Mtrex

- Schwere Formen der psoriasis vulgaris, insbesondere vom plaque-Typ, die mit konventioneller Therapie wie Phototherapie und PUVA nicht ausreichend behandelt werden können, und schwere Psoriasis-arthritis.

- Aktive rheumatoide arthritis bei Erwachsenen Patienten.

Mtrex PEN ist zur Behandlung von

- aktive rheumatoide arthritis bei Erwachsenen Patienten,

- polyarthritische Formen der schweren, aktiven juvenilen idiopathischen arthritis, wenn die Reaktion auf nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) unzureichend war,

- schwere widerspenstige Psoriasis, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen wie Phototherapie, PUVA und Retinoide anspricht, und schwere Psoriasis-arthritis bei Erwachsenen Patienten.

- leichte bis mittelschwere Morbus Crohn entweder allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden bei Erwachsenen Patienten refraktär oder unverträglich gegenüber thiopurinen.

Rheumatoide Arthritis, Einschließlich Polyarticular Juveniler Idiopathischer Arthritis

Mtrex ist indiziert bei der Behandlung ausgewählter Erwachsener mit schwerer, aktiver rheumatoider arthritis (RA) (ACR-Kriterien) oder Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer arthritis (pJIA), die nicht ausreichend auf eine adäquate erstlinientherapie mit nichtsteroidalen antirheumatika (NSAIDs) mit voller Dosis reagiert haben oder diese nicht vertragen.

Schuppenflechte

Mtrex ist bei Erwachsenen zur symptomatischen Kontrolle schwerer, widerspenstiger, behindernder psoriasis indiziert, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht, jedoch nur, wenn die Diagnose gestellt wurde, wie durch Biopsie und/oder nach dermatologischer Konsultation. Es ist wichtig sicherzustellen, dass eine psoriasis “Flair” ist nicht auf eine nicht diagnostizierte begleiterkrankung zurückzuführen, die die Immunantworten beeinflusst.

Nutzungsbeschränkung

Mtrex ist nicht zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen indiziert.

Dieses Arzneimittel sollte einmal pro Woche eingenommen werden.

Überschreiten Sie nicht die wöchentliche Dosis dieses Arzneimittels aufgrund von toxizitätsgefahren bei psoriasis und rheumatoider arthritis.

Der verschreibende Arzt kann den Tag der Einnahme auf der Verschreibung angeben.

Schuppenflechte

Vor Beginn der Behandlung ist es ratsam, dem Patienten eine testdosis von 2,5-5,0 mg zu verabreichen, um unerwartete toxische Wirkungen auszuschließen. Wenn eine Woche später geeignete Labortests normal sind, kann die Behandlung eingeleitet werden.

Die übliche Dosis beträgt 5-25 mg einmal wöchentlich, beginnend mit einer niedrigen Dosis und nach Bedarf erhöht.

Die geplante wöchentliche Dosis kann in drei geteilten Dosen im Abstand von 12 Stunden über 24 Stunden verabreicht werden.

Der patient sollte umfassend über die Risiken informiert werden, und der Arzt sollte besonders auf das auftreten von Lebertoxizität achten, indem er vor Beginn der Mtrex-Behandlung leberfunktionstests durchführt und diese im Abstand von 2 bis 4 Monaten während der Therapie wiederholt. Ziel der Therapie sollte es sein, die Dosis bei möglichst langer Ruhezeit auf das niedrigstmögliche Niveau zu reduzieren. Die Anwendung von Mtrex kann die Rückkehr zur konventionellen topischen Therapie ermöglichen, die gefördert werden sollte.

Rheumatoide arthritis

Die übliche Dosis beträgt 7,5 - 15 mg einmal wöchentlich. Die geplante wöchentliche Dosis kann in drei geteilten Dosen im Abstand von 12 Stunden über 24 Stunden verabreicht werden. Der Zeitplan kann schrittweise angepasst werden, um ein optimales ansprechen zu erzielen, sollte jedoch eine wöchentliche Gesamtdosis von 20 mg nicht überschreiten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Mtrex sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:

Patienten mit leberfunktionsstörung

Mtrex sollte, wenn überhaupt, Patienten mit erheblicher Aktueller oder früherer Lebererkrankung, insbesondere aufgrund von Alkohol, mit großer Vorsicht verabreicht werden. Mtrex in kontraindiziert, wenn bilirubinwerte sind > 5 mg/dl (85.5 μmol/l).

Patienten mit pathologischer Flüssigkeitsansammlung

Die mtrex-elimination ist bei Patienten mit pathologischer Flüssigkeitsansammlung (Dritte-Raum-Flüssigkeiten) wie Aszites oder pleuraergüssen, die zu einer verlängerten mtrex-plasma-eliminationshalbwertszeit und unerwarteter Toxizität führen können, reduziert. Pleuraergüsse und Aszites sollten vor Beginn Der mtrex-Behandlung abgelassen werden. Die mtrex-Dosis sollte entsprechend den serum-mtrex-Konzentrationen reduziert werden.

Ältere

Mtrex sollte bei älteren Patienten mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisreduktion sollte aufgrund einer verminderten Leber-und Nierenfunktion sowie niedrigerer folatreserven, die mit zunehmendem Alter auftreten, in Betracht gezogen werden.

Kinder

Mtrex wird nicht für Kinder unter 3 Jahren empfohlen, da für diese population Unzureichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar sind

Mtrex PEN sollte nur von ärzten verschrieben werden, die mit den verschiedenen Eigenschaften des Arzneimittels und seiner Wirkungsweise vertraut sind. Patienten müssen erzogen werden, die richtige Injektionstechnik zu verwenden. Die erste Injektion von Mtrex PEN sollte unter direkter ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden. Mtrex PEN wird einmal wöchentlichinjiziert.

Der patient muss ausdrücklich darüber informiert werden, dass Mtrex PEN nur einmal wöchentlich verabreicht wird. Es ist ratsam, einen geeigneten festen Wochentag für die Injektion zu bestimmen.

Die Methotrexat-elimination ist bei Patienten mit einem Dritten verteilungsraum (Aszites, Pleuraerguss) reduziert. Solche Patienten erfordern eine besonders sorgfältige überwachung der Toxizität und erfordern eine Dosisreduktion oder in einigen Fällen ein absetzen der Verabreichung von Methotrexat.

Posologie

Dosierung bei Erwachsenen Patienten mit rheumatoider arthritis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich, subkutan verabreicht. Abhängig von der individuellen Aktivität der Krankheit und der Verträglichkeit durch den Patienten kann die Anfangsdosis schrittweise um 2,5 mg pro Woche erhöht werden. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Dosen von mehr als 20 mg / Woche sind mit einer signifikanten Erhöhung der Toxizität verbunden, insbesondere mit einer knochenmarksuppression. das Ansprechen auf die Behandlung kann nach etwa 4-8 Wochen erwartet werden. Nach erreichen des therapeutisch gewünschten Ergebnisses sollte die Dosis schrittweise auf die niedrigstmögliche wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Pädiatrische population

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 10-15 mg/mÂ2 Körperoberfläche (BSA)/einmal wöchentlich. In Therapie-refraktären Fällen kann die wöchentliche Dosierung auf 20 mg/mÂ2 Körperoberfläche/einmal wöchentlich erhöht werden. Eine erhöhte überwachungsfrequenz ist jedoch angezeigt, wenn die Dosis erhöht wird.

Aufgrund der begrenzten Datenverfügbarkeit über die intravenöse Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist die parenterale Verabreichung auf die subkutane Injektion beschränkt.

Patienten mit JIA sollten immer an einen rheumatologischen Spezialisten für die Behandlung von Kindern/Jugendlichen überwiesen werden.

Gebrauch bei Kindern < das Alter von 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese population Unzureichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar sind.

Dosierung bei Patienten mit psoriasis vulgaris und Psoriasis-arthritis

Es wird empfohlen, eine Woche vor der Therapie parenteral eine testdosis von 5 - 10 mg zu verabreichen, um idiosynkratische Nebenwirkungen festzustellen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7.5 mg Methotrexat einmal wöchentlich, subkutan verabreicht. Die Dosis ist schrittweise zu erhöhen, sollte jedoch im Allgemeinen eine wöchentliche Dosis von 25 mg Methotrexat nicht überschreiten. Dosen von mehr als 20 mg pro Woche können mit einer signifikanten Erhöhung der Toxizität, insbesondere der knochenmarksuppression, einhergehen. Ein ansprechen auf die Behandlung kann im Allgemeinen nach etwa 2-6 Wochen erwartet werden. Nach erreichen des therapeutisch gewünschten Ergebnisses sollte die Dosis schrittweise auf die niedrigstmögliche wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

maximale wöchentliche Dosis

Die Dosis sollte nach Bedarf erhöht werden, sollte jedoch im Allgemeinen die empfohlene höchstdosis von 25 mg nicht überschreiten. In einigen Ausnahmefällen kann eine höhere Dosis klinisch gerechtfertigt sein, sollte jedoch eine wöchentliche höchstdosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten, da die Toxizität deutlich zunimmt.

Dosierung bei Patienten mit Morbus Crohn

- Induktions-Therapie:

25 mg/Woche subkutan verabreicht.

Das ansprechen auf die Behandlung kann nach etwa 8 bis 12 Wochen erwartet werden.

- Wartung Behandlung:

15 mg/Woche subkutan verabreicht.

Es gibt nicht genügend Erfahrung in der pädiatrischen Bevölkerung, um Mtrex PEN zur Behandlung von Morbus Crohn in dieser population zu empfehlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Mtrex PEN sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:

Patienten mit leberfunktionsstörung

Methotrexat sollte, wenn überhaupt, mit großer Vorsicht bei Patienten mit signifikanter Aktueller oder früherer Lebererkrankung verabreicht werden, insbesondere wenn dies auf Alkohol zurückzuführen ist. Wenn bilirubin ist > 5 mg/dl (85.5 µmol/l), Methotrexat kontraindiziert ist.

Anwendung bei älteren Patienten

Eine Dosisreduktion sollte bei älteren Patienten aufgrund einer verminderten Leber-und Nierenfunktion sowie niedrigerer folatreserven, die mit zunehmendem Alter auftreten, in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit einem Dritten verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites)

Da die Halbwertszeit von Methotrexat bei Patienten, die eine Dritte Dosisreduktion im verteilungsraum besitzen, auf das vierfache der normalen Länge verlängert werden kann oder in einigen Fällen ein absetzen der Methotrexat-Verabreichung erforderlich sein kann.

Art der Anwendung

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Mtrex PEN Injektionslösung in fertigpen kann nur subkutan verabreicht werden.

Die Gesamtdauer der Behandlung wird vom Arzt festgelegt.

Hinweise zur Verwendung von Mtrex PEN solution zur Injektion in fertigpen finden Sie in Abschnitt 6.6.

Bitte beachten Sie, dass alle Inhalte verwendet werden müssen.

Hinweis:

Bei änderung der oralen Anwendung auf parenterale Verabreichung kann aufgrund der Variablen Bioverfügbarkeit von Methotrexat nach oraler Verabreichung eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Folsäure-Supplementierung kann gemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien in Betracht gezogen werden.

Wichtige Dosierung Informationen

Mtrex ist ein manuell ausgelöster Autoinjektor mit einer Einzeldosis nur zur einmaligen subkutanen Anwendung. Verabreichen Sie Mtrex im Bauch oder Oberschenkel. Mtrex ist nur in Dosen zwischen 7.5 bis 30 mg in 2.5 mg-Schritten. Verwenden Sie eine andere Formulierung von Methotrexat zur alternativen Dosierung bei Patienten, die eine orale, intramuskuläre, intravenöse, intraarterielle oder intrathekale Dosierung benötigen, Dosen von weniger als 7.5 mg pro Woche, Dosen von mehr als 30 mg pro Woche, hochdosierte Therapien oder dosisanpassungen von weniger als 2.5 mg-Schritten.

Rheumatoide Arthritis Einschließlich Polyartikulärer Juveniler Idiopathischer Arthritis

Empfohlene Anfangsdosis Methotrexat

Erwachsene RA: 7,5 mg als einmalige orale oder subkutane Dosis einmal wöchentlich.

P > : 10 mg / m & sup2; einmal wöchentlich.

Berücksichtigen Sie bei Patienten, die von oralem Methotrexat zu Mtrex wechseln, Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zwischen oralem und subkutan verabreichtem Methotrexat. Dosierungen können schrittweise angepasst werden, um eine optimale Reaktion zu erzielen. Begrenzte Erfahrung zeigt einen signifikanten Anstieg der Inzidenz und schwere schwerwiegender toxischer Reaktionen, insbesondere der knochenmarksuppression, bei Dosen von mehr als 20 mg / wk bei Erwachsenen. Obwohl es Erfahrungen mit Dosen bis zu 30 mg/m²/wk bei Kindern gibt, gibt es zu wenige veröffentlichte Daten, um zu beurteilen, wie Dosen über 20 mg / m² / wk das Risiko einer schweren Toxizität bei Kindern beeinflussen können. Die Erfahrung legt jedoch nahe, dass Kinder, die 20 bis 30 mg/m²/wk (0.65 bis 1.0 mg / kg / wk) kann eine bessere Resorption und weniger gastrointestinale Nebenwirkungen haben, wenn Methotrexat entweder intramuskulär oder subkutan verabreicht wird. Das therapeutische ansprechen beginnt normalerweise innerhalb von 3 bis 6 Wochen und der patient kann sich weitere 12 Wochen oder länger verbessern.

Die optimale Therapiedauer ist unbekannt. Begrenzte Daten aus Langzeitstudien an Erwachsenen deuten darauf hin, dass die anfängliche klinische Verbesserung bei fortgesetzter Therapie mindestens zwei Jahre lang aufrechterhalten wird. Wenn Methotrexat abgesetzt wird, verschlimmert sich die arthritis normalerweise innerhalb von 3 bis 6 Wochen.

der patient sollte umfassend über die Risiken informiert sein und unter ständiger Aufsicht des Arztes stehen. die Beurteilung der hämatologischen, Leber -, Nieren-und Lungenfunktion sollte durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Labortests vor Beginn, periodisch während und vor der Wiederherstellung der Mtrex-Therapie Erfolgen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Mtrex begonnen werden, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist.

