Forteo

Allgemeines Sicherheitsprofil

Bei der Behandlung von Teriparatid waren die häufigsten Nebenwirkungen Schmerzen in den Gliedmaßen, Übelkeit, Kopfschmerzen und Schwindel.

Klinische Studien mit Teriparatid berichteten über mindestens eine Nebenwirkung bei 82,8% der Patienten in der Therapiegruppe mit Teriparatid und bei 84,5% der Patienten in der Placebogruppe.

Nebenwirkungen, die während klinischer Studien und Postmarketing-Studien mit Teriparatid festgestellt wurden, spiegeln sich nachstehend mit einer Trennung der Häufigkeit des Auftretens wider: sehr oft (≥ 10%), oft (von ≥ 1 bis <10%), selten (von ≥ 0,1 bis <1%), selten (von ≥ 0,01 bis <0,1%), sehr selten.

Aus dem Blut- und Lymphsystem : oft Anämie.

Von der Seite des Immunsystems : selten - Anaphylaxie.

Von der Seite des Stoffwechsels und der Ernährung : oft - Hypercholesterinämie; selten - Hyperkalzium über 2,76 mmol / l, Hyperurikämie; selten - Hyperkalzium über 3,25 mmol / l.

Bewegungsstörungen : oft - Depression.

Von der Seite des Nervensystems : oft - Schwindel, Kopfschmerzen, Ischialgie, Ohnmacht.

An der Seite des Hörorgans und der Labyrinthstörungen : oft - Schwindel.

Von Herzen : oft - ein Gefühl des Herzschlags; selten - Tachykardie.

Von der Seite der Schiffe : oft - Blutdruck senken.

Aus den Atemwegen, den Brustorganen und dem Mediastinum : oft - Kurzatmigkeit; selten - Emphysem.

Von der Seite des LCD : oft - Übelkeit, Erbrechen, Hernie der Speiseröhrenöffnung, ERB; selten - Hämorrhoiden.

Von der Haut und dem Unterhautgewebe : oft - vermehrtes Schwitzen.

Von der Seite des Skelettmuskels und des Bindegewebes : sehr oft - Schmerzen in den Gliedmaßen; oft - Muskelkrämpfe; selten - Myalgie, Arthralgie, Schmerzen oder Krampf im Rücken *.

Aus den Nieren und der Harnwege : selten - Harninkontinenz, Polyurie, zwingende Dränge für Urinierung, Harnwegserkrankung; selten - beeinträchtigte Nierenfunktion / Nierenversagen.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort : oft — Gefühl der Müdigkeit, Asthenie, milde und vorübergehende Phänomene an der Injektionsstelle, wie Schmerz, Schwellung, Erythem, Juckreiz, Blutergüsse und leichte Blutungen an der Injektionsstelle; selten — Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle; selten — allergische Phänomene kurz nach der Injektion: akute Atemnot, Mundschwellung / Gesicht, Urtikaria, Brustschmerzen, Schwellung (meist peripher).

Labor- und Werkzeugdaten : selten - eine Erhöhung des Körpergewichts, des Herzgeräuschs, eine Erhöhung der SchF-Konzentration .

* Innerhalb weniger Minuten nach der Injektion wurden schwere Fälle von Krämpfen oder Rückenschmerzen festgestellt.

Beschreibung der individuellen Reaktionen

Die folgenden Phänomene wurden in klinischen Studien in der Teriparatid-Gruppe mit einer Häufigkeit von ≥ 1% im Vergleich zur Placebo-Gruppe gefunden: Schwindel, Übelkeit, Schmerzen in den Gliedmaßen, Schwindel, Depression, Atemnot.

