Methotrexate Pfizer

Warnungen

Methotrexat Pfizer darf nur von ärzten angewendet werden, die Erfahrung mit antimetabolit-Chemotherapie haben.

Die gleichzeitige Verabreichung von hepatotoxischen oder hämatotoxischen DMARDs (Z. B. leflunomid) ist nicht ratsam.

Aufgrund der Möglichkeit tödlicher oder schwerer toxischer Reaktionen sollte der patient vom Arzt vollständig über die damit verbundenen Risiken informiert und ständig überwacht werden.

Akute oder chronische interstitielle pneumonitis, die Häufig mit Blut-Eosinophilie assoziiert ist, kann auftreten und Todesfälle wurden berichtet. Zu den Symptomen gehören typischerweise Dyspnoe, Husten (insbesondere ein trockener, nicht produktiver Husten) und Fieber, bei denen die Patienten bei jedem folgebesuch überwacht werden sollten. Die Patienten sollten über das Risiko einer Lungenentzündung informiert und angewiesen werden, Ihren Arzt sofort zu Kontaktieren, wenn Sie anhaltenden Husten oder Dyspnoe entwickeln.

Methotrexat Pfizer sollte von Patienten mit pulmonalen Symptomen zurückgezogen werden und eine Gründliche Untersuchung sollte durchgeführt werden, um eine Infektion auszuschließen. Bei Verdacht auf eine Methotrexat - Pfizer-induzierte Lungenerkrankung sollte die Behandlung mit Kortikosteroiden eingeleitet und die Behandlung mit Methotrexat-Pfizer nicht neu gestartet werden.

Wenn ein patient pulmonale Symptome aufweist, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis carinii Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Methotrexat Pfizer hat das Potenzial für schwere, manchmal tödliche Toxizität. Die toxischen Wirkungen können in Häufigkeit und schwere mit der Dosis oder Häufigkeit der Verabreichung zusammenhängen, wurden jedoch bei allen Dosen beobachtet. Da die toxischen Reaktionen jederzeit während der Therapie auftreten können, müssen die Patienten genau beobachtet werden und müssen über frühe Anzeichen und Symptome einer Toxizität informiert werden.

Vorsicht bei der Verabreichung von hochdosiertem Methotrexat-Pfizer an Patienten, die eine Protonenpumpenhemmer (PPI) - Therapie erhalten. Fallberichte und veröffentlichte populationspharmakokinetische Studien legen nahe, dass die gleichzeitige Anwendung einiger PPIs wie Omeprazol, Esomeprazol und Pantoprazol mit Methotrexat-Pfizer (hauptsächlich in hoher Dosis) die Serumspiegel von Methotrexat-Pfizer und/oder seinem Metaboliten hydroxymethotrexat-Pfizer erhöhen und verlängern kann, was möglicherweise zu Methotrexat-Pfizer-toxizitäten führt. In zwei dieser Fälle wurde eine verzögerte Methotrexat-Pfizer-elimination beobachtet, wenn hochdosiertes Methotrexat-Pfizer gleichzeitig mit PPIs verabreicht wurde, jedoch nicht, wenn Methotrexat-Pfizer gleichzeitig mit Ranitidin verabreicht wurde. Es wurden jedoch keine formellen arzneimittelinteraktionsstudien zu Methotrexat-Pfizer mit Ranitidin durchgeführt.

Der Karton und Flaschenetikett wird angeben: â € œCheck Dosis und Häufigkeit-Methotrexat Pfizer wird in der Regel einmal pro Woche genommen.”

Todesfälle wurden mit der Verwendung von Methotrexat Pfizer bei der Behandlung von psoriasis berichtet.

Bei der Behandlung von psoriasis sollte Methotrexat Pfizer auf schwere widerspenstige, behindernde psoriasis beschränkt werden, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht, jedoch nur, wenn die Diagnose durch Biopsie und/oder nach dermatologischer Konsultation gestellt wurde.

Der verschreibende Arzt kann den Tag der Einnahme auf der Verschreibung angeben.

Die Patienten sollten sich der Wichtigkeit der Einhaltung der einmal wöchentlichen Einnahme bewusst sein.

1. Das vollständige Blutbild sollte vor, während und nach der Behandlung genau überwacht werden. Wenn sich ein klinisch signifikanter Rückgang der weißzell-oder Thrombozytenzahl entwickelt, sollte Methotrexat-Pfizer sofort abgesetzt werden. Den Patienten sollte geraten werden, alle Symptome oder Anzeichen einer Infektion zu melden.

2. Methotrexat Pfizer kann hepatotoxisch sein, insbesondere bei hoher Dosierung oder bei längerer Therapie. Leberatrophie, Nekrose, Zirrhose, fettveränderungen und periportale Fibrose wurden berichtet. Da Veränderungen ohne Vorherige Anzeichen einer gastrointestinalen oder hämatologischen Toxizität auftreten können, muss die Leberfunktion unbedingt vor Beginn der Behandlung bestimmt und während der gesamten Therapie regelmäßig überwacht werden. Wenn sich erhebliche Leberfunktionsstörungen entwickeln, sollte Die Methotrexat-Pfizer-Dosierung für mindestens 2 Wochen ausgesetzt werden. Besondere Vorsicht ist bei vorbestehenden Leberschäden oder eingeschränkter Leberfunktion geboten. Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel mit hepatotoxischem Potenzial (einschließlich Alkohol) sollte vermieden werden.

3. Methotrexat Pfizer hat sich als teratogen erwiesen; es hat fetalen Tod und/oder angeborene Anomalien verursacht. Daher wird es bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen, es sei denn, es liegen geeignete medizinische Beweise dafür vor, dass der nutzen die in Betracht gezogenen Risiken überwiegen kann. Schwangere Psoriasis-Patienten sollten kein Methotrexat-Pfizer erhalten.

4. Die Nierenfunktion sollte vor, während und nach der Behandlung genau überwacht werden. Vorsicht ist geboten, wenn eine signifikante Nierenfunktionsstörung festgestellt wird. Reduzieren Sie die Dosis von Methotrexat Pfizer bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Hohe Dosen können die Ausfällung von Methotrexat Pfizer oder seine Metaboliten in den Nierentubuli verursachen. Hoher flüssigkeitsdurchsatz und Alkalisierung des Urins auf pH 6.5 - 7.0, durch orale oder intravenöse Verabreichung von Natriumbicarbonat (5 x 625 mg Tabletten alle drei Stunden) oder Acetazolamid (500 mg oral viermal täglich) wird als vorbeugende Maßnahme empfohlen. Methotrexat Pfizer wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Seine Verwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion kann zur Ansammlung toxischer Mengen oder sogar zu zusätzlichen Nierenschäden führen.

5. Durchfall und ulzerative stomatitis sind häufige toxische Wirkungen und erfordern eine Unterbrechung der Therapie, da sonst hämorrhagische enteritis und Tod durch darmperforation auftreten können.

6. Methotrexat Pfizer beeinflusst die gametogenese während der Dauer seiner Verabreichung und kann zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen, von der angenommen wird, dass Sie nach absetzen der Therapie reversibel ist. Die Empfängnis sollte während der Methotrexat-Pfizer-Verabreichung und danach mindestens 6 Monate lang vermieden werden. Patienten und Ihre Partner sollten zu diesem Zweck beraten werden.

7. Methotrexat Pfizer hat einige immunsuppressive Aktivität und immunologische Reaktionen auf gleichzeitige Impfung kann verringert werden. Die immunsuppressive Wirkung von Methotrexat Pfizer sollte berücksichtigt werden, wenn Immunantworten von Patienten wichtig oder essentiell sind. Eine Immunisierung mit lebenden virusimpfstoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen.

8. Pleuraergüsse und Aszites sollten vor Beginn der Methotrexat-Pfizer-Therapie abgelassen werden.

9. Todesfälle wurden unter Verwendung von Methotrexat-Pfizer berichtet. Schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Todesfälle, wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat Pfizer (normalerweise in hohen Dosen) zusammen mit einigen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet.

10. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von folatantagonisten wie trimethoprim/Sulfamethoxazol in seltenen Fällen eine akute megaloblastische Panzytopenie verursacht.

11. Nach intrathekaler Verabreichung kann eine systemische Toxizität auftreten. Das Blutbild sollte genau überwacht werden.

12 vor Beginn der Methotrexat-Pfizer-Therapie wird eine röntgenaufnahme des Brustkorbs empfohlen.

13 wenn akute Methotrexat-Pfizer-Toxizität Auftritt, können Patienten folinsäure benötigen.

14 Schwere, gelegentlich tödliche Hautreaktionen oder empfindlichkeitsreaktionen (Z. B. toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative dermatitis, Hautnekrose, Erythema multiforme, Vaskulitis und ausgedehnte herpetiforme Hautausschläge) können nach der Verabreichung von Methotrexat-Pfizer und der Genesung auftreten, meist nach absetzen der Therapie.

Vorsichtsmaßnahmen

Methotrexat Pfizer hat eine hohe potenzielle Toxizität, in der Regel dosisabhängig, und sollte nur von ärzten in antimetabolit Chemotherapie erfahren verwendet werden, bei Patienten unter Ihrer ständigen Aufsicht. Der Arzt sollte mit den verschiedenen Eigenschaften des Arzneimittels und seiner etablierten klinischen Verwendung vertraut sein.

Vor Beginn der Methotrexat-Pfizer-Therapie oder der Wiedereinsetzung von Methotrexat-Pfizer nach einer Ruhezeit sollte die Beurteilung der Nierenfunktion, der Leberfunktion und der Blutbestandteile durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Labortests erfolgen. Wenn vor Beginn der Behandlung eine Abnormalität der leberfunktionstests oder der Leberbiopsie festgestellt wird oder sich während der Therapie entwickelt, sollte die Behandlung mit Methotrexat Pfizer nicht eingeleitet oder abgebrochen werden. Sollten sich solche Anomalien innerhalb von zwei Wochen wieder normalisieren, kann die Behandlung nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden.

Es sollte beachtet werden, dass intrathekale Dosen in das Herz-Kreislauf-system transportiert werden und zu systemischer Toxizität führen können. Die systemische Toxizität von Methotrexat-Pfizer kann auch bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Aszites oder anderen Erguss aufgrund einer Verlängerung der serumhalbwertszeit erhöht werden.

Maligne Lymphome können bei Patienten auftreten, die niedrig dosiertes Methotrexat Pfizer erhalten, in diesem Fall muss die Therapie abgebrochen werden. Das Versagen des Lymphoms, Anzeichen einer spontanen regression zu zeigen, erfordert die Einleitung einer zytotoxischen Therapie.

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Untersuchungen zur Karzinogenität von Tieren haben gezeigt, dass Methotrexat-Pfizer frei von karzinogenem Potenzial ist. Obwohl berichtet wurde, dass Methotrexat-Pfizer beim Menschen chromosomale Schäden an somatischen Tierzellen und Knochenmarkzellen verursacht, sind diese Effekte vorübergehend und reversibel. Bei Patienten, die mit Methotrexat Pfizer behandelt wurden, reichen die Nachweise nicht aus, um ein erhöhtes Risiko für Neoplasien abschließend beurteilen zu können.

Es wurde berichtet, dass Methotrexat-Pfizer eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe beim Menschen während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie verursacht. Darüber hinaus verursacht Methotrexat Pfizer beim Menschen embryotoxizität, Abtreibung und fetale defekte. Daher sollten die möglichen Risiken von Auswirkungen auf die Fortpflanzung mit Patienten im gebärfähigen Alter besprochen werden (siehe "Warnhinweise").

