinking water, caused tumors in both mice and rats. In addition to leukemia and lymphoma, benign and malignant tumors were found at various tissue sites, including urinary bladder, mammary gland, lung, liver, and injection site.

Cyclophosphamide was mutagenic and clastogenic in multiple in vitro and in vivo genetic toxicology studies.

Cyclophosphamide is genotoxic in male and female germ cells. Animal data indicate that exposure of oocytes to cyclophosphamide during follicular development may result in a decreased rate of implantations and viable pregnancies, and in an increased risk of malformations. Male mice and rats treated with cyclophosphamide show alterations in male reproductive organs (e.g., decreased weights, atrophy, changes in spermatogenesis), and decreases in reproductive potential (e.g., decreased implantations and increased post-implantation loss) and increases in fetal malformations when mated with untreated females.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category D - Risk Summary

Cyclophosphamide can cause fetal harm when administered to a pregnant woman based on its mechanism of action and published reports of effects in pregnant patients or animals. Exposure to cyclophosphamide during pregnancy may cause fetal malformations, miscarriage, fetal growth retardation, and toxic effects in the newborn. Cyclophosphamide is teratogenic and embryo-fetal toxic in mice, rats, rabbits and monkeys. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, apprise the patient of the potential hazard to a fetus.

Human Data

Malformations of the skeleton, palate, limbs and eyes as well as miscarriage have been reported after exposure to cyclophosphamide in the first trimester. Fetal growth retardation and toxic effects manifesting in the newborn, including leukopenia, anemia, pancytopenia, severe bone marrow hypoplasia, and gastroenteritis have been reported after exposure to cyclophosphamide.

Animal Data

Administration of cyclophosphamide to pregnant mice, rats, rabbits and monkeys during the period of organogenesis at doses at or below the dose in patients based on body surface area resulted in various malformations, which included neural tube defects, limb and digit defects and other skeletal anomalies, cleft lip and palate, and reduced skeletal ossification.

Nursing Mothers

Cyclophosphamide is present in breast milk. Neutropenia, thrombocytopenia, low hemoglobin, and diarrhea have been reported in infants breast fed by women treated with cyclophosphamide. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from cyclophosphamide, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

Pediatric Use

Pre-pubescent girls treated with cyclophosphamide generally develop secondary sexual characteristics normally and have regular menses. Ovarian fibrosis with apparently complete loss of germ cells after prolonged cyclophosphamide treatment in late pre-pubescence has been reported. Girls treated with cyclophosphamide who have retained ovarian function after completing treatment are at increased risk of developing premature menopause.

Pre-pubescent boys treated with cyclophosphamide develop secondary sexual characteristics normally, but may have oligospermia or azoospermia and increased gonadotropin secretion. Some degree of testicular atrophy may occur. Cyclophosphamide-induced azoospermia is reversible in some patients, though the reversibility may not occur for several years after cessation of therapy.

Geriatric Use

There is insufficient data from clinical studies of cyclophosphamide available for patients 65 years of age and older to determine whether they respond differently than younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac functioning, and of concomitant disease or other drug therapy.

Females and Males of Reproductive Potential

Contraception

Pregnancy should be avoided during treatment with cyclophosphamide because of the risk of fetal harm.

Female patients of reproductive potential should use highly effective contraception during and for up to 1 year after completion of treatment.

Male patients who are sexually active with female partners who are or may become pregnant should use a condom during and for at least 4 months after treatment.

Infertility

Females

Amenorrhea, transient or permanent, associated with decreased estrogen and increased gonadotropin secretion develops in a proportion of women treated with cyclophosphamide. Affected patients generally resume regular menses within a few months after cessation of therapy. The risk of premature menopause with cyclophosphamide increases with age. Oligomenorrhea has also been reported in association with cyclophosphamide treatment.

Animal data suggest an increased risk of failed pregnancy and malformations may persist after discontinuation of cyclophosphamide as long as oocytes/follicles exist that were exposed to cyclophosphamide during any of their maturation phases. The exact duration of follicular development in humans is not known, but may be longer than 12 months.

