Ancozan

vergiftungssymptome

Hinsichtlich der überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die wahrscheinlichste manifestation einer überdosierung wäre Hypotonie und Tachykardie. Bradykardie kann durch parasympathische (vagale) stimulation auftreten.

intoxikationsbehandlung

Wenn eine symptomatische Hypotonie auftreten sollte, sollte eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Die Maßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der arzneimittelaufnahme und der Art und schwere der Symptome. Der Stabilisierung des kardiovaskulären Systems sollte Vorrang eingeräumt werden. Nach oraler Einnahme ist die Verabreichung einer ausreichenden Dosis Aktivkohle indiziert. Danach sollte eine genaue überwachung der Vitalparameter durchgeführt werden. Wichtige Parameter sollten bei Bedarf korrigiert werden.

Weder Ancozan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

vergiftungssymptome

Hinsichtlich der überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die wahrscheinlichste manifestation einer überdosierung wäre Hypotonie und Tachykardie. Bradykardie kann durch parasympathische (vagale) stimulation auftreten.

intoxikationsbehandlung

Wenn eine symptomatische Hypotonie auftreten sollte, sollte eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Die Maßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der arzneimittelaufnahme und der Art und schwere der Symptome. Der Stabilisierung des kardiovaskulären Systems sollte Vorrang eingeräumt werden. Nach oraler Einnahme ist die Verabreichung einer ausreichenden Dosis Aktivkohle indiziert. Danach sollte eine genaue überwachung der Vitalparameter durchgeführt werden. Wichtige Parameter sollten bei Bedarf korrigiert werden.

Weder losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Eine signifikante Letalität wurde bei Mäusen und Ratten nach oraler Verabreichung von 1000 mg/kg bzw. 2000 mg/kg etwa 44-bis 170-fache der empfohlenen höchstdosis beim Menschen auf mg/m² - basis beobachtet.

Hinsichtlich der überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die wahrscheinlichste manifestation einer überdosierung wäre Hypotonie und Tachykardie; Bradykardie könnte durch parasympathische (vagale) stimulation auftreten. Wenn eine symptomatische Hypotonie auftreten sollte, sollte eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Weder losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Ancozan ist ein synthetischer oraler angiotensin-II-rezeptor (Typ AT₁) - antagonist. Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des renin/angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an DEN at₁ - rezeptor, der in vielen Geweben (Z. B. glatter gefäßmuskel, Nebenniere, Nieren und Herz) vorkommt, und löst mehrere wichtige biologische Wirkungen aus, einschließlich Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin II stimuliert auch die proliferation glatter Muskelzellen.

Ancozan blockiert selektiv DEN at₁ - rezeptor. in vitro und in vivo Ancozan und sein pharmakologisch aktiver carbonsäuremetabolit E-3174 blockieren alle physiologisch relevanten Wirkungen von angiotensin II, unabhängig von der Quelle oder dem Weg seiner Synthese.

Ancozan hat weder eine agonistenwirkung noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die für die kardiovaskuläre regulation wichtig sind. Darüber hinaus hemmt Ancozan nicht ACE (kininase II), das Enzym, das bradykinin abbaut. Folglich gibt es keine Potenzierung unerwünschter bradykinin-vermittelter Wirkungen.

Während der Verabreichung von Ancozan führt die Entfernung des negativen Feedbacks von angiotensin II zur reninsekretion zu einer erhöhten plasma-reninaktivität (PRA). Erhöhung der PRA führt zu einem Anstieg des angiotensin II im plasma. Trotz dieser Erhöhungen werden die blutdrucksenkende Aktivität und die Unterdrückung der plasma-Aldosteron-Konzentration aufrechterhalten, was auf eine wirksame angiotensin-II-rezeptorblockade hinweist. Nach absetzen von Ancozan fielen die Pra-und angiotensin-II-Werte innerhalb von drei Tagen auf die Ausgangswerte.

Sowohl Ancozan als auch sein hauptaktiver Metabolit haben eine weitaus größere Affinität zum at₁ - rezeptor als zum AT₂ - rezeptor. Der aktive Metabolit ist 10 bis 40 mal aktiver als Ancozan auf gewichtsbasis.

Hypertonie Studien

In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Verabreichung von Ancozan an Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie zu statistisch signifikanten Senkungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Messungen des Blutdrucks 24 Stunden nach der Dosis im Verhältnis zu 5-6 Stunden nach der Dosis zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der Natürliche Tagesrhythmus wurde beibehalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des dosierungsintervalls Betrug 70 - 80% des Effekts, der 5-6 Stunden nach der Dosis beobachtet wurde.

Das absetzen von Ancozan bei hypertensiven Patienten führte nicht zu einem abrupten Anstieg des Blutdrucks (rebound). Trotz des deutlichen blutdruckabfalls hatte Ancozan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz.

Ancozan ist bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahren) und älteren hypertensiven Patienten gleichermaßen wirksam.

LEBENSSTUDIE

Die Ancozan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension [LEBEN] - Studie war eine randomisierte, dreifach-blinde, aktiv-kontrollierte Studie bei 9193 hypertensiven Patienten im Alter von 55 bis 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten wurden randomisiert auf einmal täglich Ancozan 50 mg oder einmal täglich atenolol 50 mg. Wenn Ziel-Blutdruck - (<140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, Hydrochlorothiazid (12.5 mg) wurde zuerst zugegeben und bei Bedarf die Dosis von Ancozan oder atenolol einmal täglich auf 100 mg erhöht. Andere Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hemmern, angiotensin-II-Antagonisten oder Betablockern, wurden bei Bedarf Hinzugefügt, um das Ziel zu erreichen Blutdruck.

Die Durchschnittliche nachbeobachtungsdauer Betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Kombination von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, gemessen an einer Verringerung der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Der Blutdruck wurde in den beiden Gruppen signifikant auf ähnliche Werte gesenkt. Die Behandlung mit Ancozan führte zu einer 13,0% igen Risikoreduktion (p=0,021, 95% Konfidenzintervall 0,77-0,98) im Vergleich zu atenolol bei Patienten, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichten.

Dies war hauptsächlich auf eine Verringerung der schlaganfallinzidenz zurückzuführen. Die Behandlung mit Ancozan reduzierte das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu atenolol um 25% (P=0,001 95% Konfidenzintervall 0,63-0,89). Die raten des kardiovaskulären Todes und des Myokardinfarkts unterschieden sich zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant.

Rennen

In der LIFE-Studie hatten schwarze Patienten, die mit Ancozan behandelt wurden, ein höheres Risiko, den primären kombinierten Endpunkt, D. H. ein kardiovaskuläres Ereignis (Z. B. Herzinfarkt, kardiovaskulärer Tod) und insbesondere Schlaganfall, zu erleiden als die mit atenolol behandelten schwarzen Patienten. Daher gelten die Ergebnisse, die mit Ancozan im Vergleich zu atenolol in der LIFE-Studie in Bezug auf kardiovaskuläre Morbidität/Mortalität beobachtet wurden, nicht für schwarze Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie.

