Bendatrexat

- Schwere Formen der Psoriasis vulgaris, insbesondere vom Plaque-Typ, die mit konventioneller Therapie wie Phototherapie und PUVA nicht ausreichend behandelt werden können, und schwere Psoriasis-Arthritis.

- Aktive rheumatoide Arthritis bei erwachsenen Patienten.

Bendatrexat PEN tritt zur Behandlung von

- aktive rheumatoide Arthritis bei erwachsenen Patienten,

- polyarthritische Formen der schweren, aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis, wenn die Reaktion auf nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAR) unzureichend Krieg,

- schwere widerspenstige Psoriasis, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen wie Phototherapie, PUVA und Retinoide anspricht, und schwere Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten.

- leichte bis mittelschwere Morbus Crohn entweder allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden bei erwachsenen Patienten refraktär oder unverträglich gegenüber Thiopurinen.

Rheumatoide Arthritis Schließlich polyartikulärer Juveniler idiopathischer Arthritis

Bendatrexat ist indiziert bei der Behandlung ausgewählter Erwachsener mit schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis (RA) (ACR-Kriterien) oder Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA), die nicht ausreichend auf eine adäquate Erstlinientherapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) mit voller Dosis reagiert haben oder diese nicht vertragen.

Psoriasis

Bendatrexat ist bei Erwachsenen zur symptomatischen Kontrolle schwerer, widerspenstiger, behindernder Psoriasis indiziert, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht, jedoch nur, wenn die Diagnose gestellt wurde, wie durch Biopsie und/oder nach dermatologischer Konsultation. Es ist wichtig sicherzustellen, dass ein Psoriasis - "Aufflackern" nicht auf eine nicht diagnostizierte Begleiterkrankung zurückzuführen ist, die die Immunreaktionen beeinflusst.

Einschränkung der Nutzung

Bendatrexat ist nicht zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen indiziert.

Dieses Arzneimittel sollte einmal pro Woche eingenommen werden.

Überschreiten Sie nicht die wöchentliche Dosis dieses Arzneimittels aufgrund von Toxizitätsgefahren bei Psoriasis und rheumatoider Arthritis.

Der verschreibende Arzt kann den Tag der Einnahme auf der Verschreibung angeben.

Psoriasis

Vor Beginn der Behandlung ist es ratsam, dem Patienten eine Testdosis von 2,5-5,0 mg zu verabreichen, um unerwartete toxische Wirkungen auszuschließen. Wenn eine Woche später geeignete Labortests normal sind, kann die Behandlung eingeleitet werden.

Sterben übliche Dosis beträgt 5-25 mg einmal wöchentlich, beginnend mit einer niedrigen Dosis und erhöhen den Bedarf.

Sterben geplante wöchentliche Dosis kann in drei geteilten Dosen im Abstand von 12 Stunden über 24 Stunden verabreicht werden.

Der Patient sollte umfassend über die Risiken informiert werden und der Arzt sollte besonders auf das Auftreten von Lebertoxizität achten, indem er vor Beginn der Bendatrexat-Behandlung Leberfunktionstests durchführt und diese in Abständen von 2 bis 4 Wochen während der Therapie wiederholt. Ziel der Therapie sollte es sein, die Dosis bei möglichst langer Ruhezeit auf das niedrigstmögliche Niveau zu reduzieren. Sterben Anwendung von Bendatrexat kann die Rückkehr zur konventionellen topischen Therapie ermöglichen, die gefördert werden sollte.

Rheumatoide arthritis

Sterben übliche Dosis beträgt 7,5 - 15 mg einmal wöchentlich. Sterben geplante wöchentliche Dosis kann in drei geteilten Dosen im Abstand von 12 Stunden über 24 Stunden verabreicht werden. Der Zeitplan kann schrittweise angepasst werden, um ein optimales Ansprechen zu erzielen, sollte jedoch eine wöchentliche Gesamtdosis von 20 mg nicht überschreiten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bendatrexat sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bendatrexat sollte, wenn überhaupt, Patienten mit erheblicher aktueller oder früherer Lebererkrankung, insbesondere aufgrund von Alkohol, mit großer Vorsicht verabreicht werden. Bendatrexat ist kontraindiziert, wenn die Bilirubinwerte > 5 mg/dl (85,5 μmol/l) betragen.

Patienten mit pathologischer Flüssigkeitsansammlung

Sterben Bendatrexat-Eliminierung tritt bei Patienten mit pathologischer Flüssigkeitsansammlung (Drittraumflüssigkeiten) wie Aszites oder Pleuraergüssen, die zu einer verlängerten Halbwertszeit der Bendatrexat-Plasmabescheidung und unerwarteter Toxizität führen können, reduziert. Pleuraergüsse und Aszites sollten vor Beginn der Behandlung mit Bendatrexat abgelassen werden. Sterben Bendatrexat-die Dosis sollte entsprechend den Serum-Bendatrexat-Konzentrationen reduziert werden.

Ältere

Bendatrexat sollte bei älteren Patienten mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisreduktion sollte aufgrund einer verminderten Leber-und Nierenfunktion sowie niedrigerer Folatreserven, die mit zunehmendem Alter auftreten, in Betracht gezogen werden.

Blumenkinder

Bendatrexat wird nicht für Kinder unter 3 Jahren empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen

Bendatrexat PEN sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die mit den verschiedenen Eigenschaft des Arzneimittels und seiner Wirkungsweise vertraut sind. Patienten müssen erzogen werden, die richtige Injektionstechnik zu verwenden. Die erste Injektion von Bendatrexat PEN sollte unter direkter ärztlicher Aufsicht@@. Bendatrexat STIFT wird lizenziert einmal wöchentlich.

Der Patient muss ausdrücklich darüber informiert werden, dass Bendatrexat PEN verabreicht wird nur einmal pro Woche. Es ist ratsam, einen geeigneten Vorhören Vorhören festen Wochentag für die Injektion zu bestimmen.

Sterben Methotrexat-Ausscheidung ist bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Aszites, Pleuraerguss) reduziert. Solche Patienten erfordern eine besonders sorgfältige Überwachung der Toxizität und erfordern eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen ein Absetzen der Verabreichung von Methotrexat.

Posologie

Dosierung bei Erwachsenen Patienten mit rheumatoider arthritis

Sterben empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich, subkutan verabreicht. Abhängig von der individuellen Aktivität der Krankheit und der Verträglichkeit durch den Patienten kann die Anfangsdosis schrittweise um 2,5 mg pro Woche erhöht werden. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Dosen von mehr als 20 mg / Woche sind mit einer signifikanten Erhöhung der Toxizität, insbesondere der Knochenmarksuppression, verbunden. Das Ansprechen auf die Behandlung kann nach auch also ungefähr 4-8 Wochen erwartet werden. Nach Erreichen des therapeutisch gewünschten Ergebnisses sollte die Dosis schrittweise auf die niedrigstmögliche wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis

Sterben empfohlene Dosis beträgt 10-15 mg / m2 Körperoberfläche (BSA)/einmal wöchentlich. In therapie-refraktären Fällen kann die wöchentliche Dosierung auf bis zu 20 mg/m2 Körperoberfläche erhöht werden/einmal wöchentlich. Eine erhöhte Überwachungsfrequenz tritt jedoch angezeigt, wenn die Dosis erhöht wird.

Aufgrund der begrenzten Datenverfügbarkeit über die intravenöse Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist die parenterale Verabreichung auf die subkutane Injektion beschränkt.

Patienten mit JIA sollten immer an einen rheumatologischen Spezialisten für die Behandlung von Kindern/Jugendlichen überwiesen werden.

Sterben Anwendung bei Kindern < 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population unzureichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar sind.

Dosierung bei Patienten mit psoriasis vulgaris und Psoriasis-arthritis

Es wird empfohlen, eine Woche vor der Therapie eine parenterale Testdosis von 5 - 10 mg zu verabreichen, um idiosynkratische Nebenwirkungen festzustellen. Sterben empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich, subkutan verabreicht. Die Dosis ist schrittweise zu erhöhen, sollte jedoch im Allgemeinen eine wöchentliche Dosis von 25 mg Methotrexat nicht überschreiten. Dosen von mehr als 20 mg pro Woche können mit einer signifikanten Erhöhung der Toxizität, insbesondere der Knochenmarksuppression, einhergehen. Das Ansprechen auf die Behandlung kann im Allgemeinen nach auch also ungefähr 2-6 Wochen erwartet werden. Nach Erreichen des therapeutisch gewünschten Ergebnisses sollte die Dosis schrittweise auf die niedrigstmögliche wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Maximale wöchentliche Dosis

Die Dosis sollte nach Bedarf erhöht werden, sollte jedoch im Allgemeinen sterben empfohlene Höchstdosis von 25 mg nicht überschreiten. In einigen Ausnahmefällen kann eine höhere Dosis klinisch gerechtfertigt sein, sollte jedoch eine wöchentliche Höchstdosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten, da die Toxizität deutlich zunimmt.

Dosierung bei Patienten mit Morbus Crohn

- Induktionsbehandlung:

25 mg/Woche subkutan verabreicht.

Das Ansprechen auf die Behandlung kann nach etwa 8 bis 12 Wochen erwartet werden.

- Wartung-Behandlung:

15 mg/Woche subkutan verabreicht.

In der pädiatrischen Bevölkerung gibt es nicht genügend Erfahrung hat, um Bendatrexat STIFT zur Behandlung von Morbus Crohn bei dieser Population zu empfehlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bendatrexat PEN sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Methotrexat sollte, wenn überhaupt, mit großer Vorsicht bei Patienten mit signifikanter aktueller oder früherer Lebererkrankung verabreicht werden, insbesondere wenn stirbt auf Alkohol zurückzuführen ist. Wenn bilirubin > 5 mg/dl (85.5 µmol/l), Methotrexat kontraindiziert ist.

Verwendung bei älteren Patienten

Eine Dosisreduktion sollte bei älteren Patienten aufgrund einer verminderten Leber-und Nierenfunktion sowie niedrigerer Folatreserven, die mit zunehmendem Alter auftreten, in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites)

Da die Halbwertszeit von Methotrexat bei Patienten, die eine dritte Dosisreduktion im Verteilungsraum besitzen, auf das Vierfache der normalen Länge verlängert werden kann oder in einigen Fällen ein Absetzen der Methotrexat-Verabreichung erforderlich sein kann.

Art der Vereinbarung

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Bendatrexat PEN Injektionslösung im Fertigen kann nur subkutan verabschiedet werden.

Sterben Gesamtdauer der Behandlung wird vom Arzt festgelegt.

Hinweise zur Verwendung der Bendatrexat-PEN Injektionslösung im Fertigpen finden Sie in Abschnitt 6.6.

Bitte beachten Sie, dass alle Inhalte verwendet werden müssen.

Beachten:

Bei Änderung der oralen Anwendung auf parenterale Verabreichung kann aufgrund der variablen Bioverfügbarkeit von Methotrexat nach oraler Verabreichung eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Folsäure-Supplementierung kann gemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien in Betracht gezogen werden.

Wichtige Dosierungsinformationen

Bendatrexat ist ein manuell ausgelöster Autoinjektor mit einer Einzeldosis, der nur einmal wöchentlich subkutan angewendet wird. Verabreichen Sie Bendatrexat im Bauch oder Oberschenkel. Bendatrexat ist nur in Dosen zwischen 7,5 und 30 mg in Schritten von 2,5 mg erhältlich. Verwenden Sie eine andere Formulierung von Methotrexat zur alternativen Dosierung bei Patienten, die eine orale, intramuskuläre, intravenöse, intraarterielle oder intrathekale Dosierung benötigen, Dosen von weniger als 7, 5 mg pro Woche, Dosen von mehr als 30 mg pro Woche, Hochdosierungsschemata oder Dosisanpassungen von weniger als 2, 5-mg-Schritten.

Rheumatoide Arthritis Schließlich polyartikulärer Juveniler idiopathischer Arthritis

Empfohlene Anfangsdosis von Methotrexat

Erwachsenen-RA: 7,5 mg als einmalige orale oder subkutane Dosis einmal wöchentlich.

pJIA: 10 mg/m2 einmal wöchentlich.

Berücksichtigen Sie bei Patienten, die von oralem Methotrexat zu Bendatrexat wechseln, Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zwischen oralem und subkutan verabreichtem Methotrexat. Dosierungen können schrittweise angepasst werden, um eine optimale Reaktion zu erzielen. Begrenzte Erfahrung zeigt einen signifikanten Anstieg der Inzidenz und Schwere schwerwiegender toxischer Reaktionen, insbesondere der Knochenmarksuppression, bei Dosen von mehr als 20 mg / Woche bei Erwachsenen. Obwohl bei Kindern Erfahrungen mit Dosen von bis zu 30 mg/m2/wk vorliegen, gibt es zu wenige veröffentlichte Daten, um zu beurteilen, wie Dosen über 20 mg / m2/Woche das Risiko einer schweren Toxizität bei Kindern beeinflussen können. Sterben Erfahrung legt jedoch nahe, dass Kinder, die 20 bis 30 mg/m2/wk (0.65 bis 1.0 mg / kg / Woche) kann eine bessere Resorption und weniger gastrointestinale Nebenwirkungen haben, wenn Methotrexat entweder intramuskulär oder subkutan verabreicht wird. Das therapeutische Ansprechen beginnt normalerweise innerhalb von 3 bis 6 Wochen und der Patient kann sich weitere 12 Wochen oder länger verbessern

Sterben optimale Therapiedauer ist unbekannt. Begrenzte Daten aus Langzeitstudien einem Erwachsenen deuten darauf hin, dass die anfängliche klinische Verbesserung bei fortgesetzter Therapie mindestens zwei Jahre lang aufrechterhalten wird. Wenn Methotrexat abgesetzt wird, verschlimmert sich die Arthritis, die normalerweise innerhalb von 3 bis 6 Wochen.

Der Patient sollte vollständig über die damit verbundenen Risiken informiert sein und unter ständiger Aufsicht @ @ @ des Arztes stehen. Sterben Beurteilung der hämatologischen, Leber -, Nieren-und Lungenfunktion sollte durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Labortests vor Beginn, periodisch während und vor der Wiederherstellung der Bendatrexat-Therapie erfolgen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Bendatrexat begonnen werden, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist.