Patienten, die sich einer Therapie Unterziehen, sollten einer angemessenen überwachung unterzogen werden, damit Anzeichen oder Symptome möglicher toxischer Wirkungen oder Nebenwirkungen mit minimaler Verzögerung erkannt und bewertet werden können. Vorbehandlung und regelmäßige hämatologische Untersuchungen sind für die Verwendung von Methotrexat-Pfizer in der Chemotherapie aufgrund seiner häufigen Wirkung der hämatopoetischen Unterdrückung unerlässlich. Dies kann abrupt und bei scheinbarer sicherer Dosierung auftreten, und jeder tiefgreifende Abfall der blutzellzahl weist auf ein sofortiges absetzen des Arzneimittels und eine geeignete Therapie hin. Bei Patienten mit malignen Erkrankungen mit vorbestehender knochenmarkaplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Anämie sollte Methotrexat Pfizer, wenn überhaupt, mit Vorsicht angewendet werden.

Im Allgemeinen werden die folgenden Labortests im Rahmen der wesentlichen klinischen Bewertung und angemessenen überwachung von Patienten empfohlen, die für die Methotrexat-Pfizer-Therapie ausgewählt wurden oder Diese erhielten: komplettes hämogramm; Hämatokrit; Urinanalyse; nierenfunktionstests; leberfunktionstests und Röntgenaufnahmen des Brustkorbs.

Der Zweck besteht darin, vorhandene organfunktionsstörungen oder Systemstörungen zu bestimmen. Die tests sollten vor der Therapie, zu geeigneten Zeitpunkten während der Therapie und nach Beendigung der Therapie durchgeführt werden.

Leberbiopsie kann nach kumulativen Dosen in Betracht gezogen werden > 1,5 g wurden gegeben, wenn Leberfunktionsstörungen vermutet werden.

Methotrexat-Pfizer ist nach der Resorption teilweise an serumalbumin gebunden, und die Toxizität kann aufgrund der Verdrängung durch bestimmte Arzneimittel wie Salicylate, Sulfonamide, phenytoin und einige antibakterielle Mittel wie Tetracyclin, chloramphenicol und para-Aminobenzoesäure erhöht sein. Diese Arzneimittel, insbesondere Salicylate und Sulfonamide, ob antibakteriell, hypoglykämisch oder harntreibend, sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden, bis die Bedeutung dieser Ergebnisse festgestellt ist.

Vitaminpräparate, die Folsäure oder Ihre Derivate enthalten, können die Reaktion auf Methotrexat-Pfizer verändern.

Methotrexat Pfizer sollte mit äußerster Vorsicht in Gegenwart von Infektionen, Magengeschwüren, Colitis ulcerosa, Schwäche und in extremer Jugend und Alter verwendet werden. Wenn während der Therapie eine Tiefe Leukopenie Auftritt, kann eine bakterielle Infektion auftreten oder zu einer Bedrohung werden. Die Beendigung des Arzneimittels und eine geeignete Antibiotikatherapie sind in der Regel indiziert. Bei schwerer knochenmarkdepression können Blut-oder thrombozytentransfusionen erforderlich sein.

Da berichtet wird, dass Methotrexat-Pfizer eine immunsuppressive Wirkung haben kann, muss dieser Faktor bei der Beurteilung der Verwendung des Arzneimittels berücksichtigt werden, bei der Immunantworten bei einem Patienten wichtig oder essentiell sein können.

In allen Fällen, in denen die Verwendung von Methotrexat Pfizer für die Chemotherapie in Betracht gezogen wird, muss der Arzt den Bedarf und die Nützlichkeit des Arzneimittels gegen das Risiko toxischer Wirkungen oder Nebenwirkungen abwägen. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind reversibel, wenn Sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Effekte oder Reaktionen auftreten, sollte das Medikament in der Dosierung reduziert oder abgesetzt werden und geeignete Korrekturmaßnahmen sollten nach dem klinischen Urteil des Arztes getroffen werden. Die Reinstitution der Methotrexat-Pfizer-Therapie sollte mit Vorsicht durchgeführt werden, wobei die weitere Notwendigkeit des Arzneimittels und die Wachsamkeit hinsichtlich des möglichen Wiederauftretens der Toxizität angemessen berücksichtigt werden.

Methotrexat Pfizer gleichzeitig mit Strahlentherapie gegeben kann das Risiko von weichteilnekrose und Osteonekrose erhöhen.

Die Patienten müssen klar darüber informiert werden, dass die Therapie einmal wöchentlich und nicht jeden Tag verabreicht werden muss.

Patienten, die sich einer Therapie Unterziehen, sollten einer angemessenen überwachung unterzogen werden, damit Anzeichen möglicher toxischer Wirkungen oder Nebenwirkungen mit minimaler Verzögerung erkannt und bewertet werden können. Daher sollte die Behandlung mit Methotrexat nur von ärzten eingeleitet und überwacht werden, deren wissen und Erfahrung die Anwendung der antimetabolit-Therapie umfasst. Aufgrund der Möglichkeit schwerer oder sogar tödlicher toxischer Reaktionen sollte der patient vom Arzt vollständig über die damit verbundenen Risiken und die empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen informiert werden.

Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

Vor Beginn oder Wiedereinsetzung der Methotrexat-Therapie nach einer Ruhezeit

Komplettes Blutbild mit differentiellem Blutbild und Blutplättchen, Leberenzymen, bilirubin, serumalbumin, Röntgen-und nierenfunktionstests in der Brust. Wenn klinisch indiziert, Tuberkulose und hepatitis ausschließen.

während der Therapie (mindestens einmal im Monat während der ersten sechs Monate und danach alle drei Monate)

Eine erhöhte überwachungsfrequenz sollte auch dann in Betracht gezogen werden, wenn die Dosis erhöht wird.

1. Untersuchung von Mund und Rachen auf schleimhautveränderungen

2. Komplettes Blutbild mit differentiellem Blutbild und Blutplättchen. Hämopoetische Unterdrückung durch Methotrexat kann abrupt und mit scheinbar sicheren Dosierungen auftreten. Jeder tiefgreifende Rückgang der Anzahl weißer Blutkörperchen oder Blutplättchen weist auf einen sofortigen Entzug des Arzneimittels und eine geeignete unterstützende Therapie hin. Den Patienten sollte geraten werden, alle Anzeichen und Symptome einer Infektion zu melden. Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel (Z. B. leflunomid) verabreichen, sollten engmaschig mit Blutbild und Blutplättchen überwacht werden.

3. Leberfunktionstests: besonderes Augenmerk sollte Auf das auftreten von Lebertoxizität gelegt werden. Die Behandlung sollte nicht eingeleitet oder abgebrochen werden, wenn während der Therapie eine Abnormalität der leberfunktionstests oder eine Leberbiopsie vorliegt oder sich entwickelt. Solche Anomalien sollten sich innerhalb von zwei Wochen wieder normalisieren, Wonach die Behandlung nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden kann. Es gibt keine Beweise für die Verwendung einer Leberbiopsie zur überwachung der Lebertoxizität bei rheumatologischen Indikationen.

Bei psoriasis-Patienten ist die Notwendigkeit einer Leberbiopsie vor und während der Therapie umstritten. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um festzustellen, ob serielle leberchemie-tests oder propeptide von Typ-III-Kollagen Hepatotoxizität ausreichend nachweisen können. Die Bewertung sollte von Fall zu Fall durchgeführt werden und zwischen Patienten ohne Risikofaktoren und Patienten mit Risikofaktoren wie übermäßigem früheren Alkoholkonsum, anhaltender Erhöhung der Leberenzyme, Lebererkrankungen in der Vorgeschichte, Familienanamnese einer vererbbaren Lebererkrankung, diabetes mellitus, Fettleibigkeit und in der Vorgeschichte einer signifikanten Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und einer verlängerten Methotrexatbehandlung oder kumulativen Dosen von 1 mg pro Tag unterscheiden..5 g oder mehr.

Überprüfung von Leberenzymen im serum: bei Patienten mit einer Häufigkeit von 13 - 20% wurde über Vorübergehende Anstiege der Transaminasen auf das doppelte oder dreifache der Obergrenze des normalwerts berichtet. Im Falle eines Konstanten Anstiegs der Leberenzyme sollte eine Verringerung der Dosis oder ein absetzen der Therapie berücksichtigt werden.

Aufgrund seiner potenziell toxischen Wirkung auf die Leber sollten während der Behandlung mit Methotrexat keine zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimittel eingenommen werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der Alkoholkonsum sollte vermieden oder stark reduziert werden. Bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel (Z. B. leflunomid) einnehmen, sollte die Leberenzyme genauer überwacht werden. Dasselbe sollte bei gleichzeitiger Verabreichung von hämatotoxischen Arzneimitteln (Z. B. leflunomid) berücksichtigt werden.

4. Nierenfunktion sollte durch nierenfunktionstests und Urinanalyse überwacht werden.

Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind bei Nierenfunktionsstörungen erhöhte serumkonzentrationen zu erwarten, die zu schweren Nebenwirkungen führen können.

Wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt sein kann (Z. B. bei älteren Menschen), sollte die überwachung häufiger erfolgen. Dies gilt insbesondere dann, wenn Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinflussen, Nierenschäden verursachen (Z. B. nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel) oder möglicherweise zu einer Beeinträchtigung der Blutbildung führen können. Dehydration kann auch die Toxizität von Methotrexat verstärken.

5. Beurteilung des Atmungssystems: Wachsamkeit bei Symptomen einer lungenfunktionsstörung und gegebenenfalls Lungenfunktionstest. Lungenerkrankung erfordert eine schnelle Diagnose und absetzen von Methotrexat. Pulmonale Symptome (insbesondere ein trockener, unproduktiver Husten) oder eine unspezifische pneumonitis, die während der methotrexattherapie Auftritt, können auf eine potenziell gefährliche Läsion hinweisen und erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und eine sorgfältige Untersuchung. Akute oder chronische interstitielle pneumonitis, die Häufig mit Blut-Eosinophilie assoziiert ist, kann auftreten und Todesfälle wurden berichtet. Obwohl klinisch variabel, der typische patient mit Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung präsentiert mit Fieber, Husten, Dyspnoe, Hypoxämie, und ein infiltrat auf Brust Röntgen, Infektion muss ausgeschlossen werden. Diese Läsion kann bei allen Dosen auftreten.

6. Methotrexat kann aufgrund seiner Wirkung auf das - Immunsystem die Reaktion auf impfergebnisse beeinträchtigen und das Ergebnis immunologischer tests beeinflussen. Besondere Vorsicht ist auch bei inaktiven, chronischen Infektionen (Z. B. herpes zoster, Tuberkulose, hepatitis B oder C) aus Gründen der eventuellen Aktivierung geboten. Die Impfung mit lebendimpfstoffen darf nicht unter methotrexattherapie durchgeführt werden.

Maligne Lymphome können bei Patienten auftreten, die niedrig dosiertes Methotrexat erhalten, in diesem Fall muss die Therapie abgebrochen werden. Das Versagen des Lymphoms, Anzeichen einer spontanen regression zu zeigen, erfordert die Einleitung einer zytotoxischen Therapie.

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von folatantagonisten wie trimethoprim/Sulfamethoxazol in seltenen Fällen eine akute megaloblastische Panzytopenie verursacht.

Strahleninduzierte dermatitis und Sonnenbrand können unter Methotrexat-Therapie (Rückruf-Reaktion) wieder auftreten. Psoriatische Läsionen können sich während der UV-Bestrahlung und gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat verschlimmern.

Die Methotrexat-elimination ist bei Patienten mit einem Dritten verteilungsraum (Aszites, Pleuraerguss) reduziert. Solche Patienten erfordern eine besonders sorgfältige überwachung der Toxizität und erfordern eine Dosisreduktion oder in einigen Fällen ein absetzen der Verabreichung von Methotrexat. Pleuraergüsse und Aszites sollten vor Beginn der methotrexatbehandlung abgelassen werden.

Durchfall und ulzerative stomatitis können toxische Wirkungen haben und erfordern eine Unterbrechung der Therapie, da sonst hämorrhagische enteritis und Tod durch darmperforation auftreten können.

Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, folinsäure oder Ihre Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat verringern.

Zur Behandlung von psoriasis sollte Methotrexat auf schwere widerspenstige, behindernde psoriasis beschränkt werden, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht, jedoch nur, wenn die Diagnose durch Biopsie und/oder nach dermatologischer Konsultation gestellt wurde.