RENAAL-Studie

Die Reduktion der Endpunkte in NIDDM mit dem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten Ancozan RENAAL-Studie war eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit bei 1513 Typ-2-Diabetikern mit Proteinurie mit oder ohne Hypertonie durchgeführt wurde. 751 Patienten wurden mit Ancozan behandelt. Ziel der Studie war es, eine nephroprotektive Wirkung von Ancozan-Kalium zu demonstrieren, die über den nutzen einer Blutdrucksenkung hinausgeht.

Patienten mit Proteinurie und einem serumkreatinin von 1, 3 bis 3, 0 mg/dl erhielten randomisiert einmal täglich Ancozan 50 mg, falls erforderlich titriert, um eine blutdruckreaktion zu erzielen, oder placebo vor dem hintergrund einer konventionellen blutdrucksenkenden Therapie mit Ausnahme von ACE - Hemmern und angiotensin-II-Antagonisten.

Die Forscher wurden angewiesen, das studienmedikament nach Bedarf auf 100 mg täglich zu Titrieren; 72% der Patienten nahmen die 100 mg Tagesdosis für die meiste Zeit ein. Andere blutdrucksenkende Mittel (Diuretika, calciumantagonisten, alpha-und beta-Rezeptorblocker sowie zentral wirkende Antihypertensiva) wurden je nach Anforderung in beiden Gruppen als Ergänzende Behandlung zugelassen. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahre (durchschnittlich 3,4 Jahre) beobachtet.

Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt der Verdoppelung des serum-Kreatinin - Endstadium Nierenversagen (Notwendigkeit für Dialyse oder transplantation) oder Tod.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Ancozan (327 Ereignisse) im Vergleich zu placebo (359 Ereignisse) bewirkte eine 16.1% Risikominderung (p = 0.022) in der Anzahl der Patienten, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichen. Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts zeigten die Ergebnisse eine signifikante Risikoreduktion in der mit Ancozan behandelten Gruppe: 25.3% ige Risikoreduktion zur Verdoppelung des serumkreatinin (p = 0.006); 28.6% Risikoreduktion bei Nierenversagen im Endstadium (p = 0.002); 19.9% Risikoreduktion für Nierenversagen oder Tod im Endstadium (p = 0.009); 21.0% ige Risikoreduktion bei Verdoppelung von serumkreatinin oder Nierenversagen im Endstadium (p = 0.01). Die Mortalitätsrate aller Ursachen Unterschied sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant.

In dieser Studie wurde Ancozan im Allgemeinen gut vertragen, wie eine therapieabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen zeigte, die mit der Placebogruppe vergleichbar war.

HEAAL-Studie

Die Herzinsuffizienz-Endpunktbewertung der angiotensin-II-Antagonisten-Ancozan-Studie (HEAAL) war eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit an 3834 Patienten im Alter von 18 bis 98 Jahren mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) durchgeführt wurde intolerant gegenüber ACE-Hemmer Behandlung. Die Patienten erhielten randomisiert Ancozan 50 mg einmal täglich oder Ancozan 150 mg vor dem hintergrund einer konventionellen Therapie ohne ACE-Hemmer.

Die Patienten wurden über 4 Jahre lang beobachtet (median 4, 7 Jahre). Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt aller Todesursachen oder Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz.

Die Ergebnisse zeigten, dass eine Behandlung mit 150 mg Ancozan (828 Ereignisse) im Vergleich mit 50 mg Ancozan (889 Ereignisse) zu einer 10.1% Risikominderung (p=0.027 95% Konfidenzintervall 0.82-0.99) in der Anzahl der Patienten, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichen. Dies war hauptsächlich auf eine Verringerung der Inzidenz von Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz zurückzuführen. Die Behandlung mit 150 mg Ancozan reduzierte das Risiko eines Krankenhausaufenthalts wegen Herzinsuffizienz um 13.5%, bezogen auf 50 mg Ancozan (p=0,.025 95% Konfidenzintervall 0.76-0.98). Die rate aller Todesursachen Unterschied sich zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant. Nierenfunktionsstörungen, Hypotonie und hyperkaliämie waren in der 150-mg-Gruppe häufiger als in der 50-mg-Gruppe, aber diese unerwünschten Ereignisse führten nicht zu signifikant mehr behandlungsabbrüchen in der 150-mg-Gruppe.

ELITE I und ELITE-II-Studien

In der ELITE-Studie, die über 48 Wochen bei 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) durchgeführt wurde, wurde kein Unterschied zwischen den mit Ancozan behandelten Patienten und den mit captopril behandelten Patienten hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Veränderung der Nierenfunktion beobachtet. Die Beobachtung der ELITE - I-Studie, dass Ancozan im Vergleich zu captopril das Mortalitätsrisiko senkte, wurde in der nachfolgenden ELITE-II-Studie, die im folgenden beschrieben wird, nicht bestätigt.

In der ELITE II-Studie wurde Ancozan 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann 50 mg einmal täglich) dreimal täglich mit captopril 50 mg verglichen (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann auf 50 mg dreimal täglich). Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Mortalität aller Ursachen.

In dieser Studie wurden 3152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) fast zwei Jahre lang beobachtet (median: 1, 5 Jahre), um festzustellen, ob ancozan captopril bei der Verringerung aller Todesursachen überlegen ist Mortalität. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Ancozan und captopril bei der Verringerung der Mortalität aller Ursachen.

In beiden vergleichskontrollierten (nicht placebokontrollierten) klinischen Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von Ancozan der von captopril überlegen, gemessen auf der Grundlage einer signifikant niedrigeren rate von therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen und einer signifikant niedrigeren Häufigkeit von Husten.

Eine erhöhte Mortalität wurde in ELITE II in der kleinen Untergruppe (22% aller HF-Patienten) beobachtet, die Betablocker zu Studienbeginn Einnahmen.

Pädiatrische Population

Pädiatrische Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Ancozan wurde in einer klinischen Studie mit 177 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht festgestellt> 20 kg und eine glomeruläre Filtrationsrate> 30 ml/ min/ 1.73 m₂. Patienten, die gewogen haben> 20kg zu < 50 kg erhielten entweder 2,5, 25 oder 50 mg Ancozan täglich und Patienten, die Wogen> 50 kg erhielten entweder 5, 50 oder 100 mg Ancozan täglich. Am Ende von drei Wochen senkte die Verabreichung von Ancozan einmal täglich den trogblutdruck dosisabhängig.

