Metalcaptase

Metalcaptase ist indiziert bei der Behandlung von Morbus Wilson, cystinurie, und bei Patienten mit schwerer, aktiver rheumatoider arthritis, die nicht auf eine adäquate Studie der konventionellen Therapie reagiert haben. Verfügbare Beweise deuten darauf hin, dass Metalcaptase bei ankylosierender spondylitis nicht von Wert ist.

Morbus Wilson

Die Wilson-Krankheit (hepatolentikuläre degeneration) tritt bei Personen auf, die einen autosomal-rezessiven defekt geerbt haben, der zu einer Ansammlung von Kupfer führt, das den stoffwechselbedarf weit übersteigt. Das überschüssige Kupfer wird in mehreren Organen und Geweben abgelagert und erzeugt schließlich pathologische Wirkungen hauptsächlich in der Leber, wo der Schaden zur postnekrotischen Zirrhose fortschreitet, und im Gehirn, wo degeneration weit verbreitet ist. Kupfer wird auch als charakteristische, asymptomatische, goldbraune Kayser-Fleischer-Ringe in den Hornhäuten aller Patienten mit zerebraler Symptomatik und einiger Patienten abgelagert, die entweder asymptomatisch sind oder nur lebersymptomatik zeigen.

Zwei Arten von Patienten erfordern eine Behandlung der Wilson-Krankheit: (1) die symptomatische und (2) die asymptomatische, bei der davon ausgegangen werden kann, dass sich die Krankheit in Zukunft entwickeln wird, wenn der patient nicht behandelt wird.

Die Diagnose kann bei Verdacht auf Familien - oder einzelanamnese oder körperliche Untersuchung bestätigt werden, wenn das plasma-Kupfer-protein ceruloplasmin** vorliegt < 20 mg / dL und entweder eine quantitative Bestimmung in einer Leberbiopsie zeigt eine ungewöhnlich hohe Konzentration an Kupfer ( > 250 mcg/g Trockengewicht) oder Kayser-Fleischer Ringe vorhanden sind.

die Behandlung hat zwei Ziele:

• zur Minimierung der Aufnahme von Kupfer aus der Nahrung;
• zur Förderung der Ausscheidung und komplexen Bildung (D. H. Entgiftung) von überschüssigem gewebekupfer.

Das erste Ziel wird durch eine tägliche Diät erreicht, die nicht mehr als ein oder zwei Milligramm Kupfer enthält. Eine solche Diät sollte vor allem Schokolade, Nüsse, Schalentiere, Pilze, Leber, Melasse, Brokkoli sowie mit Kupfer angereicherte Getreide und Nahrungsergänzungsmittel ausschließen und so weit wie möglich aus Lebensmitteln mit niedrigem Kupfergehalt bestehen. Destilliertes oder demineralisiertes Wasser sollte verwendet werden, wenn das Trinkwasser des Patienten mehr als 0,1 mg Kupfer pro liter enthält.

Für das zweite Ziel wird ein kupferchelatbildner verwendet.

Bei symptomatischen Patienten führt diese Behandlung in der Regel zu einer deutlichen neurologischen Besserung, einem verblassen der Kayser-Fleischer-Ringe und einer allmählichen Besserung der Leberfunktionsstörungen und psychischen Störungen.

Klinische Erfahrung bis heute legt nahe, dass das Leben mit dem obigen Regime verlängert wird.

Eine spürbare Verbesserung kann ein bis drei Monate lang nicht auftreten. Gelegentlich verschlimmern sich neurologische Symptome zu Beginn der Therapie mit Metalcaptase. Trotzdem sollte das Medikament nicht zurückgezogen werden. Eine vorübergehende Unterbrechung birgt ein erhöhtes Risiko, bei Wiederaufnahme der Therapie eine empfindlichkeitsreaktion zu entwickeln, obwohl dies zu einer klinischen Verbesserung der neurologischen Symptome führen kann (siehe WARNHINWEISE). Wenn sich die neurologischen Symptome und Anzeichen nach Beginn der Metalcaptase - Therapie einen Monat lang weiter verschlimmern, können mehrere kurze Behandlungszyklen mit 2,3-dimercaprol (BAL) unter Fortsetzung der Metalcaptase in Betracht gezogen werden.

Die Behandlung von asymptomatischen Patienten wird seit über dreißig Jahren durchgeführt. Symptome und Anzeichen der Krankheit scheinen auf unbestimmte Zeit verhindert zu werden, wenn die tägliche Behandlung mit Metalcaptase fortgesetzt wird.

Cystinurie

Die cystinurie ist durch eine übermäßige Ausscheidung der zweibasischen Aminosäuren Arginin, Lysin, Ornithin und Cystin sowie des gemischten disulfids von Cystein und Homocystein im Urin gekennzeichnet. Der stoffwechseldefekt, der zur cystinurie führt, wird autosomal, rezessiv vererbt. Der Metabolismus der betroffenen Aminosäuren wird durch mindestens zwei abnormale Faktoren beeinflusst: (1) defekte gastrointestinale absorption und (2) tubuläre Nierenfunktionsstörung.

Arginin, Lysin, Ornithin und Cystein sind lösliche Substanzen, die leicht ausgeschieden werden können. Es gibt keine offensichtliche Pathologie, die mit Ihrer Ausscheidung in übermäßigen Mengen verbunden ist.

Cystin ist jedoch im üblichen Bereich des Harn-pH-Wertes so leicht löslich,dass es nicht leicht ausgeschieden wird und so kristallisiert und Steine im Harntrakt bildet. Steinbildung ist die einzige bekannte Pathologie bei cystinurie.

Die normale Tagesproduktion von Cystin beträgt 40 bis 80 mg. Bei cystinurie ist die Leistung stark erhöht und kann 1 g/Tag überschreiten. Bei 500 bis 600 mg / Tag ist die Steinbildung fast sicher. Wenn es mehr als 300 mg/Tag beträgt, ist eine Behandlung indiziert.

