Bonsity

Behandlung von Frauen nach der Menopause mit Osteoporose mit hohem Frakturrisiko

BONSITY ist zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Osteoporose mit hohem Frakturrisiko indiziert, definiert als eine Vorgeschichte osteoporotischer Frakturen, multiple Risikofaktoren für Frakturen oder Patienten, die versagt haben oder gegenüber anderen verfügbaren Osteoporosetherapien intolerant sind. Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose verringert BONSITY das Risiko von Wirbel- und Nichtvertebralfrakturen .

Zunahme der Knochenmasse bei Männern mit primärer oder hypogonadischer Osteoporose mit hohem Frakturrisiko

BONSITY ist angezeigt, um die Knochenmasse bei Männern mit primärer oder hypogonadischer Osteoporose mit hohem Frakturrisiko zu erhöhen, definiert als eine Vorgeschichte osteoporotischer Frakturen, multiple Risikofaktoren für Frakturen oder Patienten, die versagt haben oder gegenüber anderen verfügbaren Osteoporosetherapien nicht intolerant sind .

Behandlung von Männern und Frauen mit Glucocorticoid-induzierter Osteoporose mit hohem Frakturrisiko

BONSITY ist zur Behandlung von Männern und Frauen mit Osteoporose im Zusammenhang mit einer anhaltenden systemischen Glucocorticoid-Therapie indiziert (Tagesdosis entsprechend 5 mg oder mehr Prednison) mit hohem Frakturrisiko, definiert als eine Geschichte osteoporotischer Fraktur, mehrere Risikofaktoren für Frakturen, oder Patienten, die versagt haben oder eine andere verfügbare Osteoporosetherapie nicht vertragen .

Behandlung von Frauen nach der Menopause mit Osteoporose mit hohem Frakturrisiko

Die empfohlene Dosis beträgt 20 µg einmal täglich subkutan.

Zunahme der Knochenmasse bei Männern mit primärer oder hypogonadischer Osteoporose mit hohem Frakturrisiko

Die empfohlene Dosis beträgt 20 µg einmal täglich subkutan.

Behandlung von Männern und Frauen mit Glucocorticoid-induzierter Osteoporose mit hohem Frakturrisiko

Die empfohlene Dosis beträgt 20 µg einmal täglich subkutan.

Verwaltung

• BONSITY sollte als subkutane Injektion in den Oberschenkel oder die Bauchdecke verabreicht werden. Es liegen keine Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit der intravenösen oder intramuskulären Injektion von BONSITY vor
• BONSITY sollte zunächst unter Umständen verabreicht werden, unter denen der Patient sitzen oder sich hinlegen kann, wenn Symptome einer orthostatischen Hypotonie auftreten .
• Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. BONSITY ist eine klare und farblose Flüssigkeit. Nicht verwenden, wenn feste Partikel auftreten oder wenn die Lösung trüb oder gefärbt ist.
• Patienten und Betreuer, die BONSITY verabreichen, sollten von einem qualifizierten medizinischen Fachpersonal eine angemessene Schulung und Anleitung zur ordnungsgemäßen Verwendung des BONSITY-Abgabegeräts erhalten .

Behandlungsdauer

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teriparatid wurde nach 2 Jahren Behandlung nicht mehr bewertet. Folglich wird die Anwendung des Arzneimittels für mehr als 2 Jahre während des Lebens eines Patienten nicht empfohlen.

BONSITY ist bei Patienten mit: kontraindiziert

• Überempfindlichkeit gegen Teriparatid oder einen seiner Hilfsstoffe. Zu den Reaktionen gehörten Angioödeme und Anaphylaxie .

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Osteosarkom

Bei männlichen und weiblichen Ratten verursachte Teriparatid einen Anstieg der Inzidenz von Osteosarkomen (einem bösartigen Knochentumor), der von Dosis und Behandlungsdauer abhängig war . BONSITY sollte nicht bei Patienten mit erhöhtem Osteosarkomrisiko zu Studienbeginn verschrieben werden.

Diese beinhalten:

• Paget-Krankheit des Knochens. Unerklärliche Erhöhungen der alkalischen Phosphatase können auf die Knochenerkrankung von Paget hinweisen.
• Pädiatrische und junge erwachsene Patienten mit offenen Epiphysen.
• Vorherige externe Strahlentherapie mit dem Skelett oder Implantatstrahlung.

Behandlungsdauer

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teriparatid wurde nach 2 Jahren Behandlung nicht mehr bewertet. Folglich wird die Anwendung des Arzneimittels für mehr als 2 Jahre während der Lebensdauer eines Patienten nicht empfohlen.

Knochenmetastasen und Skelettmalignitäten

Patienten mit Knochenmetastasen oder Skelettmalignitäten in der Vorgeschichte sollten nicht mit BONSITY behandelt werden

Stoffwechselknochenkrankheiten

Patienten mit anderen metabolischen Knochenerkrankungen als Osteoporose sollten nicht mit BONSITY behandelt werden

Hyperkalzämie und hyperkalzämische Störungen

Teriparatid wurde bei Patienten mit vorbestehender Hyperkalzämie nicht untersucht. Diese Patienten sollten wegen der Möglichkeit einer Verschlimmerung der Hyperkalzämie nicht mit Teriparatid behandelt werden. Patienten mit einer zugrunde liegenden hyperkalzämischen Störung wie primärem Hyperparathyreoidismus sollten nicht mit BONSITY behandelt werden

Urolithiasis oder bereits vorhandene Hypercalciurie

In klinischen Studien war die Häufigkeit von Urolithiasis bei Patienten, die mit Teriparatid und Placebo behandelt wurden, ähnlich. Teriparatid wurde jedoch bei Patienten mit aktiver Urolithiasis nicht untersucht. Bei Verdacht auf aktive Urolithiasis oder vorbestehende Hypercalciurie sollte die Messung der Kalziumausscheidung im Urin in Betracht gezogen werden. BONSITY sollte bei Patienten mit aktiver oder kürzlich aufgetretener Urolithiasis mit Vorsicht angewendet werden, da diese Erkrankung möglicherweise verschlimmert werden kann.

Orthostatische Hypotonie

BONSITY sollte zunächst unter Umständen verabreicht werden, unter denen der Patient sitzen oder sich hinlegen kann, wenn Symptome einer orthostatischen Hypotonie auftreten. In kurzfristigen klinischen pharmakologischen Studien mit Teriparatid wurden bei 5% der Patienten vorübergehende Episoden symptomatischer orthostatischer Hypotonie beobachtet. In der Regel begann ein Ereignis innerhalb von 4 Stunden nach der Dosierung und löste sich spontan innerhalb weniger Minuten bis einiger Stunden auf. Wenn eine vorübergehende orthostatische Hypotonie auftrat, trat sie innerhalb der ersten verschiedenen Dosen auf, wurde durch Platzieren der Person in einer liegenden Position gelindert und schloss eine weitere Behandlung nicht aus.