Insgesamt gab es eine dosisreaktion. Die dosisreaktionsbeziehung wurde in der niedrigdosierten Gruppe im Vergleich zur mittleren dosisgruppe (Periode I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg) sehr offensichtlich, wurde jedoch beim Vergleich der mittleren dosisgruppe mit der hochdosierten Gruppe (Periode I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg) abgeschwächt. Die niedrigsten untersuchten Dosen, 2, 5 mg und 5 mg, die einer durchschnittlichen Tagesdosis von 0, 07 mg/ kg entsprachen, Schienen keine konsistente blutdrucksenkende Wirksamkeit zu bieten.

Diese Ergebnisse wurden während des Zeitraums II der Studie bestätigt, in dem die Patienten randomisiert wurden, um Ancozan oder placebo nach dreiwöchiger Behandlung fortzusetzen. Der Unterschied im blutdruckanstieg im Vergleich zu placebo war in der mittleren dosisgruppe am größten (6,70 mmHg mittlere Dosis vs. 5,38 mmHg hohe Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdrucks im Trog war bei Patienten, die placebo erhielten, und bei Patienten, die Ancozan bei der niedrigsten Dosis in jeder Gruppe fortsetzten, gleich, was wiederum darauf hindeutet, dass die niedrigste Dosis in jeder Gruppe keine signifikante blutdrucksenkende Wirkung hatte.

Langfristige Auswirkungen von Ancozan auf Wachstum, Pubertät und Allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht.

Die langzeitwirksamkeit einer blutdrucksenkenden Therapie mit Ancozan im Kindesalter zur Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde ebenfalls nicht nachgewiesen.

Bei hypertensiven (N=60) und normotensiven (N=246) Kindern mit Proteinurie wurde die Wirkung von Ancozan auf die Proteinurie in einer 12-wöchigen placebo - und aktiv kontrollierten (Amlodipin) klinischen Studie untersucht. Proteinurie wurde definiert als urinprotein / Kreatinin-Verhältnis von >0.3. Die hypertensiven Patienten (im Alter von 6 bis 18 Jahren) erhielten randomisiert entweder Ancozan (n=30) oder Amlodipin (n=30). Die normotensiven Patienten (im Alter von 1 bis 18 Jahren) erhielten randomisiert entweder Ancozan (n=122) oder placebo (n=124). Ancozan wurde in Dosen von 0 verabreicht.7 mg/kg bis 1.4 mg/kg (bis zu einer maximalen Dosis von 100 mg pro Tag). Amlodipin wurde in Dosen von 0 verabreicht.05 mg / kg bis 0.2 mg/kg (bis zu einer maximalen Dosis von 5 mg pro Tag).

Insgesamt verzeichneten Patienten, die Ancozan erhielten, nach 12-wöchiger Behandlung eine statistisch signifikante Reduktion der Proteinurie gegenüber dem Ausgangswert von 36% gegenüber 1% Anstieg der placebo / Amlodipin-Gruppe (p≤0.001). Bei hypertensiven Patienten, die Ancozan erhielten, war eine Reduktion gegenüber der ausgangsproteinurie von -41 zu verzeichnen.5% (95% CI -29.9;-51.1) statt +2.4% (95% CI -22.2; 14.1) in der Amlodipin-Gruppe. Der Rückgang sowohl des systolischen Blutdrucks als auch des diastolischen Blutdrucks war in der Ancozan-Gruppe (-5) größer.5/-3.8 mmHg) gegenüber der Amlodipin-Gruppe (-0.1/+0.8 mm Hg). Bei normotensiven Kindern wurde in der Ancozan-Gruppe (-3) ein geringer Blutdruckabfall beobachtet.7/-3.4 mm Hg) im Vergleich zu placebo. Es wurde keine signifikante Korrelation zwischen dem Rückgang der Proteinurie und dem Blutdruck festgestellt, es ist jedoch möglich, dass der Rückgang des Blutdrucks teilweise für den Rückgang der Proteinurie in der Ancozan-Gruppe verantwortlich war.

Langzeitwirkungen von Ancozan bei Kindern mit Proteinurie wurden bis zu 3 Jahre lang in der offenen sicherheitserweiterungsphase derselben Studie untersucht, in der alle Patienten, die die 12-wöchige basisstudie abschlossen, zur Teilnahme eingeladen wurden. Insgesamt traten 268 Patienten in die open-label-erweiterungsphase ein und wurden erneut randomisiert Ancozan (N=134) oder enalapril (N=134) und 109 Patienten hatten >3 Jahre follow-up (vorgegebener Endpunkt von >100 Patienten, die 3 Jahre follow-up im Verlängerungszeitraum absolvierten). Die dosisbereiche von Ancozan und enalapril, die nach Ermessen des Ermittlers verabreicht wurden, waren 0.30 bis 4.42 mg/kg/Tag und 0.02 bis 1.13 mg/kg/Tag, bzw.. Die maximale Tagesdosis von 50 mg für <50 kg Körpergewicht und 100 mg>50 kg wurden bei den meisten Patienten während der verlängerungsphase der Studie nicht überschritten.

Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der Sicherheitserweiterung, dass Ancozan gut verträglich war und über 3 Jahre hinweg zu einer anhaltenden Abnahme der Proteinurie ohne nennenswerte Veränderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) führte. Bei normotensiven Patienten (n=205) hatte enalapril im Vergleich zu Ancozan eine numerisch größere Wirkung auf die Proteinurie (-33.0% (95%CI -47.2;-15.0) vs -16.6% (95%CI -34.9; 6.8)) und auf GFR (9.4 (95%) 0.4; 18.4) vs -4.0 (95%) -13.1; 5.0) ml/min/1.73 m2)). Bei hypertensiven Patienten (n=49) hatte Ancozan eine numerisch größere Wirkung auf die Proteinurie (-44.5% (95%CI -64.8; -12.4) vs -39.5% (95%CI -62.5; -2.2)) und GFR (18.9 (95%) 5.2; 32.5) vs -13.4(95%CI -27.3; 0.6)) ml/min/1.73 m₂.

Eine offene, dosisabhängige klinische Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Ancozan bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahren mit Bluthochdruck zu untersuchen. Insgesamt 101 Patienten wurden randomisiert zu einer von drei verschiedenen anfangsdosen von open-label-Ancozan: eine niedrige Dosis von 0,1 mg / kg/Tag (N=33), eine mittlere Dosis von 0,3 mg/kg/Tag (N=34) oder eine hohe Dosis von 0,7 mg/kg / Tag (N=34). Davon waren 27 Säuglinge, die als Kinder im Alter von 6 Monaten bis 23 Monaten definiert wurden.

Studienmedikamente wurden in den Wochen 3, 6 und 9 für Patienten, die keinen Blutdruck hatten und noch nicht unter der maximalen Dosis (1, 4 mg/kg/Tag, nicht mehr als 100 mg/Tag) von Ancozan Lagen, auf die nächste dosisstufe titriert.

Von den 99 Patienten, die mit studienmedikamenten behandelt wurden, setzten 90 (90, 9 %) Patienten die verlängerungsstudie alle 3 Monate mit follow-up-besuchen Fort. Die mittlere Therapiedauer Betrug 264 Tage.