Die konventionelle Behandlung zielt darauf ab, Cystin im Urin verdünnt genug zu halten, um die Steinbildung zu verhindern, den Urin alkalisch genug zu halten, um so viel Cystin wie möglich aufzulösen, und die Cystin-Produktion durch eine methioninarme Diät (die hauptvorstufe von Cystin in der Nahrung) zu minimieren. Die Patienten müssen genug Flüssigkeit trinken, um das spezifische Gewicht des Urins unter 1,010 zu halten, genügend alkali einnehmen, um den pH-Wert im Urin bei 7,5 bis 8 zu halten, und eine methioninarme Diät einhalten. Diese Diät wird bei heranwachsenden Kindern nicht empfohlen und ist wahrscheinlich in der Schwangerschaft wegen Ihres geringen Proteingehalts kontraindiziert (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).

Wenn diese Maßnahmen nicht ausreichen, um die wiederkehrende Steinbildung zu kontrollieren, kann Metalcaptase als zusätzliche Therapie verwendet werden, und wenn Patienten sich weigern, sich an eine konventionelle Behandlung zu halten, kann Metalcaptase ein nützlicher Ersatz sein. Es ist in der Lage, die Cystin-Ausscheidung auf nahezu normale Werte zu halten, wodurch die Steinbildung und die schwerwiegenden Folgen von pyelonephritis und eingeschränkter Nierenfunktion, die sich bei einigen Patienten entwickeln, behindert werden.

Bartter und Kollegen stellen den Prozess dar, durch den Penicillamin mit Cystin interagiert, um Penicillamin-Cystein - gemischtes Disulfid zu bilden als:

CSSC = Cystin
CS' = deprotoniertes Cystein
PSSP = penicillamindisulfid
PS' = deprotoniertes penicillaminsulfhydryl
CSSP = Penicillamin-Cystein gemischtes Disulfid

In diesem Prozess wird angenommen, dass die deprotonierte form von Penicillamin, PS', der aktive Faktor für den disulfidaustausch ist.

Rheumatoide Arthritis

Da Metalcaptase schwere Nebenwirkungen hervorrufen kann, sollte seine Anwendung bei rheumatoider arthritis auf Patienten beschränkt werden, die an einer schweren, aktiven Erkrankung leiden und nicht auf eine adäquate konventionelle Therapie ansprechen. Selbst dann sollte das nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden. Andere Maßnahmen wie Ruhe, Physiotherapie, Salicylate und Kortikosteroide sollten, wenn angezeigt, in Verbindung mit Metalcaptase angewendet werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).

Bei allen Patienten, die Penicillamin erhalten, ist es wichtig, dass Metalcaptase mindestens eine Stunde vor den Mahlzeiten oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten und mindestens eine Stunde abgesehen von anderen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln oder Milch auf nüchternen Magen verabreicht wird. Da Penicillamin den Bedarf an Pyridoxin erhöht, können Patienten eine tägliche Ergänzung von Pyridoxin benötigen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).

Morbus Wilson

Die optimale Dosierung kann durch Messung der kupferausscheidung im Urin und die Bestimmung von freiem Kupfer im serum bestimmt werden. Der Urin muss in kupferfreien Glaswaren gesammelt und vor und kurz nach Beginn der Therapie mit Metalcaptase quantitativ auf Kupfer analysiert werden.

Die Bestimmung der 24-Stunden-kupferausscheidung im Urin ist in der ersten therapiewoche mit Penicillamin von größtem Wert. In Abwesenheit einer arzneimittelreaktion, eine Dosis zwischen 0.75 und 1.5 g, die zu einer anfänglichen 24-Stunden-cupriuresis von über 2 mg führt, sollte etwa drei Monate lang fortgesetzt werden, wobei die zuverlässigste Methode zur überwachung der erhaltungsbehandlung die Bestimmung von freiem Kupfer im serum ist. Dies entspricht der Differenz zwischen quantitativ ermitteltem gesamtkupfer und ceruloplasmin-Kupfer. Angemessen behandelte Patienten haben normalerweise weniger als 10 mcg freies Kupfer/dL serum. Es ist selten notwendig, eine Dosierung von 2 g/Tag zu überschreiten. Wenn der patient eine Therapie mit Metalcaptase nicht verträgt, ist eine alternative Behandlung trientinhydrochlorid.

Bei Patienten, die anfänglich nicht mehr als 1 g/Tag vertragen können, wird die Dosierung mit 250 mg/Tag eingeleitet und schrittweise auf die erforderliche Menge erhöht, wodurch die Wirkung des Arzneimittels besser kontrolliert wird und die Häufigkeit von Nebenwirkungen verringert werden kann.

Cystinurie

Es wird empfohlen, Metalcaptase zusammen mit der konventionellen Therapie zu verwenden. Durch die Reduzierung von harnzystin verringert es die Kristallurie und Steinbildung. In einigen Fällen wurde berichtet, dass die Größe der bereits gebildeten Steine abnimmt und sogar auflöst.

Die übliche Dosierung von Metalcaptase bei der Behandlung von cystinurie beträgt 2 g/Tag für Erwachsene mit einem Bereich von 1 bis 4 g / Tag. Für Pädiatrische Patienten kann die Dosierung auf 30 mg/kg/Tag basieren. Die tägliche Gesamtmenge sollte in vier Dosen aufgeteilt werden. Wenn vier gleiche Dosen nicht möglich sind, geben Sie die größere portion vor dem Schlafengehen. Wenn Nebenwirkungen eine Dosisreduktion erfordern, ist es wichtig, die Dosis vor dem Schlafengehen beizubehalten.