Alle Zeitpläne sollten kontinuierlich auf den einzelnen Patienten zugeschnitten sein. Eine anfängliche testdosis kann vor dem regulären Dosierungsschema verabreicht werden, um eine extreme Empfindlichkeit gegenüber Nebenwirkungen festzustellen. Die maximale myelosuppression tritt normalerweise in sieben bis zehn Tagen auf.

Psoriasis

Empfohlene Anfangsdosis Methotrexat

Psoriasis: 10-25 mg als einzelne orale, intramuskuläre, subkutane oder intravenöse Dosis einmal wöchentlich.

Berücksichtigen Sie bei Patienten, die von oralem Methotrexat zu Mtrex wechseln, Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zwischen oralem und subkutan verabreichtem Methotrexat.

Die Dosierung kann schrittweise angepasst werden, um ein optimales klinisches ansprechen zu erreichen; 30 mg/Woche sollten normalerweise nicht überschritten werden. Sobald ein optimales klinisches ansprechen erreicht wurde, sollte die Dosierung auf die niedrigstmögliche medikamentenmenge und auf die längste mögliche Ruhezeit reduziert werden. Die Anwendung von Mtrex kann die Rückkehr zur konventionellen topischen Therapie ermöglichen, die gefördert werden sollte.

Verwaltung und Handhabung

Mtrex ist ein manuell ausgelöster Autoinjektor, der unter Anleitung und Aufsicht eines Arztes zur subkutanen Anwendung bestimmt ist.

Patienten können Mtrex selbst injizieren, wenn ein Arzt feststellt, dass dies angemessen ist, wenn Sie eine angemessene Schulung zur Vorbereitung und Verabreichung der richtigen Dosis erhalten haben und wenn Sie gegebenenfalls ärztliche Nachsorge erhalten.

Mtrex wird einmal wöchentlichinjiziert. Der patient muss explizit über den einmal wöchentlichen dosierungsplan informiert werden. Es ist ratsam, einen geeigneten festen Wochentag für die Injektion zu bestimmen.

Überprüfen Sie Mtrex vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Verwenden Sie Mtrex nicht, wenn die Dichtung gebrochen ist.

Handhabung und Entsorgung von Mtrex im Einklang mit den Empfehlungen für den Umgang und die Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln₁.

Aktive Infektionen;

Offener oder laborbeweis für immunschwächesyndrom(s);

Niereninsuffizienz

Leberinsuffizienz

Alkoholmissbrauch

Vorbestehende blutdyskrasien wie signifikante markhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Anämie.

Mtrex ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen von Mtrex bei gestillten Säuglingen ist das stillen bei Frauen, die Mtrex einnehmen, kontraindiziert.

Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Mtrex PEN ist kontraindiziert bei

- überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten Hilfsstoffe,

- schwere leberfunktionsstörung,

- Alkoholmissbrauch,

- schwere Nierenfunktionsstörung,

- vorbestehende blutdyskrasien wie knochenmarkshypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie,

- schwere, akute oder chronische Infektionen wie Tuberkulose, HIV oder andere immunschwächesyndrome,

- Geschwüre der Mundhöhle und bekannte aktive gastrointestinale Ulkuskrankheit,

- Schwangerschaft, Stillzeit ,

- gleichzeitige Impfung mit lebendimpfstoffen.

Mtrex ist im folgenden kontraindiziert:

• Schwangerschaft
  Mtrex kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau zum Tod des Fötus oder zu teratogenen Wirkungen führen. Mtrex ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
• Stillende Mütter
  Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen von Methotrexat bei gestillten Säuglingen ist Mtrex bei stillenden Müttern kontraindiziert.
• Alkoholismus oder Lebererkrankung
  Patienten mit Alkoholismus, alkoholischer Lebererkrankung oder anderen chronischen Lebererkrankungen.
• Immunschwächesyndrome
  Patienten, die offene oder labornachweise von immunschwächesyndromen haben.
• Vorbestehende Blutdyskrasien
  Patienten mit vorbestehenden blutdyskrasien wie knochenmarkshypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikanter Anämie.
• Überempfindlichkeit
  Patienten mit bekannter überempfindlichkeit gegen Methotrexat. Bei methotrexatanwendung wurden schwere überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.

Warnungen

Mtrex darf nur von ärzten angewendet werden, die Erfahrung mit antimetabolit-Chemotherapie haben.

Die gleichzeitige Verabreichung von hepatotoxischen oder hämatotoxischen DMARDs (Z. B. leflunomid) ist nicht ratsam.

Aufgrund der Möglichkeit tödlicher oder schwerer toxischer Reaktionen sollte der patient vom Arzt vollständig über die damit verbundenen Risiken informiert und ständig überwacht werden.

Akute oder chronische interstitielle pneumonitis, die Häufig mit Blut-Eosinophilie assoziiert ist, kann auftreten und Todesfälle wurden berichtet. Zu den Symptomen gehören typischerweise Dyspnoe, Husten (insbesondere ein trockener, nicht produktiver Husten) und Fieber, bei denen die Patienten bei jedem folgebesuch überwacht werden sollten. Die Patienten sollten über das Risiko einer Lungenentzündung informiert und angewiesen werden, Ihren Arzt sofort zu Kontaktieren, wenn Sie anhaltenden Husten oder Dyspnoe entwickeln.

Mtrex sollte von Patienten mit lungensymptomen zurückgezogen und eine Gründliche Untersuchung durchgeführt werden, um eine Infektion auszuschließen. Bei Verdacht Auf eine mtrex-induzierte Lungenerkrankung sollte die Behandlung mit Kortikosteroiden eingeleitet und die Behandlung mit Mtrex nicht erneut begonnen werden.

Wenn ein patient pulmonale Symptome aufweist, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis carinii Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Mtrex hat das Potenzial für schwere, manchmal tödliche Toxizität. Die toxischen Wirkungen können in Häufigkeit und schwere mit der Dosis oder Häufigkeit der Verabreichung zusammenhängen, wurden jedoch bei allen Dosen beobachtet. Da die toxischen Reaktionen jederzeit während der Therapie auftreten können, müssen die Patienten genau beobachtet werden und müssen über frühe Anzeichen und Symptome einer Toxizität informiert werden.

Vorsicht bei der Verabreichung von hochdosiertem Mtrex an Patienten, die eine Protonenpumpenhemmer (PPI) - Therapie erhalten. Fallberichte und veröffentlichte populationspharmakokinetische Studien legen nahe, dass die gleichzeitige Anwendung einiger PPIs wie Omeprazol, Esomeprazol und Pantoprazol mit Mtrex (hauptsächlich in hoher Dosis) die Serumspiegel von mtrex und/oder seinem Metaboliten erhöhen und verlängern kann hydroxyMtrex, was möglicherweise Zu mtrex-toxizitäten führt. In zwei dieser Fälle wurde eine verzögerte mtrex-elimination beobachtet, wenn hochdosiertes Mtrex gleichzeitig mit PPIs verabreicht wurde, aber nicht, wenn Mtrex gleichzeitig mit Ranitidin verabreicht Wurde. Es wurden jedoch keine formellen Studien zur Wechselwirkung Von mtrex mit Ranitidin mit Arzneimitteln durchgeführt.

Der Karton und Flaschenetikett wird angeben: â € œCheck Dosis und Häufigkeit - Mtrex wird in der Regel einmal pro Woche genommen.”

Todesfälle wurden mit der Verwendung von Mtrex bei der Behandlung von psoriasis berichtet.

Bei der Behandlung von psoriasis sollte Mtrex auf schwere widerspenstige, behindernde psoriasis beschränkt werden, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht, jedoch nur, wenn die Diagnose durch Biopsie und/oder nach dermatologischer Konsultation gestellt wurde.

Der verschreibende Arzt kann den Tag der Einnahme auf der Verschreibung angeben.

Die Patienten sollten sich der Wichtigkeit der Einhaltung der einmal wöchentlichen Einnahme bewusst sein.

1. Das vollständige Blutbild sollte vor, während und nach der Behandlung genau überwacht werden. Wenn sich ein klinisch signifikanter Rückgang der weißzell - oder Thrombozytenzahl entwickelt, sollte Mtrex sofort abgesetzt werden. Den Patienten sollte geraten werden, alle Symptome oder Anzeichen einer Infektion zu melden.

2. Mtrex kann hepatotoxisch sein, insbesondere bei hoher Dosierung oder bei längerer Therapie. Leberatrophie, Nekrose, Zirrhose, fettveränderungen und periportale Fibrose wurden berichtet. Da Veränderungen ohne Vorherige Anzeichen einer gastrointestinalen oder hämatologischen Toxizität auftreten können, muss die Leberfunktion unbedingt vor Beginn der Behandlung bestimmt und während der gesamten Therapie regelmäßig überwacht werden. Wenn sich erhebliche Leberfunktionsstörungen entwickeln, sollte Die mtrex-Dosierung für mindestens 2 Wochen ausgesetzt werden. Besondere Vorsicht ist bei vorbestehenden Leberschäden oder eingeschränkter Leberfunktion geboten. Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel mit hepatotoxischem Potenzial (einschließlich Alkohol) sollte vermieden werden.

3. Es wurde gezeigt, dass Mtrex teratogen ist; es hat fetalen Tod und/oder angeborene Anomalien verursacht. Daher wird es bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen, es sei denn, es liegen geeignete medizinische Beweise dafür vor, dass der nutzen die in Betracht gezogenen Risiken überwiegen kann. Schwangere Psoriasis-Patienten sollten Mtrex nicht erhalten.

4. Die Nierenfunktion sollte vor, während und nach der Behandlung genau überwacht werden. Vorsicht ist geboten, wenn eine signifikante Nierenfunktionsstörung festgestellt wird. Reduzieren Sie die Dosis von Mtrex bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Hohe Dosen können die Ausfällung von Mtrex oder seinen Metaboliten in den Nierentubuli verursachen. Hoher flüssigkeitsdurchsatz und Alkalisierung des Urins auf pH 6.5 - 7.0, durch orale oder intravenöse Verabreichung von Natriumbicarbonat (5 x 625 mg Tabletten alle drei Stunden) oder Acetazolamid (500 mg oral viermal täglich) wird als vorbeugende Maßnahme empfohlen. Mtrex wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Seine Verwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion kann zur Ansammlung toxischer Mengen oder sogar zu zusätzlichen Nierenschäden führen.

5. Durchfall und ulzerative stomatitis sind häufige toxische Wirkungen und erfordern eine Unterbrechung der Therapie, da sonst hämorrhagische enteritis und Tod durch darmperforation auftreten können.

6. Mtrex beeinflusst die gametogenese während der Dauer seiner Verabreichung und kann zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen, von der angenommen wird, dass Sie nach absetzen der Therapie reversibel ist. Die Empfängnis sollte während Der mtrex-Verabreichung und danach mindestens 6 Monate lang vermieden werden. Patienten und Ihre Partner sollten zu diesem Zweck beraten werden.

7. Mtrex hat eine gewisse immunsuppressive Aktivität und immunologische Reaktionen auf gleichzeitige Impfung können verringert sein. Die immunsuppressive Wirkung von Mtrex sollte berücksichtigt werden, wenn Immunantworten von Patienten wichtig oder essentiell sind. Eine Immunisierung mit lebenden virusimpfstoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen.

8. Pleuraergüsse und Aszites sollten vor Beginn Der mtrex-Therapie abgelassen werden.

9. Todesfälle wurden mit der Verwendung von Mtrex berichtet. Schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Todesfälle, wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Mtrex (normalerweise in hohen Dosen) zusammen mit einigen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet.

10. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von folatantagonisten wie trimethoprim/Sulfamethoxazol in seltenen Fällen eine akute megaloblastische Panzytopenie verursacht.

11. Nach intrathekaler Verabreichung kann eine systemische Toxizität auftreten. Das Blutbild sollte genau überwacht werden.

12 vor Beginn Der mtrex-Therapie wird eine röntgenaufnahme des Brustkorbs empfohlen.

13 wenn akute mtrex-Toxizität Auftritt, können Patienten folinsäure benötigen.

14 Schwere, gelegentlich tödliche Hautreaktionen oder empfindlichkeitsreaktionen (Z. B. toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative dermatitis, Hautnekrose, Erythema multiforme, Vaskulitis und ausgedehnte herpetiforme Hautausschläge) können nach der Verabreichung von Mtrex und der Genesung auftreten, meist nach absetzen der Therapie.

Vorsichtsmaßnahmen

Mtrex hat eine hohe potenzielle Toxizität, normalerweise dosisabhängig, und sollte nur von ärzten angewendet werden, die Erfahrung mit antimetabolit-Chemotherapie haben, bei Patienten unter Ihrer ständigen Aufsicht. Der Arzt sollte mit den verschiedenen Eigenschaften des Arzneimittels und seiner etablierten klinischen Verwendung vertraut sein.

Vor Beginn der Mtrex-Therapie oder der Wiederherstellung von Mtrex nach einer Ruhezeit sollte die Beurteilung der Nierenfunktion, der Leberfunktion und der blutelemente durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Labortests erfolgen. Wenn vor Beginn der Behandlung eine Abnormalität der leberfunktionstests oder einer Leberbiopsie festgestellt wird oder sich während der Therapie entwickelt, sollte die Behandlung mit Mtrex nicht eingeleitet oder abgebrochen werden. Sollten sich solche Anomalien innerhalb von zwei Wochen wieder normalisieren, kann die Behandlung nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden.

Es sollte beachtet werden, dass intrathekale Dosen in das Herz-Kreislauf-system transportiert werden und zu systemischer Toxizität führen können. Die systemische Toxizität von Mtrex kann auch bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Aszites oder anderen Ergüssen aufgrund einer Verlängerung der serumhalbwertszeit erhöht sein.