Zusammenfassend war der mittlere Blutdruckabfall gegenüber dem Ausgangswert in allen Behandlungsgruppen ähnlich (Veränderung von Ausgangswert zu Woche 3 in SBP Betrug -7,3, -7,6 und -6,7 mmHg für die niedrig-, Mittel-und hochdosisgruppen; die Reduktion von Ausgangswert zu Woche 3 in DBP Betrug -8,2, -5,1 und 6,7 mmHg für die niedrig -, Mittel-und hochdosisgruppen.); es gab jedoch keinen statistisch signifikanten dosisabhängigen ansprecheffekt für SBP und DBP.

Ancozan wurde in Dosen von 1, 4 mg/kg im Allgemeinen bei hypertensiven Kindern im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahren nach 12-wöchiger Behandlung gut vertragen. Das Allgemeine Sicherheitsprofil schien zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (Laufende Telmisartan Allein und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (die Veteranen der Nephropathie bei Diabetes) haben die Verwendung einer Kombination eines ACE-hemmers mit einem angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-diabetes mellitus durchgeführt wurde, die mit Anzeichen von endorganschäden einhergingen. VA NEPHRON-D war eine Studie an Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben keine signifikanten positiven Auswirkungen auf die renalen und/oder kardiovaskulären Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während ein erhöhtes Risiko für hyperkaliämie, akute nierenverletzungen und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund Ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE - Hemmer und angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher nicht gleichzeitig bei Patienten mit diabetischer Nephropathie angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren-Studie bei Typ-2-Diabetes unter Verwendung von Endpunkten für Herz-Kreislauf - Und Nierenerkrankungen) war eine Studie, die den nutzen der Zugabe von aliskiren zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder beides testen sollte. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos nachteiliger Ergebnisse vorzeitig abgebrochen. CV-Tod und Schlaganfall waren in der aliskiren-Gruppe zahlenmäßig häufiger als in der Placebogruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Interesse (hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebogruppe.

Losartan ist ein synthetischer oraler angiotensin-II-rezeptor (Typ AT₁) - antagonist. Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des renin/angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an DEN at₁ - rezeptor, der in vielen Geweben (Z. B. glatter gefäßmuskel, Nebenniere, Nieren und Herz) vorkommt, und löst mehrere wichtige biologische Wirkungen aus, einschließlich Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin II stimuliert auch die proliferation glatter Muskelzellen.

Losartan blockiert selektiv DEN at₁ - rezeptor. in vitro und in vivo losartan und sein pharmakologisch aktiver carbonsäuremetabolit E-3174 blockieren alle physiologisch relevanten Wirkungen von angiotensin II, unabhängig von der Quelle oder dem Weg seiner Synthese.

Losartan hat weder eine agonistenwirkung noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die für die kardiovaskuläre regulation wichtig sind. Darüber hinaus hemmt losartan nicht ACE (kininase II), das Enzym, das bradykinin abbaut. Folglich gibt es keine Potenzierung unerwünschter bradykinin-vermittelter Wirkungen.

Während der Verabreichung von losartan führt die Entfernung des negativen Feedbacks von angiotensin II zur reninsekretion zu einer erhöhten plasma-reninaktivität (PRA). Erhöhung der PRA führt zu einem Anstieg des angiotensin II im plasma. Trotz dieser Erhöhungen werden die blutdrucksenkende Aktivität und die Unterdrückung der plasma-Aldosteron-Konzentration aufrechterhalten, was auf eine wirksame angiotensin-II-rezeptorblockade hinweist. Nach absetzen von losartan fielen die Pra-und angiotensin-II-Werte innerhalb von drei Tagen auf die Ausgangswerte.

Sowohl losartan als auch sein hauptaktiver Metabolit haben eine weitaus größere Affinität zum at₁ - rezeptor als zum AT₂ - rezeptor. Der aktive Metabolit ist 10 bis 40 mal aktiver als losartan auf gewichtsbasis.

Hypertonie Studien

In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Verabreichung von losartan an Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie zu statistisch signifikanten Senkungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Messungen des Blutdrucks 24 Stunden nach der Dosis im Verhältnis zu 5-6 Stunden nach der Dosis zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der Natürliche Tagesrhythmus wurde beibehalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des dosierungsintervalls Betrug 70 - 80% des Effekts, der 5-6 Stunden nach der Dosis beobachtet wurde.

Das absetzen von losartan bei hypertensiven Patienten führte nicht zu einem abrupten blutdruckanstieg (rebound). Trotz des deutlichen blutdruckabfalls hatte losartan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz.

Losartan ist bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahren) und älteren hypertensiven Patienten gleichermaßen wirksam.

LEBENSSTUDIE

Die Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension [LEBEN] - Studie war eine randomisierte, dreifach-blinde, aktiv-kontrollierte Studie bei 9193 hypertensiven Patienten im Alter von 55 bis 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten wurden randomisiert auf einmal täglich losartan 50 mg oder einmal täglich atenolol 50 mg. Wenn Ziel-Blutdruck - (<140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, Hydrochlorothiazid (12.5 mg) wurde zuerst zugesetzt und bei Bedarf die Dosis von losartan oder atenolol einmal täglich auf 100 mg erhöht. Andere Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hemmern, angiotensin-II-Antagonisten oder Betablockern, wurden bei Bedarf Hinzugefügt, um das Ziel zu erreichen Blutdruck.

Die Durchschnittliche nachbeobachtungsdauer Betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Kombination von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, gemessen an einer Verringerung der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Der Blutdruck wurde in den beiden Gruppen signifikant auf ähnliche Werte gesenkt. Die Behandlung mit losartan führte zu einer 13,0% igen Risikoreduktion (p=0,021, 95% Konfidenzintervall 0,77-0,98) im Vergleich zu atenolol bei Patienten, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichten.

Dies war hauptsächlich auf eine Verringerung der schlaganfallinzidenz zurückzuführen. Die Behandlung mit losartan reduzierte das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu atenolol um 25% (P=0,001 95% Konfidenzintervall 0,63-0,89). Die raten des kardiovaskulären Todes und des Myokardinfarkts unterschieden sich zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant.

Rennen

In der LIFE-Studie hatten schwarze Patienten, die mit losartan behandelt wurden, ein höheres Risiko, den primären kombinierten Endpunkt, D. H. ein kardiovaskuläres Ereignis (Z. B. Herzinfarkt, kardiovaskulärer Tod) und insbesondere Schlaganfall, zu erleiden als die mit atenolol behandelten schwarzen Patienten. Daher gelten die mit losartan im Vergleich zu atenolol in der LIFE-Studie beobachteten Ergebnisse in Bezug auf kardiovaskuläre Morbidität/Mortalität nicht für schwarze Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie.