Die Einleitung der Dosierung mit 250 mg / Tag und die schrittweise Erhöhung auf die erforderliche Menge gibt eine genauere Kontrolle der Wirkungen des Arzneimittels und kann dazu beitragen, das auftreten von Nebenwirkungen zu reduzieren.

Zusätzlich zur Einnahme von Metalcaptase sollten die Patienten reichlich trinken. Es ist besonders wichtig, vor dem Schlafengehen etwa ein pint Flüssigkeit und ein weiteres pint einmal in der Nacht zu trinken, wenn der Urin konzentrierter und saurer ist als tagsüber. Je größer die Flüssigkeitsaufnahme ist, desto niedriger ist die erforderliche Dosierung von Metalcaptase.

Die Dosierung muss auf eine Menge individualisiert werden, die die Ausscheidung von Cystin auf 100-200 mg/Tag bei Patienten ohne Steine in der Vorgeschichte und unter 100 mg/Tag bei Patienten mit Steinbildung und/oder Schmerzen begrenzt. Bei der Bestimmung der Dosierung müssen daher der inhärente tubuläre defekt, die Größe, das Alter und die Wachstumsrate des Patienten sowie seine Ernährung und Wasseraufnahme berücksichtigt werden.

Der standard-Nitroprussid-Cyanid-test wurde als qualitatives Maß für die effektive Dosis als nützlich gemeldet: & Dolch; fügen Sie 2 mL frisch zubereitetes 5 Prozent Natriumcyanid zu 5 mL eines 24-Stunden-aliquot proteinfreien Urins Hinzu und lassen Sie es zehn Minuten stehen. Fügen Sie 5 Tropfen frisch zubereitetes 5 Prozent natriumnitroprussid hinzu und mischen Sie. Cystin wird die Mischung magenta machen. Wenn das Ergebnis negativ ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Cystin-Ausscheidung weniger als 100 mg/g Kreatinin beträgt.

Obwohl Penicillamin selten unverändert ausgeschieden wird, wird es auch die Mischung magenta machen. Wenn es eine Frage gibt, welche Substanz die Reaktion verursacht, kann ein eisenchloridtest durchgeführt werden, um Zweifel auszuräumen: 3 Prozent Eisenchlorid tropfenweise in den Urin Geben. Penicillamin wird den Urin sofort und schnell blau machen. Cystin bewirkt keine Veränderung des Aussehens.

Rheumatoide Arthritis

Die Hauptregel der Behandlung mit Metalcaptase bei rheumatoider arthritis ist Geduld. Der Beginn der therapeutischen Reaktion ist typischerweise verzögert. Zwei oder drei Monate können erforderlich sein, bevor der erste Nachweis eines klinischen Ansprechens festgestellt wird (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

Wenn die Behandlung mit Metalcaptase aufgrund von Nebenwirkungen oder anderen Gründen unterbrochen wurde, sollte das Arzneimittel vorsichtig wieder eingeführt werden, indem mit einer niedrigeren Dosierung begonnen und langsam erhöht wird.

Ersttherapie

Das derzeit empfohlene Dosierungsschema bei rheumatoider arthritis beginnt mit einer täglichen Einzeldosis von 125 mg oder 250 mg, die danach im Abstand von ein bis drei Monaten um 125 mg oder 250 mg/Tag erhöht wird, wie das ansprechen und die Verträglichkeit des Patienten anzeigen. Wenn eine zufriedenstellende remission der Symptome erreicht wird, sollte die mit der remission verbundene Dosis fortgesetzt werden (siehe Erhaltungstherapie). Wenn nach zwei bis dreimonatiger Behandlung mit Dosen von 500-750 mg / Tag keine Besserung Eintritt und keine Anzeichen einer potenziell schwerwiegenden Toxizität vorliegen, können Erhöhungen von 250 mg/Tag im Abstand von zwei bis drei Monaten fortgesetzt werden, bis eine zufriedenstellende remission Eintritt (siehe Erhaltungstherapie) oder Anzeichen einer Toxizität auftreten (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN). Wenn nach drei bis vier Monaten Behandlung mit 1000 bis 1500 mg Penicillamin / Tag keine erkennbare Besserung Eintritt, kann davon ausgegangen werden, dass der patient nicht anspricht und Metalcaptase abgesetzt werden sollte.

Erhaltungstherapie

Die Erhaltungsdosis von Metalcaptase muss individualisiert werden und kann im Verlauf der Behandlung angepasst werden. Viele Patienten sprechen zufriedenstellend auf eine Dosierung im Bereich von 500-750 mg/Tag an. Manche brauchen weniger.

Änderungen der erhaltungsdosierungen können sich zwei bis drei Monate nach jeder Dosisanpassung klinisch oder in der erythrozytensedimentationsrate nicht widerspiegeln.

Einige Patienten benötigen anschließend eine Erhöhung der Erhaltungsdosis, um eine maximale Unterdrückung der Krankheit zu erreichen. Bei Patienten, die ansprechen, aber nach den ersten sechs bis neun Monaten der Behandlung eine unvollständige Unterdrückung Ihrer Erkrankung nachweisen, kann die tägliche Dosis von Metalcaptase in Abständen von drei Monaten um 125 mg oder 250 mg/Tag erhöht werden. In der gegenwärtigen Praxis ist es ungewöhnlich, eine Dosierung von mehr als 1 g/Tag anzuwenden, manchmal waren jedoch bis zu 1,5 g/Tag erforderlich.

Management Von Exazerbationen

Während der Behandlung können einige Patienten nach einer anfänglichen guten Reaktion eine Verschlimmerung der Krankheitsaktivität erfahren. Diese können sich selbst einschränken und innerhalb von zwölf Wochen Abklingen. Sie werden in der Regel durch die Zugabe von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten kontrolliert, und nur, wenn der patient eine echte gezeigt hat “entkommen” Phänomen (wie durch Versagen der Fackel zeigt innerhalb dieses Zeitraums nachlassen) sollte eine Erhöhung der Erhaltungsdosis normalerweise in Betracht gezogen werden.