Alle Zeitpläne sollten kontinuierlich auf den einzelnen Patienten zugeschnitten sein. Eine anfängliche Testdosis kann vor dem regulären Dosierungsschema verabreicht werden, um eine extreme Empfindlichkeit gegenüber Nebenwirkungen festzustellen. Sterben maximale Myelosuppression tritt normalerweise in sieben bis zehn Tagen auf.

Psoriasis

Empfohlene Anfangsdosis von Methotrexat

Psoriasis: 10-25 mg als einmalige orale, intramuskuläre, subkutane oder intravenöse Einzeldosis einmal wöchentlich.

Berücksichtigen Sie bei Patienten, die von oralem Methotrexat zu Bendatrexat wechseln, Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zwischen oralem und subkutan verabreichtem Methotrexat.

Sterben Dosierung kann schrittweise angepasst werden, um ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen, 30 mg / Woche sollten normalerweise nicht überschritten werden. Sobald ein optimales klinisches Ansprechen erreicht wurde, sollte die Dosierung auf die niedrigstmögliche Medikamentenmenge und auf die längste mögliche Ruhezeit reduziert werden. Sterben Anwendung von Bendatrexat kann die Rückkehr zur konventionellen topischen Therapie ermöglichen, die gefördert werden sollte.

Verwaltung und Handhabung

Bendatrexat ist ein manuell ausgelöster Autoinjektor, der unter Anleitung und Aufsicht @ @ eines Arztes zur subkutanen Anwendung bestimmt ist.

Patienten können Bendatrexat selbst injizieren, wenn ein Arzt feststellt, dass es angemessen ist, wenn sie eine angemessene Schulung zur Vorbereitung und Verabreichung der richtigen Dosis erhalten haben und wenn sie gegebenenfalls ärztliche Nachsorge erhalten.

Bendatrexat wird lizenziert einmal wöchentlich. Der Patient muss explizit über den einmal wöchentlichen Dosierungsplan informiert werden. Es ist ratsam, einen geeigneten Vorhören Vorhören festen Wochentag für die Injektion zu bestimmen.

Überprüfen Sie Bendatrexat vor der Veröffentlichung visuell auf Artikel und Verärbungen. Verwenden Sie Bendatrexat nicht, wenn die Dichtung gebrochen ist.

Umgang und Entsorgung von Bendatrexat im Einklang mit Empfehlungen für den Umgang und die Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln¹.

Aktive Infektionen,

Offener oder Laborbeweis für Immunschwächesyndrom(s),

Niereninsuffizienz

Leberinsuffizienz

Alkoholmissbrauch

Vorbestehende Blutdyskrasien wie signifikante Markhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Anämie.

Bendatrexat ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen von Bendatrexat bei gestillten Säuglingen ist das Stillen bei Frauen, die Bendatrexat einnehmen, kontraindiziert.

Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Bendatrexat STIFT ist kontraindiziert bei

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten Hilfsstoffe,

- schwere Leberfunktionsstörung ,

- Alkoholmissbrauch,

- schwere Nierenfunktionsstörung ,

- vorbestehende Blutdyskrasien wie Knochenmarkshypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie,

- schwere, akute oder chronische Infektionen wie Tuberkulose, HIV oder andere Immunschwächesyndrome,

- Geschwüre der Mundhöhle und bekannte aktive gastrointestinale Ulkuskrankheit entwickeln entwickeln,

- Schwangerschaft, Stillzeit ,

- gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen.

Bendatrexat tritt im Folgenden kontraindiziert:

• Schwangerschaft
  Bendatrexat kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau zum Tod des Fötus oder zu teratogenen Wirkungen führen. Bendatrexat ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
• Stillende Mütter Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen von Methotrexat bei gestillten Säuglingen tritt Bendatrexat bei stillenden Müttern kontraindiziert.
• Alkohol oder Lebererkrankung Patienten mit Alkoholismus, alkoholischer Lebererkrankung oder anderen chronischen Lebererkrankungen.
• Immunschwächesyndrom Patienten, die offene oder Labornachweise für Immunschwächesyndrome haben.
• Vorbestehende Blutdyskrasien Patienten mit vorbestehenden Blutdyskrasien wie Knochenmarkshypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikanter Anämie.
• Überempfindlichkeit Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Methotrexat. Bei Methotrexatanwendung wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

Unwetterwarnungen

Bendatrexat darf nur von Ärzten angewendet werden, die Erfahrung mit Antimetabolit-Chemotherapie haben.

Sterben gleichzeitige Verabreichung von hepatotoxischen oder hämatotoxischen DMARDs (z. B. Leflunomid) ist nicht ratsam.

Aufgrund der Möglichkeit tödlicher oder schwerer toxischer Reaktionen sollte der Patient vom Arzt vollständig über die damit verbundenen Risiken informiert und ständig überwacht werden.

Akute oder chronische interstitielle Pneumonitis, die häufig mit Blut-Eosinophilie assoziiert ist, kann auftreten und Todesfälle wurden berichtet. Zu den Symptomen gehören typischerweise Dyspnoe, Husten (insbesondere ein trockener, nicht produktiver Husten) und Fieber, bei denen die Patienten bei jedem Folgebesuch überwacht werden sollten. Sterben sterben Patienten sollten über das Risiko einer Lungenentzündung informiert und angewiesen werden, ihren Arzt sofort zu kontaktieren, wenn sie anhaltenden Husten oder Dyspnoe entwickeln.

Bendatrexat sollte Patienten mit Lungensymptomen entnommen und eine gründliche Untersuchung durchgeführt werden, um eine Infektion auszuschließen. Bei Verdacht auf eine Bendatrexat-induzierte Lungenerkrankung sollte die Behandlung mit Kortikosteroiden eingeleitet und die Behandlung mit Bendatrexat nicht erneut begonnen werden.

Wenn ein Patient mit pulmonalen Symptomen auftritt, besteht sterben Möglichkeit von Pneumocystis carinii lungenentzündung sollte in Betracht gezogen werden.

Bendatrexat hat das Potenzial für schwere, manchmal tödliche Toxizität. Sterben toxischen Wirkungen können in Häufigkeit und Schwere mit der Dosis oder Häufigkeit der Verabreichung zusammenhängen, wurden jedoch bei allen Dosen beobachtet. Da die toxischen Reaktionen jederzeit während der Therapie auftreten können, müssen sterben Patienten genau beobachtet werden und müssen über frühe Anzeichen und Symptome einer Toxizität informiert werden.

Vorsicht bei der Verabreichung von hochdosiertem Bendatrexat eines Patienten, die eine Protonenpumpenhemmer (PPI) - Therapie erhalten. Fallberichte und veröffentlichte populationspharmakokinetische Studien legen nahe, dass die gleichzeitige Anwendung einiger PPIs wie Omeprazol, Esomeprazol und Pantoprazol mit Bendatrexat (hauptsächlich bei hoher Dosis) die Serumspiegel von Bendatrexat und/oder seinem Metaboliten hydroxyBendatrexat erhöhen und verlängern vor vor kanns, Krieg möglicherweise zu Bendatrexat-Toxizitäten führt. In zwei dieser Fälle wurde eine verzögerte Bendatrexat-Eliminierung beobachtet, wenn hochdosiertes Bendatrexat gleichzeitig mit PPI verabreicht wurde, jedoch nicht, wenn Bendatrexat gleichzeitig mit Ranitidin verabreicht wurde. Es wurden jedoch keine formellen Studien zur Wechselwirkung von Bendatrexat mit Ranitidin mit Arzneimitteln durchgeführt

Der Karton und Flaschenetikett wird angeben: â € œCheck, die Dosis und Häufigkeit-Bendatrexat wird in der Regel einmal pro Woche genommen.ein€

Todesfälle wurden mit der Anwendung von Bendatrexat bei der Behandlung von Psoriasis berichtet.

Bei der Behandlung von Psoriasis sollte Bendatrexat auf schwere widerspenstige, behindernde Psoriasis beschränkt werden, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht, jedoch nur, wenn die Diagnose durch Biopsie und/oder nach dermatologischer Konsultation gestellt wurde.

Der verschreibende Arzt kann den Tag der Einnahme auf der Verschreibung angeben.

Sterben Patienten sollten sich der Wichtigkeit der Einhaltung der einmal wöchentlichen Einnahme bewusst sein.

1. Das vollständige Blutbild sollte vor, während und nach der Behandlung genau überwacht werden. Wenn sich ein klinisch signifikanter Rückgang der Weißzell - oder Thrombozytenzahl entwickelt, sollte Bendatrexat sofort abgesetzt werden. Den Patienten sollte geraten werden, alle Symptome oder Anzeichen einer Infektion zu melden.

2. Bendatrexat kanns hepatotoxisch sein, insbesondere bei hoher Dosierung oder bei längerer Therapie. Leberatrophie, Nekrose, Zirrhose, Fettveränderungen und periportale Fibrose wurden berichtet. Da Veränderungen ohne vorherige Anzeichen einer gastrointestinalen oder hämatologischen Toxizität auftreten können, muss die Leberfunktion unbedingt vor Beginn der Behandlung bestimmt und während der gesamten Therapie regelmäßig überwacht werden. Wenn sich erhebliche Leberfunktionsstörungen entwickeln, sollte die Bendatrexat-Dosierung für mindestens 2 Wochen ausgesetzt werden. Besondere Vorsicht ist bei vorbestehenden Leberschäden oder eingeschränkter Leberfunktion geboten. Sterben gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel mit hepatotoxischem Potenzial (einschließlich Alkohol) sollte vermieden werden

3. Es wurde gezeigt, dass Bendatrexat teratogen ist, fetalen Tod und/oder angeborene Anomalien verursacht hat. Daher wird es bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen, es sei denn, es liegen geeignete medizinische Beweise dafür vor, dass der Nutzen sterben in Betracht gezogenen Risiken überwiegen kann. Schwangere Psoriasis-Patienten sollten Bendatrexat nicht erhalten.

4. Sterben Nierenfunktion sollte vor, während und nach der Behandlung genau überwacht werden. Vorsicht ist geboten, wenn eine signifikante Nierenfunktionsstörung festgestellt wird. Reduzieren Sie die Dosis von Bendatrexat bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Hohe Dosen können sterben Ausfällung von Bendatrexat oder seinen Metaboliten in den Nierentubuli verursachen. Hoher Flüssigkeitsdurchsatz und Alkalisierung des Urins auf pH 6.5 - 7.0, durch orale oder intravenöse Verabreichung von Natriumbicarbonat (5 x 625 mg-Tabletten alle drei Stunden) oder Acetazolamid (500 mg oral viermal täglich) wird als vorbeugende Maßnahme empfohlen. Bendatrexat wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Seine Verwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion kann zur Ansammlung toxischer Mengen oder sogar zu zusätzlichen Nierenschäden führen

5. Durchfall und ulzerative Stomatitis sind häufige toxische Wirkungen und erfordern eine Unterbrechung der Therapie, da sonst hämorrhagische Enteritis und Tod durch Darmperforation auftreten können.

6. Bendatrexat beeinflusst sterben Gametogenese während der Dauer seiner Verabreichung und kann zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen, von der angenommen wird, dass sie nach Absetzen der Therapie reversibel ist. Sterben Empfängnis sollte während der Verabreichung von Bendatrexat und danach mindestens 6 Monate lang vermieden werden. Patienten und ihre Partner sollten zu diesem Zweck beraten werden.

7. Bendatrexat hat eine gewisse immunsuppressive Aktivität und immunologische Reaktionen auf gleichzeitige Impfung können verringert sein. Sterben immunsuppressive Wirkung von Bendatrexat sollte berücksichtigt werden, wenn Immunantworten von Patienten wichtig oder essentiell sind. Eine Immunisierung mit lebenden Virusimpfstoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen.

8. Pleuraergüsse und Aszites sollten vor Beginn der Bendatrexat-Therapie abgelassen werden.

9. Todesfälle wurden mit der Verwendung von Bendatrexat berichtet. Schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Todesfälle, wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Bendatrexat (normalerweise in hohen Dosen) zusammen mit einigen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet.

10. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Folatantagonisten wie Trimethoprim/Sulfamethoxazol in seltenen Fällen eine akute megaloblastische Panzytopenie verursacht.

11. Nach intrathekaler Verabreichung kann eine systemische Toxizität auftreten. Das Blutbild sollte genau überwacht werden.

12 Vor Beginn der Bendatrexat-Therapie wird eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs empfohlen.

13 Wenn akut Bendatrexat-Toxizität auftritt, können Patienten Folinsäure benötigen.

14 Schwere, gelegentlich tödliche Hautreaktionen oder Empfindlichkeitsreaktionen (z. B. toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, Hautnekrose, Erythema multiforme, Vaskulitis und ausgedehnte herpetiforme Hautausschläge) können nach der Verabreichung von Bendatrexat auftreten und die Genesung wird hauptsächlich nach Absetzen der Therapie sichergestellt.

Vorkehrung

Bendatrexat hat eine hohe potenzielle Toxizität, normalerweise dosisabhängig, und sollte nur von Ärzten angewendet werden, die Erfahrung mit Antimetabolit-Chemotherapie haben, bei Patienten unter ihrer ständigen Aufsicht@@. Der Arzt sollte mit den verschiedenen Eigenschaft des Arzneimittels und seiner etablierten klinischen Verwendung vertraut sein.

Vor Beginn der Bendatrexat-Therapie oder Wiedereinsetzung von Bendatrexat nach einer Ruhezeit sollte die Beurteilung der Nierenfunktion, der Leberfunktion und der Blutbestandteile durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Labortests erfolgen. Wenn vor Beginn der Behandlung eine Abnormalität der Leberfunktionstests oder der Leberbiopsie festgestellt wird oder sich während der Therapie entwickelt, sollte die Behandlung mit Bendatrexat nicht eingeleitet oder abgebrochen werden. Sollten sich solche Anomalien innerhalb von zwei Wochen wieder normalisieren, kann die Behandlung nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden.

Es sollte beachtet werden, dass intrathekale Dosen in das Herz-Kreislauf-System transportiert werden und zu systemischer Toxizität führen können. Sterben systemische Toxizität von Bendatrexat kann auch bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Aszites oder anderen Ergüssen aufgrund einer Verlängerung der Serumhalbwertszeit erhöht sein.