Males

Men treated with cyclophosphamide may develop oligospermia or azoospermia which are normally associated with increased gonadotropin but normal testosterone secretion.

Use in Patients with Renal Impairment

In patients with severe renal impairment, decreased renal excretion may result in increased plasma levels of cyclophosphamide and its metabolites. This may result in increased toxicity. Monitor patients with severe renal impairment (CrCl =10 mL/min to 24 mL/min) for signs and symptoms of toxicity.

Cyclophosphamide and its metabolites are dialyzable although there are probably quantitative differences depending upon the dialysis system being used. In patients requiring dialysis, use of a consistent interval between cyclophosphamide administration and dialysis should be considered.

Use in Patients with Hepatic Impairment

Patients with severe hepatic impairment have reduced conversion of cyclophosphamide to the active 4hydroxyl metabolite, potentially reducing efficacy.

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert.

• Überempfindlichkeit
• Myelosuppression, Immunsuppression, Knochenmarkversagen und Infektionen
• Harnwegs- und Nierentoxizität
• Kardiotoxizität
• Lungentoxizität
• Sekundäre Malignitäten
• Veno-okklusive Lebererkrankung
• Embryo-Fetal-Toxizität
• Toxizität des Fortpflanzungssystems
• Beeinträchtigte Wundheilung
• Hyponatriämie

Häufige Nebenwirkungen

Hämatopoetisches System

Neutropenie tritt bei Patienten auf, die mit Cryofaxol (Cyclophosphamid) behandelt wurden. Der Grad der Neutropenie ist besonders wichtig, da er mit einer Verringerung der Infektionsresistenz korreliert. Fieber ohne dokumentierte Infektion wurde bei neutropenischen Patienten berichtet.

Gastrointestinales System

Übelkeit und Erbrechen treten bei der Cyclophosphamid-Therapie auf. Anorexie und seltener Bauchbeschwerden oder Schmerzen und Durchfall können auftreten. Es gibt vereinzelte Berichte über hämorrhagische Kolitis, orale Schleimhautgeschwüre und Gelbsucht, die während der Therapie auftreten.

Haut und ihre Strukturen

Alopezie tritt bei Patienten auf, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden. Hautausschlag tritt gelegentlich bei Patienten auf, die das Medikament erhalten. Pigmentierung der Haut und Veränderungen der Nägel können auftreten.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden aus klinischen Studien oder der Überwachung nach dem Inverkehrbringen identifiziert. Da sie aus einer Population unbekannter Größe stammen, können keine genauen Häufigkeitsschätzungen vorgenommen werden.

Herz: Herzstillstand, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, kardiogener Schock, Perikarderguss (Fortschritt zur Herztamponade), Myokardblutung, Myokardinfarkt, Herzversagen (einschließlich tödlicher Folgen), Kardiomyopathie, Myokarditis, Perikarditis, Herzentzündung, Vorrhythm-Arrillation, supraventrik.

Angeboren, familiär und genetisch: intrauteriner Tod, fetale Fehlbildung, Verzögerung des fetalen Wachstums, fetale Toxizität (einschließlich Myelosuppression, Gastroenteritis).

Ohr und Labyrinth: Taubheit, Hörgeschädigt, Tinnitus.

Endokrin: Wasservergiftung.

Auge: Sehbehinderung, Bindehautentzündung, Tränenfluss.

Gastrointestinal: Magen-Darm-Blutung, akute Pankreatitis, Kolitis, Enteritis, Kekitis, Stomatitis, Verstopfung, Parotidrüsenentzündung.

Allgemeine Störungen und Bedingungen für die Verwaltungsstelle: Multiorganversagen, allgemeine körperliche Verschlechterung, grippeähnliche Krankheit, Reaktionen an der Injektions- / Infusionsstelle (Thrombose, Nekrose, Venenentzündung, Entzündung, Schmerzen, Schwellung, Erythem), Pyrexie, Ödeme, Brustschmerzen, Schleimhautentzündungen, Asthenie, Schmerzen, Schüttelfrost, Müdigkeit, Unwohlsein, Kopfschmerzen.