RENAAL-Studie

Die Reduktion der Endpunkte in NIDDM mit dem angiotensin-II-Rezeptorantagonisten losartan RENAAL war eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit bei 1513 Typ-2-Diabetikern mit Proteinurie mit oder ohne Hypertonie durchgeführt wurde. 751 Patienten wurden mit losartan behandelt. Ziel der Studie war es, eine nephroprotektive Wirkung von Ancozan über den nutzen der Blutdrucksenkung hinaus zu demonstrieren.

Patienten mit Proteinurie und einem serumkreatinin von 1,3 - 3,0 mg/dl wurden randomisiert, um losartan 50 mg einmal täglich zu erhalten, titriert, falls erforderlich, um eine blutdruckreaktion zu erreichen, oder placebo, vor dem hintergrund einer konventionellen blutdrucksenkenden Therapie mit Ausnahme von ACE-Hemmern und angiotensin-II-Antagonisten.

Die Forscher wurden angewiesen, das studienmedikament nach Bedarf auf 100 mg täglich zu Titrieren; 72% der Patienten nahmen die 100 mg Tagesdosis für die meiste Zeit ein. Andere blutdrucksenkende Mittel (Diuretika, calciumantagonisten, alpha-und beta-Rezeptorblocker sowie zentral wirkende Antihypertensiva) wurden je nach Anforderung in beiden Gruppen als Ergänzende Behandlung zugelassen. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahre (durchschnittlich 3,4 Jahre) beobachtet.

Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt der Verdoppelung des serum-Kreatinin - Endstadium Nierenversagen (Notwendigkeit für Dialyse oder transplantation) oder Tod.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit losartan (327 Ereignisse) im Vergleich zu placebo (359 Ereignisse) bewirkte eine 16.1% Risikominderung (p = 0.022) in der Anzahl der Patienten, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichen. Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts zeigten die Ergebnisse eine signifikante Risikoreduktion in der mit losartan behandelten Gruppe: 25.3% ige Risikoreduktion zur Verdoppelung des serumkreatinin (p = 0.006); 28.6% Risikoreduktion bei Nierenversagen im Endstadium (p = 0.002); 19.9% Risikoreduktion für Nierenversagen oder Tod im Endstadium (p = 0.009); 21.0% ige Risikoreduktion bei Verdoppelung von serumkreatinin oder Nierenversagen im Endstadium (p = 0.01). Die Mortalitätsrate aller Ursachen Unterschied sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant.

In dieser Studie wurde losartan im Allgemeinen gut vertragen, wie eine therapieabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen zeigte, die mit der Placebogruppe vergleichbar war.

HEAAL-Studie

Die Herzinsuffizienz-Endpunktbewertung der angiotensin-II-Antagonisten-Losartan-Studie (HEAAL) war eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit an 3834 Patienten im Alter von 18 bis 98 Jahren mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) durchgeführt wurde intolerant gegenüber ACE-Hemmer-Behandlung. Die Patienten erhielten randomisiert losartan 50 mg einmal täglich oder losartan 150 mg vor dem hintergrund einer konventionellen Therapie ohne ACE-Hemmer.

Die Patienten wurden über 4 Jahre lang beobachtet (median 4, 7 Jahre). Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt aller Todesursachen oder Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz.

Die Ergebnisse zeigten, dass eine Behandlung mit 150 mg losartan (828 Ereignisse) im Vergleich mit 50 mg losartan (889 Ereignisse) zu einer 10.1% Risikominderung (p=0.027 95% Konfidenzintervall 0.82-0.99) in der Anzahl der Patienten, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichen. Dies war hauptsächlich auf eine Verringerung der Inzidenz von Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz zurückzuführen. Die Behandlung mit 150 mg losartan reduzierte das Risiko eines Krankenhausaufenthalts wegen Herzinsuffizienz um 13.5% im Vergleich zu 50 mg losartan (p=0,.025 95% Konfidenzintervall 0.76-0.98). Die rate aller Todesursachen Unterschied sich zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant. Nierenfunktionsstörungen, Hypotonie und hyperkaliämie waren in der 150-mg-Gruppe häufiger als in der 50-mg-Gruppe, aber diese unerwünschten Ereignisse führten nicht zu signifikant mehr behandlungsabbrüchen in der 150-mg-Gruppe.

ELITE I und ELITE-II-Studien

In der ELITE-Studie, die über 48 Wochen bei 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) durchgeführt wurde, wurde kein Unterschied zwischen den mit losartan behandelten Patienten und den mit captopril behandelten Patienten hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Veränderung der Nierenfunktion beobachtet. Die Beobachtung der ELITE - I-Studie, dass losartan im Vergleich zu captopril das Mortalitätsrisiko senkte, wurde in der nachfolgenden ELITE-II-Studie, die im folgenden beschrieben wird, nicht bestätigt.

In der ELITE II-Studie wurde losartan 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann 50 mg einmal täglich) dreimal täglich mit captopril 50 mg verglichen (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann auf 50 mg dreimal täglich). Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Mortalität aller Ursachen.

In dieser Studie wurden 3152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) fast zwei Jahre lang beobachtet (median: 1, 5 Jahre), um festzustellen, ob losartan captopril bei der Verringerung aller Todesursachen überlegen ist Mortalität. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen losartan und captopril bei der Verringerung der Mortalität aller Ursachen.

In beiden vergleichskontrollierten (nicht placebokontrollierten) klinischen Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von losartan der von captopril überlegen, gemessen auf der Grundlage einer signifikant niedrigeren rate von therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen und einer signifikant niedrigeren Häufigkeit von Husten.

Eine erhöhte Mortalität wurde in ELITE II in der kleinen Untergruppe (22% aller HF-Patienten) beobachtet, die Betablocker zu Studienbeginn Einnahmen.

Pädiatrische Population

Pädiatrische Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von losartan wurde in einer klinischen Studie mit 177 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht festgestellt> 20 kg und eine glomeruläre Filtrationsrate> 30 ml/ min/ 1.73 m₂. Patienten, die gewogen haben> 20kg zu < 50 kg erhielten entweder 2,5, 25 oder 50 mg losartan täglich und Patienten, die Wogen> 50 kg erhielten entweder 5, 50 oder 100 mg losartan täglich. Am Ende von drei Wochen senkte die Verabreichung von losartan einmal täglich den trogblutdruck dosisabhängig.

Insgesamt gab es eine dosisreaktion. Die dosisreaktionsbeziehung wurde in der niedrigdosierten Gruppe im Vergleich zur mittleren dosisgruppe (Periode I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg) sehr offensichtlich, wurde jedoch beim Vergleich der mittleren dosisgruppe mit der hochdosierten Gruppe (Periode I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg) abgeschwächt. Die niedrigsten untersuchten Dosen, 2, 5 mg und 5 mg, die einer durchschnittlichen Tagesdosis von 0, 07 mg/ kg entsprachen, Schienen keine konsistente blutdrucksenkende Wirksamkeit zu bieten.