Arzneimittelwechselwirkungen

Hyperkalzämie kann Patienten für Digitalis-Toxizität prädisponieren. Da Teriparatid das Serumcalcium vorübergehend erhöht, sollten Patienten, die Digoxin erhalten, BONSITY mit Vorsicht anwenden .

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide und Benutzerhandbuch) zu lesen.

Mögliches Osteosarkomrisiko

Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass Teriparatid bei Ratten eine Zunahme der Inzidenz von Osteosarkomen (einem bösartigen Knochentumor) verursachte, die von Dosis und Behandlungsdauer abhing.

Orthostatische Hypotonie

BONSITY sollte zunächst unter Umständen verabreicht werden, unter denen sich der Patient sofort hinsetzen oder hinlegen kann, wenn Symptome auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, dass sie sich sitzen oder hinlegen sollten, bis die Symptome besser werden, wenn sie sich benommen fühlen oder nach der Injektion Herzklopfen haben. Wenn die Symptome anhalten oder sich verschlimmern, sollten die Patienten angewiesen werden, vor der weiteren Behandlung einen Arzt zu konsultieren .

Hyperkalzämie

Obwohl in klinischen Studien keine symptomatische Hyperkalzämie beobachtet wurde, sollten Ärzte Patienten, die BONSITY einnehmen, anweisen, sich an einen Arzt zu wenden, wenn sie anhaltende Symptome einer Hyperkalzämie entwickeln (z.Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Lethargie, Muskelschwäche).

Andere Osteoporose-Behandlungsmodalitäten

Die Patienten sollten über die Rolle von zusätzlichem Kalzium und / oder Vitamin D, belastender Bewegung und Modifikation bestimmter Verhaltensfaktoren wie Zigarettenrauchen und / oder Alkoholkonsum informiert werden.

Verwendung des Liefergeräts (Stift)

Patienten und Betreuer, die BONSITY verabreichen, sollten angewiesen werden, wie das Liefergerät ordnungsgemäß verwendet werden soll (siehe Benutzerhandbuch), Nadeln ordnungsgemäß entsorgen und angewiesen werden, ihr Entbindungsgerät nicht mit anderen Patienten zu teilen. Der Inhalt des Liefergeräts sollte NICHT auf eine Spritze übertragen werden.

Jedes BONSITY-Liefergerät kann bis zu 28 Tage lang verwendet werden, einschließlich der ersten Injektion vom Liefergerät. Entsorgen Sie das BONSITY-Liefergerät nach Ablauf der 28-tägigen Nutzungsdauer, auch wenn es noch eine nicht verwendete Lösung enthält.

Verfügbarkeit von Medikamentenhandbuch und Benutzerhandbuch

Patienten sollten das lesen Medikamentenhandbuch und Liefergerät (Stift) Benutzerhandbuch bevor Sie mit der Therapie mit BONSITY beginnen und sie jedes Mal erneut lesen, wenn das Rezept erneuert wird. Die Patienten müssen die Anweisungen im BONSITY-Abgabegerät verstehen und befolgen Benutzerhandbuch.

Andernfalls kann eine ungenaue Dosierung erfolgen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Bei Fischer 344-Ratten wurden zwei Kanzerogenitäts-Bioassays durchgeführt. In der ersten Studie erhielten männliche und weibliche Ratten ab dem 2. Lebensmonat 24 Monate lang tägliche subkutane Teriparatid-Injektionen von 5, 30 oder 75 µg / kg / Tag. Diese Dosen führten zu systemischen Expositionen, die 3, 20 bzw. 60-mal höher waren als die beim Menschen nach einer subkutanen Dosis von 20 µg beobachtete systemische Exposition (basierend auf dem AUC-Vergleich). Die Behandlung mit Teriparatid führte bei männlichen und weiblichen Ratten zu einem deutlichen dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von Osteosarkomen, einem seltenen bösartigen Knochentumor. Osteosarkome wurden bei allen Dosen beobachtet und die Inzidenz erreichte in den hochdosierten Gruppen 40% bis 50%. Teriparatid verursachte auch einen dosisabhängigen Anstieg des Osteoblastoms und des Osteoms bei beiden Geschlechtern. Bei unbehandelten Kontrollratten wurden keine Osteosarkome, Osteoblastome oder Osteome beobachtet. Die Knochentumoren bei Ratten traten in Verbindung mit einem starken Anstieg der Knochenmasse und der fokalen Osteoblastenhyperplasie auf.

Die zweite 2-Jahres-Studie wurde durchgeführt, um die Auswirkung der Behandlungsdauer und des Tieralters auf die Entwicklung von Knochentumoren zu bestimmen. Weibliche Ratten wurden für verschiedene Zeiträume zwischen 2 und 26 Monaten mit subkutanen Dosen von 5 und 30 µg / kg behandelt (entspricht dem 3- und 20-fachen der Exposition des Menschen bei einer Dosis von 20 µg, basierend auf dem AUC-Vergleich). Die Studie zeigte, dass das Auftreten von Osteosarkomen, Osteoblastomen und Osteomen von der Dosis und der Expositionsdauer abhängt. Knochentumoren wurden beobachtet, wenn unreife 2 Monate alte Ratten 24 Monate lang mit 30 µg / kg / Tag oder 6 Monate lang mit 5 oder 30 µg / kg / Tag behandelt wurden. Knochentumoren wurden auch beobachtet, wenn reife 6 Monate alte Ratten 6 oder 20 Monate lang mit 30 µg / kg / Tag behandelt wurden. Tumore wurden nicht nachgewiesen, wenn reife 6 Monate alte Ratten 6 oder 20 Monate lang mit 5 µg / kg / Tag behandelt wurden. Die Ergebnisse zeigten keinen Unterschied in der Anfälligkeit für Knochentumorbildung im Zusammenhang mit der Behandlung mit Teriparatid zwischen reifen und unreifen Ratten.

Die Relevanz dieser Tierbefunde für den Menschen ist ungewiss.

Mutagenese

Teriparatid war in keinem der folgenden Testsysteme genotoxisch: der Ames-Test auf bakterielle Mutagenese; der Maus-Lymphom-Assay auf Säugetierzellmutation; der Chromosomenaberrationstest in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters mit und ohne metabolische Aktivierung; und die in vivo Mikronukleus-Test bei Mäusen.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei männlichen und weiblichen Ratten, denen vor der Paarung subkutane Teriparatiddosen von 30, 100 oder 300 µg / kg / Tag verabreicht wurden, und bei Frauen, die bis zur Schwangerschaft fortfahren, wurden keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet. Tag 6 (16- bis 160-fache der menschlichen Dosis von 20 µg) basierend auf der Oberfläche, mcg / m²).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es liegen keine Daten zur BONSITY-Anwendung bei schwangeren Frauen vor, um das drogenassoziierte Risiko schwerer Geburtsfehler, Fehlgeburten oder nachteiliger mütterlicher oder fetaler Ergebnisse zu bewerten. Erwägen Sie, BONSITY abzubrechen, wenn eine Schwangerschaft erkannt wird.