Enzephalopathie / leukoenzephalopathie wurde bei onkologischen Patienten berichtet, die eine Methotrexat-Therapie erhielten, und kann für die Methotrexat-Therapie bei nicht-onkologischen Indikationen nicht ausgeschlossen werden.

Das fehlen einer Schwangerschaft sollte vor der Verabreichung von Methotrexat Pfizer PEN bestätigt werden. Methotrexat verursacht embryotoxizität, Abtreibung und fetale defekte beim Menschen. Methotrexat beeinflusst die Spermatogenese und oogenese während der Dauer seiner Verabreichung, was zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen kann. Diese Effekte scheinen bei absetzen der Therapie reversibel zu sein. Eine wirksame Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen sollte während der Behandlung und danach mindestens sechs Monate lang durchgeführt werden. Die möglichen Risiken von Auswirkungen auf die Fortpflanzung sollten mit Patienten im gebärfähigen Alter besprochen und Ihre Partner angemessen beraten werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg)pro Dosis, d.h. im wesentlichen “sodium-free”.

Pädiatrische population

Verwendung bei Kindern < das Alter von 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese population Unzureichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar sind.

WARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

organsystem Toxizität

Methotrexat Pfizer sollte nur von ärzten angewendet werden, deren wissen und Erfahrung die Anwendung einer antimetabolit-Therapie umfassen. Wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein können) sollte Methotrexat Pfizer nur bei Patienten mit psoriasis oder rheumatoider arthritis mit schwerer, widerspenstiger, behindernder Erkrankung angewendet werden, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht.

Todesfälle wurden unter Verwendung von Methotrexat bei der Behandlung von Malignität, psoriasis und rheumatoider arthritis berichtet. Patienten sollten engmaschig auf Knochenmark -, Leber -, Lungen-und nierentoxikationen überwacht werden.

Methotrexat Pfizer hat das Potenzial für schwere Toxizität. Toxische Wirkungen können in Häufigkeit und Schweregrad mit der Dosis oder Häufigkeit der Verabreichung zusammenhängen, wurden jedoch bei allen Dosen beobachtet. Da Sie jederzeit während der Therapie auftreten können, ist es notwendig, Patienten mit Methotrexat-Pfizer genau zu verfolgen. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn Sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte das Medikament in der Dosierung reduziert oder abgesetzt werden und geeignete Korrekturmaßnahmen sollten ergriffen werden. Falls erforderlich, könnte dies die Verwendung von leucovorin-calcium und/oder akuter, intermittierender Hämodialyse mit einem hochflußdialysator umfassen. Wenn die Methotrexat-Pfizer-Therapie rekonstituiert Wird, sollte Sie mit Vorsicht unter angemessener Berücksichtigung des weiteren Bedarfs des Arzneimittels und einer erhöhten Wachsamkeit hinsichtlich eines möglichen Wiederauftretens der Toxizität durchgeführt werden. Die klinische Pharmakologie von Methotrexat wurde bei älteren Personen nicht gut untersucht. Aufgrund der verminderten Leber - und Nierenfunktion sowie der verminderten folsäurespeicher in dieser population sollten relativ niedrige Dosen in Betracht gezogen werden, und diese Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen von Toxizität überwacht werden.

Verdauungstrakt

Durchfall und ulzerative stomatitis erfordern eine Unterbrechung der Therapie: andernfalls können hämorrhagische enteritis und Tod durch darmperforation auftreten.

Wenn Erbrechen, Durchfall oder stomatitis auftreten, was zu Austrocknung führen kann, sollte Methotrexat Pfizer bis zur Genesung abgesetzt werden. Methotrexat Pfizer sollte bei Magengeschwüren oder Colitis ulcerosa mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Unerwartet schwere (manchmal tödliche) gastrointestinale Toxizität wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat (normalerweise in hoher Dosierung) zusammen mit einigen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet.

Hämatologisch

Methotrexat-Pfizer kann die Hämatopoese unterdrücken und Anämie, aplastische Anämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und/oder Thrombozytopenie verursachen. Bei Patienten mit vorbestehender hämatopoetischer Beeinträchtigung sollte Methotrexat Pfizer, wenn überhaupt, mit Vorsicht angewendet werden. In kontrollierten klinischen Studien mit einer anderen Formulierung von Methotrexat bei rheumatoider arthritis (n=128), Leukopenie (WBC < 3000 / mm & sup3;) wurde bei 2 Patienten, Thrombozytopenie (Thrombozyten < 100,000/mm³) bei 6 Patienten, und Panzytopenie bei 2 Patienten.

Methotrexat-Pfizer sollte sofort abgesetzt werden, wenn das Blutbild signifikant abnimmt. Patienten mit tiefer granulozytopenie und Fieber sollten sofort untersucht werden und benötigen in der Regel eine parenterale Breitspektrum-Antibiotikatherapie.

Unerwartet schwere (manchmal tödliche) knochenmarksuppression und aplastische Anämie wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat (normalerweise in hoher Dosierung) zusammen mit einigen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet.

Leber

Methotrexat Pfizer hat das Potenzial für akute (erhöhte Transaminasen) und chronische (Fibrose und Zirrhose) Hepatotoxizität. Chronische Toxizität ist potenziell tödlich; Sie ist im Allgemeinen nach längerem Gebrauch (in der Regel zwei Jahre oder länger) und nach einer Gesamtdosis von mindestens 1 aufgetreten.5 Gramm. In Studien an Psoriasis-Patienten schien die Hepatotoxizität eine Funktion der kumulativen Gesamtdosis zu sein und schien durch Alkoholismus, Fettleibigkeit, diabetes und fortgeschrittenes Alter verstärkt zu sein. Eine genaue Inzidenzrate wurde nicht bestimmt; die Progressionsrate und Reversibilität von Läsionen ist nicht bekannt. Besondere Vorsicht ist bei bereits bestehenden Leberschäden oder eingeschränkter Leberfunktion geboten.

Bei psoriasis sollten leberfunktionstests, einschließlich serumalbumin, regelmäßig vor der Dosierung durchgeführt werden, sind jedoch bei sich entwickelnder Fibrose oder Zirrhose Häufig normal. Diese Läsionen können nur durch Biopsie nachweisbar sein. Die übliche Empfehlung ist, eine Leberbiopsie bei 1) vortherapie oder kurz nach Beginn der Therapie (2 bis 4 Monate), 2) einer kumulativen Gesamtdosis von 1,5 Gramm und 3) nach jeweils zusätzlichen 1,0 bis 1,5 Gramm zu erhalten. Moderate Fibrose oder Zirrhose führt normalerweise zum absetzen des Arzneimittels; leichte Fibrose deutet normalerweise auf eine wiederholte Biopsie in 6 Monaten hin.

Mildere histologische Befunde wie fettveränderungen und Niedriggradige portalentzündungen sind relativ Häufig. Obwohl diese leichten Veränderungen normalerweise kein Grund sind, die Methotrexat-Pfizer-Therapie zu vermeiden oder abzubrechen, sollte das Medikament mit Vorsicht angewendet werden.

Bei rheumatoider arthritis wurden das Alter bei der ersten Anwendung von Methotrexat und die Dauer der Therapie als Risikofaktoren für Hepatotoxizität berichtet; andere Risikofaktoren, ähnlich denen, die bei psoriasis beobachtet wurden, können bei rheumatoider arthritis auftreten, wurden jedoch bisher nicht bestätigt. Anhaltende Anomalien in leberfunktionstests können dem auftreten von Fibrose oder Zirrhose in dieser population vorausgehen. Es gibt eine kombinierte berichtete Erfahrung bei 217 Patienten mit rheumatoider arthritis mit leberbiopsien sowohl vor als auch während der Behandlung (nach einer kumulativen Dosis von mindestens 1.5 g) und bei 714 Patienten mit einer Biopsie nur während der Behandlung. Es gibt 64 (7%) Fälle von Fibrose und 1 (0.1%) bei Zirrhose. Von den 64 Fällen von Fibrose galten 60 als mild. Der retikulinfleck ist empfindlicher für frühe Fibrose und seine Verwendung kann diese zahlen erhöhen. Es ist nicht bekannt, ob eine noch längere Verwendung diese Risiken erhöht.

Leberfunktionstests sollten zu Studienbeginn und im Abstand von 4 bis 8 Wochen bei Patienten durchgeführt werden, die Methotrexat Pfizer gegen rheumatoide arthritis erhalten. Vorbehandlung die Leberbiopsie sollte bei Patienten mit übermäßigem Alkoholkonsum in der Vorgeschichte, anhaltend abnormalen leberfunktionstestwerten oder chronischer hepatitis B-oder C-Infektion durchgeführt werden. Während der Therapie sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden, wenn anhaltende leberfunktionstestanomalien vorliegen oder das serumalbumin unter dem Normalbereich abnimmt (bei gut kontrollierter rheumatoider arthritis).

Wenn die Ergebnisse einer Leberbiopsie leichte Veränderungen zeigen (Roenigk, Grade I, II, IIIa), kann Methotrexat Pfizer fortgesetzt und der patient gemäß den oben aufgeführten Empfehlungen überwacht werden. Methotrexat Pfizer sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, der anhaltend abnormale leberfunktionstests zeigt und eine Leberbiopsie ablehnt, oder bei jedem Patienten, dessen Leberbiopsie mittelschwere bis schwere Veränderungen aufweist (roenigk Grad IIIb oder IV).

Infektion oder Immunologische Zustände

Methotrexat Pfizer sollte bei aktiver Infektion mit äußerster Vorsicht angewendet werden und ist bei Patienten mit offenem oder laborbeweis für immunschwächesyndrome kontraindiziert.

Die Immunisierung kann unwirksam sein, wenn Sie während der Methotrexat-Pfizer-Therapie verabreicht wird. Eine Immunisierung mit lebenden virusimpfstoffen wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Es gab Berichte über disseminierte vaccinia-Infektionen nach pockenimmunisierungen bei Patienten, die eine Methotrexat-Therapie erhielten. Hypogammaglobulinämie wurde selten berichtet. Potenziell tödliche opportunistische Infektionen, insbesondere Pneumocystis jiroveci Pneumonie, können bei der Methotrexat-Pfizer-Therapie auftreten. Wenn ein patient pulmonale Symptome aufweist, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis jiroveci-Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Neurologisch

Es gab Berichte über leukoenzephalopathie nach intravenöser Verabreichung von Methotrexat an Patienten mit kraniospinaler Bestrahlung. Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie, die mit intravenösem Methotrexat in zwischendosis behandelt wurden (1 gm/m²), wurde eine schwere Neurotoxizität berichtet, die sich Häufig als generalisierte oder fokale Anfälle äußert;). Bei symptomatischen Patienten wurde in diagnostischen bildgebungsstudien Häufig eine leukoenzephalopathie und/oder mikroangiopathische Verkalkung festgestellt. Chronische leukoenzephalopathie wurde auch bei Patienten berichtet, die wiederholte Dosen von hochdosiertem Methotrexat mit leucovorin oder auch ohne schädelbestrahlung erhielten.

Das absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Genesung. Bei Patienten, die mit hochdosierten Therapien behandelt wurden, wurde ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet. Manifestationen dieser schlaganfallartigen Enzephalopathie können Verwirrung, Hemiparese, vorübergehende Erblindung, Krampfanfälle und Koma sein. Die genaue Ursache ist unbekannt. Nach der intrathekalen Anwendung von Methotrexat kann die Toxizität des Zentralnervensystems, die auftreten kann, wie folgt klassifiziert werden: akute Chemische arachnoiditis, die sich in Symptomen wie Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Nackensteifigkeit und Fieber äußert; subakute Myelopathie, die durch Paraparese/Querschnittslähmung gekennzeichnet ist, die mit einer oder mehreren spinalnervenwurzeln einhergeht; chronische leukoenzephalopathie, die sich in Verwirrung, Reizbarkeit, Somnolenz, Ataxie, Demenz, Anfällen und Koma äußert. Dieser Zustand kann progressiv und sogar tödlich sein.