Maligne Lymphome können bei Patienten auftreten, die eine niedrig dosierte Mtrex erhalten, in diesem Fall muss die Therapie abgebrochen werden. Das Versagen des Lymphoms, Anzeichen einer spontanen regression zu zeigen, erfordert die Einleitung einer zytotoxischen Therapie.

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Untersuchungen zur Karzinogenität von Tieren haben gezeigt, dass Mtrex frei von karzinogenem Potenzial ist. Obwohl berichtet wurde, dass Mtrex beim Menschen chromosomale Schäden an somatischen Tierzellen und Knochenmarkzellen verursacht, sind diese Effekte vorübergehend und reversibel. Bei Patienten, die mit Mtrex behandelt wurden, reichen die Nachweise nicht aus, um ein erhöhtes Risiko für Neoplasien abschließend beurteilen zu können.

Es wurde berichtet, dass Mtrex eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe beim Menschen während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie verursacht. Darüber hinaus verursacht Mtrex beim Menschen embryotoxizität, Abtreibung und fetale defekte. Daher sollten die möglichen Risiken von Auswirkungen auf die Fortpflanzung mit Patienten im gebärfähigen Alter besprochen werden (siehe "Warnhinweise").

Patienten, die sich einer Therapie Unterziehen, sollten einer angemessenen überwachung unterzogen werden, damit Anzeichen oder Symptome möglicher toxischer Wirkungen oder Nebenwirkungen mit minimaler Verzögerung erkannt und bewertet werden können. Vorbehandlung und regelmäßige hämatologische Untersuchungen sind für die Anwendung von Mtrex in der Chemotherapie aufgrund seiner häufigen Wirkung der hämatopoetischen Unterdrückung unerlässlich. Dies kann abrupt und bei scheinbarer sicherer Dosierung auftreten, und jeder tiefgreifende Abfall der blutzellzahl weist auf ein sofortiges absetzen des Arzneimittels und eine geeignete Therapie hin. Bei Patienten mit malignen Erkrankungen mit vorbestehender knochenmarkaplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Anämie sollte Mtrex, wenn überhaupt, mit Vorsicht angewendet Werden.

Im Allgemeinen werden die folgenden Labortests im Rahmen der wesentlichen klinischen Bewertung und angemessenen überwachung von Patienten empfohlen, die für die Mtrex-Therapie ausgewählt wurden oder Diese erhielten: vollständiges hämogramm; Hämatokrit; Urinanalyse; nierenfunktionstests; leberfunktionstests und Röntgenaufnahmen des Brustkorbs.

Der Zweck besteht darin, vorhandene organfunktionsstörungen oder Systemstörungen zu bestimmen. Die tests sollten vor der Therapie, zu geeigneten Zeitpunkten während der Therapie und nach Beendigung der Therapie durchgeführt werden.

Leberbiopsie kann nach kumulativen Dosen in Betracht gezogen werden > 1,5 g wurden gegeben, wenn Leberfunktionsstörungen vermutet werden.

Mtrex ist nach der Resorption teilweise an serumalbumin gebunden, und die Toxizität kann aufgrund der Verdrängung durch bestimmte Arzneimittel wie Salicylate, Sulfonamide, phenytoin und einige antibakterielle Mittel wie Tetracyclin, chloramphenicol und para-Aminobenzoesäure erhöht sein. Diese Arzneimittel, insbesondere Salicylate und Sulfonamide, ob antibakteriell, hypoglykämisch oder harntreibend, sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden, bis die Bedeutung dieser Ergebnisse festgestellt ist.

Vitaminpräparate, die Folsäure oder Ihre Derivate enthalten, können die Reaktion auf Mtrex verändern.

Mtrex sollte bei Infektionen, Magengeschwüren, Colitis ulcerosa, Schwäche sowie bei extremer Jugend und im Alter mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Wenn während der Therapie eine Tiefe Leukopenie Auftritt, kann eine bakterielle Infektion auftreten oder zu einer Bedrohung werden. Die Beendigung des Arzneimittels und eine geeignete Antibiotikatherapie sind in der Regel indiziert. Bei schwerer knochenmarkdepression können Blut-oder thrombozytentransfusionen erforderlich sein.

Da berichtet wird, dass Mtrex eine immunsuppressive Wirkung haben kann, muss dieser Faktor bei der Bewertung der Verwendung des Arzneimittels berücksichtigt werden, bei der Immunantworten bei einem Patienten wichtig oder essentiell sein können.

In allen Fällen, in denen die Verwendung von Mtrex für die Chemotherapie in Betracht gezogen wird, muss der Arzt den Bedarf und die Nützlichkeit des Arzneimittels gegen das Risiko toxischer Wirkungen oder Nebenwirkungen abwägen. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind reversibel, wenn Sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Effekte oder Reaktionen auftreten, sollte das Medikament in der Dosierung reduziert oder abgesetzt werden und geeignete Korrekturmaßnahmen sollten nach dem klinischen Urteil des Arztes getroffen werden. Die Wiedereinsetzung der Mtrex-Therapie sollte mit Vorsicht unter angemessener Berücksichtigung des weiteren Bedarfs des Arzneimittels und der Wachsamkeit hinsichtlich des möglichen Wiederauftretens der Toxizität durchgeführt werden.

Mtrex, das gleichzeitig mit einer Strahlentherapie verabreicht wird, kann das Risiko von weichteilnekrose und Osteonekrose erhöhen.

Die Patienten müssen klar darüber informiert werden, dass die Therapie einmal wöchentlich und nicht jeden Tag verabreicht werden muss.

Patienten, die sich einer Therapie Unterziehen, sollten einer angemessenen überwachung unterzogen werden, damit Anzeichen möglicher toxischer Wirkungen oder Nebenwirkungen mit minimaler Verzögerung erkannt und bewertet werden können. Daher sollte die Behandlung mit Methotrexat nur von ärzten eingeleitet und überwacht werden, deren wissen und Erfahrung die Anwendung der antimetabolit-Therapie umfasst. Aufgrund der Möglichkeit schwerer oder sogar tödlicher toxischer Reaktionen sollte der patient vom Arzt vollständig über die damit verbundenen Risiken und die empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen informiert werden.

Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

Vor Beginn oder Wiedereinsetzung der Methotrexat-Therapie nach einer Ruhezeit

Komplettes Blutbild mit differentiellem Blutbild und Blutplättchen, Leberenzymen, bilirubin, serumalbumin, Röntgen-und nierenfunktionstests in der Brust. Wenn klinisch indiziert, Tuberkulose und hepatitis ausschließen.

während der Therapie (mindestens einmal im Monat während der ersten sechs Monate und danach alle drei Monate)

Eine erhöhte überwachungsfrequenz sollte auch dann in Betracht gezogen werden, wenn die Dosis erhöht wird.

1. Untersuchung von Mund und Rachen auf schleimhautveränderungen

2. Komplettes Blutbild mit differentiellem Blutbild und Blutplättchen. Hämopoetische Unterdrückung durch Methotrexat kann abrupt und mit scheinbar sicheren Dosierungen auftreten. Jeder tiefgreifende Rückgang der Anzahl weißer Blutkörperchen oder Blutplättchen weist auf einen sofortigen Entzug des Arzneimittels und eine geeignete unterstützende Therapie hin. Den Patienten sollte geraten werden, alle Anzeichen und Symptome einer Infektion zu melden. Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel (Z. B. leflunomid) verabreichen, sollten engmaschig mit Blutbild und Blutplättchen überwacht werden.

3. Leberfunktionstests: besonderes Augenmerk sollte Auf das auftreten von Lebertoxizität gelegt werden. Die Behandlung sollte nicht eingeleitet oder abgebrochen werden, wenn während der Therapie eine Abnormalität der leberfunktionstests oder eine Leberbiopsie vorliegt oder sich entwickelt. Solche Anomalien sollten sich innerhalb von zwei Wochen wieder normalisieren, Wonach die Behandlung nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden kann. Es gibt keine Beweise für die Verwendung einer Leberbiopsie zur überwachung der Lebertoxizität bei rheumatologischen Indikationen.

Bei psoriasis-Patienten ist die Notwendigkeit einer Leberbiopsie vor und während der Therapie umstritten. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um festzustellen, ob serielle leberchemie-tests oder propeptide von Typ-III-Kollagen Hepatotoxizität ausreichend nachweisen können. Die Bewertung sollte von Fall zu Fall durchgeführt werden und zwischen Patienten ohne Risikofaktoren und Patienten mit Risikofaktoren wie übermäßigem früheren Alkoholkonsum, anhaltender Erhöhung der Leberenzyme, Lebererkrankungen in der Vorgeschichte, Familienanamnese einer vererbbaren Lebererkrankung, diabetes mellitus, Fettleibigkeit und in der Vorgeschichte einer signifikanten Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und einer verlängerten Methotrexatbehandlung oder kumulativen Dosen von 1 mg pro Tag unterscheiden..5 g oder mehr.

Überprüfung von Leberenzymen im serum: bei Patienten mit einer Häufigkeit von 13 - 20% wurde über Vorübergehende Anstiege der Transaminasen auf das doppelte oder dreifache der Obergrenze des normalwerts berichtet. Im Falle eines Konstanten Anstiegs der Leberenzyme sollte eine Verringerung der Dosis oder ein absetzen der Therapie berücksichtigt werden.

Aufgrund seiner potenziell toxischen Wirkung auf die Leber sollten während der Behandlung mit Methotrexat keine zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimittel eingenommen werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der Alkoholkonsum sollte vermieden oder stark reduziert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel (Z. B. leflunomid) einnehmen, sollte die Leberenzyme genauer überwacht werden. Dasselbe sollte bei gleichzeitiger Verabreichung von hämatotoxischen Arzneimitteln (Z. B. leflunomid) berücksichtigt werden.

4. Nierenfunktion sollte durch nierenfunktionstests und Urinanalyse überwacht werden.

Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind bei Nierenfunktionsstörungen erhöhte serumkonzentrationen zu erwarten, die zu schweren Nebenwirkungen führen können.

Wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt sein kann (Z. B. bei älteren Menschen), sollte die überwachung häufiger erfolgen. Dies gilt insbesondere dann, wenn Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinflussen, Nierenschäden verursachen (Z. B. nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel) oder möglicherweise zu einer Beeinträchtigung der Blutbildung führen können. Dehydration kann auch die Toxizität von Methotrexat verstärken.

5. Beurteilung des Atmungssystems: Wachsamkeit bei Symptomen einer lungenfunktionsstörung und gegebenenfalls Lungenfunktionstest. Lungenerkrankung erfordert eine schnelle Diagnose und absetzen von Methotrexat. Pulmonale Symptome (insbesondere ein trockener, unproduktiver Husten) oder eine unspezifische pneumonitis, die während der methotrexattherapie Auftritt, können auf eine potenziell gefährliche Läsion hinweisen und erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und eine sorgfältige Untersuchung. Akute oder chronische interstitielle pneumonitis, die Häufig mit Blut-Eosinophilie assoziiert ist, kann auftreten und Todesfälle wurden berichtet. Obwohl klinisch variabel, der typische patient mit Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung präsentiert mit Fieber, Husten, Dyspnoe, Hypoxämie, und ein infiltrat auf Brust Röntgen, Infektion muss ausgeschlossen werden. Diese Läsion kann bei allen Dosen auftreten.

6. Methotrexat kann aufgrund seiner Wirkung auf das - Immunsystem die Reaktion auf impfergebnisse beeinträchtigen und das Ergebnis immunologischer tests beeinflussen. Besondere Vorsicht ist auch bei inaktiven, chronischen Infektionen (Z. B. herpes zoster, Tuberkulose, hepatitis B oder C) aus Gründen der eventuellen Aktivierung geboten. Die Impfung mit lebendimpfstoffen darf nicht unter methotrexattherapie durchgeführt werden.

Maligne Lymphome können bei Patienten auftreten, die niedrig dosiertes Methotrexat erhalten, in diesem Fall muss die Therapie abgebrochen werden. Das Versagen des Lymphoms, Anzeichen einer spontanen regression zu zeigen, erfordert die Einleitung einer zytotoxischen Therapie.

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von folatantagonisten wie trimethoprim/Sulfamethoxazol in seltenen Fällen eine akute megaloblastische Panzytopenie verursacht.

Strahleninduzierte dermatitis und Sonnenbrand können unter Methotrexat-Therapie (Rückruf-Reaktion) wieder auftreten. Psoriatische Läsionen können sich während der UV-Bestrahlung und gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat verschlimmern.

Die Methotrexat-elimination ist bei Patienten mit einem Dritten verteilungsraum (Aszites, Pleuraerguss) reduziert. Solche Patienten erfordern eine besonders sorgfältige überwachung der Toxizität und erfordern eine Dosisreduktion oder in einigen Fällen ein absetzen der Verabreichung von Methotrexat. Pleuraergüsse und Aszites sollten vor Beginn der methotrexatbehandlung abgelassen werden.

Durchfall und ulzerative stomatitis können toxische Wirkungen haben und erfordern eine Unterbrechung der Therapie, da sonst hämorrhagische enteritis und Tod durch darmperforation auftreten können.

Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, folinsäure oder Ihre Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat verringern.

Zur Behandlung von psoriasis sollte Methotrexat auf schwere widerspenstige, behindernde psoriasis beschränkt werden, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht, jedoch nur, wenn die Diagnose durch Biopsie und/oder nach dermatologischer Konsultation gestellt wurde.

Enzephalopathie / leukoenzephalopathie wurde bei onkologischen Patienten berichtet, die eine Methotrexat-Therapie erhielten, und kann für die Methotrexat-Therapie bei nicht-onkologischen Indikationen nicht ausgeschlossen werden.