In Tierreproduktionsstudien erhöhte Teriparatid die Skelettabweichungen und -schwankungen bei Mausnachkommen bei subkutanen Dosen, die mehr als dem 60-fachen der empfohlenen Tagesdosis von 20 µg beim Menschen entsprechen (basierend auf der Körperoberfläche, µg / m)²) und erzeugte eine leichte Wachstumsverzögerung und eine verringerte motorische Aktivität bei Rattennachkommen in subkutanen Dosen, die mehr als dem 120-fachen der menschlichen Dosis entsprechen .

Das Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Das Hintergrundrisiko in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung für schwere Geburtsfehler beträgt 2% bis 4% und für Fehlgeburten 15% bis 20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

In Tierreproduktionsstudien erhielten trächtige Mäuse Teriparatid während der Organogenese in subkutanen Dosen, die das 8- bis 267-fache der menschlichen Dosis betrugen (basierend auf der Körperoberfläche, mcg / m)²). Bei Dosen ≥ 60-mal so viel wie beim Menschen zeigten die Feten eine erhöhte Inzidenz von Skelettabweichungen oder -variationen (unterbrochene Rippe, zusätzlicher Wirbel oder Rippe). Wenn trächtige Ratten während der Organogenese in subkutanen Dosen, die das 16- bis 540-fache der menschlichen Dosis betrugen, subkutanes Teriparatid erhielten, zeigten die Feten keine abnormalen Befunde.

In einer perinatalen / postnatalen Studie an trächtigen Ratten, die durch Laktation subkutan von der Organogenese dosiert wurden, wurde bei weiblichen Nachkommen eine leichte Wachstumsverzögerung bei Dosen beobachtet, die ≥ 120-mal so hoch waren wie die menschliche Dosis. Bei mütterlichen Dosen von 540-facher menschlicher Dosis wurden leichte Wachstumsverzögerungen bei männlichen Nachkommen und eine verringerte motorische Aktivität sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Nachkommen beobachtet. Bei Mäusen oder Ratten gab es keine entwicklungsbedingten oder reproduktiven Wirkungen in Dosen, die 8- bzw. 16-mal so hoch waren wie die menschliche Dosis.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es ist nicht bekannt, ob Teriparatid in die Muttermilch übergeht, die Muttermilchproduktion beeinflusst oder Auswirkungen auf das gestillte Kind hat.

Informieren Sie die Patienten aufgrund des in Tierversuchen mit Teriparatid gezeigten Osteosarkompotentials, dass das Stillen während der Behandlung mit BONSITY nicht empfohlen wird .

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teriparatid wurde in keiner pädiatrischen Population nachgewiesen. BONSITY sollte nicht bei Patienten mit erhöhtem Osteosarkomrisiko zu Studienbeginn verschrieben werden, zu denen pädiatrische und junge erwachsene Patienten mit offenen Epiphysen gehören. Daher ist BONSITY nicht zur Anwendung bei pädiatrischen oder jungen erwachsenen Patienten mit offenen Epiphysen indiziert .

Geriatrische Anwendung

Von den Patienten, die Teriparatid in der Osteoporose-Studie von 1637 postmenopausalen Frauen erhielten, waren 75% 65 Jahre und älter und 23% 75 Jahre und älter. Von den Patienten, die Teriparatid in der Osteoporose-Studie mit 437 Männern erhielten, waren 39% 65 Jahre und älter und 13% waren 75 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt .

Nierenfunktionsstörung

Bei 5 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml / min) sind AUC und T_1/2 Teriparatid waren um 73% bzw. 77% erhöht. Die maximale Serumkonzentration von Teriparatid war nicht erhöht .

Digoxin

Eine einzelne Teriparatid-Dosis veränderte die Wirkung von Digoxin auf das systolische Zeitintervall nicht (vom elektrokardiographischen Q-Wellen-Einsetzen bis zum Aortenklappenverschluss, ein Maß für den Calcium11413-vermittelten Herzeffekt von Digoxin). Da Teriparatid jedoch vorübergehend das Serumcalcium erhöhen kann, sollte BONSITY bei Patienten, die Digoxin einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden .

Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige Anwendung von 25 mg Hydrochlorothiazid mit Teriparatid hatte keinen Einfluss auf die Serumcalciumreaktion auf 40 µg Teriparatid. Die Wirkung der gleichzeitigen Anwendung einer höheren Dosis von Hydrochlorothiazid mit Teriparatid auf die Serumcalciumspiegel wurde nicht untersucht .

Furosemid

Gleichzeitige Anwendung von intravenösem Furosemid (20 bis 100 mg) mit Teriparatid 40 µg bei gesunden Menschen und Patienten mit milden, mäßig, oder schwere Nierenfunktionsstörung (CrCl 13 bis 72 ml / min) führte zu einem geringen Anstieg des Serumcalciums (2%) und 24-Stunden-Urincalcium (37%) Reaktionen auf Teriparatid, die klinisch nicht wichtig zu sein schienen .

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Behandlung von Osteoporose bei Männern und Frauen nach der Menopause

Die Sicherheit von Teriparatid bei der Behandlung von Osteoporose bei Männern und Frauen nach der Menopause wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit 1382 Patienten (21% Männer, 79% Frauen) im Alter von 28 bis 86 Jahren (Mittelwert 67 Jahre) bewertet. . Die mediane Dauer der Studien betrug 11 Monate für Männer und 19 Monate für Frauen, wobei 691 Patienten Teriparatid und 691 Patienten Placebo ausgesetzt waren. Alle Patienten erhielten 1000 mg Kalzium plus mindestens 400 IE Vitamin D-Supplementierung pro Tag.

Die Inzidenz aller Ursachen Mortalität betrug 1% in der Teriparatidgruppe und 1% in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug 16% bei Teriparatid-Patienten und 19% bei Placebo-Patienten. Ein frühzeitiges Absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse trat bei 7% der Teriparatid-Patienten und 6% der Placebo-Patienten auf.

In Tabelle 1 sind unerwünschte Ereignisse aus den beiden Hauptstudien zur Osteoporose bei Männern und Frauen nach der Menopause aufgeführt, die bei ≥ 2% der mit Teriparatid behandelten und häufiger als mit Placebo behandelten Patienten auftraten.

Tabelle 1. Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die von mindestens 2% der mit Teriparatid behandelten Patienten und bei mehr mit Teriparatid behandelten Patienten als mit Placebo behandelten Patienten aus den beiden Haupt-Osteoporose-Studien bei Frauen und Männern gemeldet wurden (Nebenereignisse werden ohne Zuordnung der Kausalität gezeigt)

Laborergebnisse

Serum Calcium

Teriparatid erhöhte vorübergehend das Serumcalcium, wobei die maximale Wirkung ungefähr 4 bis 6 Stunden nach der Dosis beobachtet wurde. Serumcalcium, das mindestens 16 Stunden nach der Dosis gemessen wurde, unterschied sich nicht von den Vorbehandlungsniveaus. In klinischen Studien war die Häufigkeit von mindestens 1 Episode vorübergehender Hyperkalzämie in den 4 bis 6 Stunden nach der Verabreichung von Teriparatid von 2% der Frauen und keinem der mit Placebo behandelten Männer auf 11% der Frauen und 6% der mit Teriparatid behandelten Männer erhöht . Die Anzahl der mit Teriparatid behandelten Patienten, deren vorübergehende Hyperkalzämie bei aufeinanderfolgenden Messungen überprüft wurde, betrug 3% der Frauen und 1% der Männer.