Bei Verwendung von Teriparatid ist eine Erhöhung der Harnsäurekonzentration im Blutserum möglich. Klinischen Studien zufolge hatten in der Teriparatid-Gruppe 2,8% der Patienten einen Anstieg der Blutharnsäurekonzentration höher als VGN im Vergleich zu 0,7% der Patienten in der Placebo-Gruppe. Ein Anstieg der Harnsäurekonzentration im Blut hatte jedoch keinen nachteiligen Einfluss auf den Verlauf von Gicht, Arthralgie oder Harnhauterkrankung. In großen klinischen Studien hatten 2,8% der Patienten Antikörper mit einer Kreuzreaktion mit Teriparatid. In der Regel traten Antikörper nach 12 Monaten Therapie auf und verschwanden nach Beendigung der Therapie. Im Zusammenhang mit dem Auftreten von Antikörpern wurden keine Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion, allergischer Reaktionen, der Wirkung auf die Kalziumkonzentration oder der Wirkung auf die therapeutische Reaktion in Bezug auf das MPCT festgestellt.

In klinischen Studien mit Teriparatid wurden Überdosierungsfälle nicht berichtet.

Teriparatid wurde in einer Einzeldosis von bis zu 100 µg und in wiederholten Dosen von 60 µg pro Tag für 6 Wochen angewendet.

Aus Post-Marketing-Daten sind Fälle von verwendeten Fehlern bekannt, bei denen der gesamte Inhalt des Spritzengriffs in einer Dosis von bis zu 800 μg Teriparatid gleichzeitig eingeführt wurde. Die folgenden vorübergehenden Phänomene wurden aufgezeichnet: Übelkeit, Schwäche / Hemmung und Blutdruckabfall. In einigen Fällen wurden während einer Überdosierung keine Nebenwirkungen registriert. Überdosierungstodesfälle wurden nicht gemeldet.

Symptome : kann Hypercalcium mit verzögertem Einsetzen und die Entwicklung einer orthostatischen Hypotonie umfassen. Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen sind ebenfalls möglich.

Behandlung: Es gibt kein besonderes Gegenmittel. Wenn Sie eine Überdosierung vermuten, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen, den Serumcalciumgehalt zu kontrollieren und eine symptomatische Therapie durchzuführen.

Der Wirkungsmechanismus. Teriparatid ist ein rekombinantes menschliches Paratireoidhormon (PTG), das unter Verwendung eines Stammes erhalten wird Escherichia coli (unter Verwendung der DNA-Rekombinationstechnologie). Endogenes PTG, eine Folge von 84 Aminosäureresten, ist der Hauptregulator des Calcium- und Phosphorstoffwechsels in Knochen und Nieren. Teriparatid (rekombinantes menschliches PTG (1–34) ist ein aktives Fragment endogener menschlicher PTG. Die physiologische Wirkung von PTG besteht darin, die Bildung von Knochengewebe durch direkten Einfluss auf Osteoblasten zu stimulieren. PTG erhöht indirekt die Darmabsorption und die Kanalresorption von Kalzium sowie die Ausscheidung von Phosphaten über die Nieren.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Die biologische Wirkung von PTG wird durch Binden mit spezifischen PTG-Rezeptoren auf der Zelloberfläche durchgeführt. Teriparatid bindet an dieselben Rezeptoren und hat die gleiche Wirkung auf Knochen und Nieren wie PTG

Die tägliche einmalige Verabreichung von Teriparatid stimuliert die Bildung von neuem Knochengewebe auf trabekulären und kortikalen (periostalen und / oder endostalen) Oberflächen von Knochen mit einer vorherrschenden Stimulation der Osteoblastenaktivität in Bezug auf die Osteoklastenaktivität. Dies wird durch einen Anstieg des Gehalts an Knochengewebemarkern im Blutserum bestätigt: knochenspezifischer SCF und carboxyterminales Propeptid vom Typ I Prokollagen (PICP). Eine Erhöhung des Gehalts an Knochengewebemarkern geht mit einer sekundären Erhöhung des Niveaus der Knochenresorptionsmarker im Urin einher: N-Telopeptid (NTX) und Desoxypyridinolin (DPD), die die physiologische Wechselwirkung der Prozesse der Bildung und Resorption von Knochengewebe beim Umbau des Skeletts widerspiegelt.

Nach 2 Stunden nach der Einführung von Teriparatid wird ein kurzfristiger Anstieg der Serumcalciumkonzentration beobachtet, der nach 4-6 Stunden die Maximalwerte erreicht und innerhalb von 16-24 Stunden zu den Anfangsindikatoren zurückkehrt. Zusätzlich können vorübergehendes Phosphaturium und eine leichte kurzfristige Abnahme des Phosphorgehalts im Blutserum beobachtet werden.