Maligne Lymphome können bei Patienten auftreten, die niedrig dosiertes Bendatrexat erhalten, in diesem Fall muss die Therapie abgebrochen werden. Das Versagen des Lymphoms, Anzeichen einer spontanen Regression zu zeigen, erfordert sterben Einleitung einer zytotoxischen Therapie.

Karzinogene, Mutagene Eigenschaften und Befruchtung der Fruchtbarkeit: Studien zur Karzinogenität von Tieren haben gezeigt, dass Bendatrexat frei von karzinogenem Potenzial ist. Obwohl berichtet wurde, dass Bendatrexat beim Menschen chromosomale Schäden einer somatischen Tierzellen und Knochenmarkzellen verursacht, sind diese Effekte vorübergehend und reversibel. Bei Patienten, die mit Bendatrexat behandelt wurden, reichen sterben Nachweise nicht aus, um ein erhöhtes Risiko für Neoplasien abschließend beurteilen zu können.

Es wurde berichtet, dass Bendatrexat während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe beim Menschen verursacht. Darüber hinaus verursacht Bendatrexat beim Menschen Embryotoxizität, Abtreibung und fetale Defekte. Daher sollten sterben möglichen Risiken von Auswirkungen auf die Fortpflanzung mit Patienten im gebärfähigen Alter besprochen werden (siehe "Warnhinweise").

Patienten, die sich einer Therapie unterziehen, sollten einer angemessenen Überwachung unterzogen werden, damit Anzeichen oder Symptome möglicher toxischer Wirkungen oder Nebenwirkungen mit minimaler Verzögerung erkannt und bewertet werden können. Vorbehandlung und regelmäßige hämatologische Untersuchungen sind für die Anwendung von Bendatrexat in der Chemotherapie aufgrund seiner häufigen Wirkung der hämatopoetischen Unterdrückung unerlässlich. Stirbt kann abrupt und bei scheinbarer sicherer Dosierung auftreten, und jeder tiefgreifende Abfall der Blutzellzahl weist auf ein sofortiges Absetzen des Arzneimittels und eine geeignete Therapie hin. Bei Patienten mit malignen Erkrankungen mit vorbestehender Knochenmarkaplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Anämie sollte Bendatrexat, wenn überhaupt, mit Vorsicht angewendet werden

Im Allgemeinen werden die folgenden Labortests im Rahmen der wesentlichen klinischen Bewertung und angemessenen Überwachung von Patienten empfohlen, die für die Bendatrexat-Therapie ausgewählt wurden oder diese erhielten: vollständiges Hämogramm, Hämatokrit, Urinanalyse, Nierenfunktionstests, Leberfunktionstests und Röntgenaufnahmen des Brustkorbs.

Der Zweck besteht darin, vorhandene Organfunktionsstörungen oder Systemstörungen zu bestimmen. Sterben Tests sollten vor der Therapie, zu geeigneten Zeitpunkten während der Therapie und nach Beendigung der Therapie durchgeführt werden.

Bei Verdacht auf Leberfunktionsstörungen kann eine Leberbiopsie in Betracht gezogen werden, nachdem kumulative Dosen > 1, 5 g verabreicht wurden.

Bendatrexat tritt nach der Resorption teilweise ein Serumalbumin gebunden, und die Toxizität kann aufgrund der Verdrängung durch bestimmte Arzneimittel wie Salicylate, Sulfonamide, Phenytoin und einige antibakterielle Mittel wie Tetracyclin, Chloramphenicol und Para-Aminobenzoesäure erhöht sein. Diese Arzneimittel, insbesondere Salicylate und Sulfonamid, ob antibakteriell, hypoglykämisch oder harntreibend, sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden, bis die Bedeutung dieser Ergebnisse festgestellt ist.

Vitaminpräparate, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten, können sterben Reaktion auf Bendatrexat verändern.

Bendatrexat sollte bei Infektionen, Magengeschwüren, Colitis Ulcerosa, Schwäche sowie bei extremer Jugend und im Alter mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Wenn während der Therapie eine tiefe Leukopenie auftritt, kann eine bakterielle Infektion auftreten oder zu einer Bedrohung werden. Sterben Beendigung des Arzneimittels und eine geeignete Antibiotikatherapie sind in der Regel indiziert. Bei schwerer Knochenmarkdepression können Blut-oder Thrombozytentransfusionen erforderlich sein.

Da berichtet wird, dass Bendatrexat eine immunsuppressive Wirkung haben kann, muss dieser Faktor bei der Beurteilung der Verwendung des Arzneimittels berücksichtigt werden, bei der Immunantworten bei einem Patienten wichtig oder essentiell sein können.

In allen Fällen, in denen die Anwendung von Bendatrexat für die Chemotherapie in Betracht gezogen wird, muss der Arzt den Bedarf und die Nützlichkeit des Arzneimittels gegen das Risiko toxischer Wirkungen oder Nebenwirkungen abwägen. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Effekte oder Reaktionen auftreten, sollte das Medikament in der Dosierung reduziert oder abgesetzt werden und geeignete Korrekturmaßnahmen sollten nach dem klinischen Urteil des Arztes getroffen werden. Sterben Neukonstitution der Bendatrexat-Therapie sollte mit Vorsicht durchgeführt werden, wobei sterben weitere Notwendigkeit des Arzneimittels und die Wachsamkeit hinsichtlich des möglichen Wiederauftretens der Toxizität angemessen berücksichtigt werden.

Bendatrexat, das gleichzeitig mit einer Strahlentherapie verabreicht wird, kann das Risiko einer Weichteilnekrose und Osteonekrose erhöhen.

Patienten müssen klar darüber informiert werden, dass die Therapie verabreicht werden muss einmal pro Woche nicht jeden Tag.

Patienten, die sich einer Therapie unterziehen, sollten einer angemessenen Überwachung unterzogen werden, damit Anzeichen möglicher toxischer Wirkungen oder Nebenwirkungen mit minimaler Verzögerung erkannt und bewertet werden können. Daher sollte die Behandlung mit Methotrexat nur von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, deren Wissen und Erfahrung sterben Anwendung der Antimetabolit-Therapie umfasst. Aufgrund der Möglichkeit schwerer oder sogar tödlicher toxischer Reaktionen sollte der Patient vom Arzt vollständig über die damit verbundenen Risiken und die empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen informiert werden.

Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

Vor Beginn oder Wiederholung vor vor der Methotrexat-Therapie nach einer Ruhezeit

Komplettes Blutbild mit differentiellem Blutbild und Blutplättchen, Leberenzymen, Bilirubin, Serumalbumin, Röntgen-und Nierenfunktionstests in der Brust. Wenn klinisch indiziert, Tuberkulose und Hepatitis ausschließen.

Während der Therapie (mindestens einmal im Monat während der ersten sechs Monate und danach alle drei Monate)

Eine erhöhte Überwachungsfrequenz sollte auch dann in Betracht gezogen werden, wenn die Dosis erhöht wird.

1. Untersuchung von Mund und Rachen für Schleimhautveränderungen

2. Komplettes Blutbild mit unterschiedlichem Blutbild und Blutplättchen. Hämopoetische Unterdrückung durch Methotrexat kann abrupt und mit scheinbar sicheren Dosierungen auftreten. Jeder tiefgreifende Rückgang der Anzahl weißer Blutkörperchen oder Blutplättchen weist auf einen sofortigen Entzug des Arzneimittels und eine geeignete unterstützende Therapie hin. Den Patienten sollte geraten werden, alle Anzeichen und Symptome einer Infektion zu melden. Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) verabreichen, sollten engmaschig mit Blutbild und Blutplättchen überwacht werden.

3. Leberwerte: Besonderes Augenmerk sollte auf das Auftreten von Lebertoxizität gelegt werden. Die Behandlung sollte nicht eingeleitet oder abgebrochen werden, wenn während der Therapie eine Abnormalität der Leberfunktionstests oder eine Leberbiopsie vorliegt oder sich entwickelt. Solche Anomalien sollten sich innerhalb von zwei Wochen wieder normalisieren, wonach die Behandlung nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden kann. Es gibt keine Beweise für die Verwendung einer Leberbiopsie zur Überwachung der Lebertoxizität bei rheumatologischen Indikationen.

Bei Psoriasis-Patienten ist die Notwendigkeit einer Leberbiopsie vor und während der Therapie umstritten. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um festzustellen, ob serielle Leberchemie-Tests oder Propeptid von Typ-III-Kollagen Hepatotoxizität ausreichend nachweisen können. Die Bewertung sollte von Fall zu Fall durchgeführt werden und zwischen Patienten ohne Risikofaktoren und Patienten mit Risikofaktoren wie übermäßigem früheren Alkoholkonsum, anhaltender Erhöhung der Leberenzyme, Lebererkrankungen in der Vorgeschichte, Familienanamnese einer vererbbaren Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Fettleibigkeit und in der Vorgeschichte einer signifikanten Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und einer verlängerten Methotrexatbehandlung oder kumulativen Dosen von 1 mg pro Tag unterscheiden.5 g oder mehr.

Überprüfung von Leberenzymen im Serum: Bei Patienten mit einer Häufigkeit von 13 - 20% wurde über vorübergehende Anstiege der Transaminasen auf das Doppelte oder Dreifache der Obergrenze des Normalwerts berichtet. Im Falle eines konstanten Anstiegs der Leberenzyme sollte eine Verringerung der Dosis oder ein Absetzen der Therapie berücksichtigt werden.

Aufgrund seiner potenziell toxischen Wirkung auf die Leber sollten während der Behandlung mit Methotrexat keine zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimittel eingenommen werden sofern nicht eindeutig notwendig und der Alkoholkonsum sollte vermieden oder stark reduziert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) einnehmen, sollte die Leberenzyme genauer überwacht werden. Dasselbe sollte bei gleichzeitiger Verabreichung von hämatotoxischen Arzneimitteln (z. B. Leflunomid) berücksichtigt werden.

4. Nierenfunktion sollte durch Nierenfunktionstests und Urinanalyse überwacht werden.

Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind bei Nierenfunktionsstörungen erhöhte Serumkonzentrationen zu erwarten, die zu schweren Nebenwirkungen führen können.

Wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt sein kann (z. B. bei älteren Menschen), sollte die Überwachung häufiger erfolgen. Dies gilt insbesondere dann, wenn Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinflussen, Nierenschäden verursachen (z. B. nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel) oder möglicherweise zu einer Beeinträchtigung der Blutbildung führen können. Dehydration kann auch die Toxizität von Methotrexat verstärken.

5. Bewertung von Atemwege: Wachsamkeit bei Symptomen einer Lungenfunktionsstörung und gegebenenfalls Lungenfunktionstest. Lungenerkrankung erfordert eine schnelle Diagnose und Absetzen von Methotrexat. Pulmonale Symptome (insbesondere ein trockener, unproduktiver Husten) oder eine unspezifische Lungenentzündung, die während der Methotrexattherapie auftritt, können auf eine potenziell gefährliche Läsion hinweisen und erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und eine sorgfältige Untersuchung. Akute oder chronische interstitielle Pneumonitis, die häufig mit Blut-Eosinophilie assoziiert ist, kann auftreten und Todesfälle wurden berichtet. Obwohl klinisch variabel, der typische Patient mit Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung präsentiert mit Fieber, Husten, Dyspnoe, Hypoxämie und ein Infiltrat auf Brust Röntgen, Infektion muss ausgeschlossen werden. Diese Läsion kann bei allen Dosen auftreten

6. Methotrexat kann aufgrund seiner Wirkung auf die Immunsystem, beeinträchtigen sterben Reaktion auf und Impfergebnisse beeinflussen das Ergebnis immunologischer Tests. Besondere Vorsicht ist auch bei inaktiven, chronischen Infektionen (z. B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) aus Gründen der eventuellen Aktivierung geboten. Sterben Impfung mit Lebendimpfstoffen darf nicht unter Methotrexattherapie durchgeführt werden.

Maligne Lymphome können bei Patienten auftreten, die niedrig dosiertes Methotrexat erhalten, in diesem Fall muss die Therapie abgebrochen werden. Das Versagen des Lymphoms, Anzeichen einer spontanen Regression zu zeigen, erfordert sterben Einleitung einer zytotoxischen Therapie.

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Folatantagonisten wie Trimethoprim/Sulfamethoxazol in seltenen Fällen eine akute megaloblastische Panzytopenie verursacht.

Strahleninduzierte Dermatitis und Sonnenbrand können unter Methotrexat-Therapie (Rückruf-Reaktion) wieder auftreten. Psoriatische Läsionen können sich während der UV-Bestrahlung und gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat verschlimmern.

Sterben Methotrexat-Ausscheidung ist bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Aszites, Pleuraerguss) reduziert. Solche Patienten erfordern eine besonders sorgfältige Überwachung der Toxizität und erfordern eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen ein Absetzen der Verabreichung von Methotrexat. Pleuraergüsse und Aszites sollten vor Beginn der Methotrexatbehandlung abgelassen werden.

Durchfall und ulzerative Stomatitis können toxische Wirkungen haben und erfordern eine Unterbrechung der Therapie, da sonst hämorrhagische Enteritis und Tod durch Darmperforation auftreten können.

Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder ihre Derivate enthalten, können sterben Wirksamkeit von Methotrexat verringern.

Zur Behandlung von Psoriasis sollte Methotrexat auf schwere widerspenstige, behindernde Psoriasis beschränkt werden, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht, jedoch nur, wenn die Diagnose durch Biopsie und/oder nach dermatologischer Konsultation gestellt wurde.

Enzephalopathie / Leukoenzephalopathie wurde bei onkologischen Patienten berichtet, die eine Methotrexat-Therapie erhielten, und kann für die Methotrexat-Therapie bei nicht-onkologischen Indikationen nicht ausgeschlossen werden.