Diese Ergebnisse wurden während des Zeitraums II der Studie bestätigt, in dem die Patienten randomisiert wurden, um losartan oder placebo nach dreiwöchiger Behandlung fortzusetzen. Der Unterschied im blutdruckanstieg im Vergleich zu placebo war in der mittleren dosisgruppe am größten (6,70 mmHg mittlere Dosis vs. 5,38 mmHg hohe Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdrucks im Trog war bei Patienten, die placebo erhielten, und bei Patienten, die losartan mit der niedrigsten Dosis in jeder Gruppe fortsetzten, gleich, was wiederum darauf hindeutet, dass die niedrigste Dosis in jeder Gruppe keine signifikante blutdrucksenkende Wirkung hatte.

Langzeitwirkungen von losartan auf Wachstum, Pubertät und Allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht.

Die langzeitwirksamkeit einer blutdrucksenkenden Therapie mit losartan im Kindesalter zur Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde ebenfalls nicht nachgewiesen.

Bei hypertensiven (N=60) und normotensiven (N=246) Kindern mit Proteinurie wurde die Wirkung von losartan auf die Proteinurie in einer 12-wöchigen placebo - und aktiv kontrollierten klinischen Studie (Amlodipin) untersucht. Proteinurie wurde definiert als urinprotein / Kreatinin-Verhältnis von >0.3. Die hypertensiven Patienten (im Alter von 6 bis 18 Jahren) erhielten randomisiert entweder losartan (n=30) oder Amlodipin (n=30). Die normotensiven Patienten (im Alter von 1 bis 18 Jahren) erhielten randomisiert entweder losartan (n=122) oder placebo (n=124). Losartan wurde in Dosen von 0 gegeben.7 mg/kg bis 1.4 mg/kg (bis zu einer maximalen Dosis von 100 mg pro Tag). Amlodipin wurde in Dosen von 0 verabreicht.05 mg / kg bis 0.2 mg/kg (bis zu einer maximalen Dosis von 5 mg pro Tag).

Insgesamt verzeichneten Patienten, die losartan erhielten, nach 12-wöchiger Behandlung eine statistisch signifikante Reduktion der Proteinurie gegenüber dem Ausgangswert von 36% gegenüber 1% Anstieg der placebo / Amlodipin-Gruppe (p≤0.001). Bei hypertensiven Patienten, die losartan erhielten, war eine Reduktion gegenüber der ausgangsproteinurie von -41 zu verzeichnen.5% (95% CI -29.9;-51.1) statt +2.4% (95% CI -22.2; 14.1) in der Amlodipin-Gruppe. Der Rückgang sowohl des systolischen Blutdrucks als auch des diastolischen Blutdrucks war in der losartan-Gruppe größer (-5.5/-3.8 mmHg) gegenüber der Amlodipin-Gruppe (-0.1/+0.8 mm Hg). Bei normotensiven Kindern wurde in der losartan-Gruppe ein geringer Blutdruckabfall beobachtet (-3.7/-3.4 mm Hg) im Vergleich zu placebo. Es wurde keine signifikante Korrelation zwischen dem Rückgang der Proteinurie und dem Blutdruck festgestellt, es ist jedoch möglich, dass der Rückgang des Blutdrucks teilweise für den Rückgang der Proteinurie in der mit losartan behandelten Gruppe verantwortlich war.

Langzeitwirkungen von losartan bei Kindern mit Proteinurie wurden bis zu 3 Jahre lang in der offenen sicherheitserweiterungsphase derselben Studie untersucht, in der alle Patienten, die die 12-wöchige basisstudie abschlossen, zur Teilnahme eingeladen wurden. Insgesamt traten 268 Patienten in die open-label-erweiterungsphase ein und wurden erneut randomisiert zu losartan (N=134) oder enalapril (N=134) und 109 Patienten hatten >3 Jahre follow-up (vorgegebener Endpunkt von >100 Patienten, die 3 Jahre follow-up im Verlängerungszeitraum absolvierten). Die dosisbereiche von losartan und enalapril, die nach Ermessen des Ermittlers verabreicht wurden, waren 0.30 bis 4.42 mg/kg/Tag und 0.02 bis 1.13 mg/kg/Tag, bzw.. Die maximale Tagesdosis von 50 mg für <50 kg Körpergewicht und 100 mg>50 kg wurden bei den meisten Patienten während der verlängerungsphase der Studie nicht überschritten.

Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der Sicherheitserweiterung, dass losartan gut verträglich war und über 3 Jahre hinweg zu einer anhaltenden Abnahme der Proteinurie ohne nennenswerte Veränderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) führte. Bei normotensiven Patienten (n=205) hatte enalapril im Vergleich zu losartan eine zahlenmäßig größere Wirkung auf die Proteinurie (-33.0% (95%CI -47.2;-15.0) vs -16.6% (95%CI -34.9; 6.8)) und auf GFR (9.4 (95%) 0.4; 18.4) vs -4.0 (95%) -13.1; 5.0) ml/min/1.73 m2)). Bei hypertensiven Patienten (n=49) hatte losartan eine numerisch größere Wirkung auf die Proteinurie (-44.5% (95%CI -64.8; -12.4) vs -39.5% (95%CI -62.5; -2.2)) und GFR (18.9 (95%) 5.2; 32.5) vs -13.4(95%CI -27.3; 0.6)) ml/min/1.73 m₂.

Eine offene, dosisabhängige klinische Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von losartan bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahren mit Hypertonie zu untersuchen. Insgesamt 101 Patienten wurden randomisiert zu einer von drei verschiedenen anfangsdosen von open-label-losartan: eine niedrige Dosis von 0,1 mg/kg/Tag (N=33), eine mittlere Dosis von 0,3 mg/kg/Tag (N=34) oder eine hohe Dosis von 0,7 mg/kg/Tag (N=34). Davon waren 27 Säuglinge, die als Kinder im Alter von 6 Monaten bis 23 Monaten definiert wurden.

Studienmedikamente wurden in den Wochen 3, 6 und 9 für Patienten titriert, die keinen Blutdruck hatten und noch nicht die maximale Dosis (1, 4 mg/kg/Tag, 100 mg/Tag nicht überschreiten) von losartan.

Von den 99 Patienten, die mit studienmedikamenten behandelt wurden, setzten 90 (90, 9 %) Patienten die verlängerungsstudie alle 3 Monate mit follow-up-besuchen Fort. Die mittlere Therapiedauer Betrug 264 Tage.

Zusammenfassend war der mittlere Blutdruckabfall gegenüber dem Ausgangswert in allen Behandlungsgruppen ähnlich (Veränderung von Ausgangswert zu Woche 3 in SBP Betrug -7,3, -7,6 und -6,7 mmHg für die niedrig-, Mittel-und hochdosisgruppen; die Reduktion von Ausgangswert zu Woche 3 in DBP Betrug -8,2, -5,1 und 6,7 mmHg für die niedrig -, Mittel-und hochdosisgruppen.); es gab jedoch keinen statistisch signifikanten dosisabhängigen ansprecheffekt für SBP und DBP.