Harnkalzium

Teriparatid erhöhte die Calciumausscheidung im Urin, aber die Häufigkeit von Hypercalciurie in klinischen Studien war bei Patienten, die mit Teriparatid und Placebo behandelt wurden, ähnlich .

Serum-Uric-Säure

Teriparatid erhöhte die Serumharnsäurekonzentrationen. In klinischen Studien hatten 3% der Teriparatid-Patienten Serumharnsäurekonzentrationen über der Obergrenze des Normalwerts im Vergleich zu 1% der Placebo-Patienten. Die Hyperurikämie führte jedoch nicht zu einem Anstieg der Gicht, Arthralgie oder Urolithiasis.

Nierenfunktion

In klinischen Studien wurden keine klinisch wichtigen nachteiligen Niereneffekte beobachtet. Die Bewertungen umfassten die Kreatinin-Clearance; Messungen von Blutharnstoffstickstoff (BUN), Kreatinin und Elektrolyten im Serum; urinspezifisches Gewicht und pH; und Untersuchung des Urinsediments.

Studien bei Männern und Frauen mit Glucocorticoid-induzierter Osteoporose

Die Sicherheit von Teriparatid bei der Behandlung von Männern und Frauen mit Glucocorticoid-induzierter Osteoporose wurde randomisiert bewertet, doppelblind, aktiv kontrollierte Studie mit 428 Patienten (19% Männer, 81% Frauen) im Alter von 22 bis 89 Jahren (bedeuten 57 Jahre) mindestens 3 Monate lang mit ≥ 5 mg Prednison pro Tag oder einem Äquivalent behandelt. Die Dauer der Studie betrug 18 Monate, wobei 214 Patienten Teriparatid ausgesetzt waren und 214 Patienten oralem täglichen Bisphosphonat ausgesetzt waren (aktive Kontrolle). Alle Patienten erhielten 1000 mg Kalzium plus 800 IE Vitamin D-Supplementierung pro Tag.

Die Inzidenz aller Ursachen Mortalität betrug 4% in der Teriparatidgruppe und 6% in der aktiven Kontrollgruppe. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug 21% bei Teriparatid-Patienten und 18% bei aktiven Kontrollpatienten und umfasste eine Lungenentzündung (3% Teriparatid, 1% aktive Kontrolle). Ein frühes Absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse trat bei 15% der Teriparatid-Patienten und 12% der aktiven Kontrollpatienten auf und beinhaltete Schwindel (2% Teriparatid, 0% aktive Kontrolle).

Unerwünschte Ereignisse, die bei einer höheren Inzidenz in der Teriparatidgruppe und mit mindestens 2% Unterschied bei mit Teriparatid behandelten Patienten im Vergleich zu mit aktiver Kontrolle behandelten Patienten berichtet wurden, waren: Übelkeit (14%, 7%) Gastritis (7%, 3%) Lungenentzündung (6%, 3%) Atemnot (6%, 3%) Schlaflosigkeit (5%, 1%) Angst (4%, 1%) und Herpes zoster (3%, 1%) beziehungsweise.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Teriparatid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

• Osteosarkom: Fälle von Knochentumor und Osteosarkom wurden in der Zeit nach dem Inverkehrbringen selten gemeldet. Die Kausalität der Verwendung von Teriparatid ist unklar. Langzeitstudien zur Überwachung von Osteosarkomen laufen .
• Hyperkalzämie: Bei Verwendung von Teriparatid wurde über eine Hyperkalzämie von mehr als 13,0 mg / dl berichtet.

Unerwünschte Ereignisse, die seit der Markteinführung gemeldet wurden und zeitlich (aber nicht unbedingt kausal) mit der Teriparatid-Therapie zusammenhängen, umfassen Folgendes:

• Allergische Reaktionen: Anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeit des Arzneimittels, Angioödem, Urtikaria
• Untersuchungen: Hyperurikämie
• Atmungssystem: Akute Atemnot, Brustschmerzen
• Bewegungsapparat: Muskelkrämpfe des Beins oder des Rückens
• Andere: Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellung und Blutergüsse; orofaziales Ödem

Immunogenität

Wie bei allen Peptiden besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz der Positivität von Antikörpern (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich Assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikamente und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Teriparatid in der nachstehend beschriebenen Studie mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder mit anderen Teriparatidprodukten irreführend sein.

Das Immunogenitätsprofil von BONSITY wurde in einer 24-wöchigen randomisierten Studie bewertet, in der die Wirkungen von BONSITY 20 µg täglich mit einem anderen Teriparatidprodukt von 20 µg täglich verglichen wurden. In dieser Studie hatten 2,2% (2/90) Probanden, die BONSITY erhielten, und 2,2% (2/91) Probanden, die das andere Teriparatidprodukt erhielten, nachweisbare Antikörper gegen Teriparatid, und einer der beiden mit BONSITY behandelten Patienten entwickelte neutralisierende Antikörper gegen Teriparatid.

Vorfälle einer Überdosierung beim Menschen wurden in klinischen Studien nicht berichtet. Teriparatid wurde 6 Wochen lang in Einzeldosen von bis zu 100 µg und in wiederholten Dosen von bis zu 60 µg / Tag verabreicht. Zu den möglichen Auswirkungen einer Überdosierung gehören eine verzögerte hyperkalzämische Wirkung und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie. Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Kopfschmerzen können ebenfalls auftreten.

In spontanen Berichten nach dem Inverkehrbringen gab es Fälle von Medikationsfehlern, bei denen der gesamte Inhalt (bis zu 800 µg) des Teriparatid-Abgabegeräts (Stift) als Einzeldosis verabreicht wurde. Zu den gemeldeten vorübergehenden Ereignissen gehörten Übelkeit, Schwäche / Lethargie und Hypotonie. In einigen Fällen traten aufgrund der Überdosierung keine unerwünschten Ereignisse auf. Es wurden keine mit einer Überdosierung verbundenen Todesfälle gemeldet.

Überdosierungsmanagement

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Teriparatid. Die Behandlung einer vermuteten Überdosierung sollte das Absetzen von BONSITY, die Überwachung von Serumcalcium und Phosphor sowie die Umsetzung geeigneter unterstützender Maßnahmen wie Flüssigkeitszufuhr umfassen.