Das Fehlen einer Schwangerschaft sollte vor der Verabreichung von Bendatrexat PEN bestätigt werden. Methotrexat verursacht Embryotoxizität, Abtreibung und fetale Defekte beim Menschen. Methotrexat beeinflusst sterben Spermatogenese und Oogenese während der Dauer seiner Verabreichung, wurde zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen kann. Diese Effekte scheinen bei Absetzen der Therapie reversibel zu sein. Eine wirksame Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen sollte während der Behandlung und danach mindestens sechs Monate lang durchgeführt werden. Sterben möglichen Risiken von Auswirkungen auf die Fortpflanzung sollten mit Patienten im gebärfähigen Alter besprochen und ihre Partner angemessen beraten werden

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg)pro Dosis, d.......h. im Wesentlichen “sodium-free”.

Pädiatrische Bevölkerung

Sterben Anwendung bei Kindern < 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population unzureichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar sind.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Toxizität des Organsystems

Bendatrexat sollte nur von Ärzten angewendet werden, deren Wissen und Erfahrung sterben Anwendung der Antimetabolit-Therapie umfassen. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein können) sollte Bendatrexat nur bei Patienten mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis mit schwerer, widerspenstiger, behindernder Erkrankung angewendet werden, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht.

Todesfälle wurden unter Verwendung von Methotrexat bei der Behandlung von Malignität, Psoriasis und rheumatoider Arthritis berichtet. Patienten sollten engmaschig auf Knochenmark -, Leber -, Lungen-und Nierentoxikationen überwacht werden.

Bendatrexat hat das Potenzial für schwere Toxizität. Toxische Wirkungen können in Häufigkeit und Schweregrad mit der Dosis oder Häufigkeit der Verabreichung zusammenhängen, wurden jedoch bei allen Dosen beobachtet. Da sie jederzeit während der Therapie auftreten können, ist es notwendig, Patienten mit Bendatrexat genau zu verfolgen. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte das Medikament in der Dosierung reduziert oder abgesetzt werden und geeignete Korrekturmaßnahmen sollten ergriffen werden. Falls erforderlich, könnte stirbt sterben Verwendung von Leucovorin-Calcium-und/oder akuter, intermittierender Hämodialyse mit einem Hochflußdialysator umfassen. Wenn die Bendatrexat-Therapie rekonstituiert wird, sollte sie mit Vorsicht unter angemessener Berücksichtigung des weiteren Bedarfs des Arzneimittels und einer erhöhten Wachsamkeit hinsichtlich eines möglichen Wiederauftretens der Toxizität durchgeführt werden. Die klinische Pharmakologie von Methotrexat wurde bei älteren Personen nicht gut untersucht. Aufgrund der verminderten Leber - und Nierenfunktion sowie der verminderten Folsäurespeicher in dieser Population sollten relativ niedrige Dosen in Betracht gezogen werden, und diese Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen von Toxizität überwacht werden

Magen

Durchfall und ulzerative Stomatitis erfordern eine Unterbrechung der Therapie: Andernfalls können hämorrhagische Enteritis und Tod durch Darmperforation auftreten.

Wenn Erbrechen, Durchfall oder Stomatitis auftreten, die zu Austrocknung führen können, sollte Bendatrexat bis zur Genesung abgesetzt werden. Bendatrexat sollte bei Magengeschwüren oder Colitis Ulcerosa mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Unerwartet schwere (manchmal tödliche) gastrointestinale Toxizität wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat (normalerweise in hoher Dosierung) zusammen mit einigen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet.

Hämatologisch

Bendatrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und Anämie, aplastische Anämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und/oder Thrombozytopenie verursachen. Bei Patienten mit vorbestehender hämatopoetischer Beeinträchtigung sollte Bendatrexat, wenn überhaupt, mit Vorsicht angewendet werden. In kontrollierten klinischen Studien, die mit einer anderen Formulierung von Methotrexat bei rheumatoider Arthritis (n=128) durchgeführt wurden, wurde bei 2 Patienten Leukopenie (Leukozyten < 3000/mm3), bei 6 Patienten Thrombozytopenie (Thrombozyten < 100.000/mm3) und bei 2 Patienten Panzytopenie beobachtet Patienten.

Bendatrexat sollte sofort abgesetzt werden, wenn das Blutbild signifikant abnimmt. Patienten mit tiefer Granulozytopenie und Fieber sollten sofort untersucht werden und benötigen in der Regel eine parenterale Breitspektrum-Antibiotikatherapie.

Unerwartet schwere (manchmal tödliche) Knochenmarksuppression und aplastische Anämie wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat (normalerweise in hoher Dosierung) zusammen mit einigen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet.

Leberfunktion

Bendatrexat hat das Potenzial für akute (erhöhte Transaminasen) und chronische (Fibrose und Zirrhose) Hepatotoxizität. Chronische Toxizität tritt potenziell tödlich, sie tritt im Allgemeinen nach längerem Gebrauch (im Allgemeinen zwei Jahre oder länger) und nach einer Gesamtdosis von mindestens 1 aufgetreten.5 Gramm. In Studien eine Psoriasis-Patienten schienen sterben Hepatotoxizität eine Funktion der kumulativen Gesamtdose zu sein und schienen durch Alkohol, Fettleibigkeit, Diabetes und fortgeschrittenes Alter verstärkt zu sein. Eine genaue Inzidenzrate wurde nicht bestimmt, die Progressionsrate und Reversibilität von Läsionen ist nicht bekannt. Besondere Vorsicht ist bei bereits bestehenden Leberschäden oder eingeschränkter Leberfunktion geboten

Bei Psoriasis sollten Leberfunktionstests, einschließlich Serumalbumin, regelmäßig vor der Dosierung durchgeführt werden, sind jedoch bei sich entwickelnder Fibrose oder Zirrhose häufig normal. Diese Läsionen können nur durch Biopsie nachweisbar sein. Sterben übliche Empfehlung ist, eine Leberbiopsie bei 1) Vortherapie oder kurz nach Beginn der Therapie (2 bis 4 Monate), 2) einer kumulativen Gesamtdosis von 1,5 Gramm und 3) nach jeweils zusätzlichen 1,0 bis 1,5 Gramm zu erhalten. Moderate Fibrose oder Zirrhose führt normalerweise zum Absetzen des Arzneimittels, leichte Fibrose schlägt normalerweise eine wiederholte Biopsie in 6 Monaten vor.

Mildere histologische Befunde wie Fettveränderungen und niedriggradige Portalentzündungen sind relativ häufig. Obwohl diese leichten Veränderungen normalerweise kein Grund sind, die Bendatrexat-Therapie zu vermeiden oder abzubrechen, sollte das Medikament mit Vorsicht angewendet werden.

Bei rheumatoider Arthritis wurden das Alter bei der ersten Anwendung von Methotrexat und die Dauer der Therapie als Risikofaktoren für Hepatotoxizität berichtet, andere Risikofaktoren, ähnlich denen bei Psoriasis, können bei rheumatoider Arthritis auftreten, wurden jedoch bisher nicht bestätigt. Anhaltende Anomalien bei Leberfunktionstests können dem Auftreten von Fibrose oder Zirrhose in dieser Bevölkerung vorausgehen. Es gibt eine kombinierte berichtete Erfahrung bei 217 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Leberbiopsien sowohl vor als auch während der Behandlung (nach einer kumulativen Dosis von mindestens 1.5 g) und bei 714 Patienten mit einer Biopsie nur während der Behandlung. Es gibt 64 (7%) Fälle von Fibrose und 1 (0.1%) bei Zirrhose. Von den 64 Fällen von Fibrose galten als 60 milden. Der Retikulinfleck ist empfindlicher für frühe Fibrose und seine Verwendung kann diese Zahlen erhöhen. Es ist nicht bekannt, ob eine noch längere Verwendung diese Risiken erhöht

Leberfunktionstests sollten zu Studienbeginn und im Abstand von 4 bis 8 Wochen bei Patienten durchgeführt werden, die Bendatrexat gegen rheumatoide Arthritis erhalten. Vorbehandlung Sterben Leberbiopsie sollte bei Patienten mit übermäßigem Alkoholkonsum in der Vorgeschichte, anhaltend abnormalen Leberfunktionstestwerten oder chronischer Hepatitis-B-oder-C-Infektion durchgeführt werden. Während der Therapie sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden, wenn anhaltende Leberfunktionstestanomalien vorliegen oder das Serumalbumin unter dem Normalbereich abnimmt (bei gut kontrollierter rheumatoider Arthritis).

Wenn die Ergebnisse einer Leberbiopsie leichte Veränderungen zeigen (Roenigk Grade I, II, IIIa), kann Bendatrexat fortgesetzt und der Patient gemäß den oben aufgeführten Empfehlungen überwacht werden. Bendatrexat sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, der anhaltend abnormale Leberfunktionstests zeigt und eine Leberbiopsie ablehnt, oder bei jedem Patienten, dessen Leberbiopsie mittelschwere bis schwere Veränderungen aufweist (Roenigk Grad IIIb oder IV).

Infektion oder immunologische Zustände

Bendatrexat sollte bei aktiver Infektion mit äußerster Vorsicht angewendet werden und ist bei Patienten mit offenem oder Laborbeweis für Immunschwächesyndrome kontraindiziert.

Sterben Immunisierung kann während der Bendatrexat-Therapie unwirksam sein. Eine Immunisierung mit lebenden Virusimpfstoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Es gab Berichte über disseminierte Vaccinia-Infektionen nach Pockenimmunisierungen bei Patienten, die eine Methotrexat-Therapie erhielten. Hypogammaglobulinämie wurde selten berichtet. Potenziell tödliche opportunistische Infektionen, insbesondere Pneumocystis jiroveci lungenentzündung, kann mit Bendatrexat-Therapie auftreten. Wenn ein Patient pulmonale Symptome aufweist, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Neurologisch

Es gab Berichte über Leukoenzephalopathie nach intravenöser Verabreichung von Methotrexat einem Patienten mit kraniospinaler Bestrahlung. Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie, die mit intravenösem Methotrexat in der Zwischendosis behandelt wurden (1 G/m2), wurde eine schwere Neurotoxizität berichtet, die sich häufig als generalisierte oder fokale Anfälle manifestiert). Bei symptomatischen Patienten wurde in diagnostischen Bildgebungsstudien häufig eine Leukoenzephalopathie und/oder mikroangiopathische Verkalkung festgestellt. Chronische Leukoenzephalopathie wurde auch bei Patienten berichtet, die wiederholte Dosen von hochdosiertem Methotrexat mit Leucovorin oder auch ohne Schädelbestrahlung erhielten

Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Genesung. Bei Patienten, die mit hochdosierten Therapien behandelt wurden, wurde ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet. Manifestationen dieser schlaganfallartigen Enzephalopathie können Verwirrung, Hemiparese, vorübergehende Erblindung, Krampfanfälle und Koma sein. Sterben genaue Ursache ist unbekannt. Nach der intrathekalen Anwendung von Methotrexat kann die Toxizität des Zentralnervensystems, die auftreten kann, wie folgt klassifiziert werden: akute chemische Arachnoiditis, die sich in Symptomen wie Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Nackensteifigkeit und Fieber äußert, subakute Myelopathie, die durch Paraparese/Querschnittslähmung gekennzeichnet ist, die mit einer oder mehreren Spinalnervenwurzeln einhergeht, chronische Leukoenzephalopathie, die sich in Verwirrung, Reizbarkeit, Somnolenz, Ataxie, Demenz, Anfällen und Koma äußert. Dieser Zustand kann progressiv und sogar tödlich sein

Pulmonale

Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung, einschließlich akuter oder chronischer interstitieller Pneumonitis, ist eine potenziell gefährliche Läsion, die jederzeit während der Therapie akut auftreten kann und bei niedrigen Dosen berichtet wurde. Es ist nicht immer vollständig reversibel und es wurden Todesfälle gemeldet.

Pulmonale Symptome (insbesondere ein trockener nichtproduktiver Husten) oder eine unspezifische Lungenentzündung, die während der Bendatrexat-Therapie auftritt, können auf eine potenziell gefährliche Läsion hinweisen und erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und eine sorgfältige Untersuchung. Obwohl klinisch variabel, der typische Patient mit Methotrexat induzierte Lungenerkrankung präsentiert mit Fieber, Husten, Dyspnoe, Hypoxämie und ein Infiltrat auf Brust Röntgen, Infektion (einschließlich Lungenentzündung) muss ausgeschlossen werden. Diese Läsion kann bei allen Dosierungen auftreten.

Nierenfunktion

Bendatrexat kann Nierenschäden verursachen, die zu akutem Nierenversagen führen können. Hohe Dosen von Methotrexat zur Behandlung von Osteosarkom können zu Nierenschäden führen, die zu akutem Nierenversagen führen. Sterben Nephrotoxizität beruht hauptsächlich auf der Ausfällung von Methotrexat und 7-Hydroxymethotrexat in den Nierentubuli. Eine genaue Beachtung der Nierenfunktion, einschließlich ausreichender Flüssigkeitszufuhr, Alkalisierung des Urins und Messung des Serummethotrexat-und Kreatinin-Spiegels, tritt für eine sichere Verabreichung unerlässlich.

Haut

Schwere, gelegentlich tödliche dermatologische Reaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliativer Dermatitis, Hautnekrose und Erythema multiforme, wurden bei Kindern und Erwachsenen innerhalb von Tagen nach oraler, intramuskulärer, intravenöser oder intrathekaler Verabreichung von Methotrexat berichtet. Reaktionen wurden nach einzelnen oder mehreren niedrigen, mittleren oder hohen Dosen von Methotrexat ist bei Patienten mit neoplastischen und nicht-neoplastischen Erkrankungen festgestellt.

Läsionen der Psoriasis können durch gleichzeitige Exposition gegenüber ultravioletter Strahlung verschlimmert werden.

Strahlungsdermatitis und Sonnenbrand können durch die Verwendung von Methotrexat "zurückgerufen" werden.

Andere Vorsichtige Maßnahmen

Bendatrexat sollte bei Schwäche mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Methotrexat tritt langsam aus dritten Raumkompartimenten aus (z. B. Pleuraerguss oder Aszites). Stirbt, führt zu einer verlängerten terminalen Plasma-Halbwertszeit und unerwarteter Toxizität. Bei Patienten mit signifikanten Flüssigkeitsansammlungen ist es ratsam, die Flüssigkeit vor der Behandlung zu evakuieren und den Plasmamethotrexatspiegel zu überwachen.