Losartan wurde in Dosen von bis zu 1, 4 mg/kg im Allgemeinen bei hypertensiven Kindern im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahren nach 12-wöchiger Behandlung gut vertragen. Das Allgemeine Sicherheitsprofil schien zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (Laufende Telmisartan Allein und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (die Veteranen der Nephropathie bei Diabetes) haben die Verwendung einer Kombination eines ACE-hemmers mit einem angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-diabetes mellitus durchgeführt wurde, die mit Anzeichen von endorganschäden einhergingen. VA NEPHRON-D war eine Studie an Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben keine signifikanten positiven Auswirkungen auf die renalen und/oder kardiovaskulären Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während ein erhöhtes Risiko für hyperkaliämie, akute nierenverletzungen und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund Ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE - Hemmer und angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher nicht gleichzeitig bei Patienten mit diabetischer Nephropathie angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren-Studie bei Typ-2-Diabetes unter Verwendung von Endpunkten für Herz-Kreislauf - Und Nierenerkrankungen) war eine Studie, die den nutzen der Zugabe von aliskiren zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder beides testen sollte. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos nachteiliger Ergebnisse vorzeitig abgebrochen. CV-Tod und Schlaganfall waren in der aliskiren-Gruppe zahlenmäßig häufiger als in der Placebogruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Interesse (hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebogruppe.

Losartan hemmt die Druckwirkung von angiotensin II (sowie angiotensin I) Infusionen. Eine Dosis von 100 mg hemmt den Druckeffekt in Spitzenzeiten um etwa 85%, wobei die 25-40% ige Hemmung 24 Stunden anhält. Die Entfernung der negativen Rückkopplung von angiotensin II führt zu einer Verdoppelung bis Verdreifachung der plasma-reninaktivität und einem daraus resultierenden Anstieg der angiotensin-II-Plasmakonzentration bei hypertensiven Patienten. Losartan beeinflusst die Reaktion auf bradykinin nicht, während ACE-Hemmer die Reaktion auf bradykinin erhöhen. Aldosteron-Plasmakonzentrationen fallen nach losartan-Verabreichung. Trotz der Wirkung von losartan auf die aldosteronsekretion wurde eine sehr geringe Wirkung auf serumkalium beobachtet.

Die Wirkung von losartan ist im wesentlichen innerhalb einer Woche vorhanden, aber in einigen Studien trat die maximale Wirkung in 3-6 Wochen auf. In Langzeituntersuchungen (ohne placebokontrolle) schien die Wirkung von losartan bis zu einem Jahr erhalten zu bleiben. Es gibt keinen offensichtlichen rebound-Effekt nach abruptem Rückzug von losartan. Es gab im wesentlichen keine änderung der durchschnittlichen Herzfrequenz bei mit losartan behandelten Patienten in kontrollierten Studien.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Ancozan gut resorbiert und durchläuft einen first-pass-Metabolismus, wobei ein aktiver carbonsäuremetabolit und andere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die systemische Bioverfügbarkeit von Ancozan-Tabletten beträgt etwa 33%. Mittlere spitzenkonzentrationen von Ancozan und seinem aktiven Metaboliten werden in 1 Stunde bzw. in 3-4 Stunden erreicht.

Verteilung

Sowohl Ancozan als auch sein aktiver Metabolit sind zu >99% an Plasmaproteine, hauptsächlich albumin, gebunden. Das Verteilungsvolumen von Ancozan beträgt 34 Liter.

Biotransformation

Etwa 14% einer intravenös oder oral verabreichten Dosis von Ancozan werden in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Verabreichung von ₁₄C-markiertem Ancozan-Kalium wird die zirkulierende plasmaradioaktivität hauptsächlich Ancozan und seinem aktiven Metaboliten zugeschrieben. Bei etwa 1% der untersuchten Personen wurde eine minimale Umwandlung von Ancozan in seinen aktiven Metaboliten beobachtet.

Neben dem aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet.

Beseitigung

Die plasmaclearance von Ancozan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. Die renale clearance von Ancozan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 74 ml/min bzw.

Wenn Ancozan oral verabreicht wird, werden etwa 4% der Dosis unverändert im Urin und etwa 6% der Dosis als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Ancozan und seinem aktiven Metaboliten ist linear mit oralen Ancozan-kaliumdosen von bis zu 200 mg.

Nach oraler Verabreichung nehmen die Plasmakonzentrationen von Ancozan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell ab, mit einer Terminalen Halbwertszeit von etwa 2 Stunden bzw. Während der einmaligen täglichen Dosierung mit 100 mg akkumuliert weder Ancozan noch sein aktiver Metabolit signifikant im plasma.

Sowohl gallenausscheidungen als auch harnausscheidungen tragen zur Eliminierung von Ancozan und seinen Metaboliten bei. Nach einer oralen Dosis / intravenösen Verabreichung von ₁₄C markiertem Ancozan beim Menschen werden etwa 35% / 43% der Radioaktivität im Urin und 58%/ 50% im Kot zurückgewonnen.

Merkmale bei Patienten

Bei älteren hypertensiven Patienten unterscheiden sich die Plasmakonzentrationen von Ancozan und seinem aktiven Metaboliten nicht wesentlich von denen bei Jungen hypertensiven Patienten.

Bei weiblichen hypertensiven Patienten waren die Plasmaspiegel von Ancozan bis zu doppelt so hoch wie bei männlichen hypertensiven Patienten, während sich die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten nicht zwischen Männern und Frauen unterschieden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholinduzierter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von Ancozan und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Verabreichung jeweils 5-und 1,7-mal höher als bei Jungen männlichen Freiwilligen.

Die Plasmakonzentrationen von Ancozan werden bei Patienten mit einer Kreatinin-clearance über 10 ml/minute nicht verändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist die AUC für Ancozan bei hämodialysepatienten etwa zweimal höher.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder bei hämodialysepatienten nicht verändert.

Weder Ancozan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten

Die Pharmakokinetik von Ancozan wurde bei 50 hypertensiven pädiatrischen Patienten untersucht >1 Monat bis < 16 Jahre nach einmal täglicher oraler Verabreichung von etwa 0, 54 bis 0, 77 mg/ kg Ancozan (mittlere Dosen).

Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Metabolit in allen Altersgruppen aus Ancozan gebildet wird. Die Ergebnisse zeigten ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter von Ancozan nach oraler Verabreichung bei Säuglingen und Kleinkindern, Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen. Die pharmakokinetischen Parameter für den Metaboliten unterschieden sich stärker zwischen den Altersgruppen. Beim Vergleich von Vorschulkindern mit Jugendlichen wurden diese Unterschiede statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglingen/ Kleinkindern war vergleichsweise hoch.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird losartan gut resorbiert und durchläuft einen first-pass-Metabolismus, wobei ein aktiver carbonsäuremetabolit und andere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die systemische Bioverfügbarkeit von losartan-Tabletten beträgt etwa 33%. Mittlere spitzenkonzentrationen von losartan und seinem aktiven Metaboliten werden in 1 Stunde bzw. in 3-4 Stunden erreicht.