Beim rheumatoiden Patienten ist die wandernde polyarthralgie aufgrund von Penicillamin äußerst schwierig von einer Verschlimmerung der rheumatoiden arthritis zu unterscheiden. Ein absetzen oder eine erhebliche Verringerung der Dosierung von Metalcaptase für bis zu mehreren Wochen bestimmt normalerweise, welcher dieser Prozesse für die Arthralgie verantwortlich ist.

Therapiedauer

Die optimale Therapiedauer mit Metalcaptase bei rheumatoider arthritis wurde nicht bestimmt. Wenn sich der patient seit sechs Monaten oder länger in remission befindet, kann eine schrittweise Dosisreduktion in dekrementen von 125 mg oder 250 mg/Tag in etwa dreimonatigen Intervallen versucht werden.

Begleitende Medikamentöse Therapie

Metalcaptase sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die goldtherapie, Malaria-oder zytotoxische Arzneimittel, oxyphenbutazon oder Phenylbutazon erhalten (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN). Andere Maßnahmen wie Salicylate, andere nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente oder systemische Kortikosteroide können fortgesetzt werden, wenn Penicillamin eingeleitet wird. Nach Beginn der Besserung können schmerzstillende und entzündungshemmende Medikamente langsam abgesetzt werden, wenn die Symptome dies zulassen. Steroidentzug muss schrittweise durchgeführt werden, und viele Monate der Behandlung mit Metalcaptase kann erforderlich sein, bevor Steroide vollständig eliminiert werden können.

Dosierung Frequenz

Basierend auf klinischen Erfahrungen können Dosierungen bis zu 500 mg/Tag als einzelne Tagesdosis verabreicht werden. Dosierungen von mehr als 500 mg / Tag sollten in geteilten Dosen verabreicht werden.

Mit Ausnahme der Behandlung der Wilson-Krankheit oder bestimmter Patienten mit cystinurie ist die Anwendung von Penicillamin während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe WARNHINWEISE).

Obwohl muttermilchstudien bei Tieren oder Menschen nicht berichtet wurden, sollten Mütter, die eine Therapie mit Penicillamin erhalten, Ihre Säuglinge nicht stillen.

Patienten mit einer Vorgeschichte von Penicillamin-bedingter aplastischer Anämie oder Agranulozytose sollten nicht mit Penicillamin neu gestartet werden (siehe WARNHINWEISE und NEBENWIRKUNGEN).

Aufgrund seines Potenzials, Nierenschäden zu verursachen, sollte Penicillamin nicht bei Patienten mit rheumatoider arthritis mit einer Vorgeschichte oder anderen Anzeichen einer Niereninsuffizienz verabreicht werden.

WARNHINWEISE

Die Verwendung von Penicillamin wurde mit Todesfällen aufgrund bestimmter Krankheiten wie aplastischer Anämie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Goodpasture-Syndrom und myasthenia gravis in Verbindung gebracht.

Da jederzeit schwerwiegende hämatologische und renale Nebenwirkungen auftreten können, müssen die routinemäßige Urinanalyse, die Anzahl der weißen und differentiellen Blutzellen, die Bestimmung des Hämoglobins und die direkte Thrombozytenzahl zweimal wöchentlich zusammen mit der überwachung der Haut, der Lymphknoten und der Körpertemperatur des Patienten im ersten therapiemonat alle zwei Wochen für die nächsten fünf Monate und danach monatlich durchgeführt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich über die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer granulozytopenie und/oder Thrombozytopenie wie Fieber, Halsschmerzen, Schüttelfrost, Blutergüssen oder Blutungen zu berichten. Die oben genannten Laboruntersuchungen sollten dann unverzüglich wiederholt werden.

Es wurde berichtet, dass Leukopenie und Thrombozytopenie bei bis zu fünf Prozent der Patienten während der penicillamintherapie auftreten. Leukopenie gehört zur granulozytären Reihe und kann mit einem Anstieg der eosinophilen einhergehen oder nicht. Eine bestätigte Reduktion der WBC unter 3500 / mm & sup3; erfordert den Abbruch der penicillamintherapie. Thrombozytopenie kann auf einer idiosynkratischen basis sein, mit verminderten oder fehlenden megakaryozyten im Knochenmark, wenn es Teil einer aplastischen Anämie ist. In anderen Fällen ist die Thrombozytopenie vermutlich immunabhängig, da berichtet wurde, dass die Anzahl der megakaryozyten im Knochenmark normal oder manchmal erhöht ist. Die Entwicklung einer Thrombozytenzahl unter 100.000 / mm & sup3;, auch in Abwesenheit von klinischen Blutungen, erfordert zumindest vorübergehende Einstellung der Penicillamin-Therapie. Ein fortschreitender Abfall der Thrombozytenzahl oder der WBC in drei aufeinanderfolgenden Bestimmungen, auch wenn die Werte immer noch im normalen Bereich liegen, erfordert ebenfalls eine zumindest vorübergehende Einstellung.

Proteinurie und / oder Hämaturie können sich während der Therapie entwickeln und Warnzeichen einer membranösen glomerulopathie sein, die zu einem nephrotischen Syndrom führen kann. Eine genaue Beobachtung dieser Patienten ist unerlässlich. Bei einigen Patienten verschwindet die Proteinurie mit fortgesetzter Therapie; bei anderen muss Penicillamin abgesetzt werden. Wenn ein patient Proteinurie oder Hämaturie entwickelt, muss der Arzt feststellen, ob es sich um ein Zeichen einer medikamenteninduzierten glomerulopathie handelt oder nicht mit Penicillamin zusammenhängt.