Das fehlen einer Schwangerschaft sollte vor der Verabreichung von Mtrex PEN bestätigt werden. Methotrexat verursacht embryotoxizität, Abtreibung und fetale defekte beim Menschen. Methotrexat beeinflusst die Spermatogenese und oogenese während der Dauer seiner Verabreichung, was zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen kann. Diese Effekte scheinen bei absetzen der Therapie reversibel zu sein. Eine wirksame Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen sollte während der Behandlung und danach mindestens sechs Monate lang durchgeführt werden. Die möglichen Risiken von Auswirkungen auf die Fortpflanzung sollten mit Patienten im gebärfähigen Alter besprochen und Ihre Partner angemessen beraten werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg)pro Dosis, d.h. im wesentlichen “sodium-free”.

Pädiatrische population

Verwendung bei Kindern < das Alter von 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese population Unzureichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar sind.

WARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

organsystem Toxizität

Mtrex sollte nur von ärzten angewendet werden, deren wissen und Erfahrung die Anwendung der antimetabolit-Therapie umfassen. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein können) sollte Mtrex nur bei Patienten mit psoriasis oder rheumatoider arthritis mit schwerer, widerspenstiger, behindernder Erkrankung angewendet werden, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht.

Todesfälle wurden unter Verwendung von Methotrexat bei der Behandlung von Malignität, psoriasis und rheumatoider arthritis berichtet. Patienten sollten engmaschig auf Knochenmark -, Leber -, Lungen-und nierentoxikationen überwacht werden.

Mtrex hat das Potenzial für schwere Toxizität. Toxische Wirkungen können in Häufigkeit und Schweregrad mit der Dosis oder Häufigkeit der Verabreichung zusammenhängen, wurden jedoch bei allen Dosen beobachtet. Da Sie jederzeit während der Therapie auftreten können, ist es notwendig, Patienten auf Mtrex genau zu Folgen. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn Sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte das Medikament in der Dosierung reduziert oder abgesetzt werden und geeignete Korrekturmaßnahmen sollten ergriffen werden. Falls erforderlich, könnte dies die Verwendung von leucovorin-calcium und/oder akuter, intermittierender Hämodialyse mit einem hochflußdialysator umfassen. Wenn Die mtrex-Therapie rekonstituiert wird, sollte Sie mit Vorsicht unter angemessener Berücksichtigung des weiteren Bedarfs des Arzneimittels und einer erhöhten Wachsamkeit hinsichtlich eines möglichen Wiederauftretens der Toxizität durchgeführt werden. Die klinische Pharmakologie von Methotrexat wurde bei älteren Personen nicht gut untersucht. Aufgrund der verminderten Leber - und Nierenfunktion sowie der verminderten folsäurespeicher in dieser population sollten relativ niedrige Dosen in Betracht gezogen werden, und diese Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen von Toxizität überwacht werden.

Verdauungstrakt

Durchfall und ulzerative stomatitis erfordern eine Unterbrechung der Therapie: andernfalls können hämorrhagische enteritis und Tod durch darmperforation auftreten.

Wenn Erbrechen, Durchfall oder stomatitis auftreten, was zu Austrocknung führen kann, sollte Mtrex bis zur Genesung abgesetzt werden. Mtrex sollte bei Magengeschwüren oder Colitis ulcerosa mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Unerwartet schwere (manchmal tödliche) gastrointestinale Toxizität wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat (normalerweise in hoher Dosierung) zusammen mit einigen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet.

Hämatologisch

Mtrex kann die Hämatopoese unterdrücken und Anämie, aplastische Anämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und/oder Thrombozytopenie verursachen. Bei Patienten mit vorbestehender hämatopoetischer Beeinträchtigung sollte Mtrex, wenn überhaupt, mit Vorsicht angewendet werden. In kontrollierten klinischen Studien mit einer anderen Formulierung von Methotrexat bei rheumatoider arthritis (n=128), Leukopenie (WBC < 3000 / mm & sup3;) wurde bei 2 Patienten, Thrombozytopenie (Thrombozyten < 100,000/mm³) bei 6 Patienten, und Panzytopenie bei 2 Patienten.

Mtrex sollte sofort gestoppt werden, wenn das Blutbild signifikant abnimmt. Patienten mit tiefer granulozytopenie und Fieber sollten sofort untersucht werden und benötigen in der Regel eine parenterale Breitspektrum-Antibiotikatherapie.

Unerwartet schwere (manchmal tödliche) knochenmarksuppression und aplastische Anämie wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat (normalerweise in hoher Dosierung) zusammen mit einigen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet.

Leber

Mtrex hat das Potenzial für akute (erhöhte Transaminasen) und chronische (Fibrose und Zirrhose) Hepatotoxizität. Chronische Toxizität ist potenziell tödlich; Sie ist im Allgemeinen nach längerem Gebrauch (in der Regel zwei Jahre oder länger) und nach einer Gesamtdosis von mindestens 1 aufgetreten.5 Gramm. In Studien an Psoriasis-Patienten schien die Hepatotoxizität eine Funktion der kumulativen Gesamtdosis zu sein und schien durch Alkoholismus, Fettleibigkeit, diabetes und fortgeschrittenes Alter verstärkt zu sein. Eine genaue Inzidenzrate wurde nicht bestimmt; die Progressionsrate und Reversibilität von Läsionen ist nicht bekannt. Besondere Vorsicht ist bei bereits bestehenden Leberschäden oder eingeschränkter Leberfunktion geboten.

Bei psoriasis sollten leberfunktionstests, einschließlich serumalbumin, regelmäßig vor der Dosierung durchgeführt werden, sind jedoch bei sich entwickelnder Fibrose oder Zirrhose Häufig normal. Diese Läsionen können nur durch Biopsie nachweisbar sein. Die übliche Empfehlung ist, eine Leberbiopsie bei 1) vortherapie oder kurz nach Beginn der Therapie (2 bis 4 Monate), 2) einer kumulativen Gesamtdosis von 1,5 Gramm und 3) nach jeweils zusätzlichen 1,0 bis 1,5 Gramm zu erhalten. Moderate Fibrose oder Zirrhose führt normalerweise zum absetzen des Arzneimittels; leichte Fibrose deutet normalerweise auf eine wiederholte Biopsie in 6 Monaten hin.

Mildere histologische Befunde wie fettveränderungen und Niedriggradige portalentzündungen sind relativ Häufig. Obwohl diese leichten Veränderungen normalerweise kein Grund sind, Die mtrex-Therapie zu vermeiden oder abzubrechen, sollte das Medikament mit Vorsicht angewendet werden.

Bei rheumatoider arthritis wurden das Alter bei der ersten Anwendung von Methotrexat und die Dauer der Therapie als Risikofaktoren für Hepatotoxizität berichtet; andere Risikofaktoren, ähnlich denen, die bei psoriasis beobachtet wurden, können bei rheumatoider arthritis auftreten, wurden jedoch bisher nicht bestätigt. Anhaltende Anomalien in leberfunktionstests können dem auftreten von Fibrose oder Zirrhose in dieser population vorausgehen. Es gibt eine kombinierte berichtete Erfahrung bei 217 Patienten mit rheumatoider arthritis mit leberbiopsien sowohl vor als auch während der Behandlung (nach einer kumulativen Dosis von mindestens 1.5 g) und bei 714 Patienten mit einer Biopsie nur während der Behandlung. Es gibt 64 (7%) Fälle von Fibrose und 1 (0.1%) bei Zirrhose. Von den 64 Fällen von Fibrose galten 60 als mild. Der retikulinfleck ist empfindlicher für frühe Fibrose und seine Verwendung kann diese zahlen erhöhen. Es ist nicht bekannt, ob eine noch längere Verwendung diese Risiken erhöht.

Leberfunktionstests sollten zu Studienbeginn und im Abstand von 4 bis 8 Wochen bei Patienten durchgeführt werden, die Mtrex gegen rheumatoide arthritis erhalten. Vorbehandlung die Leberbiopsie sollte bei Patienten mit übermäßigem Alkoholkonsum in der Vorgeschichte, anhaltend abnormalen leberfunktionstestwerten oder chronischer hepatitis B-oder C-Infektion durchgeführt werden. Während der Therapie sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden, wenn anhaltende leberfunktionstestanomalien vorliegen oder das serumalbumin unter dem Normalbereich abnimmt (bei gut kontrollierter rheumatoider arthritis).

Wenn die Ergebnisse einer Leberbiopsie leichte Veränderungen zeigen (Roenigk, Grade I, II, IIIa), kann Mtrex fortgesetzt und der patient gemäß den oben aufgeführten Empfehlungen überwacht werden. Mtrex sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, der anhaltend abnormale leberfunktionstests zeigt und eine Leberbiopsie ablehnt, oder bei jedem Patienten, dessen Leberbiopsie mittelschwere bis schwere Veränderungen aufweist (roenigk Grad IIIb oder IV).

Infektion oder Immunologische Zustände

Mtrex sollte bei aktiver Infektion mit äußerster Vorsicht angewendet werden und ist bei Patienten mit offenem oder laborbeweis für immunschwächesyndrome kontraindiziert.

Die Immunisierung kann während Der mtrex-Therapie unwirksam sein. Eine Immunisierung mit lebenden virusimpfstoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Es gab Berichte über disseminierte vaccinia-Infektionen nach pockenimmunisierungen bei Patienten, die eine Methotrexat-Therapie erhielten. Hypogammaglobulinämie wurde selten berichtet. Potenziell tödliche opportunistische Infektionen, insbesondere Pneumocystis jiroveci Pneumonie, können bei Der mtrex-Therapie auftreten. Wenn ein patient pulmonale Symptome aufweist, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis jiroveci-Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Neurologisch

Es gab Berichte über leukoenzephalopathie nach intravenöser Verabreichung von Methotrexat an Patienten mit kraniospinaler Bestrahlung. Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie, die mit intravenösem Methotrexat in zwischendosis behandelt wurden (1 gm/m²), wurde eine schwere Neurotoxizität berichtet, die sich Häufig als generalisierte oder fokale Anfälle äußert;). Bei symptomatischen Patienten wurde in diagnostischen bildgebungsstudien Häufig eine leukoenzephalopathie und/oder mikroangiopathische Verkalkung festgestellt. Chronische leukoenzephalopathie wurde auch bei Patienten berichtet, die wiederholte Dosen von hochdosiertem Methotrexat mit leucovorin oder auch ohne schädelbestrahlung erhielten.

Das absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Genesung. Bei Patienten, die mit hochdosierten Therapien behandelt wurden, wurde ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet. Manifestationen dieser schlaganfallartigen Enzephalopathie können Verwirrung, Hemiparese, vorübergehende Erblindung, Krampfanfälle und Koma sein. Die genaue Ursache ist unbekannt. Nach der intrathekalen Anwendung von Methotrexat kann die Toxizität des Zentralnervensystems, die auftreten kann, wie folgt klassifiziert werden: akute Chemische arachnoiditis, die sich in Symptomen wie Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Nackensteifigkeit und Fieber äußert; subakute Myelopathie, die durch Paraparese/Querschnittslähmung gekennzeichnet ist, die mit einer oder mehreren spinalnervenwurzeln einhergeht; chronische leukoenzephalopathie, die sich in Verwirrung, Reizbarkeit, Somnolenz, Ataxie, Demenz, Anfällen und Koma äußert. Dieser Zustand kann progressiv und sogar tödlich sein.

>

Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung, einschließlich akuter oder chronischer interstitieller pneumonitis, ist eine potenziell gefährliche Läsion, die jederzeit während der Therapie akut auftreten kann und bei niedrigen Dosen berichtet wurde. Es ist nicht immer vollständig reversibel und es wurden Todesfälle gemeldet.

Pulmonale Symptome (insbesondere ein trockener nichtproduktiver Husten) oder eine unspezifische pneumonitis, die während der Mtrex-Therapie Auftritt, können auf eine potenziell gefährliche Läsion hinweisen und erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und eine sorgfältige Untersuchung. Obwohl klinisch variabel, zeigt der typische patient mit Methotrexat induzierte Lungenerkrankung mit Fieber, Husten, Dyspnoe, Hypoxämie und ein infiltrat auf Brust Röntgen; Infektion (einschließlich Lungenentzündung) muss ausgeschlossen werden. Diese Läsion kann bei allen Dosierungen auftreten.

>

Mtrex kann Nierenschäden verursachen, die zu akutem Nierenversagen führen können. Hohe Dosen von Methotrexat zur Behandlung von Osteosarkom können zu Nierenschäden führen, die zu akutem Nierenversagen führen. Die nephrotoxizität beruht hauptsächlich auf der Ausfällung von Methotrexat und 7-hydroxymethotrexat in den Nierentubuli. Eine genaue Beachtung der Nierenfunktion, einschließlich ausreichender Flüssigkeitszufuhr, Alkalisierung des Urins und Messung des serummethotrexat-und Kreatinin-Spiegels, ist für eine sichere Verabreichung unerlässlich.

Haut

Schwere, gelegentlich tödliche dermatologische Reaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliativer dermatitis, Hautnekrose und erythema multiforme, wurden bei Kindern und Erwachsenen innerhalb von Tagen nach oraler, intramuskulärer, intravenöser oder intrathekaler Verabreichung von Methotrexat berichtet. Reaktionen wurden nach einzelnen oder mehreren niedrigen, mittleren oder hohen Dosen von Methotrexat bei Patienten mit neoplastischen und nicht-neoplastischen Erkrankungen festgestellt.

Läsionen der psoriasis können durch gleichzeitige Exposition gegenüber ultravioletter Strahlung verschlimmert werden.

Strahlung dermatitis und Sonnenbrand können “erinnert” durch die Verwendung von Methotrexat.

Sonstige Vorsichtsmaßnahmen

Mtrex sollte bei Schwäche mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Methotrexat tritt langsam aus Dritten raumkompartimenten aus (Z. B. Pleuraerguss oder Aszites). Dies führt zu einer verlängerten Terminalen plasma-Halbwertszeit und unerwarteter Toxizität. Bei Patienten mit signifikanten Flüssigkeitsansammlungen ist es ratsam, die Flüssigkeit vor der Behandlung zu evakuieren und den plasmamethotrexatspiegel zu überwachen.