Wirkmechanismus

Endogenes 84-Aminosäure-Aspathreoidhormon (PTH) ist der primäre Regulator des Calcium- und Phosphatstoffwechsels in Knochen und Niere. Physiologische Wirkungen von PTH umfassen die Regulierung des Knochenstoffwechsels, die renale tubuläre Reabsorption von Calcium und Phosphat sowie die intestinale Calciumabsorption. Die biologischen Wirkungen von PTH und Teriparatid werden durch Bindung an spezifische hochaffine Zelloberflächenrezeptoren vermittelt. Teriparatid und die 34 N-terminalen Aminosäuren von PTH binden mit derselben Affinität an diese Rezeptoren und haben die gleichen physiologischen Wirkungen auf Knochen und Niere. Es wird nicht erwartet, dass sich Teriparatid im Knochen oder in anderen Geweben ansammelt.

Die Skeletteffekte von Teriparatid hängen vom Muster der systemischen Exposition ab. Die einmal tägliche Verabreichung von Teriparatid stimuliert die neue Knochenbildung auf trabekulären und kortikalen (periostalen und / oder endostealen) Knochenoberflächen durch bevorzugte Stimulation der osteoblastischen Aktivität gegenüber der osteoklastischen Aktivität. In Affenstudien verbesserte Teriparatid die trabekuläre Mikroarchitektur und erhöhte die Knochenmasse und -stärke, indem es die neue Knochenbildung sowohl im stichhaltigen als auch im kortikalen Knochen stimulierte. Beim Menschen manifestieren sich die anabolen Wirkungen von Teriparatid als Zunahme der Skelettmasse, als Zunahme der Marker für Knochenbildung und Resorption und als Zunahme der Knochenstärke. Im Gegensatz dazu kann ein kontinuierlicher Überschuss an endogener PTH, wie er bei Hyperparathyreoidismus auftritt, das Skelett schädigen, da die Knochenresorption stärker stimuliert werden kann als die Knochenbildung.

Pharmakodynamik

Pharmakodynamik bei Männern und postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

Auswirkungen auf den Mineralstoffwechsel

Teriparatid beeinflusst den Calcium- und Phosphorstoffwechsel in einem Muster, das mit den bekannten Wirkungen der endogenen PTH (z.erhöht das Serumcalcium und verringert den Serumphosphor).

Serumcalciumkonzentrationen

Wenn Teriparatid 20 µg einmal täglich verabreicht wird, steigt die Serumcalciumkonzentration vorübergehend an, beginnend ungefähr 2 Stunden nach der Dosierung und Erreichen einer maximalen Konzentration zwischen 4 und 6 Stunden (medianer Anstieg, 0,4 mg / dl). Die Serumcalciumkonzentration beginnt ungefähr 6 Stunden nach der Dosierung abzunehmen und kehrt nach jeder Dosis um 16 bis 24 Stunden zum Ausgangswert zurück.

In einer klinischen Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose betrug die mittlere maximale Serumcalciumkonzentration, die 4 bis 6 Stunden nach Dosierung von Teriparatid (Teriparatid 20 µg) gemessen wurde, nach 12 Monaten 2,42 mmol / l (9,68 mg / dl). Das maximale Serumcalcium blieb bei> 99% der Frauen bei jedem Besuch unter 2,76 mmol / l (11,0 mg / dl). Eine anhaltende Hyperkalzämie wurde nicht beobachtet.

In dieser Studie hatten 11,1% der mit Teriparatid behandelten Frauen mindestens 1 Serumcalciumwert über der Obergrenze des Normalwerts (2,64 mmol / l (10,6 mg / dl)) im Vergleich zu 1,5% der mit Placebo behandelten Frauen. Der Prozentsatz der mit Teriparatid behandelten Frauen, deren Serumcalcium bei aufeinanderfolgenden 4- bis 6-Stunden-Messungen nach der Dosis über der Obergrenze des Normalwerts lag, betrug 3,0% im Vergleich zu 0,2% der mit Placebo behandelten Frauen. Bei diesen Frauen wurden Kalziumpräparate und / oder Teriparatiddosen reduziert. Der Zeitpunkt dieser Dosisreduktionen lag im Ermessen des Prüfers. Die Dosisanpassung von Teriparatid wurde in unterschiedlichen Intervallen nach der ersten Beobachtung eines erhöhten Serumcalciums (Median 21 Wochen) vorgenommen. In diesen Intervallen gab es keine Hinweise auf einen fortschreitenden Anstieg des Serumcalciums.

In einer klinischen Studie an Männern mit primärer oder hypogonadischer Osteoporose waren die Auswirkungen auf das Serumcalcium ähnlich wie bei Frauen nach der Menopause. Die mittlere maximale Serumcalciumkonzentration, die 4 bis 6 Stunden nach der Dosierung von Teriparatid gemessen wurde, betrug nach 12 Monaten 2,35 mmol / l (9,44 mg / dl). Das maximale Serumcalcium blieb bei 98% der Männer bei jedem Besuch unter 2,76 mmol / l (11,0 mg / dl). Eine anhaltende Hyperkalzämie wurde nicht beobachtet.

In dieser Studie hatten 6,0% der täglich mit Teriparatid behandelten Männer mindestens 1 Serumcalciumwert über der Obergrenze des Normalwerts (2,64 mmol / l (10,6 mg / dl)) im Vergleich zu keinem der mit Placebo behandelten Männer. Der Prozentsatz der mit Teriparatid behandelten Männer, deren Serumcalcium bei aufeinanderfolgenden Messungen über der Obergrenze des Normalwerts lag, betrug 1,3% (2 Männer), verglichen mit keinem der mit Placebo behandelten Männer. Obwohl Kalziumpräparate und / oder Teriparatid-Dosen bei diesen Männern hätten reduziert werden können, war nur die Kalziumergänzung reduziert .

In einer klinischen Studie an Frauen, die zuvor 18 bis 39 Monate mit Raloxifen (n = 26) oder Alendronat (n = 33) behandelt wurden, wurde das mittlere Serumcalcium> 12 Stunden nach der Teriparatid-Injektion um 0,09 bis 0,14 mmol / l (0,36 bis 0,56 mg / dl) nach 1 bis 1 bis 6. Von den mit Raloxifen vorbehandelten Frauen hatten 3 (11,5%) ein Serumcalcium> 2,76 mmol / l (11,0 mg / dl), und von den mit Alendronat vorbehandelten Frauen hatten 3 (9,1%) ein Serumcalcium> 2,76 mmol / l (11,0 mg / dl). Das höchste gemeldete Serumcalcium betrug 3,12 mmol / l (12,5 mg / dl). Keine der Frauen hatte Symptome einer Hyperkalzämie. In dieser Studie gab es keine Placebo-Kontrollen.

In der Studie an Patienten mit Glucocorticoid-induzierter Osteoporose waren die Wirkungen von Teriparatid auf Serumcalcium ähnlich wie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die keine Glucocorticoide einnahmen.