Patienten mit rheumatoider arthritis, die eine moderate Proteinurie entwickeln, können vorsichtig mit der penicillamintherapie fortgesetzt werden, vorausgesetzt, dass quantitative 24-Stunden-proteinbestimmungen im Urin in Abständen von ein bis zwei Wochen erhalten werden. Die Penicillamin-Dosierung sollte unter diesen Umständen nicht erhöht werden. Proteinurie, die 1 g/24 Stunden überschreitet, oder Proteinurie, die progressiv zunimmt, erfordert entweder das absetzen des Arzneimittels oder eine Verringerung der Dosierung. Bei einigen Patienten wurde berichtet, dass Proteinurie nach einer Dosisreduktion Auftritt.

Bei Patienten mit rheumatoider arthritis sollte Penicillamin abgesetzt werden, wenn sich unerklärliche grobe Hämaturie oder anhaltende mikroskopische Hämaturie entwickelt.

Bei Patienten mit Morbus Wilson oder cystinurie müssen die Risiken einer fortgesetzten penicillamintherapie bei Patienten, die potenziell schwerwiegende harnanomalien aufweisen, gegen den erwarteten therapeutischen nutzen abgewogen werden.

Wenn Penicillamin bei cystinurie angewendet wird, wird eine jährliche röntgenaufnahme für Nierensteine empfohlen. Cystin Steine bilden sich schnell, manchmal in sechs Monaten. Es kann bis zu einem Jahr oder länger erforderlich sein, dass harnanomalien verschwinden, nachdem Penicillamin abgesetzt wurde.

Aufgrund seltener Berichte über intrahepatische Cholestase und toxische hepatitis werden alle sechs Monate leberfunktionstests für die Dauer der Therapie empfohlen. Bei Morbus Wilson werden diese alle drei Monate empfohlen, zumindest während des ersten behandlungsjahres.

Goodpasture-Syndrom ist selten aufgetreten. Die Entwicklung von abnormalen harnbefunden im Zusammenhang mit hämoptysen und lungeninfiltraten auf Röntgenaufnahmen erfordert eine sofortige Einstellung von Penicillamin.

Obliterative bronchiolitis wurde selten berichtet. Der patient sollte gewarnt werden, sofort pulmonale Symptome wie belastungsdyspnoe, unerklärlichen Husten oder Keuchen zu melden. Lungenfunktionsstudien sollten zu diesem Zeitpunkt in Betracht gezogen werden.

Das auftreten neuer neurologischer Symptome wurde mit Metalcaptase berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN). Gelegentlich verschlimmern sich neurologische Symptome zu Beginn der Therapie mit Metalcaptase (siehe INDIKATIONEN). Es wurde berichtet, dass das myasthenische Syndrom manchmal zu myasthenia gravis fortschreitet. Ptosis und Diplopie, mit Schwäche der extraokularen Muskeln, sind oft frühe Anzeichen von Myasthenie. In den meisten Fällen sind die Symptome der Myasthenie nach dem Entzug von Penicillamin zurückgegangen.

Die meisten verschiedenen Formen von pemphigus sind während der Behandlung mit Penicillamin aufgetreten. Pemphigus vulgaris und pemphigus foliaceus werden am häufigsten berichtet, in der Regel als späte Komplikation der Therapie. Die Seborrhoe-ähnlichen Eigenschaften von pemphigus foliaceus können eine frühe Diagnose verdecken. Wenn pemphigus vermutet wird, sollte Metalcaptase abgesetzt werden. Die Behandlung Bestand aus hohen Dosen von Kortikosteroiden allein oder in einigen Fällen gleichzeitig mit einem Immunsuppressivum. Die Behandlung kann nur für einige Wochen oder Monate erforderlich sein, muss jedoch möglicherweise länger als ein Jahr fortgesetzt werden.

Einmal wegen Morbus Wilson oder cystinurie eingeleitet, sollte die Behandlung mit Penicillamin in der Regel täglich fortgesetzt werden. Auf Unterbrechungen für einige Tage folgten empfindlichkeitsreaktionen nach einer neukonstitution der Therapie.

Schwangerschaft Kategorie D

Penicillamin kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Es wurde gezeigt, dass Penicillamin bei Ratten teratogen ist, wenn es in Dosen verabreicht wird, die sechsmal höher sind als die für den menschlichen Gebrauch empfohlene höchste Dosis. Skelettdefekte, Gaumenspalten und fetale Toxizität (resorptionen) wurden berichtet.

Es gibt keine kontrollierten Studien zur Anwendung von Penicillamin bei schwangeren. Obwohl über normale Ergebnisse berichtet wurde, wurden charakteristische angeborene cutis laxa und damit verbundene Geburtsfehler bei Säuglingen berichtet, die von Müttern geboren wurden, die während der Schwangerschaft eine Therapie mit Penicillamin erhielten. Penicillamin sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nur dann angewendet werden, wenn der erwartete nutzen die möglichen Gefahren überwiegt. Frauen, die eine Therapie mit Penicillamin erhalten und ein gebärfähiges Potenzial haben, sollten über dieses Risiko informiert werden, es wird empfohlen, verpasste menstruationsperioden oder andere Anzeichen einer möglichen Schwangerschaft unverzüglich zu melden und eine Früherkennung der Schwangerschaft genau zu verfolgen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Morbus Wilson

Die berichtete Erfahrung* * * zeigt, dass die fortgesetzte Behandlung mit Penicillamin während der Schwangerschaft die Mutter vor einem Rückfall der Wilson-Krankheit schützt und dass das absetzen von Penicillamin schädliche Auswirkungen auf die Mutter hat, die tödlich sein können.