Embryo-Fetale Toxizität

Es wurde berichtet, dass Methotrexat den Tod des Fötus und/oder angeborene Anomalien verursacht. Daher wird Mtrex nicht für Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, es sei denn, es gibt klare medizinische Beweise dafür, dass der nutzen die betrachteten Risiken überwiegen kann. Mtrex ist bei schwangeren Frauen mit psoriasis oder rheumatoider arthritis kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Mtrex begonnen werden, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist, und sollten umfassend über das ernsthafte Risiko für den Fötus informiert werden, falls Sie während der Behandlung Schwanger werden. Es sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um eine Empfängnis während Der mtrex-Therapie zu vermeiden. Eine Schwangerschaft sollte vermieden werden, wenn einer der partner Mtrex erhält.während und für mindestens drei Monate nach der Therapie bei männlichen Patienten und während und für mindestens einen Ovulationszyklus nach der Therapie bei weiblichen Patienten.

Auswirkungen auf die Reproduktion

Es wurde berichtet, dass Methotrexat während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, Oligospermie und Menstruationsstörungen beim Menschen verursacht. Das Risiko von Auswirkungen der Fortpflanzung sollte sowohl mit männlichen als auch mit weiblichen Patienten besprochen werden, die Mtrex einnehmen.

Labortests

Patienten, die sich einer Mtrex-Therapie Unterziehen, sollten genau überwacht werden, damit toxische Wirkungen sofort erkannt werden. Die Ausgangsuntersuchung sollte ein vollständiges Blutbild mit differential-und thrombozytenzahlen, Leberenzymen, nierenfunktionstests und eine röntgenaufnahme des Brustkorbs umfassen.

Während der Therapie wird eine überwachung dieser Parameter empfohlen: Hämatologie mindestens monatlich, Nierenfunktion und Leberfunktion alle 1 bis 2 Monate.

Bei anfangs-oder wechseldosen, oder bei erhöhtem Risiko für erhöhte Methotrexat-Blutspiegel (Z. B. Dehydratation) kann auch eine häufigere überwachung angezeigt sein.

Leberfunktionstests

Vorübergehende leberfunktionstestanomalien werden Häufig nach Verabreichung von Methotrexat beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine Modifikation der methotrexattherapie. Anhaltende leberfunktionstestanomalien und / oder eine depression des serumalbumins können Indikatoren für eine schwere Lebertoxizität sein und eine Bewertung erfordern.

Bei Patienten mit psoriasis wurde kein Zusammenhang zwischen abnormalen leberfunktionstests und Fibrose oder Leberzirrhose festgestellt. Anhaltende Anomalien in leberfunktionstests können dem auftreten von Fibrose oder Zirrhose in der Bevölkerung mit rheumatoider arthritis vorausgehen.

Lungenfunktionstests

Lungenfunktionstests können nützlich sein, wenn der Verdacht auf eine Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung besteht, insbesondere wenn basismessungen verfügbar sind.

Risiken durch Unsachgemäße Dosierung

Sowohl der Arzt als auch der Apotheker sollten dem Patienten betonen, dass Mtrex einmal wöchentlich verabreicht wird und dass eine falsche tägliche Anwendung zu einer tödlichen Toxizität geführt hat.

Patienten mit Eingeschränkter Nierenfunktion, Aszites Oder Pleuraerguss

Die Methotrexat-elimination ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Aszites oder Pleuraerguss reduziert. Solche Patienten erfordern eine besonders sorgfältige überwachung der Toxizität und erfordern eine Dosisreduktion oder in einigen Fällen ein absetzen Der mtrex-Verabreichung.

Schwindel Und Müdigkeit

Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit können die Fähigkeit zum fahren oder bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Maligne Lymphome

Non-Hodgkin-Lymphom und andere Tumoren wurden bei Patienten berichtet, die niedrig dosiertes orales Methotrexat erhielten. Es gab jedoch Fälle von malignen Lymphomen, die während der Behandlung mit niedrig dosiertem oralem Methotrexat auftraten und sich nach dem absetzen von Methotrexat vollständig zurückentwickelt haben, ohne dass eine aktive anti-Lymphom-Behandlung erforderlich war. Beenden Sie Mtrex zuerst, und wenn sich das Lymphom nicht zurückbildet, sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Tumor-Lyse-Syndrom

Wie andere zytotoxische Medikamente kann Methotrexat induzieren “tumor-Lyse-Syndrom” bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren.

Begleitende Strahlentherapie

Methotrexat, das gleichzeitig mit einer Strahlentherapie verabreicht wird, kann das Risiko einer weichteilnekrose und Osteonekrose erhöhen.

Patientenberatung Informationen

Siehe FDA-zugelassene patientenbeschriftung (Patienteninformation und Gebrauchsanweisung)

Risiko einer Organtoxizität

Informieren Sie die Patienten über die Risiken einer organtoxizität, einschließlich gastrointestinaler, hämatologischer, Hepatischer, Infektionen, neurologischer, pulmonaler, renaler und Haut sowie über mögliche Anzeichen und Symptome, für die Sie sich an Ihren Arzt wenden sollten. Informieren Sie die Patienten über die Notwendigkeit einer engen Nachsorge, einschließlich regelmäßiger Labortests zur überwachung der Toxizität.

Bedeutung der Richtigen Dosierung und Verabreichung

Sowohl der Arzt als auch der Apotheker sollten dem Patienten betonen, dass die empfohlene Dosis einmal wöchentlich eingenommen wird und dass eine falsche tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu einer tödlichen Toxizität geführt hat. Mtrex ist für die Verwendung unter Anleitung und Aufsicht eines Arztes bestimmt. Patienten sollten sich nicht selbst verabreichen, bis Sie eine Schulung von einem Arzt erhalten. Die Fähigkeit des Patienten oder der Pflegeperson, Mtrex zu verabreichen, sollte beurteilt werden.

Patienten sollten angewiesen werden, verabreichungsstellen am Bauch oder Oberschenkel zu verwenden. Die Verabreichung sollte nicht innerhalb von 2 Zoll des Nabels erfolgen. Weisen Sie die Patienten an, Mtrex nicht an die Arme oder andere Körperbereiche zu verabreichen, wie in Der Mtrex-Gebrauchsanweisung beschrieben.

Risiken von Schwangerschaft und Fortpflanzung

Beraten Sie Patienten, dass Mtrex fetale Schäden verursachen kann und in der Schwangerschaft kontraindiziert ist. Beraten Sie Frauen im gebärfähigen Alter, dass Mtrex nicht begonnen werden sollte, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist. Frauen sollten vollständig über das ernsthafte Risiko für den Fötus beraten werden, wenn Sie während der Behandlung Schwanger werden. Informieren Sie die Patienten, Ihren Arzt zu Kontaktieren, wenn Sie vermuten, dass Sie Schwanger sind.

Raten Sie den Patienten, dass eine Schwangerschaft vermieden werden sollte, wenn einer der partner Mtrex erhält.während und für mindestens drei Monate nach der Therapie bei männlichen Patienten und während und für mindestens einen Ovulationszyklus nach der Therapie bei weiblichen Patienten.

Besprechen Sie das Risiko von Auswirkungen auf die Fortpflanzung mit männlichen und weiblichen Patienten, die Mtrex einnehmen.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Methotrexat während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, Oligospermie und Menstruationsstörungen verursacht.

Stillende Mütter

Informieren Sie Patienten, dass Mtrex bei stillenden Müttern kontraindiziert ist.

Fähigkeit, Maschinen zu Fahren oder zu Bedienen

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit Ihre Fähigkeit zum fahren oder bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Ordnungsgemäße Lagerung und Entsorgung

Empfehlen Sie den Patienten, Mtrex bei Raumtemperatur (68 bis 77°F oder 20 bis 25°C). Informieren Sie Patienten und Pflegekräfte über die Notwendigkeit einer ordnungsgemäßen Entsorgung nach Gebrauch, einschließlich der Verwendung eines sharps-entsorgungsbehälters.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Methotrexat wurde in einer Reihe von Tierversuchen auf krebserregendes Potenzial mit nicht schlüssigen Ergebnissen untersucht. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass Methotrexat chromosomale Schäden an tierischen somatischen Zellen und menschlichen knochenmarkszellen verursacht, bleibt die klinische Bedeutung ungewiss.

Es liegen Daten zu den Risiken für Schwangerschaft und Fruchtbarkeit beim Menschen vor.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie X

Es wurde berichtet, dass Methotrexat embryotoxizität, fetalen Tod, angeborene Anomalien und Abtreibung beim Menschen verursacht und bei schwangeren Frauen kontraindiziert ist.

Stillende Mütter

Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen von Methotrexat bei gestillten Säuglingen ist Methotrexat bei stillenden Müttern kontraindiziert. Daher sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Methotrexat wurde in der menschlichen Muttermilch nachgewiesen. Das höchste erreichte Muttermilch-plasma-Konzentrationsverhältnis Betrug 0,08: 1.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methotrexat, einschließlich Mtrex, wurde bei pädiatrischen Patienten mit psoriasis nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mtrex wurde bei pädiatrischen Patienten mit neoplastischen Erkrankungen nicht nachgewiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methotrexat wurde bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer arthritis festgestellt.

Veröffentlichte klinische Studien zur Bewertung der Anwendung von Methotrexat bei Kindern und Jugendlichen (D. H. Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren) mit pJIA zeigten eine Sicherheit , die mit der bei Erwachsenen mit rheumatoider arthritis vergleichbar ist.

Mtrex enthält kein Konservierungsmittel. Injizierbare Formulierungen mit Methotrexat, die das Konservierungsmittel Benzylalkohol enthalten, werden jedoch nicht zur Verwendung bei Neugeborenen empfohlen. Es gab Berichte über ein tödliches "keuchungssyndrom" bei Neugeborenen (Kindern unter einem Monat) nach der Verabreichung intravenöser Lösungen, die das Konservierungsmittel Benzylalkohol enthalten. Zu den Symptomen gehören ein auffallender Beginn der keuchenden Atmung, Hypotonie, Bradykardie und kardiovaskulärer Kollaps.

Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie, die mit intravenösem Methotrexat in zwischendosis behandelt wurden (1 gm/m²), wurde eine schwere Neurotoxizität berichtet, die sich Häufig als generalisierte oder fokale Anfälle manifestiert.).

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Methotrexat umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, was die höhere Häufigkeit einer verminderten Leber-und Nierenfunktion, einer verminderten folsäurespeicherung, einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt (i. e. , die die Nierenfunktion, den Methotrexat-oder folatstoffwechsel stören) in dieser population. Da eine Abnahme der Nierenfunktion mit einem Anstieg der Nebenwirkungen einhergehen kann und serumkreatinin-Messungen die Nierenfunktion bei älteren Menschen überschätzen können, genauere Methoden (i. e. , Kreatinin clearance) sollte berücksichtigt werden. Serummethotrexatspiegel können ebenfalls hilfreich sein. Ältere Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen von Leber -, Knochenmark-und nierentoxizität überwacht werden. In chronischen Anwendungssituationen können bestimmte toxizitäten durch Folat-Supplementierung reduziert werden.

Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen legen nahe, dass das auftreten von knochenmarksuppression, Thrombozytopenie und pneumonitis mit zunehmendem Alter zunehmen kann.

Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential

Mtrex wird nicht für Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, es sei denn, es gibt klare medizinische Beweise dafür, dass der nutzen die betrachteten Risiken überwiegen kann. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Methotrexat begonnen werden, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist, und sollten vollständig über das ernsthafte Risiko für den Fötus informiert werden, falls Sie während der Behandlung Schwanger werden.

Es sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um eine Empfängnis während Der mtrex-Therapie zu vermeiden. Eine Schwangerschaft sollte vermieden werden, wenn einer der partner Methotrexat erhält.während und für mindestens drei Monate nach der Therapie bei männlichen Patienten und während und für mindestens einen Ovulationszyklus nach der Therapie bei weiblichen Patienten.

Es wurde berichtet, dass Methotrexat während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, Oligospermie und Menstruationsstörungen beim Menschen verursacht.

Nierenfunktionsstörung

Die Methotrexat-elimination ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert. Solche Patienten erfordern eine besonders sorgfältige überwachung der Toxizität und erfordern eine Dosisreduktion oder in einigen Fällen ein absetzen Der mtrex-Verabreichung.

Leberfunktionsstörung

Die Wirkung einer leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Methotrexat wurde nicht untersucht. Mtrex ist bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung oder anderen chronischen Lebererkrankungen kontraindiziert. Patienten mit Fettleibigkeit, diabetes, leberfibrose oder steatohepatitis haben ein erhöhtes Risiko für leberverletzungen und fibrosen als Folge von Methotrexat und sollten genau überwacht werden.

Symptome des Zentralnervensystems wie Müdigkeit und Schwindel können während der Behandlung mit Mtrex auftreten, die einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit haben, Maschinen zu fahren und zu benutzen.

zentrale nervensymptome wie Müdigkeit und Schwindel können während der Behandlung auftreten, Mtrex PEN hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind ulzerative stomatitis, Leukopenie, Vaskulitis, Augenreizung und Verlust der libido/Impotenz, übelkeit und Bauchschmerzen. Obwohl sehr selten, sind anaphylaktische Reaktionen auf Mtrex aufgetreten. Andere berichteten über Unwohlsein, übermäßige Müdigkeit, Schüttelfrost und Fieber, Schwindel und verminderte infektionsresistenz. Im Allgemeinen werden die Häufigkeit und schwere von Nebenwirkungen als dosisabhängig angesehen. Nebenwirkungen, wie für die verschiedenen Systeme berichtet, sind wie folgt:

Haut: Schwere, gelegentlich tödliche dermatologische Reaktionen einschließlich erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Hautnekrose, exfoliative dermatitis, epidermale Nekrolyse.). Akutes Lungenödem wurde auch nach oraler und intrathekaler Anwendung berichtet. Lungenfibrose ist selten. Nach hohen Dosen wurde über ein Syndrom berichtet, das aus pleuritischen Schmerzen und pleuraverdickungen besteht.