Verteilung

Sowohl losartan als auch sein aktiver Metabolit sind zu >99% an Plasmaproteine, hauptsächlich albumin, gebunden. Das Verteilungsvolumen von losartan beträgt 34 Liter.

Biotransformation

Etwa 14% einer intravenös oder oral verabreichten losartan-Dosis werden in Ihren aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Verabreichung von ₁₄C mit der Bezeichnung Ancozan wird die zirkulierende plasmaradioaktivität hauptsächlich losartan und seinem aktiven Metaboliten zugeschrieben. Bei etwa 1% der untersuchten Personen wurde eine minimale Umwandlung von losartan in seinen aktiven Metaboliten beobachtet.

Neben dem aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet.

Beseitigung

Die plasmaclearance von losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. Die renale clearance von losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 74 ml/min bzw.

Wenn losartan oral verabreicht wird, werden etwa 4% der Dosis unverändert im Urin und etwa 6% der Dosis als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von losartan und seinem aktiven Metaboliten ist linear mit oralen Ancozan-Dosen von bis zu 200 mg.

Nach oraler Verabreichung nehmen die Plasmakonzentrationen von losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell ab, mit einer Terminalen Halbwertszeit von etwa 2 Stunden bzw. Während der einmaligen täglichen Dosierung mit 100 mg akkumuliert weder losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im plasma.

Sowohl gallenausscheidungen als auch harnausscheidungen tragen zur Eliminierung von losartan und seinen Metaboliten bei. Nach einer oralen Dosis/intravenösen Verabreichung von ₁₄C markiertem losartan beim Menschen werden etwa 35% / 43% der Radioaktivität im Urin und 58%/ 50% im Kot zurückgewonnen.

Merkmale bei Patienten

Bei älteren hypertensiven Patienten unterscheiden sich die Plasmakonzentrationen von losartan und seinem aktiven Metaboliten nicht wesentlich von denen bei Jungen hypertensiven Patienten.

Bei weiblichen hypertensiven Patienten waren die Plasmaspiegel von losartan bis zu doppelt so hoch wie bei männlichen hypertensiven Patienten, während sich die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten nicht zwischen Männern und Frauen unterschieden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholinduzierter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von losartan und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Verabreichung jeweils 5-und 1,7-mal höher als bei Jungen männlichen Freiwilligen.

Die Plasmakonzentrationen von losartan werden bei Patienten mit einer Kreatinin-clearance über 10 ml/minute nicht verändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist die auc für losartan bei hämodialysepatienten etwa zweimal höher.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder bei hämodialysepatienten nicht verändert.

Weder losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten

Die Pharmakokinetik von losartan wurde bei 50 hypertensiven pädiatrischen Patienten untersucht >1 Monat bis < 16 Jahre nach einmaliger oraler Verabreichung von etwa 0, 54 bis 0, 77 mg/ kg losartan (mittlere Dosen).

Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Metabolit in allen Altersgruppen aus losartan gebildet wird. Die Ergebnisse zeigten ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter von losartan nach oraler Verabreichung bei Säuglingen und Kleinkindern, Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen. Die pharmakokinetischen Parameter für den Metaboliten unterschieden sich stärker zwischen den Altersgruppen. Beim Vergleich von Vorschulkindern mit Jugendlichen wurden diese Unterschiede statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglingen/ Kleinkindern war vergleichsweise hoch.

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Nach oraler Verabreichung wird losartan gut resorbiert und unterliegt einem erheblichen first-pass-Stoffwechsel. Die systemische Bioverfügbarkeit von losartan beträgt ca.%. Mittlere spitzenkonzentrationen von losartan und seinem aktiven Metaboliten werden in 1 Stunde bzw. in 3-4 Stunden erreicht. Während die maximalen Plasmakonzentrationen von losartan und seinem aktiven Metaboliten ungefähr gleich sind, ist die AUC (Fläche unter der Kurve) des Metaboliten etwa viermal so groß wie die von losartan. Eine Mahlzeit verlangsamt die absorption von losartan und verringert seine C_max, hat aber nur geringe Auswirkungen auf die losartan AUC oder auf die AUC des Metaboliten (~10% Abnahme). Die Pharmakokinetik von losartan und seinem aktiven Metaboliten ist linear mit oralen losartan-Dosen bis zu 200 mg und ändert sich im Laufe der Zeit nicht.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von losartan und dem aktiven Metaboliten beträgt etwa 34 Liter bzw. Sowohl losartan als auch sein aktiver Metabolit sind stark an Plasmaproteine, hauptsächlich albumin, mit plasmafreien Fraktionen von 1,3% bzw. Die Plasmaproteinbindung ist über den mit empfohlenen Dosen erreichten Konzentrationsbereich konstant. Studien an Ratten zeigen, dass losartan die Blut-Hirn-Schranke, wenn überhaupt, schlecht durchquert.

Stoffwechsel

Losartan ist ein oral wirksames Mittel, das einen wesentlichen first-pass-Metabolismus durch Cytochrom P450-Enzyme durchläuft. Es wird teilweise in einen aktiven carbonsäuremetaboliten umgewandelt, der für den größten Teil des angiotensin-II-rezeptorantagonismus verantwortlich ist, der der losartan-Behandlung folgt. Etwa 14% einer oral verabreichten losartan-Dosis werden in den aktiven Metaboliten umgewandelt. Neben dem aktiven carbonsäuremetaboliten werden mehrere inaktive Metaboliten gebildet. in vitro Studien zeigen, dass Cytochrom P450 2C9 und 3A4 an der biotransformation von losartan zu seinen Metaboliten beteiligt sind.

Beseitigung

Die gesamtplasmaclearance von losartan und dem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 mL/min bzw. 50 mL/min bei einer renalen clearance von etwa 75 mL/min bzw.. Die Terminale Halbwertszeit von losartan beträgt etwa 2 Stunden und des Metaboliten beträgt etwa 6-9 Stunden. Nach oraler Verabreichung von losartan in Einzeldosen werden etwa 4% der Dosis unverändert im Urin und etwa 6% als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Die gallenausscheidung trägt zur Eliminierung von losartan und seinen Metaboliten bei. Nach oralem₁₄ C-markiertem losartan werden etwa 35% der Radioaktivität im Urin und etwa 60% im Kot zurückgewonnen. Nach einer intravenösen Dosis von ₁₄C-markiertem losartan werden etwa 45% der Radioaktivität im Urin und 50% im Kot zurückgewonnen. Weder losartan noch sein Metabolit Reichert sich bei wiederholter einmal täglicher Dosierung im plasma an.