Embryo-Fetale Toxizität

Es wurde berichtet, dass Methotrexat den Tod des Fötus und/oder angeborene Anomalien verursacht. Daher wird Bendatrexat nicht für Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, es sei denn, es liegen eindeutige medizinische Beweise dafür vor, dass der Nutzen sterben in Betracht gezogenen Risiken überwiegen kann. Bendatrexat tritt bei schwangeren Frauen mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Bendatrexat begonnen werden, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist, und sollten vollständig über das ernsthafte Risiko für den Fötus informiert werden, falls sie während der Behandlung schwanger werden. Es sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um eine Empfängnis während der Bendatrexat-Therapie zu vermeiden. Eine Schwangerschaft sollte vermieden werden, wenn einer der Partner Bendatrexat während und für mindestens drei Monate nach der Therapie bei männlichen Patienten sowie während und für mindestens einen Ovulationszyklus nach der Therapie bei weiblichen Patienten erhält.

Auswirkungen auf die Produktion

Es wurde berichtet, dass Methotrexat ist während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, Oligospermie und Menstruationsstörungen beim Menschen verursacht. Das Risiko von Auswirkungen der Fortpflanzung sollte sowohl mit männlichen als auch mit weiblichen Patienten besprochen werden, die Bendatrexat einnehmen.

Laboruntersuchungen

Patienten, die sich einer Bendatrexat-Therapie unterziehen, sollten genau überwacht werden, damit toxische Wirkungen sofort erkannt werden. Sterben Ausgangsuntersuchung sollte ein vollständiges Blutbild mit Differential-und Thrombozytenzahlen, Leberenzymen, Nierenfunktionstests und eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs umfassen.

Während der Therapie wird eine Überwachung dieser Parameter empfohlen: Hämatologie mindestens monatlich, Nierenfunktion und Leberfunktion alle 1 bis 2 Monate.

Während der Anfang-oder Wechseldosen, oder in Zeiten eines erhöhten Risikos für erhöhte Methotrexat-Blutspiegel (z. B. Dehydratation) kann auch eine häufigere Überwachung angezeigt sein.

Leberwerte

Vorübergehende Leberfunktionstestanomalien werden häufig nach Verabreichung von Methotrexat beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine Modifikation der Methotrexattherapie. Anhaltende Leberfunktionstestanomalien und / oder eine Depression des Serumalbumins können Indikatoren für eine schwere Lebertoxizität sein und eine Bewertung erfordern.

Bei Patienten mit Psoriasis wurde kein Zusammenhang zwischen abnormalen Leberfunktionstests und Fibrose oder Leberzirrhose festgestellt. Anhaltende Anomalien bei Leberfunktionstests können dem Auftreten von Fibrose oder Zirrhose in der Bevölkerung mit rheumatoider Arthritis vorausgehen.

Lungenfunktionstests

Lungenfunktionstests können nützlich sein, wenn der Verdacht auf eine Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung besteht, insbesondere wenn Basismessungen verfügbar sind.

Risiken durch unsachgemäße Dosierung

Sowohl der Arzt als auch der Apotheker sollten dem Patienten betonen, dass Bendatrexat einmal wöchentlich verabreicht wird und dass eine falsche tägliche Anwendung zu einer tödlichen Toxizität geführt hat.

Patienten Mit Eingeschränkter Nierenfunktion, Aszites Oder Pleuraerguss

Sterben Methotrexat-Ausscheidung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Aszites oder Pleuraerguss reduziert. Solche Patienten erfordern eine besonders sorgfältige Überwachung der Toxizität und erfordern eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen ein Absetzen der Verabreichung von Bendatrexat.

Schwindel und Müdigkeit

Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit können die Fähigkeit zum Fahren oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Malignes Lymphom

Non-Hodgkin-Lymphom und andere Tumoren wurden bei Patienten berichtet, die niedrig dosiertes orales Methotrexat erhielten. Es gab jedoch Fälle von malignen Lymphomen, die während der Behandlung mit niedrig dosiertem oralem Methotrexat auftraten und sich nach dem Absetzen von Methotrexat vollständig zurückentwickelt haben, ohne dass eine aktive Anti-Lymphom-Behandlung erforderlich Krieg. Brechen Sie Bendatrexat zuerst ab, und wenn sich das Lymphom nicht zurückbildet, sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Tumor-Lyse-Syndrom

Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Methotrexat bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren ein "Tumorlysesyndrom" auslösen.

Begleitende Strahlentherapie

Methotrexat, das gleichzeitig mit einer Strahlentherapie verabreicht wird, kann das Risiko einer Weichteilnekrose und Osteonekrose erhöhen.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen FDA-zugelassene Patientenbeschreibung (Patienteninformation und Gebrauchsanweisung)

Risiko von Organtoxizität

Informieren Sie die Patienten über die Risiken einer Organtoxizität, einschließlich gastrointestinaler, hämatologischer, hepatischer, Infektionen, neurologischer, pulmonaler, renaler und haut sowie über mögliche Anzeichen und Symptome, für die sie sich an ihren Arzt wenden sollten. Informieren Sie die Patienten über die Notwendigkeit einer engen Nachsorge, einschließlich regelmäßiger Labortests zur Überwachung der Toxizität.

Bedeutung der richtigen Dosierung und Verabreichung

Sowohl der Arzt als auch der Apotheker sollten dem Patienten betonen, dass die empfohlene Dosis einmal wöchentlich eingenommen wird und dass eine falsche tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu einer tödlichen Toxizität geführt hat. Bendatrexat ist zur Verwendung unter Anleitung und Aufsicht @ @ eines Arztes bestimmt. Patienten sollten sich nicht selbst verabreichen, bis sie eine Schulung von einem Arzt erhalten. Die Fähigkeit des Patienten oder der Pflegeperson, Bendatrexat zu verabreichen, sollte beurteilt werden.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Verabreichungsstellen am Bauch oder Oberschenkel zu verwenden. Sterben Verabreichung sollte nicht innerhalb von 2 Zoll des Nabels erfolgen. Weisen Sie die Patienten an, Bendatrexat nicht ein die Arme oder andere Körperbereiche zu verabreichen, wie in der Gebrauchsanweisung von Bendatrexat beschrieben.

Risiken von Schwangerschaft und Fortpflanzung

Beraten Sie Patienten, dass Bendatrexat fetale Schäden verursachen kann und in der Schwangerschaft kontraindiziert ist. Beraten Sie Frauen im gebärfähigen Alter, dass Bendatrexat nicht begonnen werden sollte, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist. Frauen sollten vollständig über das ernsthafte Risiko für den Fötus beraten werden, wenn sie während der Behandlung schwanger werden. Informieren Sie die Patienten, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie vermuten, dass sie schwanger sind.

Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass eine Schwangerschaft vermieden werden sollte, wenn einer der Partner Bendatrexat erhält, während und für mindestens drei Monate nach der Therapie bei männlichen Patienten und während und für mindestens einen Ovulationszyklus nach der Therapie bei weiblichen Patienten.

Besprechen Sie das Risiko von Auswirkungen auf die Fortpflanzung mit männlichen und weiblichen Patienten, die Bendatrexat einnehmen.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Methotrexat ist während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, Oligospermie und Menstruationsstörungen verursacht.

Stillende Mütter

Informieren Sie Patienten, dass Bendatrexat bei stillenden Müttern kontraindiziert ist.

Fähigkeit, Maschinen zu fahren oder zu bedienen

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit ihre Fähigkeit zum Fahren oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Ordnungsgemäße Lagerung und Entsorgung

Empfehlen Sie den Patienten, Bendatrexat bei Raumtemperatur (68 bis 77°F oder 20 bis 25°C) zu lagern. - Informieren Sie Patienten und Pflegekräfte über die Notwendigkeit einer ordnungsgemäßen Entsorgung nach Gebrauch, einschließlich der Verwendung eines Sharps-Entsorgungsbehälters.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinflussung Der Fruchtbarkeit

Methotrexat wurde in einer Reihe von Tierversuchen auf krebserregendes Potenzial mit nicht schlüssigen Ergebnissen untersucht. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass Methotrexat chromosomale Schäden eines tierischen somatischen Zellen und menschlichen Knochenmarkszellen verursacht, bleibt die klinische Bedeutung ungewiss.

Es liegen Daten zu den Risiken für Schwangerschaft und Fruchtbarkeit beim Menschen vor.

Sterben Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie X

Es wurde berichtet, dass Methotrexat Embryotoxizität, fetalen Tod, angeborene Anomalien und Abtreibung beim Menschen verursacht und bei schwangeren Frauen kontraindiziert ist.

Stillende Mütter

Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen von Methotrexat bei gestillten Säuglingen tritt Methotrexat ist bei stillenden Müttern kontraindiziert. Daher sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Methotrexat wurde in der menschlichen Muttermilch nachgewiesen. Das höchste erreichte Muttermilch-Plasma-Konzentrationsverhältnis betrug 0,08: 1.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methotrexat, einschließlich Bendatrexat, wurde bei pädiatrischen Patienten mit Schuppenflechte nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bendatrexat wurde bei pädiatrischen Patienten mit neoplastischen Erkrankungen nicht nachgewiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methotrexat wurde bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis festgestellt.

Veröffentlichte klinische Studien zur Bewertung der Anwendung von Methotrexat bei Kindern und Jugendlichen (d....... h. Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren) mit pJIA zeigten eine Sicherheit , die mit der bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis vergleichbar ist.

Bendatrexat enthält kein Konservierungsmittel. Injizierbare Formulierungen mit Methotrexat, die das Konservierungsmittel Benzylalkohol enthalten, werden jedoch nicht zur Verwendung bei Neugeborenen empfohlen. Es gab Berichte über ein tödliches "Keuchungssyndrom" bei Neugeborenen (Kindern unter einem Monat) nach der Verabreichung intravenöser Lösungen, die das Konservierungsmittel Benzylalkohol enthalten. Zu den Symptomen gehören ein auffallender Beginn der keuchenden Atmung, Hypotonie, Bradykardie und kardiovaskulärer Kollaps.

Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie, die mit intravenösem Methotrexat in der Zwischendosis (1 G/m2) behandelt wurden, wurde eine schwere Neurotoxizität berichtet, die sich häufig als generalisierte oder fokale Anfälle äußerte.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Methotrexat umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, was die höhere Häufigkeit einer verminderten Leber-und Nierenfunktion, einer verminderten Folsäurespeicherung, einer Begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt (ich. e. , die die Nierenfunktion, den Methotrexat-oder Folatstoffwechsel stören) in dieser Population. Da eine Abnahme der Nierenfunktion mit einem Anstieg der Nebenwirkungen einhergehen kann und Serumkreatinin-Messungen sterben Nierenfunktion bei älteren Menschen überschätzen können, genauere Methoden (ich. e. , kreatinin () sollte berücksichtigt werden. Serummethotrexatspiegel können ebenfalls hilfreich sein. Ältere Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen von Leber -, Knochenmark-und Nierentoxizität überwacht werden. In chronischen Anwendungssituationen können bestimmte Toxizitäten durch Folat-Supplementierung reduziert werden

Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen legen nahe, dass das Auftreten von Knochenmarksuppression, Thrombozytopenie und Pneumonitis mit zunehmendem Alter zunehmen kann.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Bendatrexat wird nicht für Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, es sei denn, es gibt klare medizinische Beweise dafür, dass der Nutzen sterben betrachteten Risiken überwiegen kann. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Methotrexat begonnen werden, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist, und sollten vollständig über das ernsthafte Risiko für den Fötus informiert werden, falls sie während der Behandlung schwanger werden.

Es sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um eine Empfängnis während der Bendatrexat-Therapie zu vermeiden. Eine Schwangerschaft sollte vermieden werden, wenn einer der Partner Methotrexat ist während und für mindestens drei Monate nach der Therapie bei männlichen Patienten sowie während und für mindestens einen Ovulationszyklus nach der Therapie bei weiblichen Patienten erhält.

Es wurde berichtet, dass Methotrexat ist während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, Oligospermie und Menstruationsstörungen beim Menschen verursacht.

Nierenfunktionsstörung

Sterben Methotrexat-Ausscheidung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert. Solche Patienten erfordern eine besonders sorgfältige Überwachung der Toxizität und erfordern eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen ein Absetzen der Verabreichung von Bendatrexat.

Leberfunktionsstörung

Sterben Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Methotrexat wurde nicht untersucht. Bendatrexat tritt bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung oder anderen chronischen Lebererkrankungen kontraindiziert. Patienten mit Fettleibigkeit, Diabetes, Leberfibrose oder Steatohepatitis haben ein erhöhtes Risiko für Leberverletzungen und Fibrosen als Folge von Methotrexat und sollten genau überwacht werden.

Symptome des Zentralnervensystems, wie Müdigkeit und Schwindel, können während der Behandlung mit Bendatrexat auftreten, die einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit haben, Maschinen zu fahren und zu benutzen.

Zentrale Nervensymptome wie Müdigkeit und Schwindel können während der Behandlung auftreten, Bendatrexat STIFT hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen.

Sterben sterben häufigsten Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Leukopenie, Vaskulitis, Augenreizung und Verlust der Libido/Impotenz, Übelkeit und Bauchschmerzen. Obwohl sehr selten, sind anaphylaktische Reaktionen auf Bendatrexat aufgetreten. Andere berichteten über Unwohlsein, übermäßige Müdigkeit, Schüttelfrost und Fieber, Schwindel und verminderte Infektionsresistenz. Im Allgemeinen werden die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen als dosisabhängig angesehen. Nebenwirkungen, wie für die verschiedenen Systeme berichtet, sind wie folgt:

Haut: Schwere, gelegentlich tödliche dermatologische Reaktionen, einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Hautnekrose, exfoliative Dermatitis, epidermale Nekrolyse.). Akutes Lungenödem wurde auch nach oraler und intrathekaler Anwendung berichtet. Lungenfibrose tritt selten. Nach hohen Dosen wurde über ein Syndrom berichtet, das aus pleuritischen Schmerzen und Pleuraverdickungen besteht.