Zentralnervensystem: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, verschwommenes sehen, Aphasie kognitive Störung, ungewöhnliche schädelempfindungen, Hemiparese und Krämpfe sind möglicherweise im Zusammenhang mit Blutungen oder Komplikationen durch intraarterielle Katheterisierung aufgetreten. Auf die intrathekale Verabreichung folgten Krämpfe, Paresen, Guillain-Barre-Syndrom und erhöhter zerebrospinalflüssigkeitsdruck.

Andere Reaktionen im Zusammenhang mit oder auf die Verwendung von Mtrex wie pneumonitis, stoffwechselveränderungen, Ausfällung von diabetes, osteoporotische Wirkungen, abnormale Veränderungen der Gewebezellen und sogar plötzlicher Tod wurden berichtet.

Es gab Berichte über leukoenzephalopathie nach intravenösem Mtrex in hohen Dosen oder niedrige Dosen nach kranial-spinaler Bestrahlung.

Herzerkrankungen: Perikarditis, perikarderguss

Ohrenerkrankungen: Tinnitus

Augenerkrankungen: Konjunktivitis

Infektionen und Befall: Opportunistische Infektionen (manchmal tödlich, Z. B. tödliche sepsis) wurden auch bei Patienten berichtet, die eine Mtrex-Therapie bei neoplastischen und nicht neoplastischen Erkrankungen erhielten, wobei Pneumocystis carinii-Pneumonie am häufigsten war. Andere berichtete Infektionen umfassen Lungenentzündung, nookardiose, Histoplasmose, kryptokokkose, Herpes Zoster, Herpes Simplex, disseminierter Herpes Simplex, hepatitis und cytomegalovirus-Infektion, einschließlich cytomegaloviraler Pneumonie.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie / Myalgie

Psychiatrische Störungen: Stimmung verändert

Gefäßerkrankungen: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse (z.B. thrombophlebitis, Lungenembolie, arterielle, zerebrale, Tiefe Vene oder netzhautvene Thrombose).

Nebenwirkungen nach intrathekalem Mtrex werden im Allgemeinen in drei Gruppen eingeteilt: akut, subakut und chronisch. Die akute form ist eine Chemische arachnoiditis, die sich in Kopfschmerzen, Rücken-oder Schulterschmerzen, Nackensteifigkeit und Fieber äußert. Die subakute form kann Paresen, in der Regel vorübergehend, Querschnittslähmung, nervenparese und kleinhirnfunktionsstörungen umfassen. Die chronische form ist eine leukoenzephalopathie, die sich in Reizbarkeit, Verwirrtheit, Ataxie, Spastik, gelegentlich Krämpfen, Demenz, Somnolenz, Koma und selten im Tod äußert. Es gibt Hinweise darauf, dass die kombinierte Verwendung von schädelstrahlung und intrathekalem Mtrex die Inzidenz von leukoenzephalopathie erhöht.

Zusätzliche Reaktionen im Zusammenhang mit oder auf die Verwendung von Mtrex wie Osteoporose, abnorme (in der Regel "megaloblastische") Morphologie der roten Blutkörperchen, Ausfällung von diabetes, andere stoffwechselveränderungen und plötzlicher Tod wurden berichtet.

Eine kleine Anzahl von Fällen von Beschleunigter nodulose wurde in der Literatur berichtet es ist unklar, ob die Entwicklung einer beschleunigten nodulose während der Mtrex-Therapie eine medikamentöse Nebenwirkung ist oder Teil der Naturgeschichte der rheumatoiden Erkrankung ist.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen zu melden über:

Vereinigtes Königreich

Gelber Karten-Scheme

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Methotrexat gehören knochenmarksuppression, lungentoxizität, Hepatotoxizität, nierentoxizität, Neurotoxizität, thromboembolische Ereignisse, anaphylaktischer Schock und Stevens-Johnson-Syndrom.

Die am häufigsten (sehr Häufig) beobachteten Nebenwirkungen von Methotrexat umfassen gastrointestinale Störungen, Z. B. stomatitis, Dyspepsie, Bauchschmerzen, übelkeit, Appetitlosigkeit und abnormale leberfunktionstests, Z. B. erhöhte ALAT, ASAT, bilirubin, alkalische phosphatase. Andere Häufig (häufige) Nebenwirkungen sind Leukopenie, Anämie, thrombopenie, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Lungenentzündung, interstitielle alveolitis/pneumonitis, die Häufig mit Eosinophilie, oralen Geschwüren, Durchfall, exanthemen, erythemen und pruritus einhergehen.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind die Unterdrückung des hämatopoetischen Systems und gastrointestinale Störungen.

Die folgenden überschriften werden verwendet, um die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge Ihrer Häufigkeit zu organisieren:

Sehr Häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (> 1/1, 000 zu < 1/100), selten (> 1/10,000 -< 1/1,000), sehr selten (< 1/10. 000), nicht bekannt (aus den verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und Befall

Gelegentlich: Pharyngitis.

Selten: Infektion (inkl. Reaktivierung von inaktiven chronischen Infektionen), sepsis, Konjunktivitis.

gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neoplasien (einschließlich Zysten und Polypen)

Sehr selten: es gab Berichte über einzelne Fälle von Lymphomen, die nach absetzen der Behandlung mit Methotrexat in einigen Fällen nachließen. In einer kürzlich durchgeführten Studie konnte nicht nachgewiesen werden, dass die methotrexattherapie die Inzidenz von Lymphomen erhöht.

Erkrankungen des Blut-und Lymphsystems

Häufig: Leukopenie, Anämie, thrombopenie.

Ungewöhnlich: Panzytopenie.

Sehr selten: Agranulozytose, schwere knochenmarkdepressionen.

Nicht bekannt: Eosinophilie

Störungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, hypogammaglobulinämie.

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Ungewöhnlich: Ausfällung von diabetes mellitus.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Depressionen, Verwirrung.

Selten: Stimmungsschwankungen.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit.

Ungewöhnlich: Schwindel.

Sehr selten: Schmerzen, muskelasthenie oder parästhesie in den Extremitäten, geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Krämpfe, meningismus, akute aseptische meningitis, Lähmung.

Nicht bekannt: Enzephalopathie / leukoenzephalopathie.

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen.

Sehr selten: Sehstörungen, Retinopathie.

Herzerkrankungen

Selten: Perikarditis, perikarderguss, perikardtamponade.

Gefäßerkrankungen

Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen

Häufig: Lungenentzündung, interstitielle alveolitis / pneumonitis oft mit Eosinophilie verbunden. Symptome, die auf eine potenziell schwere Lungenverletzung (interstitielle pneumonitis) hinweisen, sind: trockener, nicht produktiver Husten, Kurzatmigkeit und Fieber.

Selten: Lungenfibrose, Pneumocystis carinii Lungenentzündung, Kurzatmigkeit und asthma bronchiale, Pleuraerguss.

Nicht bekannt: Epistaxis.

Magen-Darm-Erkrankungen

Sehr Häufig: Stomatitis, Dyspepsie, übelkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen.

Häufig: Mundgeschwüre, Durchfall.

Gelegentlich: Magen-Darm-Geschwüre und-Blutungen, enteritis, Erbrechen, Pankreatitis.

Selten: Gingivitis.

Sehr selten: Hämatemese, hämatorrhoe, toxisches Megakolon.

Hepatobiliäre Störungen

Sehr Häufig: Abnormale leberfunktionstests (erhöhte ALAT, ASAT, alkalische phosphatase und bilirubin).

Gelegentlich: Zirrhose, Fibrose und fettdegeneration der Leber, Abnahme des serumalbumins.

Selten: Akute hepatitis.

Sehr selten: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes

Häufig: Exanthem, Erythem, pruritus.

Gelegentlich: Photosensibilisierung, Haarausfall, Zunahme rheumatischer Knötchen, herpes zoster, Vaskulitis, herpetiforme Hautausschläge, Urtikaria.

Selten: Erhöhte Pigmentierung, Akne, Petechien, Ekchymose, allergische Vaskulitis.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), erhöhte Pigmentveränderungen der Nägel, akute Paronychie, Furunkulose, Teleangiektasie.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose.

Selten: Stressfraktur.

Nieren-und Harnwegserkrankungen

Gelegentlich: Entzündung und Ulzeration der Harnblase, Nierenfunktionsstörung, gestörte Miktion.

Selten: Nierenversagen, Oligurie, Anurie, Elektrolytstörungen.

Nicht bekannt: Proteinurie.

Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust

Gelegentlich: Entzündung und Ulzeration der vagina.

Sehr selten: Verlust der libido, Impotenz, Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsstörungen, vaginaler Ausfluss.

Allgemeine Störungen und Bedingungen des verabreichungsortes

Selten: Fieber, Wundheilungsstörungen.

Nicht bekannt: Asthenie.

Das auftreten und der Schweregrad unerwünschter Wirkungen hängen von der Dosierung und der Häufigkeit der Verabreichung ab. Da jedoch auch bei niedrigeren Dosen schwere Nebenwirkungen auftreten können, ist es unerlässlich, dass die Patienten regelmäßig in kurzen Abständen vom Arzt überwacht werden.

Die subkutane Anwendung von Methotrexat wird lokal gut vertragen. Es wurden nur leichte lokale Hautreaktionen (wie brennen, Erythem, Schwellung, Verfärbung, Juckreiz, starker Juckreiz, Schmerzen) beobachtet, die während der Therapie Abnahmen.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung näher erläutert.

• Organsystemtoxizität
• Embryo-Fetale Toxizität
• Auswirkungen auf die Fortpflanzung
• Maligne Lymphome

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind ulzerative stomatitis, Leukopenie, übelkeit und Bauchschmerzen. Andere Häufig berichtete Nebenwirkungen sind Unwohlsein, übermäßige Müdigkeit, Schüttelfrost und Fieber, Schwindel und verminderte infektionsresistenz.

Klinische Studien Erfahrung

Dieser Abschnitt enthält eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die bei Probanden in klinischen Studien mit Mtrex sowie mit Methotrexat-Injektion und oralem Methotrexat berichtet wurden. Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Rheumatoide Arthritis

Die ungefähren Fälle von Methotrexat-zugeschriebenen (D. H. placebo-rate subtrahiert) Nebenwirkungen in 12 bis 18 Wochen doppelblindstudien von Patienten (n=128) mit rheumatoider arthritis, die mit niedrig dosierten oralen (7,5 bis 15 mg/Woche) pulsmethotrexat behandelt wurden, sind unten aufgeführt. Praktisch alle diese Patienten erhielten gleichzeitig nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und einige nahmen auch niedrige Dosen von Kortikosteroiden ein. Die leberhistologie wurde in diesen Kurzzeitstudien nicht untersucht.

Inzidenz größer als 10%: Erhöhte leberfunktionstests 15%, übelkeit / Erbrechen 10%. Inzidenz 3% bis 10%:

Stomatitis, Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 100.000/mm³).

Inzidenz 1% bis 3%: Hautausschlag / pruritis/dermatitis, Durchfall, Alopezie, Leukopenie (WBC weniger als 3000 / mm³), Panzytopenie, Schwindel.

Zwei weitere kontrollierte Studien mit Patienten (n=680) mit Rheumatoider Arthritis bei oralen Dosen von 7, 5 mg bis 15 mg/wk zeigten eine Inzidenz einer interstitiellen pneumonitis von 1%.

Andere weniger häufige Reaktionen waren verminderter Hämatokrit, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Anorexie, arthralgien, Brustschmerzen, Husten, Dysurie, Augenbeschwerden, epistaxis, Fieber, Infektionen, Schwitzen, tinnitus und vaginaler Ausfluss.

Polyartikuläre Juvenile Idiopathische Arthritis

Die ungefähren Fälle von Nebenwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten mit pJIA berichtet wurden, die mit oralen wöchentlichen methotrexatdosen behandelt wurden (5 bis 20 mg / m & sup2; / wk oder 0.1 zu 0.65 mg / kg / wk) waren wie folgt (praktisch alle Patienten erhielten gleichzeitig nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und einige nahmen auch niedrige Dosen von Kortikosteroiden ein): erhöhte leberfunktionstests, 14%; gastrointestinale Reaktionen (e. g. , übelkeit, Erbrechen, Durchfall), 11%; stomatitis, 2%; Leukopenie, 2%; Kopfschmerzen, 1.2%; Alopezie, 0.5%; Schwindel, 0.2%; und Hautausschlag, 0.2%. Obwohl es Erfahrungen mit der Dosierung von bis zu 30 mg / m² / wk in PK gibt, sind die veröffentlichten Daten für Dosen über 20 mg/m²/wk zu begrenzt, um zuverlässige Schätzungen der Nebenwirkungen zu liefern.

Schuppenflechte

Es gibt zwei literaturberichte (Roenigk, 1969 und Nyfors, 1978), die große Serien (n=204, 248) von psoriasis-Patienten beschreiben, die mit Methotrexat behandelt wurden. Die Dosierungen reichten bis zu 25 mg pro Woche und die Behandlung wurde für bis zu vier Jahre verabreicht. Mit Ausnahme von Alopezie, Lichtempfindlichkeit und “brennen von Hautläsionen” (jeweils 3% bis 10%) waren die Nebenwirkungen in diesen berichten denen in den rheumatoiden arthritis-Studien sehr ähnlich. In seltenen Fällen können schmerzhafte plaque-Erosionen auftreten (Pearce, HP und Wilson, BB: Am Acad Dermatol 35: 835-838, 1996).

Sonstige Nebenwirkungen

Andere Nebenwirkungen, die mit Methotrexat bei Onkologie -, RA -, PVA-und psoriasis-Patienten berichtet wurden, sind im folgenden nach organsystem aufgeführt.

Verdauungssystem: gingivitis, pharyngitis, stomatitis, Anorexie, übelkeit, Erbrechen, Durchfall, hämatemese, melena, Magen-Darm-Geschwüre und Blutungen, enteritis, Pankreatitis.