Wenn Penicillamin während der Schwangerschaft Patienten mit Morbus Wilson verabreicht wird, wird empfohlen, die Tagesdosis auf 750 mg zu begrenzen. Wenn ein Kaiserschnitt geplant ist, sollte die Tagesdosis in den letzten sechs Schwangerschaftswochen und postoperativ auf 250 mg, jedoch nicht niedriger, reduziert werden, bis die Wundheilung abgeschlossen ist.

Cystinurie

Wenn möglich, sollte Penicillamin während der Schwangerschaft nicht an Frauen mit cystinurie verabreicht werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Es gibt Berichte über Frauen mit cystinurie unter Therapie mit Penicillamin, die Säuglinge mit generalisierten bindegewebsdefekten zur Welt brachten, die nach einer bauchoperation starben. Wenn sich bei diesen Patienten weiterhin Steine bilden, müssen die Vorteile der Therapie für die Mutter gegen das Risiko für den Fötus abgewogen werden.

Rheumatoide Arthritis

Penicillamin sollte nicht an Patienten mit rheumatoider arthritis verabreicht werden, die Schwanger sind (siehe KONTRAINDIKATIONEN) und sollte bei Patienten, bei denen eine Schwangerschaft vermutet oder diagnostiziert wird, unverzüglich abgesetzt werden.

Es gibt einen Bericht, dass eine Frau mit rheumatoider arthritis, die während der Schwangerschaft mit weniger als einem Gramm Penicillamin pro Tag behandelt wurde, ein Kind mit wachstumsverzögerung, abgeflachtem Gesicht mit breitem Nasenrücken, niedrigen Ohren, kurzem Hals mit losen Hautfalten und ungewöhnlich Laxer Körperhaut zur Welt brachte (Kaiserschnitt).

VORSICHTSMAßNAHMEN

Bei einigen Patienten kann drogenfieber auftreten, eine ausgeprägte fieberhafte Reaktion auf Penicillamin, normalerweise in der zweiten bis Dritten Woche nach Beginn der Therapie. Drogenfieber kann manchmal von einem Makula-Hautausschlag begleitet sein.

Im Falle von Arzneimittelfieber bei Patienten mit Morbus Wilson oder cystinurie sollte Penicillamin vorübergehend abgesetzt werden, bis die Reaktion nachlässt. Dann sollte Penicillamin mit einer kleinen Dosis rekonstituiert werden, die allmählich erhöht wird, bis die gewünschte Dosierung erreicht ist. Eine systemische steroidtherapie kann bei solchen Patienten, bei denen sich medikamentenfieber und Hautausschlag mehrmals entwickeln, notwendig und in der Regel hilfreich sein.

Im Falle von Arzneimittelfieber bei Patienten mit rheumatoider arthritis sollte Penicillamin abgesetzt und eine andere therapeutische alternative ausprobiert werden, da erfahrungsgemäß die fieberreaktion bei einem sehr hohen Prozentsatz der Patienten nach der rückverwaltung von Penicillamin wieder Auftritt.

Haut und Schleimhäute sollten bei allergischen Reaktionen beobachtet werden. Frühe und späte Hautausschläge sind aufgetreten. Früher Hautausschlag tritt in den ersten Monaten der Behandlung auf und ist häufiger. Es ist normalerweise ein generalisierter juckender, erythematöser, makulopapulöser oder morbilliformer Hautausschlag und ähnelt dem allergischen Hautausschlag, der bei anderen Arzneimitteln beobachtet wird. Früher Hautausschlag verschwindet normalerweise innerhalb von Tagen nach dem absetzen von Penicillamin und tritt selten wieder auf, wenn das Medikament in einer niedrigeren Dosierung neu gestartet wird. Pruritus und früher Hautausschlag können oft durch die gleichzeitige Verabreichung von Antihistaminika kontrolliert werden. Seltener kann ein später Hautausschlag auftreten, normalerweise nach sechs Monaten oder längerer Behandlung, und erfordert ein absetzen von Penicillamin. Es befindet sich normalerweise am Rumpf, wird von intensivem Juckreiz begleitet und reagiert normalerweise nicht auf eine topische kortikosteroidtherapie. Späte Hautausschläge können Wochen dauern, bis Sie verschwinden, nachdem Penicillamin abgesetzt wurde, und treten normalerweise wieder auf, wenn das Medikament neu gestartet wird.

Das auftreten eines arzneimittelausbruchs, der von Fieber, Arthralgie, Lymphadenopathie oder anderen allergischen Manifestationen begleitet wird, erfordert normalerweise ein absetzen von Penicillamin.

Bestimmte Patienten entwickeln einen positiven antinukleären Antikörper (ANA) - test, und einige von Ihnen können ein lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom aufweisen, das dem arzneimittelinduzierten lupus ähnelt, der mit anderen Arzneimitteln assoziiert ist. Das lupus-erythematodes-ähnliche Syndrom ist nicht mit hypokomplementämie assoziiert und kann ohne Nephropathie vorliegen. Die Entwicklung eines positiven ANA-Tests erfordert kein absetzen des Arzneimittels, der Arzt sollte jedoch auf die Möglichkeit aufmerksam gemacht werden, dass sich in Zukunft ein lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom entwickeln kann.

Einige Patienten können orale Ulzerationen entwickeln, die in einigen Fällen das auftreten einer aphthösen stomatitis haben. Die stomatitis tritt normalerweise bei rechallenge wieder auf, klärt sich jedoch Häufig bei einer niedrigeren Dosierung. Obwohl selten, wurden auch cheilosis, glossitis und gingivostomatitis berichtet. Diese oralen Läsionen sind Häufig dosisabhängig und können eine weitere Erhöhung der penicillamindosis ausschließen oder ein absetzen des Arzneimittels erfordern.