Zentralnervensystem: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, verschwommenes Sehen, Aphasie kognitive Störung, ungewöhnliche Schädelempfindungen, Hemiparese und Krämpfe sind möglicherweise im Zusammenhang mit Blutungen oder zu Komplikationen durch intraarterielle Katheterisierung aufgetreten. Auf die intrathekale Verabreichung folgenden Kämpfe, Paresen, Guillain-Barre-Syndrom und erhöhter Zerebrospinalflussdruck.

Andere Reaktionen im Zusammenhang mit oder auf die Verwendung von Bendatrexat wie Pneumonitis, Stoffwechselveränderungen, Ausfällung von Diabetes, osteoporotische Wirkungen, abnormale Veränderungen der Gewebezellen und sogar plötzlicher Tod wurden berichtet.

Es gab Berichte über Leukoenzephalopathie nach intravenösem Bendatrexat in hohen Dosen oder niedrigen Dosen nach Oberkopf-spinaler Bestrahlung.

Herzerkrankungen: Perikarditis, Perikarderguss

Ohr-Störungen: Tinnitus

Augenerkrankungen: Bindehautentzündung

Infektionen und Widerfahren: Opportunistische Infektionen (manchmal tödlich, z. B. tödliche Sepsis) wurden auch bei Patienten berichtet, die eine Bendatrexat-Therapie bei neoplastischen und nicht neoplastischen Erkrankungen erhielten, wobei sterben Pneumocystis carinii pneumonie sterben häufigste ist. Andere berichtete Infektionen umfassen Lungenentzündung, Nookardiose, Histoplasmose, Kryptokokkose, Herpes Zoster, Herpes Simplex, disseminierter Herpes Simplex, Hepatitis und Cytomegalovirus-Infektion, einschließlich cytomegaloviraler Pneumonie.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie / Myalgie

Psychiatrischen Störungen: Stimmung verändert

Gefäßerkrankungen: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse (z. B. Thrombophlebitis, Lungenembolie, arterielle, zerebrale, tiefe Vene oder Netzhautvenenthrombose).

Nebenwirkungen nach intrathekalem Bendatrexat werden im Allgemeinen in drei Gruppen eingeteilt, akut, subakut und chronisch. Sterben akute Form tritt eine chemische Arachnoiditis, die sich in Kopfschmerzen, Rücken-oder Schulterschmerzen, Nackensteifigkeit und Fieber äußert. Sterben subakute Form kann Paresen, die in der Regel vorübergehend, Querschnittslähmung, Nervenparese und Kleinhirnfunktionsstörungen umfassen. Sterben chronische Form ist eine Leukoenzephalopathie, die sich durch Reizbarkeit, Verwirrtheit, Ataxie, Spastik, gelegentlich Krämpfe, Demenz, Somnolenz, Koma und selten Tod manifestiert. Es gibt Hinweise darauf, dass die kombinierte Anwendung von Schädelstrahlung und intrathekalem Bendatrexat sterben Inzidenz von Leukoenzephalopathie erhöht

Zusätzliche Reaktionen im Zusammenhang mit oder auf die Verwendung von Bendatrexat wie Osteoporose, abnorme (in der Regel "megaloblastische") Morphologie der roten Blutkörperchen, Ausfällung von Diabetes, andere Stoffwechselveränderungen und plötzlicher Tod wurden berichtet.

Eine kleine Anzahl von Fällen von beschleunigter Nodulose wurde in der Literatur berichtet Es ist unklar, ob die Entwicklung einer beschleunigten Nodulose während der Bendatrexat-Therapie eine medikamentöse Nebenwirkung tritt oder Teil der natürlichen Vorgeschichte der rheumatoiden Erkrankung tritt.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über zu melden:

Großbritannien

Gelbes Karten-Schema

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Methotrexat gehören Knochenmarksuppression, Lungentoxizität, Hepatotoxizität, Nierentoxizität, Neurotoxizität, thromboembolische Ereignisse, anaphylaktischer Schock und Stevens-Johnson-Syndrom.

Die am häufigsten (sehr häufig) beobachteten Nebenwirkungen von Methotrexat umfassen gastrointestinale Störungen, z. B. Stomatitis, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit, Appetitlosigkeit und abnormale Leberfunktionstests, z. B. erhöhte ALAT, ASAT, Bilirubin, alkalische Phosphatase. Andere häufig (häufige) Nebenwirkungen sind Leukopenie, Anämie, kanns kann thrombopenie, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Lungenentzündung, interstitielle Alveolitis/Pneumonitis, die häufig mit Eosinophilie, oralen Geschwüren, Durchfall, Exanthemen, Erythemen und Juckreiz einhergehen.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind die Unterdrückung des hämatopoetischen Systems und gastrointestinale Störungen.

Die folgenden Überschriften werden verwendet, um die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit zu organisieren:

Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1. 000 bis < 1/100), selten (> 1/10. 000 bis < 1/1. 000), sehr selten (< 1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden)

Infektionen und Widerfahren

Gelegentlich: Pharyngitis.

Selten: Infektion (inkl. reaktivierung von inaktiven chronischen Infektionen), Sepsis, Konjunktivitis.

Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen)

Sehr selten: Es gab Berichte über einzelne Fälle von Lymphomen, die nach Absetzen der Behandlung mit Methotrexat in einigen Fällen nachließen. In einer kürzlich durchgeführten Studie konnte nicht nachgewiesen werden, dass die Methotrexattherapie sterben Inzidenz von Lymphomen erhöht.

Störungen des Blut - und Lymphsystems

Häufig: Leukopenie, Anämie, Kanns Kann Thrombopenie.

Ungewöhnlich: Panzytopenie.

Sehr selten: Agranulozytose, schwere Knochenmarkdepressionen.

Nicht bekannt: Eosinophilie

Störungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, Hypogammaglobulinämie.

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Ungewöhnlich: Ausfüllung von Diabetes mellitus.

Psychiatrischen Störungen

Gelegentlich: Depression, Verwirrung.

Selten: Stimmungsschwankungen.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit.

Ungewöhnlich: Schwindel.

Sehr selten: Schmerzen, Muskelasthenie oder Parästhesie in den Extremitäten, Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Krämpfe, Meningismus, akute aseptische Meningitis, Lähmung.

Nicht bekannt: Enzephalopathie / Leukoenzephalopathie.

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen.

Sehr selten: Sehstörungen, Retinopathie.

Herzerkrankungen

Selten: Perikarditis, Perikarderguss, Perikardtamponade.

Gefäßerkrankungen

Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen

Häufig: Lungenentzündung, interstitielle Alveolitis / Pneumonitis oft mit Eosinophilie verbunden. Symptome, die auf eine potenziell schwere Lungenverletzung (interstitielle Pneumonitis) hinweisen, sind: trockener, nicht produktiver Husten, Kurzatmigkeit und Fieber.

Selten: Lungenfibrose, Pneumocystis carinii lungenentzündung, Kurzatmigkeit und Asthma bronchiale, Pleuraerguss.

Nicht bekannt: Nasenbluten.

Gastrointestinale Störungen

Sehr Häufig: Stomatitis, Dyspepsie, übelkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen.

Häufig: Mundgeschwüre, Durchfall.

Gelegentlich: Magen-Darm-Geschwüre und-Blutungen, enteritis, Erbrechen, Pankreatitis.

Selten: Gingivitis.

Sehr selten: Hämatemese, Hämatorrhoe, toxisches Megakolon.

Hepatobiliäre Störungen

Sehr häufig: Abnormale Leberfunktionstests (erhöhte ALAT, ASAT, alkalische Phosphatase und Bilirubin).

Gelegentlich: Zirrhose, Fibrose und Fettdegeneration der Leber, Abnahme des Serumalbumins.

Selten: Akute hepatitis.

Sehr selten: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Exanthem, Erythem, Juckreiz.

Gelegentlich: Photosensibilisierung, Haarausfall, Zunahme rheumatischer Knötchen, Herpes zoster, Vaskulitis, herpetiforme Hautausschläge, Urtikaria.

Selten: Erhöhte Pigmentierung, Akne, Petechien, Ekchymose, allergische Vaskulitis.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), erhöhte Pigmentveränderungen der Nägel, akute Paronychie, Furunkulose, Teleangiektasie.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose.

Selten: Stressfraktur.

Nieren - und Harnwegserkrankungen

Gelegentlich: Entzündung und Ulzeration der Harnblase, Nierenfunktionsstörung, gestörte Miktion.

Selten: Nierenversagen, Oligurie, Anurie, Elektrolytstörungen.

Nicht bekannt: Proteinurie.

Der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Störungen

Gelegentlich: Gründung und Ulzeration der Vagina.

Sehr selten: Verlust der Libido, Impotenz, Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsstörungen, vaginaler Ausfluss.

Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes

Selten: Fieber, Wundheilungsstörungen.

Nicht bekannt: Asthenie.

Das Auftreten und der Schweregrad unerwünschter Wirkungen hängen von der Dosierung und der Häufigkeit der Verabreichung ab. Da jedoch auch bei niedrigeren Dosen schwere Nebenwirkungen auftreten können, ist es unerlässlich, dass die Patienten regelmäßig in kurzen Abständen vom Arzt überwacht werden.

Sterben subkutane Anwendung von Methotrexat wird lokal gut vertragen. Es wurden nur leichte lokale Hautreaktionen (wie Brennen, Erythem, Schwellung, Verfärbung, Juckreiz, starker Juckreiz, Schmerzen) beobachtet, die während der Therapie abnahmen.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung näher erläutert.

• Toxizität des Organsystems
• Embryo-Fetale Toxizität
• Auswirkungen auf die Produktion
• Malignes Lymphom

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Leukopenie, Übelkeit und Bauchschmerzen. Andere häufig berichtete Nebenwirkungen sind Unwohlsein, übermäßige Müdigkeit, Schüttelfrost und Fieber, Schwindel und verminderte Infektionsresistenz.

Erfahrung in klinischen Studien

Dieser Abschnitt enthält eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die bei Probanden in klinischen Studien mit Bendatrexat sowie mit Methotrexat-Injektion und oralem Methotrexat berichtet wurden. Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Rheumatoide Arthritis

Sterben ungefähr Fälle von Methotrexat-zugeschriebenen (d.... h. Placebo-Rate subtrahiert) Nebenwirkungen, die in 12 bis 18 Wochen Doppelblindstudien von Patienten (n=128) mit rheumatoider Arthritis, die mit niedrig dosierten oralen (7,5 bis 15 mg/Woche) Pulsmethotrexat behandelt wurden, sind unten aufgeführt. Praktisch alle diese Patienten erhielten gleichzeitig nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und einige nahmen auch niedrige Dosen von Kortikosteroiden ein. Sterben Leberhistologie wurde in diesen Kurzzeitstudien nicht untersucht.

Inzidenz größer als 10%: Erhöhte Leberfunktionstests 15%, Übelkeit / Ausbrechen 10%. Inzidenz von 3% bis 10%:

Stomatitis, Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3).

Inzidenz von 1% bis 3%: Hautausschlag / Pruritis/Dermatitis, Durchfall, Alopezie, Leukopenie (Leukozyten weniger als 3000 / mm3), Panzytopenie, Schwindel.

Zwei weitere kontrollierte Studien mit Patienten (n=680) mit rheumatoider Arthritis bei oralen Dosen von 7, 5 mg bis 15 mg/Woche zeigten eine Inzidenz einer interstitiellen Pneumonitis von 1%.

Andere weniger häufige Reaktionen waren verminderter Hämatokrit, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Anorexie, Arthralgien, Brustschmerzen, Husten, Dysurie, Augenbeschwerden, Nasenbluten, Fieber, Infektionen, Schwitzen, Tinnitus und vaginaler Ausfluss.

Polyartikuläre juvenile Idiopathische Arthritis

Ungefähre Häufigkeit von Nebenwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten mit pJIA berichtet wurden, die mit oralen wöchentlichen Methotrexatdosen (5 bis 20 mg/m2/Woche oder 0) behandelt wurden.1 bis 0.65 mg / kg / wk) waren wie folgt (praktisch alle Patienten erhielten gleichzeitig nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und einige nahmen auch niedrige Dosen von Kortikosteroiden ein): erhöhte Leberfunktionstests, 14%, gastrointestinale Reaktionen (e. g. , übelkeit, Erbrechen, Durchfall), 11%, Stomatitis, 2%, Leukopenie, 2%, Kopfschmerzen, 1.2%, Alopezie, 0.5%, Schwindel, 0.2% und Hautausschlag, 0.2%. Obwohl es Erfahrungen mit der Dosierung von bis zu 30 mg/m2/wk in pJIA gibt, sind die veröffentlichten Daten für Dosen über 20 mg/m2/Woche zu begrenzt, um zuverlässige Schätzungen der Nebenwirkungen zu liefern

Psoriasis

Es gibt zwei Literaturberichte (Roenigk, 1969 und Nyfors, 1978), die große Serien (n=204, 248) von Psoriasis-Patienten beschreiben, die mit Methotrexat behandelt wurden. Sterben Dosierungen reichten bis zu 25 mg pro Woche und die Behandlung wurde für bis zu vier Jahre verabreicht. Mit Ausnahme von Alopezie, Lichtempfindlichkeit und "Brennen von Hautläsionen" (jeweils 3% bis 10%) waren die Nebenwirkungen in diesen Berichten denen in den Studien zur rheumatoiden Arthritis sehr ähnlich. In seltenen Fällen können schmerzhafte Plaque-Erosionen auftreten (Pearce, HP und Wilson, BB: Am Acad Dermatol 35: 835-838, 1996).

Andere Nebenwirkungen

Andere Nebenwirkungen, die mit Methotrexat bei Onkologie -, RA -, PVA-und Psoriasis-Patienten berichtet wurden, sind im Folgenden nach Organsystem aufgeführt.

Verstauungssystem: gingivitis, Pharyngitis, Stomatitis, Anorexie, Übelkeit, Ausbrechen, Durchfall, Hämatemesis, Melaena, Magen-Darm-Geschwür und Blutungen, Enteritis, Pankreatitis.

Störungen des Blut - und Lymphsystems: unterdrückte Hämatopoese, Anämie, aplastische Anämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Eosinophilie, Lymphadenopathie und lymphoproliferative Störungen (einschließlich reversibel). Hypogammaglobulinämie wurde selten berichtet.