Störungen des Blut-und Lymphsystems: unterdrückte Hämatopoese, Anämie, aplastische Anämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Eosinophilie, Lymphadenopathie und lymphoproliferative Störungen (einschließlich reversibel). Hypogammaglobulinämie wurde selten berichtet.

kardiovaskulär: Perikarditis, perikarderguss, Hypotonie und thromboembolische Ereignisse (einschließlich arterieller Thrombose, zerebraler Thrombose, tiefer Venenthrombose, netzhautvenenthrombose, thrombophlebitis und Lungenembolie).

Zentralnervensystem: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, verschwommenes sehen, vorübergehende Erblindung, Sprachstörungen einschließlich Dysarthrie und Aphasie, Hemiparese, Parese und Krämpfe traten ebenfalls nach Verabreichung von Methotrexat auf. Nach niedrigen Dosen gab es gelegentlich Berichte über vorübergehende subtile kognitive Dysfunktion, Stimmungsschwankungen oder ungewöhnliche schädelempfindungen, leukoenzephalopathie oder Enzephalopathie.

Hepatobiliäre Störungen: Hepatotoxizität, akute hepatitis, chronische Fibrose und Zirrhose, Leberversagen, Abnahme des serumalbumins, leberenzymerhöhungen.

Infektion: es gab Fallberichte von manchmal tödlichen opportunistischen Infektionen bei Patienten, die eine Methotrexat-Therapie für neoplastische und nicht neoplastische Erkrankungen erhielten. Pneumocystis jiroveci Pneumonie war die häufigste opportunistische Infektion. Es gab auch Berichte über Infektionen, Lungenentzündung, Cytomegalovirus-Infektion, einschließlich cytomegaloviraler Pneumonie, sepsis, tödlicher sepsis, nookardiose, Histoplasmose, kryptokokkose, Herpes zoster, Herpes simplex hepatitis und disseminierter Herpes simplex.

Muskel-Skelett-System: Ermüdungsbruch.

Augenheilkunde: Konjunktivitis, schwere visuelle Veränderungen unbekannter ätiologie.

Lungensystem: atemwegsfibrose, atemversagen, Alveolitis, Todesfälle durch interstitielle pneumonitis wurden berichtet, und gelegentlich trat eine chronische interstitielle obstruktive Lungenerkrankung auf.

Haut: erythematöse Hautausschläge, Juckreiz, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, Pigmentveränderungen, Alopezie, Ekchymose, Teleangiektasie, Akne, Furunkulose, Erythem multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Hautnekrose, Hautgeschwüre und exfoliative dermatitis.

Urogenitalsystem: schwere Nephropathie oder Nierenversagen, azotämie, Zystitis, Hämaturie, Proteinurie; defekte oogenese oder Spermatogenese, vorübergehende Oligospermie, Menstruationsstörungen, vaginaler Ausfluss und Gynäkomastie; Unfruchtbarkeit, Abtreibung, fetaler Tod, fetale defekte.

Andere seltenere Reaktionen im Zusammenhang mit oder auf die Verwendung von Methotrexat wie nodulose, Vaskulitis, Arthralgie/Myalgie, Verlust der libido/Impotenz, diabetes, Osteoporose, plötzlicher Tod, Lymphom, einschließlich reversibler Lymphome, tumorlysesyndrom, weichteilnekrose und Osteonekrose. Anaphylaktoide Reaktionen wurden berichtet.

Fälle von überdosierung, manchmal tödlich, aufgrund einer fehlerhaften täglichen Einnahme anstelle der wöchentlichen Einnahme von oralem Mtrex wurden berichtet. In diesen Fällen sind Symptome, die Häufig berichtet wurden, hämatologische und gastrointestinale Reaktionen.

Calciumfolinat (Calciumleucovorin) ist ein wirksames Mittel zur Neutralisierung der unmittelbaren toxischen Wirkungen von Mtrex auf das hämatopoetische system. Es kann oral, intramuskulär oder durch intravenöse Bolusinjektion oder infusion verabreicht werden. Wenn große Dosen oder überdosierungen verabreicht werden, kann Calciumfolinat durch intravenöse infusion in Dosen von bis zu 75 mg innerhalb von 12 Stunden verabreicht werden, gefolgt von 12 mg intramuskulär alle 6 Stunden für 4 Dosen. Wenn Durchschnittliche Dosen von Mtrex eine nachteilige Wirkung zu haben scheinen, können 6-12 mg Calciumfolinat intramuskulär alle 6 Stunden für 4 Dosen verabreicht werden. Im Allgemeinen sollte bei Verdacht auf eine überdosierung die Dosis von Calciumfolinat gleich oder höher als die beleidigende Dosis von Mtrex sein und so schnell wie möglich verabreicht werden. vorzugsweise innerhalb der ersten Stunde und Dosierung fortgesetzt, bis die Serumspiegel von Mtrex unter 10_-7M liegen.

Andere unterstützende Therapien wie Bluttransfusionen und nierendialysen können erforderlich sein. Bei massiver überdosierung können Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung im Urin erforderlich sein, um eine Ausfällung von Mtrex und/oder seiner Metaboliten in den Nierentubuli zu verhindern. Weder Hämodialyse noch Peritonealdialyse haben gezeigt, dass Sie Die mtrex-elimination verbessern. Eine effektive clearance von Mtrex wurde bei akuter, intermittierender Hämodialyse unter Verwendung eines dialysators mit hohem Fluss berichtet.

a) Symptome einer überdosierung

Die Toxizität von Methotrexat betrifft hauptsächlich das hämatopoetische system.

b) Behandlungsmaßnahmen bei überdosierung

Calciumfolinat ist das spezifische Gegenmittel zur Neutralisierung der toxischen Nebenwirkungen von Methotrexat.

Im Falle einer versehentlichen überdosierung sollte eine Dosis Calciumfolinat, die der beleidigenden Dosis Methotrexat entspricht oder höher ist, innerhalb einer Stunde intravenös oder intramuskulär verabreicht und die Dosierung fortgesetzt werden, bis die Serumspiegel von Methotrexat unter 10_-7 mol/l liegen.

Bei massiver überdosierung kann eine Hydratation und Alkalisierung der Harnwege erforderlich sein, um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierentubuli zu verhindern. Weder Hämodialyse noch Peritonealdialyse haben gezeigt, dass Sie die Methotrexat-elimination verbessern. Eine wirksame clearance von Methotrexat wurde bei akuter, intermittierender Hämodialyse unter Verwendung eines dialysators mit hohem Fluss berichtet.

Leucovorin ist indiziert, um die Toxizität zu verringern und der Wirkung von versehentlich verabreichten überdosierungen von Methotrexat entgegenzuwirken. Die Verabreichung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich beginnen. Wenn das Zeitintervall zwischen der Verabreichung von Methotrexat und der Einleitung von leucovorin zunimmt, nimmt die Wirksamkeit von leucovorin bei der Bekämpfung der Toxizität ab. Die überwachung der serummethotrexatkonzentration ist für die Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Behandlung mit leucovorin unerlässlich.

Bei massiver überdosierung kann eine Hydratation und Alkalisierung im Urin erforderlich sein, um die Ausfällung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierentubuli zu verhindern. Im Allgemeinen wurde gezeigt, dass weder Hämodialyse noch Peritonealdialyse die Methotrexat-elimination verbessern. Es wurde jedoch über eine wirksame clearance von Methotrexat bei akuter, intermittierender Hämodialyse unter Verwendung eines dialysators mit hohem Fluss berichtet (Wall, SM et al: Am J, Dis 28 (6): 846-854, 1996).

Eine versehentliche intrathekale überdosierung kann intensive systemische Unterstützung, hochdosiertes systemisches leucovorin, alkalische Diurese und schnelle liquordrainage und ventrikulolumbale perfusion erfordern. In der postmarketing-Erfahrung ist eine überdosierung mit Methotrexat im Allgemeinen bei oraler und intrathekaler Verabreichung aufgetreten, obwohl auch über eine intravenöse und intramuskuläre überdosierung berichtet wurde.

Berichte über eine orale überdosierung weisen Häufig auf eine versehentliche tägliche Verabreichung anstelle von wöchentlichen (Einzel-oder teildosen) hin. Symptome, die Häufig nach oraler überdosierung berichtet werden, umfassen die Symptome und Anzeichen, die in pharmakologischen Dosen berichtet werden, insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen. Zum Beispiel Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, knochenmarksuppression, Mukositis, stomatitis, orale Ulzeration, übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzeration, gastrointestinale Blutungen. In einigen Fällen wurden keine Symptome berichtet.

Es gab Berichte über den Tod nach einer überdosierung. In diesen Fällen wurden auch Ereignisse wie sepsis oder septischer Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Symptome einer intrathekalen überdosierung sind im Allgemeinen Symptome des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich Kopfschmerzen, übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle oder Krämpfe sowie akute toxische Enzephalopathie. In einigen Fällen wurden keine Symptome berichtet. Es gab Berichte über den Tod nach intrathekaler überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über einen kleinhirnbruch im Zusammenhang mit erhöhtem intrakraniellen Druck und eine akute toxische Enzephalopathie berichtet.

Es werden Fallberichte über intravenöse und intrathekale carboxypeptidase G2-Behandlung veröffentlicht, um die clearance von Methotrexat bei überdosierung zu beschleunigen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva, ATC-code: L04AX03

Mtrex ist ein antimetabolit, der hauptsächlich durch kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase wirkt. Bei der DNA-Synthese und zellulären Replikation muss Folsäure durch dieses Enzym zu tetrahydrofolsäure reduziert werden, und die Hemmung durch Mtrex beeinträchtigt die Reproduktion von Gewebezellen. Aktiv proliferierende Gewebe wie bösartige Zellen reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf diesen Effekt von Mtrex. Es hemmt auch die antikörpersynthese.

Mtrex hat auch immunsuppressive Aktivität, teilweise möglicherweise als Folge der Hemmung der lymphozytenvermehrung. Die Wirkungsmechanismen bei der Behandlung der rheumatoiden arthritis des Arzneimittels sind nicht bekannt, obwohl die vorgeschlagenen Mechanismen eine immunsuppressive und/oder entzündungshemmende Wirkung enthalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Folsäure-Analoga

ATC-code: L01BA01

Antirheumatisches Arzneimittel zur Behandlung chronischer, entzündlicher rheumatischer Erkrankungen und polyarthritischer Formen juveniler idiopathischer arthritis. Immunmodulierendes und entzündungshemmendes Mittel zur Behandlung von Morbus Crohn.

Wirkungsmechanismus

Methotrexat ist ein Folsäure-antagonist, der zur Klasse der als Antimetaboliten bekannten zytotoxischen Mittel gehört. Es wirkt durch die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase und hemmt somit die DNA-Synthese. Es ist noch nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung von psoriasis, Psoriasis-arthritis, chronischer polyarthritis und Morbus Crohn auf eine entzündungshemmende oder immunsuppressive Wirkung zurückzuführen ist und inwieweit ein Methotrexat-induzierter Anstieg der extrazellulären adenosinkonzentration an entzündeten stellen zu diesen Wirkungen beiträgt.

Internationale klinische Richtlinien spiegeln die Verwendung von Methotrexat als zweite Wahl für Morbus Crohn-Patienten wider, die intolerant sind oder nicht auf immunmodulierende Mittel der ersten Linie wie Azathioprin (AZA) oder 6-Mercaptopurin (6-MP) ansprechen.

Die in den Studien mit Methotrexat bei Morbus Crohn in kumulativen Dosen beobachteten unerwünschten Ereignisse haben kein anderes Sicherheitsprofil von Methotrexat gezeigt als das bereits bekannte Profil. Daher müssen ähnliche Vorsichtsmaßnahmen bei der Verwendung von Methotrexat zur Behandlung von Morbus Crohn wie bei anderen rheumatischen und nicht-rheumatischen Indikationen von Methotrexat getroffen werden.

Zwei Berichte beschreiben die in vitro Methotrexat-Hemmung der DNA-vorläuferaufnahme durch stimulierte mononukleäre Zellen,und ein anderer beschreibt die partielle Korrektur der hyporesponsivität und Unterdrückten IL-2-Produktion von milzzellen durch Methotrexat bei tierischer polyarthritis durch Methotrexat. Andere Laboratorien konnten jedoch keine ähnlichen Wirkungen nachweisen. Die Klärung der Wirkung von Methotrexat auf die immunaktivität und seiner Beziehung zur rheumatoiden immunpathogenese wartet auf weitere Studien.

Bei psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen in der Haut gegenüber normaler Haut stark erhöht. Dieser Unterschied in den proliferationsraten ist die Grundlage für die Verwendung von Methotrexat zur Kontrolle des psoriatischen Prozesses.

Methotrexat in hohen Dosen, gefolgt von leucovorin rescue, wird als Teil der Behandlung von Patienten mit nicht metastasiertem Osteosarkom verwendet. Die ursprüngliche Begründung für die hochdosierte methotrexattherapie basierte auf dem Konzept der selektiven Rettung von normalem Gewebe durch leucovorin. Neuere Erkenntnisse legen nahe, dass hochdosiertes Methotrexat auch die methotrexatresistenz überwinden kann, die durch einen gestörten aktiven transport, eine verminderte Affinität der dihydrofolsäurereduktase zu Methotrexat, erhöhte dihydrofolsäurereduktase infolge der genamplifikation oder eine verminderte polyglutamation von Methotrexat verursacht wird. Der tatsächliche Wirkungsmechanismus ist unbekannt.

In Dosen von 0,1 mg (von Mtrex) pro kg wird Mtrex vollständig aus dem G. I.-Trakt resorbiert; größere orale Dosen können unvollständig resorbiert werden. Maximale serumkonzentrationen werden innerhalb von 0,5 - 2 Stunden nach I. V. / I. M. oder intraarterieller Verabreichung erreicht. Die serumkonzentrationen nach oraler Verabreichung von Mtrex können geringfügig niedriger sein als nach intravenöser Injektion.