Hypogeusie (eine Abstumpfung oder Verminderung der Geschmackswahrnehmung) ist bei einigen Patienten aufgetreten. Dies kann zwei bis drei Monate oder länger dauern und sich zu einem vollständigen Geschmacksverlust entwickeln; es ist jedoch in der Regel trotz fortgesetzter penicillaminbehandlung selbst begrenzt. Eine solche geschmacksstörung ist bei Patienten mit Morbus Wilson selten.

Penicillamin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig goldtherapie, Malaria-oder zytotoxische Arzneimittel, oxyphenbutazon oder Phenylbutazon erhalten, da diese Arzneimittel auch mit ähnlich schwerwiegenden hämatologischen und renalen Nebenwirkungen verbunden sind.

Patienten, bei denen die goldsalztherapie aufgrund einer schweren toxischen Reaktion abgebrochen wurde, besteht möglicherweise ein höheres Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen mit Penicillamin, die jedoch nicht unbedingt vom gleichen Typ sind.

Patienten, die gegen penicillin allergisch sind, können theoretisch eine Kreuzempfindlichkeit gegen Penicillamin haben. Die Möglichkeit von Reaktionen durch Kontamination von Penicillamin durch Spuren von penicillin wurde eliminiert, da Penicillamin synthetisch und nicht als Abbauprodukt von penicillin hergestellt wird.

Patienten mit Morbus Wilson oder cystinurie sollten während der Therapie 25 mg Pyridoxin pro Tag erhalten, da Penicillamin den Bedarf an diesem vitamin erhöht. Patienten können auch von einem Multivitaminpräparat profitieren, obwohl es keine Hinweise darauf gibt, dass ein Mangel an anderem vitamin als Pyridoxin mit Penicillamin assoziiert ist. Bei Morbus Wilson müssen Multivitaminpräparate kupferfrei sein.

Rheumatoide arthritis Patienten, deren Ernährung beeinträchtigt ist, sollten auch eine tägliche Ergänzung von Pyridoxin erhalten. Mineralpräparate sollten nicht gegeben werden, da Sie die Reaktion auf Penicillamin blockieren können.

Eisenmangel kann sich insbesondere bei pädiatrischen Patienten und bei menstruierenden Frauen entwickeln. Bei der Wilson-Krankheit kann dies auf die Auswirkungen der kupferarmen Diät, die wahrscheinlich auch Eisenarm ist, und des penicillamins auf die Auswirkungen von Blutverlust oder-Wachstum zurückzuführen sein. Bei cystinurie kann eine niedrige Methionin-Diät zu Eisenmangel beitragen, da Sie notwendigerweise proteinarm ist. Falls erforderlich, kann Eisen in kurzen Kursen verabreicht werden, zwischen der Verabreichung von Penicillamin und Eisen sollte jedoch ein Zeitraum von zwei Stunden liegen, da gezeigt wurde, dass oral verabreichtes Eisen die Wirkung von Penicillamin verringert.

Penicillamin verursacht eine Erhöhung der Menge an löslichem Kollagen. Bei der Ratte führt dies zu einer Hemmung der normalen Heilung und auch zu einer Abnahme der Zugfestigkeit intakter Haut. Beim Menschen kann dies die Ursache für erhöhte hautröchigkeit an stellen sein, die besonders unter Druck oder trauma stehen, wie Schultern, Ellbogen, Knie, Zehen und Gesäß. Extravasationen von Blut können auftreten und können als purpurige Bereiche auftreten, mit äußeren Blutungen, wenn die Haut gebrochen ist, oder als Vesikel, die dunkles Blut enthalten. Keiner der beiden Typen ist progressiv. Es gibt keinen offensichtlichen Zusammenhang mit Blutungen an anderer Stelle im Körper und es wurde kein assoziierter gerinnungsdefekt gefunden. Die Therapie mit Penicillamin kann bei vorliegen dieser Läsionen fortgesetzt werden. Sie können nicht wiederkehren, wenn die Dosierung reduziert wird. Andere berichtete Effekte, die wahrscheinlich auf die Wirkung von Penicillamin auf Kollagen zurückzuführen sind, sind übermäßige Faltenbildung der Haut und Entwicklung kleiner, weißer Papeln an venenpunktions-und operationsstellen.

Die Auswirkungen von Penicillamin auf Kollagen und elastin machen es ratsam, eine Dosisreduktion auf 250 mg/Tag in Betracht zu ziehen, wenn eine Operation in Betracht gezogen wird. Die Wiederherstellung der vollständigen Therapie sollte verzögert werden, bis die Wundheilung abgeschlossen ist.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Langfristige Tierische karzinogenitätsstudien wurden nicht mit Penicillamin durchgeführt. Es wird berichtet,dass fünf von zehn Autoimmunerkrankungen anfälligen NZB-hybridmäusen nach 6-monatiger intraperitonealer Behandlung mit einer Dosis von 400 mg/kg Penicillamin 5 Tage pro Woche eine lymphozytische Leukämie entwickelten.

Penicillamin ist im Ames-test direkt gegen S. typhimurium-Stamm TA92 mutagenisch; die mutagenität wird durch die postmitochondriale subzelluläre nierenfraktion 9 verstärkt. Penicillamin induziert keine Genmutationen in chinesischen hamster-V79-Zellen.

Penicillamin induziert Schwester-chromatid-Austausch und chromosomenaberrationen in kultivierten Säugetierzellen. Es liegen keine Studien zur Wirkung von Penicillamin auf die Fruchtbarkeit vor.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie D

(siehe WARNHINWEISE, Schwangerschaft)

Stillende Mütter

Siehe KONTRAINDIKATIONEN.

Pädiatrische Anwendung

Die Wirksamkeit von Metalcaptase bei juveniler rheumatoider arthritis wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Metalcaptase sind bei Probanden ab 65 Jahren begrenzt; Sie umfassten nicht eine ausreichende Anzahl älterer Probanden ab 65 Jahren, um angemessen festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Überprüfung der berichteten klinischen Studien mit Penicillamin bei älteren Menschen deuten auf ein höheres Risiko als bei jüngeren Patienten für Hautausschlag und Geschmacksstörungen hin. Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, beginnend am unteren Ende des dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Arzneimitteln widerspiegelt.