Kreislauf: perikarditis, Perikarderguss, Hypotonie und thromboembolische Ereignisse (einschließlich arterieller Thrombose, zerebraler Thrombose, tiefer Venenthrombose, Netzhautvenenthrombose, Thrombose und Lungenembolie).

Zentralnervensystem: kopfschmerzen, Schläfrigkeit, verschwommenes Sehen, vorübergehende Erblindung, Sprachstörungen einschließlich Dysarthrie und Aphasie, Hemiparese, Parese und Krämpfe sind ebenfalls nach Verabreichung von Methotrexat ist aufgetreten. Nach niedrigen Dosen gab es gelegentlich Berichte über vorübergehende subtile kognitive Dysfunktion, Stimmungsschwankungen oder ungewöhnliche Schädelempfindungen, Leukoenzephalopathie oder Enzephalopathie.

Hepatobiliäre Störungen: hepatotoxizität, akute Hepatitis, chronische Fibrose und Zirrhose, Leberversagen, Abnahme des Serumalbumins, Leberenzymerhöhungen.

Infektion: Es gab Fallberichte über manchmal tödliche opportunistische Infektionen bei Patienten, die eine Methotrexat-Therapie für neoplastische und nicht neoplastische Erkrankungen erhielten. Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie war die häufigste opportunistische Infektion. Es gab auch Berichte über Infektionen, Lungenentzündung, Cytomegalovirus-Infektion, einschließlich cytomegaloviraler Pneumonie, Sepsis, tödlicher Sepsis, Nookardiose, Histoplasmose, Kryptokokkose, Herpes zoster, Herpes simplex-Hepatitis und disseminierter Herpes-simplex -.

Muskel-Skelett-System: stressfraktur.

Ophthalmisch: konjunktivitis, schwere visuelle Veränderungen unbekannter Ätiologie.

Pulmonale System: Atemwegsfibrose, Atemversagen, Alveolitis, Todesfälle durch interstitielle Pneumonitis wurden berichtet, und gelegentlich trat eine chronische interstitielle obstruktive Lungenerkrankung auf.

Haut: erythematöse Hautausschläge, Juckreiz, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, Pigmentveränderungen, Alopezie, Ekchymose, Teleangiektasie, Akne, Furunkulose, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Hautnekrose, Hautgeschwüre und exfoliative Dermatitis.

Urogenitalsystem: schwere Nephropathie oder Nierenversagen, Azotämie, Zystitis, Hämaturie, Proteinurie, fehlerhafte Oogenese oder Spermatogenese, vorübergehende Oligospermie, Menstruationsstörungen, vaginaler Ausfluss und Gynäkomastie, Unfruchtbarkeit, Abtreibung, fetaler Tod, fetale Defekte.

Andere seltenere Reaktionen im Zusammenhang mit oder auf die Verwendung von Methotrexat wie Nodulose, Vaskulitis, Arthralgie/Myalgie, Verlust der Libido/Impotenz, Diabetes, Osteoporose, plötzlicher Tod, Lymphom, einschließlich reversibler Lymphome, Tumorlysesyndrom, Weichteilnekrose und Osteonekrose. Anaphylaktische Reaktionen wurden berichtet.

Fälle von Überdosierung, manchmal tödlich, aufgrund einer fehlerhaften täglichen Einnahme anstelle der wöchentlichen Einnahme von oralem Bendatrexat wurden berichtet. In diesen Fällen sind Symptome, die häufig berichtet wurden, hämatologische und gastrointestinale Reaktionen.

Calciumfolinat (Calciumleucovorin) ist ein wirksames Mittel zur Neutralisierung der unmittelbaren toxischen Wirkungen von Bendatrexat auf das hämatopoetische System. Es kann oral, intramuskulär oder durch intravenöse Bolusinjektion oder Infusion verabreicht werden. Wenn große Dosen oder Überdosierungen verabreicht werden, kann Calciumfolinat durch intravenöse Infusion in Dosen von bis zu 75 mg innerhalb von 12 Stunden verabreicht werden, gefolgt von 12 mg intramuskulär alle 6 Stunden für 4 Dosen. Wenn durchschnittliche Dosen von Bendatrexat eine nachteilige Wirkung zu haben scheinen, können 6-12 mg Calciumfolinat intramuskulär alle 6 Stunden für 4 Dosen verabreicht werden. Im Allgemeinen sollte bei Verdacht auf eine Überdosierung die Dosis von Calciumfolinat der beleidigenden Dosis von Bendatrexat entsprechen oder höher sein und so kahl wie möglich verabreicht werden, vorzugsweise innerhalb der ersten Stunde, und die Dosierung wird fortgesetzt, bis die Serumspiegel von Bendatrexat unter 10 liegen^-7M.

Andere unterstützende Therapien wie Bluttransfusionen und Nierendialysen können erforderlich sein. Bei massiver Überdosierung können Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung im Urin erforderlich sein, um eine Ausfällung von Bendatrexat und/oder seiner Metaboliten in den Nierentubuli zu verhindern. Weder Hämodialyse noch Peritonealdialyse haben gezeigt, dass sie sterben Bendatrexat-Beseitigung verbessern. Eine effektive Clearance von Bendatrexat wurde bei akuter, intermittierender Hämodialyse unter Verwendung eines Dialysators mit hohem Fluss berichtet.

a) Symptome einer überdosierung

Sterben Toxizität von Methotrexat betrifft hauptsächlich das hämatopoetische System.

b) Behandlungsmaßnahmen bei Überdosierung

Calciumfolinat ist das spezifische Gegenmittel zur Neutralisierung der toxischen Nebenwirkungen von Methotrexat.

Im Falle einer versehentlichen Überdosierung sollte eine Dosis Calciumfolinat, die der beleidigenden Dosis Methotrexat entspricht oder höher ist, innerhalb einer Stunde intravenös oder intramuskulär verabreicht und die Dosierung fortgesetzt werden, bis die Serumspiegel von Methotrexat unter 10 liegen^-7 mol/l.

Bei massiver Überdosierung kann eine Hydratation und Alkalisierung der Harnwege erforderlich sein, um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierentubuli zu verhindern. Weder Hämodialyse noch Peritonealdialyse haben gezeigt, dass sie die Methotrexat-Elimination verbessern. Eine wirksame Clearance von Methotrexat wurde bei akuter, intermittierender Hämodialyse unter Verwendung eines Dialysators mit hohem Fluss berichtet.

Leucovorin ist indiziert, um die Toxizität zu verringern und der Wirkung von versehentlich verabreichten Überdosierungen von Methotrexat entgegenzuwirken. Sterben Verabreichung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich beginnen. Wenn das Zeitintervall zwischen der Verabreichung von Methotrexat und der Einleitung von Leucovorin zunimmt, nimmt sterben Wirksamkeit von Leucovorin bei der Bekämpfung der Toxizität ab. Sterben Überwachung der Serummethotrexatkonzentration tritt für die Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Behandlung mit Leucovorin unerlässlich.

Bei massiver Überdosierung kann eine Hydratation und Alkalisierung im Urin erforderlich sein, um die Ausfällung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierentubuli zu verhindern. Im Allgemeinen wurde gezeigt, dass weder Hämodialyse noch Peritonealdialyse sterben Methotrexat-Elimination verbessern. Es wurde jedoch über eine wirksame Clearance von Methotrexat bei akuter, intermittierender Hämodialyse unter Verwendung eines Dialysators mit hohem Fluss berichtet (Zauberstab, SM et al: Am J Dis 28 (6): 846-854, 1996).

Eine versehentliche intrathekale Überdosierung kann intensive systemische Unterstützung, hochdosiertes systemisches Leucovorin, alkalische Diurese und schnelle Liquordrainage und ventrikulolumbale Durchblutung erfordern. In der Postmarketing-Erfahrung ist eine Überdosierung mit Methotrexat im Allgemeinen bei oraler und intrathekaler Verabreichung aufgetreten, obwohl auch über eine intravenöse und intramuskuläre Überdosierung berichtet wurde.

Berichte über eine orale Überdosierung weisen häufig auf eine versehentliche tägliche Verabreichung anstelle von wöchentlichen (Einzel-oder Teildosen) hin. Symptome, die häufig nach oraler Überdosierung berichtet werden, umfassen sterben Symptome und Anzeichen, die in pharmakologischen Dosen berichtet werden, insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen. Zum Beispiel Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarksuppression, Mukositis, Stomatitis, orale Ulzeration, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzeration, gastrointestinale Blutungen. In einigen Fällen wurden keine Symptome berichtet.

Es gab Berichte über den Tod nach einer Überdosierung. In diesen Fällen wurden auch Ereignisse wie Sepsis oder septischer Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Symptome einer intrathekalen Überdosierung sind im Allgemeinen Symptome des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle oder Krämpfe sowie akut-toxische Enzephalopathie. In einigen Fällen wurden keine Symptome berichtet. Es gab Berichte über den Tod nach intrathekaler Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über einen Kleinhirnbruch im Zusammenhang mit erhöhtem intrakraniellen Druck und eine akut-toxische Enzephalopathie berichtet.

Es werden Fallberichte über intravenöse und intrathekale Carboxypeptidase G2-Behandlung veröffentlicht, um die Clearance von Methotrexat ist bei Überdosierung zu beschleunigen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva, ATC-code: L04AX03

Bendatrexat ist ein Antimetabolit, der hauptsächlich durch kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase wirkt. Im Prozess der DNA-Synthese und zellulären Replikation muss Folsäure durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolsäure reduziert werden, und die Hemmung durch Bendatrexat stört sterben Reproduktion von Gewebezellen. Aktiv proliferierende Gewebe wie bösartige Zellen reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf diesen Effekt von Bendatrexat. Es hemmt auch die Antikörpersynthese.

Bendatrexat hat auch immunsuppressive Aktivität, teilweise möglicherweise als Folge der Hemmung der Lymphozytenvermehrung. Sterben Wirkungsmechanismen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis des Arzneimittels sind nicht bekannt, obwohl sterben vorgeschlagenen Mechanismen eine immunsuppressive und/oder entzündungshemmende Wirkung enthalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Folsäure-Analoga

ATC-code: L01BA01

Antirheumatisches Arzneimittel zur Behandlung chronischer, entzündlicher rheumatischer Erkrankungen und polyarthritischer Formen juveniler idiopathischer Arthritis. Immunmodulierendes und entzündungshemmendes Mittel zur Behandlung von Morbus Crohn.

Wirkungsmechanismus

Methotrexat ist ein Folsäure-Antagonist, der zur Klasse der als Antimetaboliten bekannten zytotoxischen Mittel gehört. Es wirkt durch die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase und hemmt somit sterben sterben DNA-Synthese. Es ist noch nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung von Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, chronischer Polyarthritis und Morbus Crohn auf eine entzündungshemmende oder immunsuppressive Wirkung zurückzuführen ist und inwieweit ein Methotrexat-induzierter Anstieg der extrazellulären Adenosinkonzentration einer entzündeten Stellen zu diesen Wirkungen beiträgt.

Internationale klinische Richtlinien spiegeln sterben Verwendung von Methotrexat als zweite Wahl für Morbus Crohn-Patienten breiter, die intolerant sind oder nicht auf immunmodulierende Mittel der ersten Linie wie Azathioprin (AZA) oder 6-Mercaptopurin umgewandelt umgewandelt (6-MP) ansprechen.

Die in den Studien mit Methotrexat bei Morbus Crohn in kumulativen Dosen beobachteten unerwünschten Ereignisse haben kein anderes Sicherheitsprofil von Methotrexat gezeigt als das bereits bekannte Profil. Daher müssen ähnliche Vorsichtsmaßnahmen bei der Verwendung von Methotrexat zur Behandlung von Morbus Crohn wie bei anderen rheumatischen und nicht-rheumatischen Indikationen von Methotrexat getroffen werden.

Zwei Berichte beschreiben in-vitro - - - - Methotrexat-Hemmung der DNA-Vorläuferaufnahme durch stimulierte mononukleäre Zellen, und ein weiterer Anstieg der tierischen Polyarthritis-Teilkorrektur durch Methotrexat der Milzzellhyporesponsivität und unterdrückte IL-2-Produktion. Andere Laboratorien konnten jedoch keine ähnlichen Wirkungen nachweisen. Sterben Klärung der Wirkung von Methotrexat auf die Immunaktivität und seiner Beziehung zur rheumatoiden Immunpathogenese wartet auf weitere Studien.

Bei Psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen der Haut gegenüber normaler Haut stark erhöht. Dieser Unterschied in den Proliferationsraten ist die Grundlage für die Verwendung von Methotrexat zur Kontrolle des psoriatischen Betrieb.

Methotrexat in hohen Dosen, gefolgt von Leucovorin Rescue, wird als Teil der Behandlung von Patienten mit nicht metastasiertem Osteosarkom verwendet. Sterben ursprüngliche Begründung für die hochdosierte Methotrexattherapie basierte auf dem Konzept der selektiven Rettung von normalem Gewebe durch Leucovorin. Neuere Erkenntnisse legen nahe, dass hochdosiertes Methotrexat auch die Methotrexatresistenz überwinden kann, die durch einen gestörten aktiven Transport, eine verminderte Affinität der Dihydrofolsäurereduktase zu Methotrexat, erhöhte Dihydrofolsäurereduktase infolge der Genamplifikation oder eine verminderte Polyglutamation von Methotrexat verursacht wird. Der tatsächliche Wirkungsmechanismus ist unbekannt

In Dosen von 0,1 mg (von Bendatrexat) pro kg wird Bendatrexat vollständig aus dem G. I.-Trakt resorbiert, größere orale Dosen können unvollständig resorbiert werden. Maximale Serumkonzentrationen werden innerhalb von 0,5 - 2 Stunden nach I. V. / I. M. oder intraarterieller Verabreichung erreicht. Sterben Serumkonzentrationen nach oraler Verabreichung von Bendatrexat können geringfügig niedriger sein als nach intravenöser Injektion.

Bendatrexat wird aktiv über Zellmembranen transportiert. Das Medikament ist weit verbreitet in Körpergewebe mit höchsten Konzentrationen in den Nieren, Gallenblase, Milz, Leber und Haut verteilt. Bendatrexat wird für mehrere Wochen in den Nieren und für Monate in der Leber zurückgehalten. Anhaltende Serumkonzentrationen und Gewebeakkumulation können sich aus wiederholten Tagesdosen ergeben. Bendatrexat überquert sterben Plazentaschranke und wird in die Muttermilch verteilt. Auch also ungefähr 50% des Arzneimittels im Blut sind ein Serumproteine gebunden.