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Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung, einschließlich akuter oder chronischer interstitieller pneumonitis, ist eine potenziell gefährliche Läsion, die jederzeit während der Therapie akut auftreten kann und bei niedrigen Dosen berichtet wurde. Es ist nicht immer vollständig reversibel und es wurden Todesfälle gemeldet.

Pulmonale Symptome (insbesondere ein trockener nichtproduktiver Husten) oder eine unspezifische pneumonitis, die während der Methotrexat-Pfizer-Therapie Auftritt, können auf eine potenziell gefährliche Läsion hinweisen und erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und eine sorgfältige Untersuchung. Obwohl klinisch variabel, zeigt der typische patient mit Methotrexat induzierte Lungenerkrankung mit Fieber, Husten, Dyspnoe, Hypoxämie und ein infiltrat auf Brust Röntgen; Infektion (einschließlich Lungenentzündung) muss ausgeschlossen werden. Diese Läsion kann bei allen Dosierungen auftreten.

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Methotrexat Pfizer kann Nierenschäden verursachen, die zu akutem Nierenversagen führen können. Hohe Dosen von Methotrexat zur Behandlung von Osteosarkom können zu Nierenschäden führen, die zu akutem Nierenversagen führen. Die nephrotoxizität beruht hauptsächlich auf der Ausfällung von Methotrexat und 7-hydroxymethotrexat in den Nierentubuli. Eine genaue Beachtung der Nierenfunktion, einschließlich ausreichender Flüssigkeitszufuhr, Alkalisierung des Urins und Messung des serummethotrexat-und Kreatinin-Spiegels, ist für eine sichere Verabreichung unerlässlich.

Haut

Schwere, gelegentlich tödliche dermatologische Reaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliativer dermatitis, Hautnekrose und erythema multiforme, wurden bei Kindern und Erwachsenen innerhalb von Tagen nach oraler, intramuskulärer, intravenöser oder intrathekaler Verabreichung von Methotrexat berichtet. Reaktionen wurden nach einzelnen oder mehreren niedrigen, mittleren oder hohen Dosen von Methotrexat bei Patienten mit neoplastischen und nicht-neoplastischen Erkrankungen festgestellt.

Läsionen der psoriasis können durch gleichzeitige Exposition gegenüber ultravioletter Strahlung verschlimmert werden.

Strahlung dermatitis und Sonnenbrand können “erinnert” durch die Verwendung von Methotrexat.

Sonstige Vorsichtsmaßnahmen

Methotrexat Pfizer sollte bei vorliegen von Schwäche mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Methotrexat tritt langsam aus Dritten raumkompartimenten aus (Z. B. Pleuraerguss oder Aszites). Dies führt zu einer verlängerten Terminalen plasma-Halbwertszeit und unerwarteter Toxizität. Bei Patienten mit signifikanten Flüssigkeitsansammlungen ist es ratsam, die Flüssigkeit vor der Behandlung zu evakuieren und den plasmamethotrexatspiegel zu überwachen.

Embryo-Fetale Toxizität

Es wurde berichtet, dass Methotrexat den Tod des Fötus und/oder angeborene Anomalien verursacht. Daher wird Methotrexat Pfizer nicht für Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, es sei denn, es gibt klare medizinische Beweise dafür, dass der nutzen die betrachteten Risiken überwiegen kann. Methotrexat Pfizer ist bei schwangeren Frauen mit psoriasis oder rheumatoider arthritis kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Methotrexat Pfizer begonnen werden, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist, und sollten vollständig über das ernsthafte Risiko für den Fötus informiert werden, falls Sie während der Behandlung Schwanger werden. Es sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um eine Empfängnis während der Methotrexat-Pfizer-Therapie zu vermeiden. Eine Schwangerschaft sollte vermieden werden, wenn einer der partner Methotrexat Pfizer erhält.während und für mindestens drei Monate nach der Therapie bei männlichen Patienten und während und für mindestens einen Ovulationszyklus nach der Therapie bei weiblichen Patienten.

Auswirkungen auf die Reproduktion

Es wurde berichtet, dass Methotrexat während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, Oligospermie und Menstruationsstörungen beim Menschen verursacht. Das Risiko von fortpflanzungseffekten sollte sowohl mit männlichen als auch mit weiblichen Patienten besprochen werden, die Methotrexat Pfizer einnehmen.

Labortests

Patienten, die sich einer Methotrexat-Pfizer-Therapie Unterziehen, sollten genau überwacht werden, damit toxische Wirkungen sofort erkannt werden. Die Ausgangsuntersuchung sollte ein vollständiges Blutbild mit differential-und thrombozytenzahlen, Leberenzymen, nierenfunktionstests und eine röntgenaufnahme des Brustkorbs umfassen.

Während der Therapie wird eine überwachung dieser Parameter empfohlen: Hämatologie mindestens monatlich, Nierenfunktion und Leberfunktion alle 1 bis 2 Monate.

Bei anfangs-oder wechseldosen, oder bei erhöhtem Risiko für erhöhte Methotrexat-Blutspiegel (Z. B. Dehydratation) kann auch eine häufigere überwachung angezeigt sein.

Leberfunktionstests

Vorübergehende leberfunktionstestanomalien werden Häufig nach Verabreichung von Methotrexat beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine Modifikation der methotrexattherapie. Anhaltende leberfunktionstestanomalien und / oder eine depression des serumalbumins können Indikatoren für eine schwere Lebertoxizität sein und eine Bewertung erfordern.

Bei Patienten mit psoriasis wurde kein Zusammenhang zwischen abnormalen leberfunktionstests und Fibrose oder Leberzirrhose festgestellt. Anhaltende Anomalien in leberfunktionstests können dem auftreten von Fibrose oder Zirrhose in der Bevölkerung mit rheumatoider arthritis vorausgehen.

Lungenfunktionstests

Lungenfunktionstests können nützlich sein, wenn der Verdacht auf eine Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung besteht, insbesondere wenn basismessungen verfügbar sind.

Risiken durch Unsachgemäße Dosierung

Sowohl der Arzt als auch der Apotheker sollten dem Patienten betonen, dass Methotrexat Pfizer einmal wöchentlich verabreicht wird und dass eine falsche tägliche Anwendung zu einer tödlichen Toxizität geführt hat.

Patienten mit Eingeschränkter Nierenfunktion, Aszites Oder Pleuraerguss

Die Methotrexat-elimination ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Aszites oder Pleuraerguss reduziert. Solche Patienten erfordern eine besonders sorgfältige überwachung der Toxizität und erfordern eine Dosisreduktion oder in einigen Fällen ein absetzen der Verabreichung von Methotrexat-Pfizer.

Schwindel Und Müdigkeit

Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit können die Fähigkeit zum fahren oder bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Maligne Lymphome

Non-Hodgkin-Lymphom und andere Tumoren wurden bei Patienten berichtet, die niedrig dosiertes orales Methotrexat erhielten. Es gab jedoch Fälle von malignen Lymphomen, die während der Behandlung mit niedrig dosiertem oralem Methotrexat auftraten und sich nach dem absetzen von Methotrexat vollständig zurückentwickelt haben, ohne dass eine aktive anti-Lymphom-Behandlung erforderlich war. Beenden Sie zuerst Methotrexat Pfizer, und wenn sich das Lymphom nicht zurückbildet, sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Tumor-Lyse-Syndrom

Wie andere zytotoxische Medikamente kann Methotrexat induzieren “tumor-Lyse-Syndrom” bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren.

Begleitende Strahlentherapie

Methotrexat, das gleichzeitig mit einer Strahlentherapie verabreicht wird, kann das Risiko einer weichteilnekrose und Osteonekrose erhöhen.

Patientenberatung Informationen

Siehe FDA-zugelassene patientenbeschriftung (Patienteninformation und Gebrauchsanweisung)

Risiko einer Organtoxizität

Informieren Sie die Patienten über die Risiken einer organtoxizität, einschließlich gastrointestinaler, hämatologischer, Hepatischer, Infektionen, neurologischer, pulmonaler, renaler und Haut sowie über mögliche Anzeichen und Symptome, für die Sie sich an Ihren Arzt wenden sollten. Informieren Sie die Patienten über die Notwendigkeit einer engen Nachsorge, einschließlich regelmäßiger Labortests zur überwachung der Toxizität.

Bedeutung der Richtigen Dosierung und Verabreichung

Sowohl der Arzt als auch der Apotheker sollten dem Patienten betonen, dass die empfohlene Dosis einmal wöchentlich eingenommen wird und dass eine falsche tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu einer tödlichen Toxizität geführt hat. Methotrexat Pfizer ist zur Verwendung unter Anleitung und Aufsicht eines Arztes bestimmt. Patienten sollten sich nicht selbst verabreichen, bis Sie eine Schulung von einem Arzt erhalten. Die Fähigkeit des Patienten oder der Pflegeperson, Methotrexat Pfizer zu verabreichen, sollte beurteilt werden.

Patienten sollten angewiesen werden, verabreichungsstellen am Bauch oder Oberschenkel zu verwenden. Die Verabreichung sollte nicht innerhalb von 2 Zoll des Nabels erfolgen. Weisen Sie die Patienten an, Methotrexat-Pfizer nicht an die Arme oder andere Körperbereiche zu verabreichen, wie in der Gebrauchsanweisung von Methotrexat-Pfizer beschrieben.

Risiken von Schwangerschaft und Fortpflanzung

Beraten Sie Patienten, dass Methotrexat Pfizer fetalen Schaden verursachen kann und in der Schwangerschaft kontraindiziert ist. Beraten Sie Frauen im gebärfähigen Alter, dass Methotrexat Pfizer nicht begonnen werden sollte, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist. Frauen sollten vollständig über das ernsthafte Risiko für den Fötus beraten werden, wenn Sie während der Behandlung Schwanger werden. Informieren Sie die Patienten, Ihren Arzt zu Kontaktieren, wenn Sie vermuten, dass Sie Schwanger sind.

Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass eine Schwangerschaft vermieden werden sollte, wenn einer der partner Methotrexat-Pfizer erhält.während und für mindestens drei Monate nach der Therapie bei männlichen Patienten und während und für mindestens einen Ovulationszyklus nach der Therapie bei weiblichen Patienten.

Besprechen Sie das Risiko von Auswirkungen auf die Fortpflanzung mit männlichen und weiblichen Patienten, die Methotrexat Pfizer einnehmen.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Methotrexat während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, Oligospermie und Menstruationsstörungen verursacht.

Stillende Mütter

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Methotrexat Pfizer bei stillenden Müttern kontraindiziert ist.

Fähigkeit, Maschinen zu Fahren oder zu Bedienen

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit Ihre Fähigkeit zum fahren oder bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Ordnungsgemäße Lagerung und Entsorgung

Patienten raten, Methotrexat Pfizer bei Raumtemperatur (68 bis 77°F oder 20 bis 25°C). Informieren Sie Patienten und Pflegekräfte über die Notwendigkeit einer ordnungsgemäßen Entsorgung nach Gebrauch, einschließlich der Verwendung eines sharps-entsorgungsbehälters.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Methotrexat wurde in einer Reihe von Tierversuchen auf krebserregendes Potenzial mit nicht schlüssigen Ergebnissen untersucht. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass Methotrexat chromosomale Schäden an tierischen somatischen Zellen und menschlichen knochenmarkszellen verursacht, bleibt die klinische Bedeutung ungewiss.

Es liegen Daten zu den Risiken für Schwangerschaft und Fruchtbarkeit beim Menschen vor.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie X

Es wurde berichtet, dass Methotrexat embryotoxizität, fetalen Tod, angeborene Anomalien und Abtreibung beim Menschen verursacht und bei schwangeren Frauen kontraindiziert ist.

Stillende Mütter

Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen von Methotrexat bei gestillten Säuglingen ist Methotrexat bei stillenden Müttern kontraindiziert. Daher sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Methotrexat wurde in der menschlichen Muttermilch nachgewiesen. Das höchste erreichte Muttermilch-plasma-Konzentrationsverhältnis Betrug 0,08: 1.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methotrexat, einschließlich Methotrexat-Pfizer, wurde bei pädiatrischen Patienten mit psoriasis nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methotrexat-Pfizer wurde bei pädiatrischen Patienten mit neoplastischen Erkrankungen nicht nachgewiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methotrexat wurde bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer arthritis festgestellt.