Urinkalkausscheidung

In einer klinischen Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die 1000 mg zusätzliches Kalzium und mindestens 400 IE Vitamin D erhielten, erhöhte das tägliche Teriparatid die Kalziumausscheidung im Urin. Die mittlere Urinausscheidung von Kalzium betrug 4,8 mmol / Tag (190 mg / Tag) nach 6 Monaten und 4,2 mmol / Tag (170 mg / Tag) nach 12 Monaten. Diese Werte waren 0,76 mmol / Tag (30 mg / Tag) bzw. 0,3 mmol / Tag (12 mg / Tag) höher als bei Frauen, die mit Placebo behandelt wurden. Die Inzidenz von Hypercalciurie (> 7,5 mmol Ca / Tag oder 300 mg / Tag) war bei Frauen, die mit Teriparatid oder Placebo behandelt wurden, ähnlich.

In einer klinischen Studie an Männern mit primärer oder hypogonadischer Osteoporose, die 1000 mg zusätzliches Kalzium und mindestens 400 IE Vitamin D erhielten, hatte das tägliche Teriparatid inkonsistente Auswirkungen auf die Kalziumausscheidung im Urin. Die mittlere Urinausscheidung von Kalzium betrug 5,6 mmol / Tag (220 mg / Tag) nach 1 Monat und 5,3 mmol / Tag (210 mg / Tag) nach 6 Monaten. Diese Werte waren 0,5 mmol / Tag (20 mg / Tag) höher bzw. 0,2 mmol / Tag (8,0 mg / Tag) niedriger als bei Männern, die mit Placebo behandelt wurden. Die Inzidenz von Hypercalciurie (> 7,5 mmol Ca / Tag oder 300 mg / Tag) war bei Männern, die mit Teriparatid oder Placebo behandelt wurden, ähnlich.

Phosphor und Vitamin D

In Einzeldosisstudien führte Teriparatid zu vorübergehender Phosphatur und einer leichten vorübergehenden Verringerung der Serumphosphorkonzentration. In klinischen Studien mit Teriparatid wurde jedoch keine Hypophosphatämie (<0,74 mmol / l oder 2,4 mg / dl) beobachtet.

In klinischen Studien mit täglichem Teriparatid war die mittlere Serumkonzentration von 1,25-Dihydroxyvitamin D nach 12 Monaten bei Frauen um 19% und bei Männern um 14% im Vergleich zum Ausgangswert erhöht. In der Placebogruppe nahm diese Konzentration bei Frauen um 2% ab und bei Männern um 5%. Die mittlere Serum-25-hydroxyvitamin-D-Konzentration nach 12 Monaten war bei Frauen um 19% und bei Männern um 10% im Vergleich zum Ausgangswert verringert. In der Placebogruppe blieb diese Konzentration bei Frauen unverändert und stieg bei Männern um 1%.

In der Studie an Patienten mit Glucocorticoid-induzierter Osteoporose waren die Wirkungen von Teriparatid auf Serumphosphor ähnlich wie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose ohne Einnahme von Glucocorticoiden.

Auswirkungen auf Markierungen des Knochenumsatzes

Die tägliche Verabreichung von Teriparatid an Männer und Frauen nach der Menopause mit Osteoporose in klinischen Studien stimulierte die Knochenbildung, wie eine Zunahme der Formationsmarker Serumknochenspezifische alkalische Phosphatase (BSAP) und Procollagen I-Carboxyterminalpropeptid (PICP) zeigt. In den ersten 12 Monaten der Behandlung lagen Daten zu biochemischen Markern des Knochenumsatzes vor. Die Spitzenkonzentrationen von PICP lagen nach einem Behandlungsmonat ungefähr 41% über dem Ausgangswert, gefolgt von einem Rückgang der Werte nahe dem Ausgangswert um 12 Monate. Die BSAP-Konzentrationen stiegen um 1 Monat nach der Behandlung und stiegen von 6 bis 12 Monaten langsamer an. Die maximalen BSAP-Erhöhungen lagen bei Frauen um 45% über dem Ausgangswert und bei Männern um 23%. Nach Absetzen der Therapie kehrten die BSAP-Konzentrationen zum Ausgangswert zurück. Die Zunahme der Formationsmarker ging mit einem sekundären Anstieg der Marker für die Knochenresorption einher: N-Telopeptid (NTX) und Desoxypyridinolin (DPD) im Urin, was mit der physiologischen Kopplung der Knochenbildung und Resorption beim Skelettumbau vereinbar ist. Die Veränderungen bei BSAP, NTX und DPD waren bei Männern geringer als bei Frauen, möglicherweise aufgrund der geringeren systemischen Exposition gegenüber Teriparatid bei Männern.

In der Studie an Patienten mit Glucocorticoid-induzierter Osteoporose waren die Wirkungen von Teriparatid auf Serummarker des Knochenumsatzes ähnlich wie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose ohne Einnahme von Glucocorticoiden.

Digoxin

In einer Studie mit 15 gesunden Menschen, denen Digoxin täglich im Steady-State verabreicht wurde, veränderte eine einzelne Teriparatid-Dosis die Wirkung von Digoxin auf das systolische Zeitintervall nicht (vom elektrokardiographischen Q-Wellen-Einsetzen bis zum Verschluss der Aortenklappe, ein Maß für Digoxins Kalzium). vermittelte Herzeffekt). Sporadische Fallberichte haben jedoch gezeigt, dass Hyperkalzämie Patienten für Digitalis-Toxizität prädisponieren kann. Da Teriparatid das Serumcalcium vorübergehend erhöhen kann, sollte BONSITY bei Patienten, die Digoxin einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden .

Hydrochlorothiazid

In einer Studie mit 20 gesunden Menschen hatte die gleichzeitige Anwendung von 25 mg Hydrochlorothiazid mit Teriparatid keinen Einfluss auf die Serumcalciumreaktion auf 40 µg Teriparatid. Die 24-Stunden-Urinausscheidung von Kalzium wurde um eine klinisch unwichtige Menge (15%) reduziert. Die Wirkung der gleichzeitigen Anwendung einer höheren Dosis von Hydrochlorothiazid mit Teriparatid auf die Serumcalciumspiegel wurde nicht untersucht .

Furosemid

In einer Studie von 9 gesunden Menschen und 17 Patienten mit milden, mäßig, oder schwere Nierenfunktionsstörung (CrCl 13 bis 72 ml / min) gleichzeitige Anwendung von intravenösem Furosemid (20 bis 100 mg) mit Teriparatid führten 40 µg zu einem geringen Anstieg des Serumcalciums (2%) und 24-Stunden-Urincalcium (37%) Reaktionen auf Teriparatid, die klinisch nicht wichtig zu sein schienen .

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Teriparatid nach einmaliger subkutaner Verabreichung von BONISTY bei Patienten mit Osteoporose sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2. Pharmakokinetische Parameter von Teriparatid nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 µg BONSITY

Absorption

Teriparatid wird nach subkutaner Injektion absorbiert; Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 95%, basierend auf gepoolten Daten aus Dosen von 20, 40 und 80 µg. Die Absorptions- und Eliminationsraten sind schnell. Das Peptid erreicht etwa 30 Minuten nach subkutaner Injektion einer 20-mcg-Dosis maximale Serumkonzentrationen und sinkt innerhalb von 3 Stunden auf nicht quantifizierbare Konzentrationen.