In einer Studie hatte Bendatrexat eine Serumhalbwertszeit von 2-4 Stunden nach I. M.-Verabreichung. Nach oralen Dosen von 0,06 mg/kg oder mehr hatte das Arzneimittel eine Serumhalbwertszeit von 2-4 Stunden, aber es wurde berichtet, dass die Serumhalbwertszeit auf 8-10 Stunden erhöht wurde, wenn orale Dosen von 0,037 mg / kg verabreicht wurden.

Bendatrexat scheint nicht nennenswert metabolisiert zu sein. Das Medikament wird hauptsächlich über die Nieren über glomeruläre Filtration und aktiven Transport ausgeschieden. Kleine Mengen werden im Kot ausgeschieden, wahrscheinlich über die Galle. Bendatrexat hat ein zweiphasiges Entscheidungsmuster. Wenn die Bendatrexat-Entscheidung beeinflusst ist, tritt Sterbenakkumulation bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion schneller auf. Darüber hinaus kann die gleiche Vereinbarung anderer schwarzer organischer Säuren wie Salicylate sterben Bendatrexat-Clearance unterdrücken.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Methotrexat aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei niedrig dosierter Verabreichung (Dosierungen zwischen 7,5 mg/m2 und 80 mg/m2 Körperoberfläche) beträgt sterben mittlere Bioverfügbarkeit ca. 70 %, aber erhebliche interindividuelle und intraindividuelle Abweichungen sind möglich (25 - 100 %). Maximale Serumkonzentrationen werden nach 1-2 Stunden erreicht.

Sterben Bioverfügbarkeit der subkutanen, intravenösen und intramuskulären Injektion tritt vergleichbar und fast 100 %.

Verteilung

Auch also ungefähr 50 % Methotrexat sind ein Serumproteine gebunden. Bei der Verteilung im Körpergewebe finden sich insbesondere in Leber, Nieren und Milz hohe Konzentrationen in Form von Polyglutamaten, die wochen-oder monatelang zurückgehalten werden können. Bei Verabreichung in kleinen Dosen gelangt Methotrexat in minimalen Mengen in die Zerebrospinalflüssigkeit. Sterben Halbwertszeit des Terminals beträgt durchschnittlich 6-7 Stunden und weist erhebliche Abweichungen auf (3 - 17 Stunden). Sterben Halbwertszeit kann bei Patienten, die einen dritten Verteilungsraum besitzen (Pleuraerguss, Aszites), auf das 4-fache der normalen Länge verlängert werden

Biotransformation

Ca. 10 % der verabreichten Methotrexatdose werden intrahepatisch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.

Beseitigung

Sterben Ausscheidung erfolgt hauptsächlich in unveränderter Form, hauptsächlich Nieren über glomeruläre Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus.

Ca. 5-20 % Methotrexat und 1-5% 7-Hydroxymethotrexat werden gallenartig eliminiert. Es gibt eine ausgeprägte enterohepatische Zirkulation.

Bei Nierenfunktionsstörungen vergrößert sich die Beseitigung signifikant. Eine beeindruckende Entscheidung in Bezug auf Leberfunktionsstörungen ist nicht bekannt.

Absorption

Bei Erwachsenen scheint sterben orale Resorption dosisabhängig zu sein. Sterben höchsten Serumspiegel werden innerhalb von ein bis zwei Stunden erreicht. Bei Dosen von 30 mg/m2 oder weniger wird Methotrexat im Allgemeinen mit einer mittleren Bioverfügbarkeit von etwa 60% gut resorbiert. Sterben Absorption von Dosen von mehr als 80 mg / m2 ist signifikant geringer, möglicherweise aufgrund eines Sättigungseffekts.

In einer relativen Bioverfügbarkeitsstudie einer gesunden Probanden war die systemische Exposition von Methotrexat (AUC) aus Bendatrexat in Dosen von 7, 5 mg, 15 mg, 22, 5 mg und 30 mg höher als die von oralem Methotrexat, das in den gleichen Dosen um-35%, 49%, 51% bzw. In einer relativen Bioverfügbarkeitsstudie bei Psoriasis-Patienten war die systemische Exposition (AUC) von Methotrexat aus Bendatrexat in einer Dosis von 30 mg ähnlich der von Methotrexat, das intramuskulär in derselben Dosis verabreicht wurde.

Bei leukämischen pädiatrischen Patienten scheint auch die orale Resorption von Methotrexat dosisabhängig zu sein und es wurde berichtet, dass sie stark variiert (23% bis 95%). Es wurde ein zwanzigfacher Unterschied zwischen den höchsten und den niedrigsten Spitzenwerten (Cmax: 0, 11 bis 2, 3 Mikromolar nach einer Dosis von 20 mg/m2) berichtet.

Eine signifikante interindividuelle Variabilität wurde auch in Bezug auf die Spitzenkonzentration (Tmax: 0, 67 bis 4 Stunden nach einer Dosis von 15 mg/m2) und den Anteil der absorbierten Dosis festgestellt. Es wurde berichtet, dass die Absorption von Dosen von mehr als 40 mg/m2 signifikant geringer ist als die von niedrigeren Dosen. Es wurde gezeigt, dass Lebensmittel sterben, verzehren und die Spitzenkonzentration reduzieren.

Methotrexat wird im Allgemeinen vollständig von parenteralen Injektionswegen absorbiert. Nach intramuskulärer Injektion treten in 30 bis 60 Minuten Spitzenkonzentrationen im Serum auf.

Wie bei leukämischen pädiatrischen Patienten wurde bei pädiatrischen Patienten mit JIA über eine breite interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentrationen von Methotrexat berichtet. Nach oraler Verabreichung von Methotrexat in Dosen von 6,4 bis 11,2 mg / m2 / Woche bei pädiatrischen Patienten mit JIA betrug sterben mittlere Serumkonzentration 0,59 Mikromolar (Bereich, 0,03 bis 1,40) nach 1 Stunde, 0,44 Mikromolar (Bereich, 0,01 bis 1,00) nach 2 Stunden und 0,29 Mikromolar (Bereich, 0,06 bis 0,58) nach 3 Stunden.

Verteilung

Nach auflösung Vereinbarung beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen also ungefähr 0.18 L / kg (18% des Körpergewichts) und das stationäre Verteilungsvolumen beträgt auch also ungefähr 0.4 bis 0.8 L / kg (40 bis 80% des Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten für den aktiven Transport über Zellmembranen mittels eines einzigen trägervermittelten aktiven Transportprozesses. Bei Serumkonzentrationen von mehr als 100 Mikromolar wird die passive Diffusion zu einem Hauptweg, durch den effektive intrazelluläre Konzentrationen erreicht werden können. Methotrexat im Serum tritt auch also ungefähr 50% proteingebunden. Laborstudien zeigen, dass es aus Plasmaalbumin durch verschiedene Verbindungen wie Sulfonamide, Salicylate, Tetracycline, Chloramphenicol und Phenytoin verdrängt werden kann

Methotrexat dringt nicht in therapeutischen Mengen in die Blut-Liquor-Schranke ein, wenn es oral oder parenteral verabreicht wird. Hohe CSF-Konzentrationen des Arzneimittels können durch intrathekale Verabreichung anderer parenteraler Formen von Methotrexat erreicht werden.

Bei Hunden waren Sterbenssynovialflüssigkeitskonzentrationen nach oraler Dosierung bei entzündeten höher als bei nicht entzündeten Gelenken. Obwohl Salicylate diese Penetration nicht störten, reduzierte sterben vorherige Prednisonbehandlung das Eindringen in entzündete Gelenke auf das Niveau normaler Gelenke.

Stoffwechsel

Nach der Resorption durchläuft Methotrexat einen hepatischen und intrazellulären Metabolismus zu polyglutamierten Formen, die durch Hydrolaseenzyme wieder in Methotrexat umgewandelt werden können. Diese polyglutamat vor wirken als Inhibitoren der Dihydrofolatreduktase und der Thymidylatsynthetase. Kleine Mengen Methotrexat-polyglutamat vor können längere Zeit im Gewebe verbleiben. Sterben Aufbewahrung und verlängerte Arzneimittelwirkung dieser aktiven Metaboliten variieren zwischen verschiedenen Zellen, Geweben und Tumoren. Eine geringe Menge Metabolismus zu 7-Hydroxymethotrexat kann in der üblicherweise verschriebenen Dosen auftreten. Sterben Akkumulation dieses Metaboliten kann bei den hohen Dosen des osteogenen Sarkoms signifikant werden. Sterben wässrige Löslichkeit von 7-Hydroxymethotrexat ist 3-bis 5-fach niedriger als die Ausgangsverbindung. Methotrexat wird nach oraler Verabreichung teilweise durch die Darmflora metabolisiert

Halbwertszeit

Die für Methotrexat gemeldete terminale Halbwertszeit beträgt etwa drei bis zehn Stunden für Patienten, die eine Behandlung wegen Psoriasis oder rheumatoider Arthritis oder niedrig dosierter antineoplastischer Therapie erhalten (weniger als 30 mg/m2). Bei Patienten, die hohe Dosen Methotrexat erhalten, beträgt sterben terminale Halbwertszeit acht bis 15 Stunden.

Bei pädiatrischen Patienten, die Methotrexat für akute lymphozytische Leukämie (6,3 bis 30 mg/m2) oder für JIA (3,75 bis 26,2 mg/m2) erhielten, lag sterben terminale Halbwertszeit zwischen 0,7 und 5,8 Stunden bzw.

Entscheidung

Sterben renale Ausscheidung ist der primäre Eliminationsweg und hängt von der Dosierung und dem Verabreichungsweg ab. Bei IV-Verabreichung werden 80% bis 90% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden. Es gibt eine begrenzte Gallenausscheidung in Höhe von 10% oder weniger der verabreichten Dosis. Enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wurde vorgeschlagen.

Sterben renale Ausscheidung erfolgt durch glomeruläre filtration und aktive tubuläre Sekretion. Bei Psoriasis-Patienten wurde eine nichtlineare Elimination aufgrund einer Sättigung der renalen tubulären Reabsorption in Dosen zwischen 7, 5 und 30 mg beobachtet. Eine beeinträchtigte Nierenfunktion sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln wie schwachen organischen Säuren, die ebenfalls einer tubulären Sekretion unterliegen, können den Methotrexat-Serumspiegel deutlich erhöhen.

Es wurde eine ausgezeichnete Korrelation zwischen Methotrexat-Clearance und endogener Kreatinin-Clearance berichtet.

Methotrexat-Clearance-Raten variieren stark und sind in der Regel bei höheren Dosen verringert. Eine verzögerte Arzneimittelclearance wurde als einer der Hauptfaktoren für die Methotrexattoxizität identifiziert. Es wurde postuliert, dass die Toxizität von Methotrexat für normale Gewebe eher von der Dauer der Exposition gegenüber dem Arzneimittel als vom erreichten Spitzenniveau abhängt. Wenn ein Patient sterben Arzneimittelentscheidung aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion, eines dritten Ergebnisses oder anderer Ursachen verschoben hat, können sterben Methotrexat-Serumkonzentrationen über längere Zeiträume erhöht bleiben.

Wenn andere Formen von parenteralem Methotrexat während einer Krebschemotherapie erreicht werden, wird das Toxizitätspotential durch hochdosierte Therapien oder verzögerte Entscheidung durch die Bestimmung von Leucovorin-Calcium während der Endphase der Methotrexatplasmabscheidung verringert.

Sterben pharmakokinetische Überwachung der Methotrexat-Serumkonzentrationen kann dazu beitragen, Patienten mit hohem Risiko für Methotrexattoxizität zu identifizieren und die richtige Anpassung der Leucovorin-Dosierung zu unterstützen.

Nicht anwendbar

Tierversuche zeigen, dass Methotrexat sterben Fruchtbarkeit beeinträchtigt, embryo - und fetotoxisch und teratogen ist. Methotrexat tritt mutagen in vivo und in-vitro - - - -. Da herkömmliche Karzinogenitätsstudien nicht durchgeführt wurden und Daten aus chronischen Toxizitätsstudien bei Nagetieren inkonsistent sind, wird Methotrexat in Betracht gezogen nicht klassifizierbar in Bezug auf seine Karzinogenität für den Menschen.

Nicht anwendbar

In Ermangelung von Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Sterben Art der Handhabung und Entsorgung muss den lokalen Anforderungen entsprechen. Schwangeres Gesundheitspersonal sollte Bendatrexat STIFT nicht behandeln und/oder verabreichen.

Methotrexat sollte nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Im Falle einer Kontamination muss der betroffene Bereich sofort mit reichlich Wasser gespült werden.

Nur für den einmaligen Gebrauch.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfälle sollten gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Anweisungen für die subkutane Anwendung

Die am besten geeigneten Zonen für die Injektion sind:

- Oberschenkel,

- bauch außer um den Nabel.

1. Reinigen Sie den Bereich um die gewählte Injektionsstelle (z. B. mit dem beiliegenden Alkoholkissen).

2. Ziehen Sie die Kappe gerade ab.

3. Bauen Sie eine Hautfalte auf, indem Sie den Bereich an der Injektionsstelle vorsichtig zusammendrücken.

4. Sterben Falte muss eingeklemmt gehalten werden, bis der Bendatrexat-STIFT nach der Injektion von der Haut entfernt wird.

5. Drücken Sie den Bendatrexat-STIFT in einem Winkel von 90 Grad fest in die Haut, um den Knopf zu entriegeln. Drücken Sie dann sterben Geschmack (ein Klick zeigt den Beginn der Injektion ein).

6. Entfernen Sie den Bendatrexat-STIFT nicht vor dem Ende der Injektion von der Haut, um eine unvollständige Injektion zu vermeiden. Stirbt kann bis zu 5 Sekunden.

7. Entfernen Sie den Bendatrexat-STIFT im gleichen Winkel von 90 Grad von der Haut.

8. Der Schutzschild bewegt sich automatisch über die Nadel und wird dann verriegelt.