Veröffentlichte klinische Studien zur Bewertung der Anwendung von Methotrexat bei Kindern und Jugendlichen (D. H. Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren) mit pJIA zeigten eine Sicherheit , die mit der bei Erwachsenen mit rheumatoider arthritis vergleichbar ist.

Methotrexat Pfizer enthält kein Konservierungsmittel. Injizierbare Formulierungen mit Methotrexat, die das Konservierungsmittel Benzylalkohol enthalten, werden jedoch nicht zur Verwendung bei Neugeborenen empfohlen. Es gab Berichte über ein tödliches "keuchungssyndrom" bei Neugeborenen (Kindern unter einem Monat) nach der Verabreichung intravenöser Lösungen, die das Konservierungsmittel Benzylalkohol enthalten. Zu den Symptomen gehören ein auffallender Beginn der keuchenden Atmung, Hypotonie, Bradykardie und kardiovaskulärer Kollaps.

Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie, die mit intravenösem Methotrexat in zwischendosis behandelt wurden (1 gm/m²), wurde eine schwere Neurotoxizität berichtet, die sich Häufig als generalisierte oder fokale Anfälle manifestiert.).

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Methotrexat umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, was die höhere Häufigkeit einer verminderten Leber-und Nierenfunktion, einer verminderten folsäurespeicherung, einer begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt (i. e. , die die Nierenfunktion, den Methotrexat-oder folatstoffwechsel stören) in dieser population. Da eine Abnahme der Nierenfunktion mit einem Anstieg der Nebenwirkungen einhergehen kann und serumkreatinin-Messungen die Nierenfunktion bei älteren Menschen überschätzen können, genauere Methoden (i. e. , Kreatinin clearance) sollte berücksichtigt werden. Serummethotrexatspiegel können ebenfalls hilfreich sein. Ältere Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen von Leber -, Knochenmark-und nierentoxizität überwacht werden. In chronischen Anwendungssituationen können bestimmte toxizitäten durch Folat-Supplementierung reduziert werden.

Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen legen nahe, dass das auftreten von knochenmarksuppression, Thrombozytopenie und pneumonitis mit zunehmendem Alter zunehmen kann.

Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential

Methotrexat Pfizer wird nicht für Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, es sei denn, es gibt klare medizinische Beweise dafür, dass der nutzen die betrachteten Risiken überwiegen kann. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Methotrexat begonnen werden, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist, und sollten vollständig über das ernsthafte Risiko für den Fötus informiert werden, falls Sie während der Behandlung Schwanger werden.

Es sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um eine Empfängnis während der Methotrexat-Pfizer-Therapie zu vermeiden. Eine Schwangerschaft sollte vermieden werden, wenn einer der partner Methotrexat erhält.während und für mindestens drei Monate nach der Therapie bei männlichen Patienten und während und für mindestens einen Ovulationszyklus nach der Therapie bei weiblichen Patienten.

Es wurde berichtet, dass Methotrexat während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, Oligospermie und Menstruationsstörungen beim Menschen verursacht.

Nierenfunktionsstörung

Die Methotrexat-elimination ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert. Solche Patienten erfordern eine besonders sorgfältige überwachung der Toxizität und erfordern eine Dosisreduktion oder in einigen Fällen ein absetzen der Verabreichung von Methotrexat-Pfizer.

Leberfunktionsstörung

Die Wirkung einer leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Methotrexat wurde nicht untersucht. Methotrexat Pfizer ist bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung oder anderen chronischen Lebererkrankungen kontraindiziert. Patienten mit Fettleibigkeit, diabetes, leberfibrose oder steatohepatitis haben ein erhöhtes Risiko für leberverletzungen und fibrosen als Folge von Methotrexat und sollten genau überwacht werden.

Symptome des Zentralnervensystems wie Müdigkeit und Schwindel können während der Behandlung mit Methotrexat Pfizer auftreten, die einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit haben, Maschinen zu fahren und zu benutzen.

zentrale nervensymptome wie Müdigkeit und Schwindel können während der Behandlung auftreten, Methotrexat Pfizer PEN hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind ulzerative stomatitis, Leukopenie, Vaskulitis, Augenreizung und Verlust der libido/Impotenz, übelkeit und Bauchschmerzen. Obwohl sehr selten, sind anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat-Pfizer aufgetreten. Andere berichteten über Unwohlsein, übermäßige Müdigkeit, Schüttelfrost und Fieber, Schwindel und verminderte infektionsresistenz. Im Allgemeinen werden die Häufigkeit und schwere von Nebenwirkungen als dosisabhängig angesehen. Nebenwirkungen, wie für die verschiedenen Systeme berichtet, sind wie folgt:

Haut: Schwere, gelegentlich tödliche dermatologische Reaktionen einschließlich erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Hautnekrose, exfoliative dermatitis, epidermale Nekrolyse.). Akutes Lungenödem wurde auch nach oraler und intrathekaler Anwendung berichtet. Lungenfibrose ist selten. Nach hohen Dosen wurde über ein Syndrom berichtet, das aus pleuritischen Schmerzen und pleuraverdickungen besteht.

Zentralnervensystem: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, verschwommenes sehen, Aphasie kognitive Störung, ungewöhnliche schädelempfindungen, Hemiparese und Krämpfe sind möglicherweise im Zusammenhang mit Blutungen oder Komplikationen durch intraarterielle Katheterisierung aufgetreten. Auf die intrathekale Verabreichung folgten Krämpfe, Paresen, Guillain-Barre-Syndrom und erhöhter zerebrospinalflüssigkeitsdruck.

Andere Reaktionen im Zusammenhang mit oder auf die Verwendung von Methotrexat-Pfizer wie pneumonitis, stoffwechselveränderungen, Ausfällung von diabetes, osteoporotische Wirkungen, abnormale Veränderungen in Gewebezellen und sogar plötzlicher Tod wurden berichtet.

Es gab Berichte über leukoenzephalopathie nach intravenösem Methotrexat-Pfizer in hohen Dosen oder niedrigen Dosen nach kranial-spinaler Bestrahlung.

Herzerkrankungen: Perikarditis, perikarderguss

Ohrenerkrankungen: Tinnitus

Augenerkrankungen: Konjunktivitis

Infektionen und Befall: Opportunistische Infektionen (manchmal tödlich, Z. B. tödliche sepsis) wurden auch bei Patienten berichtet, die eine Methotrexat-Pfizer-Therapie für neoplastische und nicht neoplastische Erkrankungen erhielten, wobei Pneumocystis carinii-Pneumonie am häufigsten ist. Andere berichtete Infektionen umfassen Lungenentzündung, nookardiose, Histoplasmose, kryptokokkose, Herpes Zoster, Herpes Simplex, disseminierter Herpes Simplex, hepatitis und cytomegalovirus-Infektion, einschließlich cytomegaloviraler Pneumonie.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie / Myalgie

Psychiatrische Störungen: Stimmung verändert

Gefäßerkrankungen: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse (z.B. thrombophlebitis, Lungenembolie, arterielle, zerebrale, Tiefe Vene oder netzhautvene Thrombose).

Nebenwirkungen nach intrathekalem Methotrexat-Pfizer werden im Allgemeinen in drei Gruppen eingeteilt: akut, subakut und chronisch. Die akute form ist eine Chemische arachnoiditis, die sich in Kopfschmerzen, Rücken-oder Schulterschmerzen, Nackensteifigkeit und Fieber äußert. Die subakute form kann Paresen, in der Regel vorübergehend, Querschnittslähmung, nervenparese und kleinhirnfunktionsstörungen umfassen. Die chronische form ist eine leukoenzephalopathie, die sich in Reizbarkeit, Verwirrtheit, Ataxie, Spastik, gelegentlich Krämpfen, Demenz, Somnolenz, Koma und selten im Tod äußert. Es gibt Hinweise darauf, dass die kombinierte Verwendung von schädelstrahlung und intrathekalem Methotrexat-Pfizer die Inzidenz von leukoenzephalopathie erhöht.

Zusätzliche Reaktionen im Zusammenhang mit oder auf die Verwendung von Methotrexat Pfizer wie Osteoporose, abnorme (in der Regel "megaloblastische") Morphologie der roten Blutkörperchen, Ausfällung von diabetes, andere stoffwechselveränderungen und plötzlicher Tod wurden berichtet.

Eine kleine Anzahl von Fällen von Beschleunigter nodulose wurde in der Literatur berichtet es ist unklar, ob die Entwicklung einer beschleunigten nodulose während der Methotrexat-Pfizer-Therapie eine medikamentöse Nebenwirkung ist oder Teil der natürlichen Vorgeschichte der rheumatoiden Erkrankung ist.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen zu melden über:

Vereinigtes Königreich

Gelber Karten-Scheme

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Methotrexat gehören knochenmarksuppression, lungentoxizität, Hepatotoxizität, nierentoxizität, Neurotoxizität, thromboembolische Ereignisse, anaphylaktischer Schock und Stevens-Johnson-Syndrom.

Die am häufigsten (sehr Häufig) beobachteten Nebenwirkungen von Methotrexat umfassen gastrointestinale Störungen, Z. B. stomatitis, Dyspepsie, Bauchschmerzen, übelkeit, Appetitlosigkeit und abnormale leberfunktionstests, Z. B. erhöhte ALAT, ASAT, bilirubin, alkalische phosphatase. Andere Häufig (häufige) Nebenwirkungen sind Leukopenie, Anämie, thrombopenie, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Lungenentzündung, interstitielle alveolitis/pneumonitis, die Häufig mit Eosinophilie, oralen Geschwüren, Durchfall, exanthemen, erythemen und pruritus einhergehen.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind die Unterdrückung des hämatopoetischen Systems und gastrointestinale Störungen.

Die folgenden überschriften werden verwendet, um die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge Ihrer Häufigkeit zu organisieren:

Sehr Häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (> 1/1, 000 zu < 1/100), selten (> 1/10,000 -< 1/1,000), sehr selten (< 1/10. 000), nicht bekannt (aus den verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und Befall

Gelegentlich: Pharyngitis.

Selten: Infektion (inkl. Reaktivierung von inaktiven chronischen Infektionen), sepsis, Konjunktivitis.

gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neoplasien (einschließlich Zysten und Polypen)

Sehr selten: es gab Berichte über einzelne Fälle von Lymphomen, die nach absetzen der Behandlung mit Methotrexat in einigen Fällen nachließen. In einer kürzlich durchgeführten Studie konnte nicht nachgewiesen werden, dass die methotrexattherapie die Inzidenz von Lymphomen erhöht.

Erkrankungen des Blut-und Lymphsystems

Häufig: Leukopenie, Anämie, thrombopenie.

Ungewöhnlich: Panzytopenie.

Sehr selten: Agranulozytose, schwere knochenmarkdepressionen.

Nicht bekannt: Eosinophilie

Störungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, hypogammaglobulinämie.

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Ungewöhnlich: Ausfällung von diabetes mellitus.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Depressionen, Verwirrung.

Selten: Stimmungsschwankungen.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit.

Ungewöhnlich: Schwindel.

Sehr selten: Schmerzen, muskelasthenie oder parästhesie in den Extremitäten, geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Krämpfe, meningismus, akute aseptische meningitis, Lähmung.

Nicht bekannt: Enzephalopathie / leukoenzephalopathie.

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen.

Sehr selten: Sehstörungen, Retinopathie.

Herzerkrankungen

Selten: Perikarditis, perikarderguss, perikardtamponade.

Gefäßerkrankungen

Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen

Häufig: Lungenentzündung, interstitielle alveolitis / pneumonitis oft mit Eosinophilie verbunden. Symptome, die auf eine potenziell schwere Lungenverletzung (interstitielle pneumonitis) hinweisen, sind: trockener, nicht produktiver Husten, Kurzatmigkeit und Fieber.