Es ist bekannt, dass dieses Arzneimittel im wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der dosisauswahl Vorsicht walten gelassen werden, und eine sorgfältige überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.

REFERENZEN

*** Scheinberg, I. H.; Sternlieb, I.: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, Dez. 18, 1975. 8838-00

Penicillamin ist ein Medikament mit einer hohen Inzidenz von unerwünschten Reaktionen, von denen einige potenziell tödlich sind. Daher ist es zwingend erforderlich, dass Patienten, die eine penicillamintherapie erhalten, während der gesamten Dauer der arzneimittelverabreichung unter strenger ärztlicher Aufsicht bleiben (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN).

Gemeldete Inzidenz ( % ) für die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei Patienten mit rheumatoider arthritis werden anhand von 17 repräsentativen klinischen Studien in der Literatur (1270 Patienten) festgestellt.

Allergisch

Generalisierter Juckreiz, frühe und späte Hautausschläge (5%), pemphigus (siehe WARNHINWEISE) und arzneimittelausschläge, die mit Fieber, Arthralgie oder Lymphadenopathie einhergehen können (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN). Einige Patienten können ein lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom aufweisen, das dem medikamenteninduzierten lupus ähnelt, der von anderen pharmakologischen Wirkstoffen produziert wird (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).

Urtikaria und exfoliative dermatitis sind aufgetreten.

Thyreoiditis wurde berichtet; Hypoglykämie in Verbindung mit Anti-insulin-Antikörpern wurde berichtet. Diese Reaktionen sind extrem selten.

Einige Patienten können eine wandernde polyarthralgie entwickeln, Häufig mit objektiver synovitis (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).

Verdauungstrakt

Magersucht, epigastrische Schmerzen, übelkeit, Erbrechen oder gelegentlicher Durchfall können auftreten (17%).

Isolierte Fälle von reaktiviertem Magengeschwür sind aufgetreten, ebenso wie Leberfunktionsstörungen einschließlich Leberversagen und Pankreatitis. Intrahepatische Cholestase und toxische hepatitis wurden selten berichtet. Es gab einige Berichte über erhöhte alkalische phosphatase im serum, milchdehydrogenase und positive cephalinflockungstests und thymoltrübungstests.

Einige Patienten berichten möglicherweise von Abstumpfung, Verminderung oder totalem Verlust der Geschmackswahrnehmung (12%). oder kann orale Ulzerationen entwickeln. Obwohl selten, wurden cheilosis, glossitis und gingivostomatitis berichtet (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).

Gastrointestinale Nebenwirkungen sind in der Regel nach Beendigung der Therapie reversibel.

Hämatologisch

Penicillamin kann knochenmarkdepression verursachen (siehe WARNUNGEN). Leukopenie (2%) und Thrombozytopenie (4%) sind aufgetreten. Todesfälle wurden als Folge von Thrombozytopenie, Agranulozytose, aplastischer Anämie und sideroblastischer Anämie berichtet.

Thrombotische thrombozytopenische purpura, hämolytische Anämie, rote zellaplasie, monozytose, Leukozytose, Eosinophilie und Thrombozytose wurden ebenfalls berichtet.

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Patienten mit penicillamintherapie können Proteinurie (6%) und/oder Hämaturie entwickeln, die in einigen Fällen zur Entwicklung des nephrotischen Syndroms als Folge einer membranösen glomerulopathie des immunkomplexes führen kann (siehe Warnungen). Nierenversagen wurde berichtet.

zentrales Nervensystem

Tinnitus, Optikusneuritis und periphere sensorische und Motorische Neuropathien (einschließlich polyradikuloneuropathie, D. H. Guillain-Barr-Syndrom) wurden berichtet. Muskelschwäche kann bei den peripheren Neuropathien auftreten oder auch nicht. Visuelle und psychische Störungen; psychische Störungen; und Unruhe und Angst wurden berichtet.

Neuromuskulär

Myasthenia gravis (siehe WARNUNGEN); Dystonie.

Sonstige

Nebenwirkungen, über die selten berichtet wurde, sind thrombophlebitis; hyperpyrexie (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN); fallende Haare oder Alopezie; lichen planus; polymyositis; dermatomyositis; brusthyperplasie; elastose perforans serpiginosa; toxische epidermale Nekrolyse; anetodermie (kutane makulaatrophie); und Goodpasture-Syndrom, eine schwere und letztendlich tödliche glomerulonephritis im Zusammenhang mit intraalveolären Blutungen (siehe WARNUNGEN). Vaskulitis, einschließlich tödlicher nierenvaskulitis, wurde ebenfalls berichtet. Allergische alveolitis, obliterative bronchiolitis, interstitielle pneumonitis und Lungenfibrose wurden bei Patienten mit schwerer rheumatoider arthritis berichtet, von denen einige Penicillamin erhielten. Bronchialasthma wurde auch berichtet.

Es wurde über eine erhöhte Brüchigkeit der Haut, übermäßige Faltenbildung der Haut und die Entwicklung kleiner weißer Papeln an venenpunktions-und operationsstellen berichtet (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN); gelbes nagelsyndrom.

Die chelatisierende Wirkung des Arzneimittels kann zu einer erhöhten Ausscheidung anderer Schwermetalle wie Zink, Quecksilber und Blei führen.

Es gab Berichte, die Penicillamin mit Leukämie assoziierten. Die in diesen berichten enthaltenen Umstände sind jedoch so, dass keine Ursache-Wirkungs-Beziehung zum Arzneimittel hergestellt wurde.

keine Angaben gemacht.