Mtrex wird aktiv über Zellmembranen transportiert. Das Medikament ist weit verbreitet in Körpergewebe mit höchsten Konzentrationen in den Nieren, Gallenblase, Milz, Leber und Haut verteilt. Mtrex wird für mehrere Wochen in den Nieren und für Monate in der Leber zurückgehalten. Anhaltende serumkonzentrationen und gewebeakkumulation können sich aus wiederholten Tagesdosen ergeben. Mtrex überquert die plazentaschranke und wird in die Muttermilch verteilt. Ungefähr 50% des Arzneimittels im Blut sind an serumproteine gebunden.

In einer Studie hatte Mtrex eine serumhalbwertszeit von 2-4 Stunden nach I. M.-Verabreichung. Nach oralen Dosen von 0,06 mg/kg oder mehr hatte das Arzneimittel eine serumhalbwertszeit von 2-4 Stunden, aber es wurde berichtet, dass die serumhalbwertszeit auf 8-10 Stunden erhöht wurde, wenn orale Dosen von 0,037 mg / kg verabreicht wurden.

Mtrex scheint nicht nennenswert metabolisiert zu sein. Das Medikament wird hauptsächlich über die Nieren über glomeruläre filtration und aktiven transport ausgeschieden. Kleine Mengen werden im Kot ausgeschieden, wahrscheinlich über die Galle. Mtrex hat ein zweiphasiges ausscheidungsmuster. Wenn die Mtrex-Ausscheidung beeinträchtigt ist, tritt die Akkumulation bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion schneller auf. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Verabreichung anderer schwacher organischer Säuren wie Salicylate Die mtrex-clearance unterdrücken.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Methotrexat aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei niedrig dosierter Verabreichung (Dosierungen zwischen 7,5 mg/mÂ2 und 80 mg/mÂ2 Körperoberfläche) beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit ca. 70 %, aber erhebliche interindividuelle und intraindividuelle Abweichungen sind möglich (25 - 100 %). Maximale serumkonzentrationen werden nach 1-2 Stunden erreicht.

Die Bioverfügbarkeit der subkutanen, intravenösen und intramuskulären Injektion ist vergleichbar und fast 100 %.

Verteilung

Ungefähr 50 % Methotrexat sind an serumproteine gebunden. Bei der Verteilung in Körpergewebe finden sich insbesondere in Leber, Nieren und Milz hohe Konzentrationen in form von polyglutamaten, die Wochen-oder monatelang zurückgehalten werden können. Bei Verabreichung in kleinen Dosen gelangt Methotrexat in minimalen Mengen in die zerebrospinalflüssigkeit. Die Halbwertszeit des Terminals beträgt durchschnittlich 6-7 Stunden und weist erhebliche Abweichungen auf (3 - 17 Stunden). Die Halbwertszeit kann bei Patienten, die einen Dritten verteilungsraum besitzen (Pleuraerguss, Aszites), auf das 4-fache der normalen Länge verlängert werden.

Biotransformation

Ca. 10 % der verabreichten methotrexatdosis werden intrahepatisch metabolisiert. Der hauptmetabolit ist 7-hydroxymethotrexat.

Beseitigung

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich in unveränderter form, hauptsächlich renal über glomeruläre filtration und aktive Sekretion im proximalen tubulus.

Ca. 5-20 % Methotrexat und 1 - 5% 7-hydroxymethotrexat werden gallenartig eliminiert. Es gibt eine ausgeprägte enterohepatische Zirkulation.

Bei Nierenfunktionsstörungen verzögert sich die elimination signifikant. Eine beeinträchtigte elimination in Bezug auf Leberfunktionsstörungen ist nicht bekannt.

>

Bei Erwachsenen scheint die orale Resorption dosisabhängig zu sein. Die höchsten Serumspiegel werden innerhalb von ein bis zwei Stunden erreicht. Bei Dosen von 30 mg/m² oder weniger wird Methotrexat im Allgemeinen mit einer mittleren Bioverfügbarkeit von etwa 60% gut resorbiert. Die absorption von Dosen größer als 80 mg / m² ist signifikant geringer, möglicherweise aufgrund eines sättigungseffekts.

In einer relativen bioverfügbarkeitsstudie an gesunden Probanden war die systemische Exposition von Methotrexat (AUC) aus Mtrex in Dosen von 7, 5 mg, 15 mg, 22, 5 mg und 30 mg höher als die von oralem Methotrexat, das in den gleichen Dosen verabreicht wurde, um 35%, 49%, 51% bzw. In einer relativen bioverfügbarkeitsstudie bei psoriasis-Patienten war die systemische Exposition (AUC) von Methotrexat aus Mtrex in einer Dosis von 30 mg ähnlich der von Methotrexat, das auf intramuskulärem Weg in derselben Dosis verabreicht wurde.

Bei leukämischen pädiatrischen Patienten scheint auch die orale Resorption von Methotrexat dosisabhängig zu sein und es wurde berichtet, dass Sie stark variiert (23% bis 95%). Ein zwanzigfacher Unterschied zwischen den höchsten und niedrigsten Spitzenwerten (Cmax: 0,11 bis 2,3 mikromolar nach einer 20 mg/m² - Dosis) wurde berichtet.

Eine signifikante interindividuelle Variabilität wurde auch in Bezug auf die spitzenkonzentration (Tmax: 0,67 bis 4 Stunden nach einer Dosis von 15 mg/m²) und den Anteil der absorbierten Dosis festgestellt. Es wurde berichtet, dass die absorption von Dosen von mehr als 40 mg/m² signifikant geringer ist als die von niedrigeren Dosen. Es wurde gezeigt, dass Lebensmittel die absorption verzögern und die spitzenkonzentration reduzieren.

Methotrexat wird im Allgemeinen vollständig von parenteralen injektionswegen absorbiert. Nach intramuskulärer Injektion treten in 30 bis 60 Minuten spitzenkonzentrationen im serum auf.

Wie bei leukämischen pädiatrischen Patienten wurde bei pädiatrischen Patienten mit JIA über eine Breite interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentrationen von Methotrexat berichtet. Nach oraler Verabreichung von Methotrexat in Dosen von 6,4 bis 11,2 mg/m² / Woche bei pädiatrischen Patienten mit JIA Betrug die mittlere serumkonzentration 0,59 mikromolar (Bereich, 0,03 bis 1,40) nach 1 Stunde, 0,44 mikromolar (Bereich, 0,01 bis 1,00) nach 2 Stunden und 0,29 mikromolar (Bereich, 0,06 bis 0,58) nach 3 Stunden.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ungefähr 0.18 L / kg (18% des Körpergewichts) und das stationäre Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 0.4 zu 0.8 L/kg (40 bis 80% des Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten folaten für den aktiven transport über Zellmembranen mittels eines einzigen trägervermittelten aktiven Transportprozesses. Bei serumkonzentrationen von mehr als 100 mikromolar wird die passive diffusion zu einem Hauptweg, durch den effektive intrazelluläre Konzentrationen erreicht werden können. Methotrexat im serum ist ungefähr 50% proteingebunden. Laborstudien zeigen, dass es aus plasmaalbumin durch verschiedene verbindungen wie Sulfonamide, Salicylate, tetracycline, chloramphenicol und phenytoin verdrängt werden kann.

Methotrexat dringt nicht in therapeutischen Mengen in die Blut-Liquor-Schranke ein, wenn es oral oder parenteral verabreicht wird. Hohe CSF-Konzentrationen des Arzneimittels können durch intrathekale Verabreichung anderer parenteraler Formen von Methotrexat erreicht werden.

Bei Hunden waren die synovialflüssigkeitskonzentrationen nach oraler Dosierung bei entzündeten höher als bei nicht entzündeten Gelenken. Obwohl Salicylate diese penetration nicht störten, reduzierte die Vorherige prednisonbehandlung das eindringen in entzündete Gelenke auf das Niveau normaler Gelenke.

Stoffwechsel

Nach der Resorption durchläuft Methotrexat einen hepatischen und intrazellulären Metabolismus zu polyglutamierten Formen, die durch hydrolaseenzyme wieder in Methotrexat umgewandelt werden können. Diese polyglutamate wirken als Inhibitoren der Dihydrofolatreduktase und der thymidylatsynthetase. Kleine Mengen Methotrexat-polyglutamate können längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die retention und verlängerte Arzneimittelwirkung dieser aktiven Metaboliten variieren zwischen verschiedenen Zellen, Geweben und Tumoren. Eine geringe Menge Metabolismus zu 7-hydroxymethotrexat kann in üblicherweise verschriebenen Dosen auftreten. Die Akkumulation dieses Metaboliten kann bei den hohen Dosen des osteogenen Sarkoms signifikant werden. Die wässrige Löslichkeit von 7-hydroxymethotrexat ist 3-bis 5-Fach niedriger als die Ausgangsverbindung. Methotrexat wird nach oraler Verabreichung teilweise durch die Darmflora metabolisiert.

Halbwertszeit

Die für Methotrexat gemeldete Terminale Halbwertszeit beträgt etwa drei bis zehn Stunden für Patienten, die eine Behandlung wegen psoriasis oder rheumatoider arthritis oder niedrig dosierter antineoplastischer Therapie erhalten (weniger als 30 mg/m²). Bei Patienten, die hohe Dosen Methotrexat erhalten, beträgt die Terminale Halbwertszeit acht bis 15 Stunden.

Bei pädiatrischen Patienten, die Methotrexat bei akuter lymphozytischer Leukämie (6,3 bis 30 mg/m²) oder bei JIA (3,75 bis 26,2 mg/m²) erhalten, liegt die Terminale Halbwertszeit berichten zufolge zwischen 0,7 und 5,8 Stunden bzw.

Ausscheidung

Die renale Ausscheidung ist der primäre eliminationsweg und hängt von der Dosierung und dem verabreichungsweg ab. Bei IV-Verabreichung werden 80% bis 90% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden. Es gibt eine begrenzte gallenausscheidung in Höhe von 10% oder weniger der verabreichten Dosis. Enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wurde vorgeschlagen.

Die renale Ausscheidung erfolgt durch glomeruläre filtration und aktive tubuläre Sekretion. Bei Psoriasis-Patienten wurde eine nichtlineare elimination aufgrund einer Sättigung der renalen tubulären reabsorption in Dosen zwischen 7, 5 und 30 mg beobachtet. Eine beeinträchtigte Nierenfunktion sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln wie schwachen organischen Säuren, die ebenfalls einer tubulären Sekretion unterliegen, können den Methotrexat-Serumspiegel deutlich erhöhen.

Es wurde eine ausgezeichnete Korrelation zwischen Methotrexat-clearance und endogener Kreatinin-clearance berichtet.

Methotrexat-clearance-raten variieren stark und sind in der Regel bei höheren Dosen verringert. Eine verzögerte arzneimittelclearance wurde als einer der Hauptfaktoren für die methotrexattoxizität identifiziert. Es wurde postuliert, dass die Toxizität von Methotrexat für normale Gewebe eher von der Dauer der Exposition gegenüber dem Arzneimittel als vom erreichten Spitzenniveau abhängt. Wenn ein patient die arzneimittelausscheidung aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion, eines Dritten ergusses oder anderer Ursachen verzögert hat, können die Methotrexat-serumkonzentrationen über längere Zeiträume erhöht bleiben.

Wenn andere Formen von parenteralem Methotrexat während einer krebschemotherapie verabreicht werden, wird das toxizitätspotenzial durch hochdosierte Therapien oder verzögerte Ausscheidung durch die Verabreichung von leucovorin-calcium während der Endphase der methotrexatplasmabescheidung verringert.

Die pharmakokinetische überwachung der Methotrexat-serumkonzentrationen kann dazu beitragen, Patienten mit hohem Risiko für methotrexattoxizität zu identifizieren und die richtige Anpassung der leucovorin-Dosierung zu unterstützen.

Nicht zutreffend

Tierstudien zeigen, dass Methotrexat die Fruchtbarkeit beeinträchtigt, embryo - und fetotoxisch und teratogen ist. Methotrexat ist mutagen in vivo und in vitro. Da konventionelle karzinogenitätsstudien nicht durchgeführt wurden und Daten aus chronischen toxizitätsstudien bei Nagetieren inkonsistent sind, wird Methotrexat als nicht klassifizierbar hinsichtlich seiner Karzinogenität für den Menschen angesehen.

Nicht zutreffend

in Ermangelung von kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallstoffe sollten gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Die Art der Handhabung und Entsorgung muss den lokalen Anforderungen entsprechen. Schwangeres Gesundheitspersonal sollte Mtrex PEN nicht behandeln und/oder verabreichen.

Methotrexat sollte nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Im Falle einer Kontamination muss der betroffene Bereich sofort mit reichlich Wasser gespült werden.

Nur für den einmaligen Gebrauch.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfälle sollten gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Anleitung zur subkutanen Anwendung

Die am besten geeigneten Zonen für die Injektion sind:

- Oberschenkel,

- Bauch außer um den Nabel.

1. Reinigen Sie den Bereich um die gewählte Injektionsstelle (Z. B. mit dem beiliegenden alkoholkissen).

2. Ziehen Sie die Kappe gerade ab.

3. Bauen Sie eine Hautfalte auf, indem Sie den Bereich an der Injektionsstelle vorsichtig zusammendrücken.

4. Die Falte muss eingeklemmt gehalten werden, bis der Mtrex-STIFT nach der Injektion von der Haut entfernt wird.

5. Drücken Sie den Mtrex PEN in einem Winkel von 90 Grad fest in die Haut, um den Knopf zu entriegeln. Drücken Sie dann die Taste (ein Klick zeigt den Beginn der Injektion an).

6. Entfernen Sie den Mtrex PEN nicht vor dem Ende der Injektion von der Haut, um eine unvollständige Injektion zu vermeiden. Dies kann bis zu 5 Sekunden.

7. Entfernen Sie den Mtrex-STIFT im gleichen Winkel von 90 Grad von der Haut.

8. Der Schutzschild bewegt sich automatisch über die Nadel und wird dann verriegelt.