Selten: Lungenfibrose, Pneumocystis carinii Lungenentzündung, Kurzatmigkeit und asthma bronchiale, Pleuraerguss.

Nicht bekannt: Epistaxis.

Magen-Darm-Erkrankungen

Sehr Häufig: Stomatitis, Dyspepsie, übelkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen.

Häufig: Mundgeschwüre, Durchfall.

Gelegentlich: Magen-Darm-Geschwüre und-Blutungen, enteritis, Erbrechen, Pankreatitis.

Selten: Gingivitis.

Sehr selten: Hämatemese, hämatorrhoe, toxisches Megakolon.

Hepatobiliäre Störungen

Sehr Häufig: Abnormale leberfunktionstests (erhöhte ALAT, ASAT, alkalische phosphatase und bilirubin).

Gelegentlich: Zirrhose, Fibrose und fettdegeneration der Leber, Abnahme des serumalbumins.

Selten: Akute hepatitis.

Sehr selten: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes

Häufig: Exanthem, Erythem, pruritus.

Gelegentlich: Photosensibilisierung, Haarausfall, Zunahme rheumatischer Knötchen, herpes zoster, Vaskulitis, herpetiforme Hautausschläge, Urtikaria.

Selten: Erhöhte Pigmentierung, Akne, Petechien, Ekchymose, allergische Vaskulitis.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), erhöhte Pigmentveränderungen der Nägel, akute Paronychie, Furunkulose, Teleangiektasie.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose.

Selten: Stressfraktur.

Nieren-und Harnwegserkrankungen

Gelegentlich: Entzündung und Ulzeration der Harnblase, Nierenfunktionsstörung, gestörte Miktion.

Selten: Nierenversagen, Oligurie, Anurie, Elektrolytstörungen.

Nicht bekannt: Proteinurie.

Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust

Gelegentlich: Entzündung und Ulzeration der vagina.

Sehr selten: Verlust der libido, Impotenz, Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsstörungen, vaginaler Ausfluss.

Allgemeine Störungen und Bedingungen des verabreichungsortes

Selten: Fieber, Wundheilungsstörungen.

Nicht bekannt: Asthenie.

Das auftreten und der Schweregrad unerwünschter Wirkungen hängen von der Dosierung und der Häufigkeit der Verabreichung ab. Da jedoch auch bei niedrigeren Dosen schwere Nebenwirkungen auftreten können, ist es unerlässlich, dass die Patienten regelmäßig in kurzen Abständen vom Arzt überwacht werden.

Die subkutane Anwendung von Methotrexat wird lokal gut vertragen. Es wurden nur leichte lokale Hautreaktionen (wie brennen, Erythem, Schwellung, Verfärbung, Juckreiz, starker Juckreiz, Schmerzen) beobachtet, die während der Therapie Abnahmen.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung näher erläutert.

• Organsystemtoxizität
• Embryo-Fetale Toxizität
• Auswirkungen auf die Fortpflanzung
• Maligne Lymphome

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind ulzerative stomatitis, Leukopenie, übelkeit und Bauchschmerzen. Andere Häufig berichtete Nebenwirkungen sind Unwohlsein, übermäßige Müdigkeit, Schüttelfrost und Fieber, Schwindel und verminderte infektionsresistenz.

Klinische Studien Erfahrung

Dieser Abschnitt enthält eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die bei Probanden in klinischen Studien mit Methotrexat-Pfizer sowie mit Methotrexat-Injektion und oralem Methotrexat berichtet wurden. Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Rheumatoide Arthritis

Die ungefähren Fälle von Methotrexat-zugeschriebenen (D. H. placebo-rate subtrahiert) Nebenwirkungen in 12 bis 18 Wochen doppelblindstudien von Patienten (n=128) mit rheumatoider arthritis, die mit niedrig dosierten oralen (7,5 bis 15 mg/Woche) pulsmethotrexat behandelt wurden, sind unten aufgeführt. Praktisch alle diese Patienten erhielten gleichzeitig nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und einige nahmen auch niedrige Dosen von Kortikosteroiden ein. Die leberhistologie wurde in diesen Kurzzeitstudien nicht untersucht.

Inzidenz größer als 10%: Erhöhte leberfunktionstests 15%, übelkeit / Erbrechen 10%. Inzidenz 3% bis 10%:

Stomatitis, Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 100.000/mm³).

Inzidenz 1% bis 3%: Hautausschlag / pruritis/dermatitis, Durchfall, Alopezie, Leukopenie (WBC weniger als 3000 / mm³), Panzytopenie, Schwindel.

Zwei weitere kontrollierte Studien mit Patienten (n=680) mit Rheumatoider Arthritis bei oralen Dosen von 7, 5 mg bis 15 mg/wk zeigten eine Inzidenz einer interstitiellen pneumonitis von 1%.

Andere weniger häufige Reaktionen waren verminderter Hämatokrit, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Anorexie, arthralgien, Brustschmerzen, Husten, Dysurie, Augenbeschwerden, epistaxis, Fieber, Infektionen, Schwitzen, tinnitus und vaginaler Ausfluss.

Polyartikuläre Juvenile Idiopathische Arthritis

Die ungefähren Fälle von Nebenwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten mit pJIA berichtet wurden, die mit oralen wöchentlichen methotrexatdosen behandelt wurden (5 bis 20 mg / m & sup2; / wk oder 0.1 zu 0.65 mg / kg / wk) waren wie folgt (praktisch alle Patienten erhielten gleichzeitig nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und einige nahmen auch niedrige Dosen von Kortikosteroiden ein): erhöhte leberfunktionstests, 14%; gastrointestinale Reaktionen (e. g. , übelkeit, Erbrechen, Durchfall), 11%; stomatitis, 2%; Leukopenie, 2%; Kopfschmerzen, 1.2%; Alopezie, 0.5%; Schwindel, 0.2%; und Hautausschlag, 0.2%. Obwohl es Erfahrungen mit der Dosierung von bis zu 30 mg / m² / wk in PK gibt, sind die veröffentlichten Daten für Dosen über 20 mg/m²/wk zu begrenzt, um zuverlässige Schätzungen der Nebenwirkungen zu liefern.

Schuppenflechte

Es gibt zwei literaturberichte (Roenigk, 1969 und Nyfors, 1978), die große Serien (n=204, 248) von psoriasis-Patienten beschreiben, die mit Methotrexat behandelt wurden. Die Dosierungen reichten bis zu 25 mg pro Woche und die Behandlung wurde für bis zu vier Jahre verabreicht. Mit Ausnahme von Alopezie, Lichtempfindlichkeit und “brennen von Hautläsionen” (jeweils 3% bis 10%) waren die Nebenwirkungen in diesen berichten denen in den rheumatoiden arthritis-Studien sehr ähnlich. In seltenen Fällen können schmerzhafte plaque-Erosionen auftreten (Pearce, HP und Wilson, BB: Am Acad Dermatol 35: 835-838, 1996).

Sonstige Nebenwirkungen

Andere Nebenwirkungen, die mit Methotrexat bei Onkologie -, RA -, PVA-und psoriasis-Patienten berichtet wurden, sind im folgenden nach organsystem aufgeführt.

Verdauungssystem: gingivitis, pharyngitis, stomatitis, Anorexie, übelkeit, Erbrechen, Durchfall, hämatemese, melena, Magen-Darm-Geschwüre und Blutungen, enteritis, Pankreatitis.

Störungen des Blut-und Lymphsystems: unterdrückte Hämatopoese, Anämie, aplastische Anämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Eosinophilie, Lymphadenopathie und lymphoproliferative Störungen (einschließlich reversibel). Hypogammaglobulinämie wurde selten berichtet.

kardiovaskulär: Perikarditis, perikarderguss, Hypotonie und thromboembolische Ereignisse (einschließlich arterieller Thrombose, zerebraler Thrombose, tiefer Venenthrombose, netzhautvenenthrombose, thrombophlebitis und Lungenembolie).

Zentralnervensystem: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, verschwommenes sehen, vorübergehende Erblindung, Sprachstörungen einschließlich Dysarthrie und Aphasie, Hemiparese, Parese und Krämpfe traten ebenfalls nach Verabreichung von Methotrexat auf. Nach niedrigen Dosen gab es gelegentlich Berichte über vorübergehende subtile kognitive Dysfunktion, Stimmungsschwankungen oder ungewöhnliche schädelempfindungen, leukoenzephalopathie oder Enzephalopathie.

Hepatobiliäre Störungen: Hepatotoxizität, akute hepatitis, chronische Fibrose und Zirrhose, Leberversagen, Abnahme des serumalbumins, leberenzymerhöhungen.

Infektion: es gab Fallberichte von manchmal tödlichen opportunistischen Infektionen bei Patienten, die eine Methotrexat-Therapie für neoplastische und nicht neoplastische Erkrankungen erhielten. Pneumocystis jiroveci Pneumonie war die häufigste opportunistische Infektion. Es gab auch Berichte über Infektionen, Lungenentzündung, Cytomegalovirus-Infektion, einschließlich cytomegaloviraler Pneumonie, sepsis, tödlicher sepsis, nookardiose, Histoplasmose, kryptokokkose, Herpes zoster, Herpes simplex hepatitis und disseminierter Herpes simplex.

Muskel-Skelett-System: Ermüdungsbruch.

Augenheilkunde: Konjunktivitis, schwere visuelle Veränderungen unbekannter ätiologie.

Lungensystem: atemwegsfibrose, atemversagen, Alveolitis, Todesfälle durch interstitielle pneumonitis wurden berichtet, und gelegentlich trat eine chronische interstitielle obstruktive Lungenerkrankung auf.

Haut: erythematöse Hautausschläge, Juckreiz, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, Pigmentveränderungen, Alopezie, Ekchymose, Teleangiektasie, Akne, Furunkulose, Erythem multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Hautnekrose, Hautgeschwüre und exfoliative dermatitis.

Urogenitalsystem: schwere Nephropathie oder Nierenversagen, azotämie, Zystitis, Hämaturie, Proteinurie; defekte oogenese oder Spermatogenese, vorübergehende Oligospermie, Menstruationsstörungen, vaginaler Ausfluss und Gynäkomastie; Unfruchtbarkeit, Abtreibung, fetaler Tod, fetale defekte.

Andere seltenere Reaktionen im Zusammenhang mit oder auf die Verwendung von Methotrexat wie nodulose, Vaskulitis, Arthralgie/Myalgie, Verlust der libido/Impotenz, diabetes, Osteoporose, plötzlicher Tod, Lymphom, einschließlich reversibler Lymphome, tumorlysesyndrom, weichteilnekrose und Osteonekrose. Anaphylaktoide Reaktionen wurden berichtet.

Fälle von überdosierung, manchmal tödlich, aufgrund einer fehlerhaften täglichen Einnahme anstelle der wöchentlichen Einnahme von oralem Methotrexat Pfizer wurden berichtet. In diesen Fällen sind Symptome, die Häufig berichtet wurden, hämatologische und gastrointestinale Reaktionen.

Calciumfolinat (Calciumleucovorin) ist ein wirksames Mittel zur Neutralisierung der unmittelbaren toxischen Wirkungen von Methotrexat-Pfizer auf das hämatopoetische system. Es kann oral, intramuskulär oder durch intravenöse Bolusinjektion oder infusion verabreicht werden. Wenn große Dosen oder überdosierungen verabreicht werden, kann Calciumfolinat durch intravenöse infusion in Dosen von bis zu 75 mg innerhalb von 12 Stunden verabreicht werden, gefolgt von 12 mg intramuskulär alle 6 Stunden für 4 Dosen. Wenn Durchschnittliche Dosen von Methotrexat Pfizer scheinen eine nachteilige Wirkung zu haben 6-12 mg Calciumfolinat können intramuskulär alle 6 Stunden für 4 Dosen gegeben werden. Im Allgemeinen sollte bei Verdacht auf eine überdosierung die Dosis von Calciumfolinat der beleidigenden Dosis von Methotrexat-Pfizer entsprechen oder höher sein und so bald wie möglich verabreicht werden. vorzugsweise innerhalb der ersten Stunde und Dosierung fortgesetzt, bis die Serumspiegel von Methotrexat-Pfizer unter 10_-7M Liegen..