Verteilung

Die systemische Clearance von Teriparatid (ungefähr 62 l / h bei Frauen und 94 l / h bei Männern) übersteigt die Rate des normalen Leberplasmastroms, was sowohl mit der Leber- als auch mit der extrahepatischen Clearance vereinbar ist. Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Injektion beträgt ca. 0,12 l / kg. Die Halbwertszeit von Teriparatid im Serum beträgt 5 Minuten, wenn es durch intravenöse Injektion verabreicht wird. Die längere Halbwertszeit nach subkutaner Verabreichung spiegelt die Zeit wider, die für die Absorption von der Injektionsstelle erforderlich ist.

Beseitigung

Stoffwechsel und Ausscheidung

Mit Teriparatid wurden keine Stoffwechsel- oder Ausscheidungsstudien durchgeführt. Die Mechanismen des Metabolismus und der Elimination von PTH (1-34) und intaktem PTH wurden jedoch in der veröffentlichten Literatur ausführlich beschrieben. Es wird angenommen, dass der periphere Metabolismus von PTH durch unspezifische enzymatische Mechanismen in der Leber und anschließend durch Ausscheidung über die Nieren erfolgt.

Spezifische Populationen

Pädiatrische Patienten

Pharmakokinetische Daten bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor .

Geriatrische Patienten

Es wurden keine altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Teriparatid festgestellt (Bereich 31 bis 85 Jahre).

Geschlecht

Obwohl die systemische Exposition gegenüber Teriparatid bei Männern etwa 20 bis 30% niedriger war als bei Frauen, beträgt die empfohlene Dosis für beide Geschlechter 20 µg / Tag.

Rennen

Der Einfluss der Rasse wurde nicht bestimmt.

Nierenfunktionsstörung

Bei 11 Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance (CrCl) 30 bis 72 ml / min), denen eine Einzeldosis Teriparatid verabreicht wurde, wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede festgestellt. Bei 5 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml / min) sind AUC und T_1/2 Teriparatid waren um 73% bzw. 77% erhöht. Die maximale Serumkonzentration von Teriparatid war nicht erhöht. Bei Dialysepatienten wegen chronischer Niereninsuffizienz wurden keine Studien durchgeführt .

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt. .

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Mit Teriparatid wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie

In Einzeldosis-Nagetierstudien unter Verwendung einer subkutanen Injektion von Teriparatid wurde bei Ratten, denen Dosen von 1000 µg / kg (540-fache der menschlichen Dosis basierend auf der Oberfläche, µg / m) verabreicht wurden, keine Mortalität beobachtet²) oder in Mäusen, denen 10.000 µg / kg verabreicht wurden (2700-fache der menschlichen Dosis basierend auf der Oberfläche, µg / m²).

In einer Langzeitstudie wurden skelettreifen ovarektomierten weiblichen Affen (N = 30 pro Behandlungsgruppe) entweder tägliche subkutane Teriparatid-Injektionen von 5 µg / kg oder Vehikel verabreicht. Nach der 18-monatigen Behandlungsdauer wurden die Affen aus der Teriparatid-Behandlung entfernt und weitere 3 Jahre beobachtet. Die Dosis von 5 µg / kg führte zu systemischen Expositionen, die ungefähr 6-mal höher waren als die beim Menschen nach einer subkutanen Dosis von 20 µg (basierend auf dem AUC-Vergleich) beobachtete systemische Exposition. Knochentumoren wurden in der Studie bei keinem Affen durch radiologische oder histologische Bewertung nachgewiesen.

Klinische Studien

Behandlung von Osteoporose bei Frauen nach der Menopause

Die Sicherheit und Wirksamkeit von einmal täglichem Teriparatid, mittlere Exposition von 19 Monaten, wurde in einer doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten klinischen Studie mit 1637 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (Teriparatid 20 µg, n = 541) untersucht.

Alle Frauen erhielten 1000 mg Kalzium und mindestens 400 IE Vitamin D pro Tag. Basis- und Endpunkt-Wirbelsäulenradiographen wurden unter Verwendung der semiquantitativen Bewertung bewertet. Neunzig Prozent der Frauen in der Studie hatten zu Studienbeginn 1 oder mehr radiologisch diagnostizierte Wirbelkörperfrakturen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Auftreten neuer radiologisch diagnostizierter Wirbelkörperfrakturen, die als Änderungen der Höhe zuvor nicht deformierter Wirbel definiert wurden. Solche Frakturen sind nicht unbedingt symptomatisch.

Auswirkung auf Frakturinzidenz

Neue Wirbelfrakturen

Teriparatid reduzierte bei Einnahme von Kalzium und Vitamin D und im Vergleich zu Kalzium und Vitamin D allein das Risiko von 1 oder mehr neuen Wirbelkörperfrakturen von 14,3% der Frauen in der Placebogruppe auf 5,0% in der Teriparatidgruppe. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p <0,001); Die absolute Risikoreduktion betrug 9,3% und die relative Reduktion 65%. Teriparatid reduzierte wirksam das Risiko für Wirbelkörperfrakturen, unabhängig von Alter, Grundlinienrate des Knochenumsatzes oder Grundlinien-BMD .

Tabelle 3. Wirkung von Teriparatid auf das Risiko von Wirbelfrakturen bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

Neue nichtvertebrale osteoporotische Frakturen

Teriparatid reduzierte das Risiko einer nichtvertebralen Fraktur signifikant von 5,5% in der Placebogruppe auf 2,6% in der Teriparatidgruppe (p <0,05). Die absolute Risikominderung betrug 2,9% und die relative Verringerung 53%. Die Inzidenz neuer nichtvertebraler Frakturen in der Teriparatidgruppe im Vergleich zur Placebogruppe betrug Knöchel / Fuß (0,2%, 0,7%), Hüfte (0,2%, 0,7%), Humerus (0,4%, 0,4%). Becken (0%, 0,6%), Rippen (0,6%).

Der kumulative Prozentsatz der postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die neue nichtvertebrale Frakturen erlitten hatten, war bei Frauen, die mit Teriparatid behandelt wurden, niedriger als bei Frauen, die mit Placebo behandelt wurden .

Abbildung 1. Kumulativer Prozentsatz der postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die neue nichtvertebrale osteoporotische Frakturen erleiden

Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD)

Teriparatid erhöhte die BMD der Lendenwirbelsäule bei Frauen nach der Menopause mit Osteoporose. Statistisch signifikante Erhöhungen wurden nach 3 Monaten beobachtet und während des gesamten Behandlungszeitraums fortgesetzt. Frauen nach der Menopause mit Osteoporose, die mit Teriparatid behandelt wurden, hatten einen statistisch signifikanten Anstieg der BMD vom Ausgangswert bis zum Endpunkt an der Lendenwirbelsäule, dem Schenkelhals, der gesamten Hüfte und dem Gesamtkörper .