Hämatologisch: Myelosuppression, Knochenmarkversagen, disseminierte intravaskuläre Gerinnung und hämolytisch-urämisches Syndrom (mit thrombotischer Mikroangiopathie).

Leber: venösokklusive Lebererkrankung, cholestatische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Hepatitis, Cholestase; Hepatotoxizität mit Leberversagen, hepatische Enzephalopathie, Aszites, Hepatomegalie, Blutbilirubin erhöht, Leberfunktion abnormal, Leberenzyme erhöht.

Immun: Immunsuppression, anaphylaktischer Schock und Überempfindlichkeitsreaktion.

Infektionen: Die folgenden Manifestationen wurden mit Myelosuppression und Immunsuppression durch Cyclophosphamid in Verbindung gebracht: erhöhtes Risiko und Schweregrad von Pneumonien (einschließlich tödlicher Folgen), anderen bakteriellen, pilzartigen, viralen, protozoalen und parasitären Infektionen; Reaktivierung latenter Infektionen (einschließlich Virushepatitis, Tuberkulose), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloide, Sepsis und Sepsis und.

Untersuchungen: Blutlaktatdehydrogenase erhöht, C-reaktives Protein erhöht.

Stoffwechsel und Ernährung: Hyponatriämie, Flüssigkeitsretention, Blutzucker erhöht, Blutzucker verringert.

Bewegungsapparat und Bindegewebe: Rhabdomyolyse, Sklerodermie, Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie.

Neoplasmen: akute Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, Lymphom, Sarkome, Nierenzellkarzinom, Nierenbeckenkrebs, Blasenkrebs, Harnwegsinfektionskrebs, Schilddrüsenkrebs.

Nervensystem: Enzephalopathie, Krämpfe, Schwindel, Neurotoxizität wurden berichtet und manifestierten sich als reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom, Myelopathie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie, Dysästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Zittern, Dysgeusie, Hypogeusie, Parosmie.

Schwangerschaft: vorzeitige Arbeit.

Psychiatrisch: Verwirrungszustand.

Nieren und Harn: Nierenversagen, tubuläre Nierenerkrankung, Nierenfunktionsstörung, toxische Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung, Blasennekrose, Geschwüre der Blasenentzündung, Blasenkontraktur, Hämaturie, nephrogener Diabetes insipidus, atypische Harnblasenepithelzellen.

Fortpflanzungssystem: Unfruchtbarkeit, Ovarialversagen, Ovarialstörung, Amenorrhoe, Oligomenorrhoe, Hodenatrophie, Azoospermie, Oligospermie.

Atemwege: pulmonale venöse Verschlusskrankheit, akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Lungenerkrankung, die sich in Atemversagen (einschließlich tödlicher Folgen), obliterativer Bronchiolitis, organisierender Lungenentzündung, Alveolitis allergisch, Pneumonitis, Lungenblutung, Lungenhypertonie, Lungenedem, Pleuraerguss, Bronchospnoe, Hypoxie, Husten, Nas.

Haut und subkutanes Gewebe: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Palmar-Plantar-Erythrodysästhesiesyndrom, Strahlungsrückrufdermatitis, toxischer Hautausschlag, Urtikaria, Dermatitis, Blase, Juckreiz, Erythem, Nagelstörung, Gesichtsschwellung, Hyperhidrose.

Tumorlysesyndrom: Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Cyclophosphamid bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren ein Tumor-Lysesyndrom und eine Hyperurikämie induzieren.

Gefäß: Lungenembolie, Venenthrombose, Vaskulitis, periphere Ischämie, Bluthochdruck, Hypotonie, Spülung, Hitzewallung.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen Cyclophosphamid bekannt.

Eine Überdosierung sollte mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden, einschließlich einer angemessenen Behandlung für gleichzeitige Infektionen, Myelosuppression oder Herztoxizität, falls diese auftreten sollten.

Schwerwiegende Folgen einer Überdosierung sind Manifestationen dosisabhängiger Toxizitäten wie Myelosuppression, Urotoxizität, Kardiotoxizität (einschließlich Herzversagen), venöser Verschlusskrankheit und Stomatitis.

Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, sollten engmaschig auf die Entwicklung von Toxizitäten und insbesondere auf hämatologische Toxizität überwacht werden.

Cryofaxol (Cyclophosphamid) und seine Metaboliten sind dialyzierbar. Daher ist eine schnelle Hämodialyse angezeigt, wenn eine Selbstmord- oder versehentliche Überdosierung oder Vergiftung behandelt wird.

Eine Blasenentzündungsprophylaxe mit Mesna kann hilfreich sein, um urotoxische Wirkungen bei einer Überdosierung mit Cyclophosphamid zu verhindern oder zu begrenzen.

Cryofaxol (Cyclophosphamid) wird hauptsächlich in der Leber durch ein mikrosomales Oxidase-System mit gemischter Funktion zu aktiven alkylierenden Metaboliten biotransformiert. Diese Metaboliten stören das Wachstum anfälliger schnell proliferierender bösartiger Zellen.

Nach intravenöser Verabreichung liegt die Eliminationshalbwertszeit (t ½) zwischen 3 und 12 Stunden bei Gesamtwerten der Körperclearance (CL) von 4 bis 5,6 l / h. Die Pharmakokinetik ist über den klinisch verwendeten Dosisbereich linear. Wenn Cyclophosphamid über eine Infusion von 90 Minuten mit 4,0 g / m² verabreicht wurde, beschreibt die sättigbare Elimination parallel zur renalen Elimination erster Ordnung die Kinetik des Arzneimittels.

Absorption

Nach oraler Verabreichung traten Spitzenkonzentrationen von Cyclophosphamid nach einer Stunde auf. Die Fläche unter dem Kurvenverhältnis für das Arzneimittel nach oraler und IV-Verabreichung (AUCpo: AUCiv) lag zwischen 0,87 und 0,96.

Verteilung

Ungefähr 20% von Cyclophosphamid sind proteingebunden, ohne dosisabhängige Änderungen. Einige Metaboliten sind proteingebunden in einem Ausmaß von mehr als 60%. Das Verteilungsvolumen entspricht in etwa dem gesamten Körperwasser (30 bis 50 l).

Stoffwechsel

Die Leber ist die Hauptstelle für die Aktivierung von Cyclophosphamid. Ungefähr 75% der verabreichten Dosis von Cyclophosphamid werden durch hepatische mikrosomale Cytochrom P450 aktiviert, einschließlich CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 und 2C19, wobei 2B6 die höchste 4-Hydroxylase-Aktivität aufweist. Cyclophosphamid wird unter Bildung von 4-Hydroxycyclophosphamid aktiviert, das im Gleichgewicht mit seinem ringoffenen Tautomeraldophosphamid steht. 4-Hydroxycyclophosphamid und Aldophosphamid können durch Aldehyddehydrogenasen oxidiert werden, um die inaktiven Metaboliten 4-Ketocyclosphamid bzw. Carboxyphosphamid zu bilden. Aldophosphamid kann eine β-Eliminierung erfahren, um aktive Metaboliten wie Phosphoramidsenf und Acrolein zu bilden. Diese spontane Umwandlung kann durch Albumin und andere Proteine katalysiert werden. Weniger als 5% von Cyclophosphamid können durch Oxidation der Seitenkette direkt entgiftet werden, was zur Bildung inaktiver Metaboliten 2-Deglorethylcyclophosphamid führt. Bei hohen Dosen wird der durch 4-Hydroxylierung gelöschte Anteil der Ausgangsverbindung verringert, was bei Patienten zu einer nichtlinearen Elimination von Cyclophosphamid führt. Cyclophosphamid scheint seinen eigenen Stoffwechsel zu induzieren. Die automatische Induktion führt zu einer Erhöhung der Gesamtclearance, einer erhöhten Bildung von 4-Hydroxyl-Metaboliten und verkürzten t1 / 2-Werten nach wiederholter Verabreichung im Abstand von 12 bis 24 Stunden.

Beseitigung

Cyclophosphamid wird hauptsächlich als Metaboliten ausgeschieden. 10 bis 20% werden unverändert im Urin ausgeschieden und 4% werden nach intravenöser Verabreichung in die Galle ausgeschieden.