Klinische Effizienz

Postmenopausale Osteoporose

Die klinische Hauptstudie zu Teriparatid umfasste 1637 Patienten mit postmenopausaler Osteoporose, deren Durchschnittsalter 69,5 Jahre betrug.

Zu Beginn der Studie erlitten 90% der Patienten 1 oder mehr Wirbelkörperfrakturen, und die durchschnittliche MPCT der Wirbel entsprach dem T-Kriterium von –2,6. Alle Patienten nahmen täglich 1000 mg Kalzium und mindestens 400 ME Vitamin D ein .

Die Ergebnisse der Therapie mit Teriparatid für bis zu 24 Monate (die durchschnittliche Therapiedauer betrug 19 Monate) zeigen eine statistisch signifikante Abnahme der Häufigkeit von Frakturen. Die Häufigkeit neuer Wirbelkörperfrakturen (≥1 Frakturen, nach den Ergebnissen der Röntgenaufnahme zu Beginn und am Ende der Studie) in der Teriparatid-Gruppe und in der Placebo-Gruppe betrug 5% und 14,3%, beziehungsweise (p ≤ 0,001 im Vergleich zur Placebogruppe, der Rückgang des relativen Risikos - 65%).

Die Häufigkeit mehrerer Wirbelkörperfrakturen (≥2 Frakturen nach den Ergebnissen der Röntgenaufnahme zu Beginn und am Ende der Studie) in der Teriparatidgruppe und in der Placebo-Gruppe betrug 1,1% bzw. 4,9% (p ≤ 0,001 im Vergleich zu die Placebogruppe, eine Abnahme des relativen Risikos -77%).

Die Häufigkeit nicht-vertebraler Niedrigenergiefrakturen (Frakturen mit minimaler Verletzung) in der Teriparatid-Gruppe und in der Placebo-Gruppe betrug 2,6% bzw. 5,5% (p ≤ 0,025 im Vergleich zur Placebo-Gruppe betrug eine Abnahme des relativen Risikos 53%).

Die Häufigkeit des Auftretens der wichtigsten nicht-tebralen Niedrigenergiefrakturen (Pollenknochen, Radialknochen, Humerus, Rippen, Beckenknochen) in der Teriparatidgruppe und in der Placebo-Gruppe betrug 1,5% bzw. 3,9% (p ≤ 0,025 im Vergleich zur Placebogruppe das relative Risiko verringern -62%). Nach 19-monatiger Behandlung (durchschnittliche Therapiedauer) wurde ein Anstieg der MPCT der Lenden- und Proximalabteilung des Femurs im Vergleich zu Placebo um 9% bzw. 4% festgestellt (p <0,001).

Beobachtung nach dem Ende der Studie. Nach der Therapie mit Teriparatid wurden 1262 Frauen mit postmenopausaler Osteoporose aus der Hauptstudie in die katamnesische Studie einbezogen. Hauptziel der Studie war die Erfassung von Daten zur Sicherheit von Teriparatid. Während dieses Beobachtungszeitraums war eine andere Osteoporosetherapie zulässig, und eine zusätzliche Bewertung der Wirbelkörperfrakturen wurde durchgeführt. Im Durchschnitt war die Anzahl der Patienten mit mindestens einer neuen Wirbelkörperfraktur innerhalb von 18 Monaten nach Beendigung der Therapie mit Teriparatid in der Gruppe der Patienten, die zuvor Teriparatid eingenommen hatten, um 41% niedriger als in der Placebo-Gruppe (p = 0,004).

Im Rahmen einer offenen Studie erhielten 503 Patienten mit postmenopausaler schwerer Osteoporose und energiearmen Frakturen (Frakturen mit minimaler Verletzung) in den letzten 3 Jahren (83% erhielten zuvor eine Osteoporose-Therapie) über 24 Monate Teriparatid. Nach 24 Monaten MPCT in der Lendenwirbelsäule nahmen der proximale Abschnitt des Femurs und des Femurhalses im Vergleich zum Beginn der Studie um durchschnittlich 10,5%, 2,6% bzw. 3,9% zu. 18 bis 24 ms MPCT in der Lendenwirbelsäule im proximalen Abschnitt des Femurs und des Femurhalses nahmen um 1,4%, 1,2% bzw. 1,6% zu.