Tabelle 4. Mittlere prozentuale Veränderung der BMD von der Basislinie zum Endpunkt^a bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die mit Teriparatid oder Placebo für einen Median von 19 Monaten behandelt wurden

Die Behandlung mit Teriparatid erhöhte die BMD der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert bei 96% der behandelten Frauen nach der Menopause. Zweiundsiebzig Prozent der mit Teriparatid behandelten Patienten erreichten einen Anstieg der BMD der Wirbelsäule um mindestens 5%, und 44 Prozent gewannen 10% oder mehr.

Beide Behandlungsgruppen verloren während der Studie an Höhe. Die mittleren Abnahmen betrugen 3,61 bzw. 2,81 mm in der Placebo- bzw. Teriparatidgruppe.

Knochenhistologie

Die Auswirkungen von Teriparatid auf die Knochenhistologie wurden bei Iliakwappenbiopsien von 35 postmenopausalen Frauen untersucht, die 12 bis 24 Monate mit Calcium und Vitamin D und Teriparatid 20 oder 40 µg / Tag behandelt wurden. Eine normale Mineralisierung wurde ohne Anzeichen einer zellulären Toxizität beobachtet. Der mit Teriparatid gebildete neue Knochen war von normaler Qualität (wie das Fehlen von gewebter Knochen- und Markfibrose zeigt).

Behandlung zur Erhöhung der Knochenmasse bei Männern mit primärer oder hypogonadischer Osteoporose

Die Sicherheit und Wirksamkeit von einmal täglichem Teriparatid, mittlere Exposition von 10 Monaten, wurde in einer doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten klinischen Studie an 437 Männern mit primärer (idiopathischer) oder hypogonadischer Osteoporose (Teriparatid 20 µg, n = 151). Alle Männer erhielten 1000 mg Kalzium und mindestens 400 IE Vitamin D pro Tag. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule

Teriparatid erhöhte die BMD der Lendenwirbelsäule bei Männern mit primärer oder hypogonadischer Osteoporose. Statistisch signifikante Erhöhungen wurden nach 3 Monaten beobachtet und während des gesamten Behandlungszeitraums fortgesetzt. Teriparatid war bei der Erhöhung der BMD der Lendenwirbelsäule unabhängig vom Alter, der Grundlinienrate des Knochenumsatzes und der BMD zu Studienbeginn wirksam. Die Auswirkungen von Teriparatid an zusätzlichen Skelettstellen sind in Tabelle 5 gezeigt.

Die Behandlung mit Teriparatid über einen Median von 10 Monaten erhöhte die BMD der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert bei 94% der behandelten Männer. Dreiundfünfzig Prozent der mit Teriparatid behandelten Patienten erreichten einen Anstieg der BMD der Wirbelsäule um mindestens 5%, und 14 Prozent gewannen 10% oder mehr.

Tabelle 5. Mittlere prozentuale Veränderung der BMD von der Basislinie zum Endpunkt^a bei Männern mit primärer oder hypogonadischer Osteoporose, die mit Teriparatid oder Placebo für einen Median von 10 Monaten behandelt werden

Behandlung von Männern und Frauen mit Glucocorticoid-induzierter Osteoporose

Die Wirksamkeit von Teriparatid zur Behandlung von Glucocorticoid-induzierter Osteoporose wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie mit 428 Patienten (19% Männer, 81% Frauen) im Alter von 22 bis 89 Jahren (Mittelwert 57 Jahre) untersucht, die mit ≥ 5 behandelt wurden mg / Tag Prednison oder Äquivalent für mindestens 3 Monate. Die Dauer der Studie betrug 18 Monate, wobei 214 Patienten Teriparatid ausgesetzt waren. In der Teriparatidgruppe betrug die mediane Glukokortikoid-Grunddosis 7,5 mg / Tag und die mediane Dauer der Verwendung von Glukokortikoiden 1,5 Jahre. Die mittlere BMD der Lendenwirbelsäule (SD) betrug 0,85 ± 0,13 g / cm² und der BMD-T-Score der Lendenwirbelsäule betrug –2,5 ± 1 (Anzahl der Standardabweichungen unter dem mittleren BMD-Wert für gesunde Erwachsene). Insgesamt 30% der Patienten hatten eine vorherrschende Wirbelkörperfraktur (en) und 43% hatten zuvor eine nicht-vertebrale Fraktur (en). Die Patienten hatten chronische rheumatologische, respiratorische oder andere Krankheiten, die eine anhaltende Glukokortikoidtherapie erforderten. Alle Patienten erhielten 1000 mg Kalzium plus 800 IE Vitamin D-Supplementierung pro Tag.

Wegen der Unterschiede im Wirkungsmechanismus (anabolisch vs. Anti-Resorptiv) und mangelnde Klarheit hinsichtlich der Unterschiede in der BMD als angemessener Prädiktor für die Wirksamkeit von Frakturen. Daten zum aktiven Vergleicher werden nicht dargestellt.

Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD)

Bei Patienten mit Glucocorticoid-induzierter Osteoporose erhöhte Teriparatid die BMD der Lendenwirbelsäule im Vergleich zum Ausgangswert nach 3 Monaten bis 18 Monaten Behandlung. Bei Patienten, die mit Teriparatid behandelt wurden, betrug die mittlere prozentuale Veränderung der BMD vom Ausgangswert bis zum Endpunkt 7,2% an der Lendenwirbelsäule, 3,6% an der gesamten Hüfte und 3,7% am Schenkelhals (p <0,001 alle Stellen). Die relativen Behandlungseffekte von Teriparatid waren in Untergruppen konsistent, die durch Geschlecht, Alter, geografische Region, Body-Mass-Index, Grunderkrankung, vorherrschende Wirbelkörperfraktur, Glukokortikoid-Grunddosis, vorherige Bisphosphonat-Anwendung und Glukokortikoid-Absetzen während des Versuchs definiert waren.

Dosierungsformen und Stärken

Injektion

620 µg / 2,48 ml (250 µg / ml)

Farblose Lösung in einem Pen mit einem Patientengebrauch, der 28 tägliche Dosen von 20 µg enthält.

BONSITY ist als Einzelpatientenstifte in der folgenden Packungsgröße erhältlich:

• 620 µg / 2,48 ml (250 µg / ml) NDC 73374-652-89.

Lagerung und Handhabung

• Das BONSITY-Liefergerät sollte jederzeit unter Kühlung bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) gelagert werden.
• Fassen Sie das Liefergerät bei Nichtgebrauch zurück, um die Patrone vor physischen Schäden und Licht zu schützen.
• Während des Nutzungszeitraums sollte die Zeit außerhalb des Kühlschranks minimiert werden. Die Dosis kann unmittelbar nach dem Ausziehen aus dem Kühlschrank abgegeben werden.
• Nicht einfrieren. Verwenden Sie BONSITY nicht, wenn es eingefroren wurde.

Vermarktet von: Pfenex, Inc., San Diego, CA 92121, USA. Überarbeitet: Oktober 2019