Andere unterstützende Therapien wie Bluttransfusionen und nierendialysen können erforderlich sein. Bei massiver überdosierung können Hydratation und Alkalisierung im Urin erforderlich sein, um eine Ausfällung von Methotrexat-Pfizer und/oder dessen Metaboliten in den Nierentubuli zu verhindern. Weder Hämodialyse noch Peritonealdialyse haben gezeigt, dass Sie Die Methotrexat-Pfizer-elimination verbessern. Eine effektive clearance von Methotrexat-Pfizer wurde bei akuter, intermittierender Hämodialyse unter Verwendung eines dialysators mit hohem Fluss berichtet.

a) Symptome einer überdosierung

Die Toxizität von Methotrexat betrifft hauptsächlich das hämatopoetische system.

b) Behandlungsmaßnahmen bei überdosierung

Calciumfolinat ist das spezifische Gegenmittel zur Neutralisierung der toxischen Nebenwirkungen von Methotrexat.

Im Falle einer versehentlichen überdosierung sollte eine Dosis Calciumfolinat, die der beleidigenden Dosis Methotrexat entspricht oder höher ist, innerhalb einer Stunde intravenös oder intramuskulär verabreicht und die Dosierung fortgesetzt werden, bis die Serumspiegel von Methotrexat unter 10_-7 mol/l liegen.

Bei massiver überdosierung kann eine Hydratation und Alkalisierung der Harnwege erforderlich sein, um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierentubuli zu verhindern. Weder Hämodialyse noch Peritonealdialyse haben gezeigt, dass Sie die Methotrexat-elimination verbessern. Eine wirksame clearance von Methotrexat wurde bei akuter, intermittierender Hämodialyse unter Verwendung eines dialysators mit hohem Fluss berichtet.

Leucovorin ist indiziert, um die Toxizität zu verringern und der Wirkung von versehentlich verabreichten überdosierungen von Methotrexat entgegenzuwirken. Die Verabreichung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich beginnen. Wenn das Zeitintervall zwischen der Verabreichung von Methotrexat und der Einleitung von leucovorin zunimmt, nimmt die Wirksamkeit von leucovorin bei der Bekämpfung der Toxizität ab. Die überwachung der serummethotrexatkonzentration ist für die Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Behandlung mit leucovorin unerlässlich.

Bei massiver überdosierung kann eine Hydratation und Alkalisierung im Urin erforderlich sein, um die Ausfällung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierentubuli zu verhindern. Im Allgemeinen wurde gezeigt, dass weder Hämodialyse noch Peritonealdialyse die Methotrexat-elimination verbessern. Es wurde jedoch über eine wirksame clearance von Methotrexat bei akuter, intermittierender Hämodialyse unter Verwendung eines dialysators mit hohem Fluss berichtet (Wall, SM et al: Am J, Dis 28 (6): 846-854, 1996).

Eine versehentliche intrathekale überdosierung kann intensive systemische Unterstützung, hochdosiertes systemisches leucovorin, alkalische Diurese und schnelle liquordrainage und ventrikulolumbale perfusion erfordern. In der postmarketing-Erfahrung ist eine überdosierung mit Methotrexat im Allgemeinen bei oraler und intrathekaler Verabreichung aufgetreten, obwohl auch über eine intravenöse und intramuskuläre überdosierung berichtet wurde.

Berichte über eine orale überdosierung weisen Häufig auf eine versehentliche tägliche Verabreichung anstelle von wöchentlichen (Einzel-oder teildosen) hin. Symptome, die Häufig nach oraler überdosierung berichtet werden, umfassen die Symptome und Anzeichen, die in pharmakologischen Dosen berichtet werden, insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen. Zum Beispiel Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, knochenmarksuppression, Mukositis, stomatitis, orale Ulzeration, übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzeration, gastrointestinale Blutungen. In einigen Fällen wurden keine Symptome berichtet.

Es gab Berichte über den Tod nach einer überdosierung. In diesen Fällen wurden auch Ereignisse wie sepsis oder septischer Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Symptome einer intrathekalen überdosierung sind im Allgemeinen Symptome des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich Kopfschmerzen, übelkeit und Erbrechen, Krampfanfälle oder Krämpfe sowie akute toxische Enzephalopathie. In einigen Fällen wurden keine Symptome berichtet. Es gab Berichte über den Tod nach intrathekaler überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über einen kleinhirnbruch im Zusammenhang mit erhöhtem intrakraniellen Druck und eine akute toxische Enzephalopathie berichtet.

Es werden Fallberichte über intravenöse und intrathekale carboxypeptidase G2-Behandlung veröffentlicht, um die clearance von Methotrexat bei überdosierung zu beschleunigen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva, ATC-code: L04AX03

Methotrexat Pfizer ist ein antimetabolit, der hauptsächlich durch kompetitive Hemmung des Enzyms wirkt, Dihydrofolatreduktase. Im Prozess der DNA-Synthese und zellulären Replikation muss Folsäure durch dieses Enzym zu tetrahydrofolsäure reduziert werden, und die Hemmung durch Methotrexat-Pfizer stört die Reproduktion von Gewebezellen. Aktiv proliferierende Gewebe wie Maligne Zellen reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf diesen Effekt von Methotrexat-Pfizer. Es hemmt auch die antikörpersynthese.

Methotrexat Pfizer hat auch immunsuppressive Aktivität, teilweise möglicherweise als Folge der Hemmung der lymphozytenvermehrung. Die Wirkungsmechanismen bei der Behandlung der rheumatoiden arthritis des Arzneimittels sind nicht bekannt, obwohl die vorgeschlagenen Mechanismen eine immunsuppressive und/oder entzündungshemmende Wirkung enthalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Folsäure-Analoga

ATC-code: L01BA01

Antirheumatisches Arzneimittel zur Behandlung chronischer, entzündlicher rheumatischer Erkrankungen und polyarthritischer Formen juveniler idiopathischer arthritis. Immunmodulierendes und entzündungshemmendes Mittel zur Behandlung von Morbus Crohn.

Wirkungsmechanismus

Methotrexat ist ein Folsäure-antagonist, der zur Klasse der als Antimetaboliten bekannten zytotoxischen Mittel gehört. Es wirkt durch die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase und hemmt somit die DNA-Synthese. Es ist noch nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung von psoriasis, Psoriasis-arthritis, chronischer polyarthritis und Morbus Crohn auf eine entzündungshemmende oder immunsuppressive Wirkung zurückzuführen ist und inwieweit ein Methotrexat-induzierter Anstieg der extrazellulären adenosinkonzentration an entzündeten stellen zu diesen Wirkungen beiträgt.

Internationale klinische Richtlinien spiegeln die Verwendung von Methotrexat als zweite Wahl für Morbus Crohn-Patienten wider, die intolerant sind oder nicht auf immunmodulierende Mittel der ersten Linie wie Azathioprin (AZA) oder 6-Mercaptopurin (6-MP) ansprechen.

Die in den Studien mit Methotrexat bei Morbus Crohn in kumulativen Dosen beobachteten unerwünschten Ereignisse haben kein anderes Sicherheitsprofil von Methotrexat gezeigt als das bereits bekannte Profil. Daher müssen ähnliche Vorsichtsmaßnahmen bei der Verwendung von Methotrexat zur Behandlung von Morbus Crohn wie bei anderen rheumatischen und nicht-rheumatischen Indikationen von Methotrexat getroffen werden.

Zwei Berichte beschreiben die in vitro Methotrexat-Hemmung der DNA-vorläuferaufnahme durch stimulierte mononukleäre Zellen,und ein anderer beschreibt die partielle Korrektur der hyporesponsivität und Unterdrückten IL-2-Produktion von milzzellen durch Methotrexat bei tierischer polyarthritis durch Methotrexat. Andere Laboratorien konnten jedoch keine ähnlichen Wirkungen nachweisen. Die Klärung der Wirkung von Methotrexat auf die immunaktivität und seiner Beziehung zur rheumatoiden immunpathogenese wartet auf weitere Studien.

Bei psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen in der Haut gegenüber normaler Haut stark erhöht. Dieser Unterschied in den proliferationsraten ist die Grundlage für die Verwendung von Methotrexat zur Kontrolle des psoriatischen Prozesses.

Methotrexat in hohen Dosen, gefolgt von leucovorin rescue, wird als Teil der Behandlung von Patienten mit nicht metastasiertem Osteosarkom verwendet. Die ursprüngliche Begründung für die hochdosierte methotrexattherapie basierte auf dem Konzept der selektiven Rettung von normalem Gewebe durch leucovorin. Neuere Erkenntnisse legen nahe, dass hochdosiertes Methotrexat auch die methotrexatresistenz überwinden kann, die durch einen gestörten aktiven transport, eine verminderte Affinität der dihydrofolsäurereduktase zu Methotrexat, erhöhte dihydrofolsäurereduktase infolge der genamplifikation oder eine verminderte polyglutamation von Methotrexat verursacht wird. Der tatsächliche Wirkungsmechanismus ist unbekannt.

In Dosen von 0,1 mg (Methotrexat-Pfizer) pro kg wird Methotrexat-Pfizer vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert; größere orale Dosen können unvollständig resorbiert werden. Maximale serumkonzentrationen werden innerhalb von 0,5 - 2 Stunden nach I. V. / I. M. oder intraarterieller Verabreichung erreicht. Die serumkonzentrationen nach oraler Verabreichung von Methotrexat-Pfizer können geringfügig niedriger sein als nach intravenöser Injektion.

Methotrexat Pfizer wird aktiv über Zellmembranen transportiert. Das Medikament ist weit verbreitet in Körpergewebe mit höchsten Konzentrationen in den Nieren, Gallenblase, Milz, Leber und Haut verteilt. Methotrexat Pfizer wird für mehrere Wochen in den Nieren und für Monate in der Leber zurückgehalten. Anhaltende serumkonzentrationen und gewebeakkumulation können sich aus wiederholten Tagesdosen ergeben. Methotrexat Pfizer durchquert die plazentaschranke und wird in die Muttermilch verteilt. Ungefähr 50% des Arzneimittels im Blut sind an serumproteine gebunden.

In einer Studie hatte Methotrexat Pfizer eine serumhalbwertszeit von 2-4 Stunden nach I. M.-Verabreichung. Nach oralen Dosen von 0,06 mg/kg oder mehr hatte das Arzneimittel eine serumhalbwertszeit von 2-4 Stunden, aber es wurde berichtet, dass die serumhalbwertszeit auf 8-10 Stunden erhöht wurde, wenn orale Dosen von 0,037 mg / kg verabreicht wurden.

Methotrexat Pfizer scheint nicht nennenswert metabolisiert zu sein. Das Medikament wird hauptsächlich über die Nieren über glomeruläre filtration und aktiven transport ausgeschieden. Kleine Mengen werden im Kot ausgeschieden, wahrscheinlich über die Galle. Methotrexat Pfizer hat ein zweiphasiges ausscheidungsmuster. Wenn die Methotrexat - Pfizer-Ausscheidung beeinträchtigt ist, tritt die Akkumulation bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion schneller auf. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Verabreichung anderer schwacher organischer Säuren wie Salicylate Die Methotrexat-Pfizer-clearance unterdrücken.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Methotrexat aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei niedrig dosierter Verabreichung (Dosierungen zwischen 7,5 mg/mÂ2 und 80 mg/mÂ2 Körperoberfläche) beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit ca. 70 %, aber erhebliche interindividuelle und intraindividuelle Abweichungen sind möglich (25 - 100 %). Maximale serumkonzentrationen werden nach 1-2 Stunden erreicht.

Die Bioverfügbarkeit der subkutanen, intravenösen und intramuskulären Injektion ist vergleichbar und fast 100 %.