Osteoporose bei Männern

In einer klinischen Studie an Männern mit Osteoporose aufgrund von Hypogonadismus (bestimmt durch niedrige Spiegel an freiem Testosteron am Morgen oder erhöhte Konzentration an FSG oder LG) oder mit idiopathischer Osteoporose nahmen 437 Patienten teil, deren Durchschnittsalter 58,7 Jahre betrug. Zum Zeitpunkt des Beginns der Untersuchung des MPCT der Wirbel und des Femurhalses gemäß T-Kriterium lag er zwischen –2,2 bzw. –2,1. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns hatten 35% der Patienten in der Anamnese Wirbelkörperfrakturen, und 59% der Patienten hatten Frakturen einer anderen Lokalisierung. Täglich nahmen alle Patienten 1000 mg Kalzium und mindestens 400 ME Vitamin D ein. Nach 3 Monaten wurde ein signifikanter Anstieg der Mineraldichte des Knochens in der Lendenwirbelsäule festgestellt. Nach 12-monatiger Therapie mit dem MPCT der Lendenwirbelsäule und dem proximalen Femur stieg er im Vergleich zu Placebo um 5% bzw. 1%.

Osteoporose mit Langzeittherapie des SCS

Die Wirksamkeit von Teriparatid bei Osteoporose aufgrund einer Langzeitbehandlung von SCS wurde in einer 18-monatigen randomisierten doppelblinden klinischen Studie mit einem aktiven Vergleichsmedikament nachgewiesen (Alendronat 10 mg / Tag; 428 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 57 Jahren). Zum Zeitpunkt des Studienbeginns wurden bei 28% der Patienten 1 oder mehr Wirbelkörperfrakturen registriert.

Täglich nahmen alle Patienten 1000 mg Kalzium und 800 ME Vitamin D ein. Die Studie umfasste 277 Frauen in der Zeit nach der Menopause, 67 Frauen in der Vormenopause und 83 Männer. Nach 18-monatiger Therapie stieg die MPCT der Lendenwirbelsäule um 7,2% (um 3,4% in der Alendronatgruppe, p <0,001), die MPCT der proximalen Femurabteilung um 3,6% (um 2,2% in der Alendronatgruppe, p <0,01) ), MPCT des Oberschenkelhals.

Bei Patienten, die Teriparatid einnahmen, stieg während des Studienzeitraums von 18 bis 24 Monaten nach der Therapie des MPCT der Lendenwirbelsäule die proximale Abteilung des Femurs und des Oberschenkelhalses um weitere 1,7%, 0,9% bzw. 0,4%.

In der Teriparatidgruppe wurden nach 36-monatiger Therapie bei 1,7% der Patienten neue Wirbelkörperfrakturen nachgewiesen (7,7% in der Alendronatgruppe, p = 0,01), bei 7,5% der Patienten wurden neue nicht vertebrale Frakturen nachgewiesen (7% in der Alendronatgruppe, p = 0,84).

Bei Frauen in der prämenopausalen Zeit nach 18 Monaten Therapie, Der Anstieg des MPCT war in der Gruppe der Teriparatiden im Vergleich zum Alendronat signifikant höher: MPCT der Lendenwirbelsäule stieg um 4,2% (–1,9% in der Gruppe der Alendronate, p <0,001) Der proximale MPCT-Abschnitt des Femurs stieg um 3,8% (0.

Mineralisierungsprozesse treten ohne Anzeichen toxischer Wirkungen auf Knochengewebezellen auf, und unter dem Einfluss von Teriparatid gebildetes Knochengewebe hat eine normale Struktur (ohne Bildung von retikulophem Knochengewebe und Knochenmarkfibrose). Teriparatid reduziert das Risiko, Frakturen zu entwickeln, unabhängig vom Alter, den anfänglichen Indikatoren für den Knochenstoffwechsel oder dem Wert von MPCT (eine Abnahme des relativen Risikos neuer Frakturen beträgt 65%).

Saugen. Teriparatid wird durch p / c gut absorbiert.

Verteilung. Die absolute Bioverfügbarkeit des Arzneimittels beträgt ungefähr 95%. V_d ungefähr gleich 1,7 l / kg. C_max Teriparatida wird 30 Minuten nach dem p / c der Einführung von 20 µg des Arzneimittels erreicht und überschreitet das 4-5-fache der Obergrenze des normalen PTG-Spiegels, wobei die Konzentration innerhalb von 3 Stunden auf undefinierte Werte abnimmt.

Stoffwechsel und Zucht. T_1/2 Teriparatida mit p / c-Verabreichung beträgt ca. 1 h, was die für die Absorption erforderliche Zeit widerspiegelt. Der periphere PTG-Metabolismus tritt hauptsächlich in der Leber durch unspezifische Enzymmechanismen auf, gefolgt von der Ausscheidung über die Nieren. Wie endogenes PTG reichert sich Teriparatid nicht in Knochen oder anderen Geweben an. Die Auswirkung des Alters (Altersgruppe von 31 bis 85 Jahren) auf die Pharmakokinetik von Teriparatid wird nicht erwähnt. Bei Patienten mit Nierenversagen von leichter oder mäßiger Schwere (Cl-Kreatinin von 30 bis 72 ml / min) ändert sich die Pharmakokinetik des Arzneimittels nicht.

Trotz der Tatsache, dass die Systemexposition von Teriparatid bei Männern um 20-30% niedriger ist als bei Frauen, ändert sich die empfohlene Dosis von Teriparatid je nach Geschlecht nicht.

• Paratireoidhormonanalogon [Korrektoren des Knochen- und Knorpelstoffwechsels]

Klinische Wechselwirkungen mit Hydrochlorotiasis, Furosemid, Digoxin, Atenolol sowie mit Arzneimitteln mit langsamer Freisetzung - Diltiazem, Nifedipin, Felodipin, Nisoldipin - wurden nicht festgestellt.

Der gemeinsame Zweck von Teriparatid mit Raloxyphen oder Hormonersatztherapie hat keinen Einfluss auf den Kalziumgehalt im Blutserum und im Urin.

Digoxin. Eine Einzeldosis Teriparatid beeinflusst die Wirkung von Digoxin auf die Systola-Periode nicht (vom Beginn des Zucz Q EKG bis zum Verschluss der Aortenklappe, die ein Indikator für die Wirkung von Digoxin auf die kardiologische Wirkung von Kalzium ist). . Aufgrund der Tatsache, dass Teriparatid einen vorübergehenden Anstieg der Kalziumkonzentration im Blut verursachen kann (und damit ein prädisponierender Faktor für die Entwicklung einer Vergiftung mit Digitalis-Medikamenten ist), ist bei der Anwendung von Teriparatid bei Digoxin-Patienten Vorsicht geboten.

Hydrochlorotizid. Die kombinierte Verwendung von Teriparatid und Hydrochlorotizid in einer Dosis von 25 mg hatte keinen Einfluss auf die Wirkung von 40 μg Teriparatid auf die Calciumkonzentration im Blutserum. Die Wirkung der Verwendung von Teriparatid mit Hydrochlorotiasis in höheren Dosen auf die Kalziumkonzentration im Blut wurde nicht untersucht.

Fourosemid. Gemeinsame Anwendung von in / in Furosemid in Dosen von 20 bis 100 mg mit Teriparatid in einer Dosis von 40 μg bei gesunden Probanden und bei Patienten mit milden Mitteln, mäßiger oder hoher Schweregrad des Nierenversagens (Cl Kreatinin von 13 bis 72 ml / min) führte zu einem leichten Anstieg der Kalziumkonzentration im Blutserum (2%) und eine Erhöhung der Kalziumkonzentration im Urin in einer 24-Stunden-Studie (37%) jedoch, Diese Änderung ist klinisch nicht signifikant.