Verteilung

Ungefähr 50 % Methotrexat sind an serumproteine gebunden. Bei der Verteilung in Körpergewebe finden sich insbesondere in Leber, Nieren und Milz hohe Konzentrationen in form von polyglutamaten, die Wochen-oder monatelang zurückgehalten werden können. Bei Verabreichung in kleinen Dosen gelangt Methotrexat in minimalen Mengen in die zerebrospinalflüssigkeit. Die Halbwertszeit des Terminals beträgt durchschnittlich 6-7 Stunden und weist erhebliche Abweichungen auf (3 - 17 Stunden). Die Halbwertszeit kann bei Patienten, die einen Dritten verteilungsraum besitzen (Pleuraerguss, Aszites), auf das 4-fache der normalen Länge verlängert werden.

Biotransformation

Ca. 10 % der verabreichten methotrexatdosis werden intrahepatisch metabolisiert. Der hauptmetabolit ist 7-hydroxymethotrexat.

Beseitigung

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich in unveränderter form, hauptsächlich renal über glomeruläre filtration und aktive Sekretion im proximalen tubulus.

Ca. 5-20 % Methotrexat und 1 - 5% 7-hydroxymethotrexat werden gallenartig eliminiert. Es gibt eine ausgeprägte enterohepatische Zirkulation.

Bei Nierenfunktionsstörungen verzögert sich die elimination signifikant. Eine beeinträchtigte elimination in Bezug auf Leberfunktionsstörungen ist nicht bekannt.

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Bei Erwachsenen scheint die orale Resorption dosisabhängig zu sein. Die höchsten Serumspiegel werden innerhalb von ein bis zwei Stunden erreicht. Bei Dosen von 30 mg/m² oder weniger wird Methotrexat im Allgemeinen mit einer mittleren Bioverfügbarkeit von etwa 60% gut resorbiert. Die absorption von Dosen größer als 80 mg / m² ist signifikant geringer, möglicherweise aufgrund eines sättigungseffekts.

In einer relativen bioverfügbarkeitsstudie an gesunden Probanden war die systemische Exposition von Methotrexat (AUC) aus Methotrexat-Pfizer in Dosen von 7, 5 mg, 15 mg, 22, 5 mg und 30 mg höher als die von oralem Methotrexat, das in den gleichen Dosen um 35%, 49%, 51% bzw. In einer relativen bioverfügbarkeitsstudie bei psoriasis-Patienten war die systemische Exposition (AUC) von Methotrexat aus Methotrexat-Pfizer in einer Dosis von 30 mg ähnlich der von Methotrexat, das auf intramuskulärem Weg in derselben Dosis verabreicht wurde.

Bei leukämischen pädiatrischen Patienten scheint auch die orale Resorption von Methotrexat dosisabhängig zu sein und es wurde berichtet, dass Sie stark variiert (23% bis 95%). Ein zwanzigfacher Unterschied zwischen den höchsten und niedrigsten Spitzenwerten (Cmax: 0,11 bis 2,3 mikromolar nach einer 20 mg/m² - Dosis) wurde berichtet.

Eine signifikante interindividuelle Variabilität wurde auch in Bezug auf die spitzenkonzentration (Tmax: 0,67 bis 4 Stunden nach einer Dosis von 15 mg/m²) und den Anteil der absorbierten Dosis festgestellt. Es wurde berichtet, dass die absorption von Dosen von mehr als 40 mg/m² signifikant geringer ist als die von niedrigeren Dosen. Es wurde gezeigt, dass Lebensmittel die absorption verzögern und die spitzenkonzentration reduzieren.

Methotrexat wird im Allgemeinen vollständig von parenteralen injektionswegen absorbiert. Nach intramuskulärer Injektion treten in 30 bis 60 Minuten spitzenkonzentrationen im serum auf.

Wie bei leukämischen pädiatrischen Patienten wurde bei pädiatrischen Patienten mit JIA über eine Breite interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentrationen von Methotrexat berichtet. Nach oraler Verabreichung von Methotrexat in Dosen von 6,4 bis 11,2 mg/m² / Woche bei pädiatrischen Patienten mit JIA Betrug die mittlere serumkonzentration 0,59 mikromolar (Bereich, 0,03 bis 1,40) nach 1 Stunde, 0,44 mikromolar (Bereich, 0,01 bis 1,00) nach 2 Stunden und 0,29 mikromolar (Bereich, 0,06 bis 0,58) nach 3 Stunden.

Verteilung

Nach intravenöser Verabreichung beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ungefähr 0.18 L / kg (18% des Körpergewichts) und das stationäre Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 0.4 zu 0.8 L/kg (40 bis 80% des Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten folaten für den aktiven transport über Zellmembranen mittels eines einzigen trägervermittelten aktiven Transportprozesses. Bei serumkonzentrationen von mehr als 100 mikromolar wird die passive diffusion zu einem Hauptweg, durch den effektive intrazelluläre Konzentrationen erreicht werden können. Methotrexat im serum ist ungefähr 50% proteingebunden. Laborstudien zeigen, dass es aus plasmaalbumin durch verschiedene verbindungen wie Sulfonamide, Salicylate, tetracycline, chloramphenicol und phenytoin verdrängt werden kann.

Methotrexat dringt nicht in therapeutischen Mengen in die Blut-Liquor-Schranke ein, wenn es oral oder parenteral verabreicht wird. Hohe CSF-Konzentrationen des Arzneimittels können durch intrathekale Verabreichung anderer parenteraler Formen von Methotrexat erreicht werden.

Bei Hunden waren die synovialflüssigkeitskonzentrationen nach oraler Dosierung bei entzündeten höher als bei nicht entzündeten Gelenken. Obwohl Salicylate diese penetration nicht störten, reduzierte die Vorherige prednisonbehandlung das eindringen in entzündete Gelenke auf das Niveau normaler Gelenke.

Stoffwechsel

Nach der Resorption durchläuft Methotrexat einen hepatischen und intrazellulären Metabolismus zu polyglutamierten Formen, die durch hydrolaseenzyme wieder in Methotrexat umgewandelt werden können. Diese polyglutamate wirken als Inhibitoren der Dihydrofolatreduktase und der thymidylatsynthetase. Kleine Mengen Methotrexat-polyglutamate können längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die retention und verlängerte Arzneimittelwirkung dieser aktiven Metaboliten variieren zwischen verschiedenen Zellen, Geweben und Tumoren. Eine geringe Menge Metabolismus zu 7-hydroxymethotrexat kann in üblicherweise verschriebenen Dosen auftreten. Die Akkumulation dieses Metaboliten kann bei den hohen Dosen des osteogenen Sarkoms signifikant werden. Die wässrige Löslichkeit von 7-hydroxymethotrexat ist 3-bis 5-Fach niedriger als die Ausgangsverbindung. Methotrexat wird nach oraler Verabreichung teilweise durch die Darmflora metabolisiert.

Halbwertszeit

Die für Methotrexat gemeldete Terminale Halbwertszeit beträgt etwa drei bis zehn Stunden für Patienten, die eine Behandlung wegen psoriasis oder rheumatoider arthritis oder niedrig dosierter antineoplastischer Therapie erhalten (weniger als 30 mg/m²). Bei Patienten, die hohe Dosen Methotrexat erhalten, beträgt die Terminale Halbwertszeit acht bis 15 Stunden.

Bei pädiatrischen Patienten, die Methotrexat bei akuter lymphozytischer Leukämie (6,3 bis 30 mg/m²) oder bei JIA (3,75 bis 26,2 mg/m²) erhalten, liegt die Terminale Halbwertszeit berichten zufolge zwischen 0,7 und 5,8 Stunden bzw.

Ausscheidung

Die renale Ausscheidung ist der primäre eliminationsweg und hängt von der Dosierung und dem verabreichungsweg ab. Bei IV-Verabreichung werden 80% bis 90% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden. Es gibt eine begrenzte gallenausscheidung in Höhe von 10% oder weniger der verabreichten Dosis. Enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wurde vorgeschlagen.

Die renale Ausscheidung erfolgt durch glomeruläre filtration und aktive tubuläre Sekretion. Bei Psoriasis-Patienten wurde eine nichtlineare elimination aufgrund einer Sättigung der renalen tubulären reabsorption in Dosen zwischen 7, 5 und 30 mg beobachtet. Eine beeinträchtigte Nierenfunktion sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln wie schwachen organischen Säuren, die ebenfalls einer tubulären Sekretion unterliegen, können den Methotrexat-Serumspiegel deutlich erhöhen.

Es wurde eine ausgezeichnete Korrelation zwischen Methotrexat-clearance und endogener Kreatinin-clearance berichtet.

Methotrexat-clearance-raten variieren stark und sind in der Regel bei höheren Dosen verringert. Eine verzögerte arzneimittelclearance wurde als einer der Hauptfaktoren für die methotrexattoxizität identifiziert. Es wurde postuliert, dass die Toxizität von Methotrexat für normale Gewebe eher von der Dauer der Exposition gegenüber dem Arzneimittel als vom erreichten Spitzenniveau abhängt. Wenn ein patient die arzneimittelausscheidung aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion, eines Dritten ergusses oder anderer Ursachen verzögert hat, können die Methotrexat-serumkonzentrationen über längere Zeiträume erhöht bleiben.

Wenn andere Formen von parenteralem Methotrexat während einer krebschemotherapie verabreicht werden, wird das toxizitätspotenzial durch hochdosierte Therapien oder verzögerte Ausscheidung durch die Verabreichung von leucovorin-calcium während der Endphase der methotrexatplasmabescheidung verringert.

Die pharmakokinetische überwachung der Methotrexat-serumkonzentrationen kann dazu beitragen, Patienten mit hohem Risiko für methotrexattoxizität zu identifizieren und die richtige Anpassung der leucovorin-Dosierung zu unterstützen.

Nicht zutreffend

Tierstudien zeigen, dass Methotrexat die Fruchtbarkeit beeinträchtigt, embryo - und fetotoxisch und teratogen ist. Methotrexat ist mutagen in vivo und in vitro. Da konventionelle karzinogenitätsstudien nicht durchgeführt wurden und Daten aus chronischen toxizitätsstudien bei Nagetieren inkonsistent sind, wird Methotrexat als nicht klassifizierbar hinsichtlich seiner Karzinogenität für den Menschen angesehen.

Nicht zutreffend

in Ermangelung von kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallstoffe sollten gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Die Art der Handhabung und Entsorgung muss den lokalen Anforderungen entsprechen. Schwangeres Gesundheitspersonal sollte Methotrexat Pfizer PEN nicht behandeln und/oder verabreichen.

Methotrexat sollte nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Im Falle einer Kontamination muss der betroffene Bereich sofort mit reichlich Wasser gespült werden.

Nur für den einmaligen Gebrauch.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfälle sollten gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Anleitung zur subkutanen Anwendung

Die am besten geeigneten Zonen für die Injektion sind:

- Oberschenkel,

- Bauch außer um den Nabel.

1. Reinigen Sie den Bereich um die gewählte Injektionsstelle (Z. B. mit dem beiliegenden alkoholkissen).

2. Ziehen Sie die Kappe gerade ab.

3. Bauen Sie eine Hautfalte auf, indem Sie den Bereich an der Injektionsstelle vorsichtig zusammendrücken.

4. Die Falte muss eingeklemmt gehalten werden, bis der Methotrexat-Pfizer-STIFT nach der Injektion von der Haut entfernt wird.

5. Drücken Sie den Methotrexate Pfizer PEN in einem Winkel von 90 Grad fest in die Haut, um den Knopf zu entriegeln. Drücken Sie dann die Taste (ein Klick zeigt den Beginn der Injektion an).

6. Entfernen Sie den Methotrexat Pfizer PEN NICHT vor dem Ende der Injektion von der Haut, um eine unvollständige Injektion zu vermeiden. Dies kann bis zu 5 Sekunden.

7. Entfernen Sie den Methotrexate Pfizer PEN im gleichen Winkel von 90 Grad von der Haut.

8. Der Schutzschild bewegt sich automatisch über die Nadel und wird dann verriegelt.