Alkeran

ALKERAN (melphalan) wird als weiße, filmbeschichtete, Runde, Bikonvexe Tabletten geliefert, die 2 mg melphalan in bernsteinfarbenen Glasflaschen mit Kinderfesten Verschlüssen. Einseitig ist graviert mit "GX-EH3" und die andere Seite ist mit einem graviert "A."

Flasche 50 (NDC 59572-302-50).

im Kühlschrank Aufbewahren, 2° bis 8° C (36° bis 46° F). Vor Licht schützen.

REFERENZEN

1. ONS Ausschuss für Klinische Praxis. Richtlinien und Empfehlungen zur krebschemotherapie für die Praxis. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society;1999:32-41.

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GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC 27709. Verteilte durch Celgene Corporation, Summit, NJ 07901. Juni 2007. Datum der FDA-Zulassung: 6/9/2005

ALKERAN (melphalan) Tabletten sind zur palliativen Behandlung von multiplen myelomen und zur palliation von nicht resektierbarem epithelkarzinom des Eierstocks indiziert.

multiples Myelom: Die übliche orale Dosis beträgt 6 mg (3 Tabletten) täglich. Der die gesamte Tagesdosis kann gleichzeitig verabreicht werden. Die Dosis wird nach Bedarf angepasst, auf der Grundlage des Blutbildes in etwa wöchentlichen Abständen durchgeführt. Nach 2 bis 3 Wochen der Behandlung sollte das Medikament für bis zu 4 Wochen abgesetzt werden, während welcher Zeit sollte das Blutbild sorgfältig befolgt werden. Wenn das weiße Blutzellen - und thrombozytenzahlen steigen, eine Erhaltungsdosis von 2 mg täglich kann eingeleitet werden. Wegen der Patienten-zu-Patienten-variation in melphalan Plasmaspiegel nach oraler Verabreichung des Arzneimittels, mehrere Ermittler haben empfohlen, dass die Dosierung von ALKERAN (melphalan) vorsichtig eskaliert, bis einige myelosuppression wird beobachtet, um sicherzustellen, dass potenziell therapeutische Niveaus des Rauschgifts sind erreicht worden.

Andere dosierungsschemata wurden von verschiedenen Forschern verwendet. Osserman und Takatsuki haben einen anfänglichen Kurs von 10 mg/Tag für 7 bis 10 Tage verwendet. Sie berichten diese maximale Unterdrückung der Leukozyten-und thrombozytenzahlen erfolgt innerhalb 3 bis 5 Wochen und Erholung innerhalb von 4 bis 8 Wochen. Kontinuierliche Erhaltungstherapie mit 2 mg / Tag wird eingeleitet, wenn die Anzahl der weißen Blutkörperchen größer ist als 4000 Zellen / mcL und die Thrombozytenzahl ist größer als 100.000 Zellen / mcL. Dosierung wird je nach hämatologischem ansprechen auf 1 bis 3 mg/Tag eingestellt. Es ist wünschenswert zu versuchen, einen signifikanten Grad an knochenmarkdepression aufrechtzuerhalten um die Leukozytenzahl im Bereich von 3.000 bis 3.500 Zellen / mcL zu halten.

Hoogstraten et al haben die Behandlung mit 0,15 mg/kg/Tag für 7 Tage begonnen. Dieser es folgt eine Ruhezeit von mindestens 14 Tagen, die jedoch bis zu 5 betragen kann zu 6 Wochen. Erhaltungstherapie wird begonnen, wenn die weißen Blutkörperchen und Blutplättchen die Zahl steigt. Die Erhaltungsdosis beträgt 0,05 mg / kg / Tag oder weniger und wird angepasst nach dem Blutbild.

Verfügbare Beweise deuten darauf hin, dass etwa ein Drittel bis die Hälfte der Patienten mit multiplen Myelom zeigen eine günstige Reaktion auf die orale Verabreichung der Droge.

Eine Studie von Alexanian et al hat gezeigt, dass die Verwendung von ALKERAN (melphalan) in Kombination mit Prednison verbessert signifikant den Prozentsatz der Patienten mit mehreren Myelom, die Linderung erreichen. Ein Regime war die Verabreichung von Kursen von ALKERAN (melphalan) bei 0,25 mg / kg / Tag für 4 aufeinanderfolgende Tage (oder 0,20 mg / kg / Tag für 5 aufeinanderfolgende Tage) für eine Gesamtdosis von 1 mg / kg / Kurs. Diese 4-bis 5-tägigen Kurse sind dann wiederholt alle 4 bis 6 Wochen, wenn die granulozytenzahl und die Thrombozytenzahl sind zu normalen Niveaus zurückgekehrt.

Es ist zu betonen, dass die Reaktion über viele Monate sehr allmählich sein kann; es ist wichtig, dass wiederholte Kurse oder kontinuierliche Therapie seit der Verbesserung gegeben werden kann über viele Monate langsam fortgesetzt werden, und der maximale nutzen kann verpasst werden wenn die Behandlung zu früh abgebrochen wird.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung derzeit verfügbare pharmakokinetische Daten rechtfertigen keine absolute Empfehlung zur Dosisreduktion auf diese Patienten, aber es kann ratsam sein, zunächst eine reduzierte Dosis zu verwenden.

Epithelialer Eierstockkrebs: ein Häufig verwendetes Behandlungsschema Ovarialkarzinom wurde ALKERAN (melphalan) in einer Dosis von 0,2 mg/kg täglich zu verabreichen für 5 Tage als Einzelkurs. Die Kurse werden je nach Bedarf alle 4 bis 5 Wochen wiederholt bei hämatologischer Toleranz.

Vorsichtsmaßnahmen für die Verabreichung: Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten sollte in Betracht gezogen werden. Mehrere Richtlinien zu diesem Thema veröffentlicht wurden._1-8 Es gibt keine Allgemeine Vereinbarung, dass alle die in den Leitlinien empfohlenen Verfahren sind erforderlich oder angemessen.

ALKERAN darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen eine Krankheit Widerstand gegen dieses Mittel. Patienten, die überempfindlichkeit gegen melphalan sollte das Medikament nicht erhalten.

WARNHINWEISE

ALKERAN sollte in sorgfältig angepasster Dosierung von oder unter die Aufsicht von erfahrenen ärzten, die mit den Handlungen des Medikaments vertraut sind und die möglichen Komplikationen seiner Verwendung.

Wie bei anderen Stickstoff-Senf-Medikamenten führt eine übermäßige Dosierung zu. Unterdrückung des Knochenmarks. Knochenmarksuppression ist die bedeutendste Toxizität assoziiert mit ALKERAN bei den meisten Patienten. Daher sollten die folgenden tests zu Beginn der Therapie und vor jedem nachfolgenden Verlauf der ALKERAN: Thrombozytenzahl, Hämoglobin, Anzahl der weißen Blutkörperchen und differential. Thrombozytopenie und / oder Leukopenie sind Indikationen, um eine weitere Therapie zurückzuhalten bis sich das Blutbild ausreichend erholt hat. Häufige Blutwerte sind wesentlich zur Bestimmung der optimalen Dosierung und zur Vermeidung von Toxizität (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: Labortests). Dosisanpassung auf der Grundlage des Blutbildes an der nadir und Tag der Behandlung sollten berücksichtigt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, sind selten aufgetreten (siehe Nebenwirkungen). Diese Reaktionen sind nach mehreren Kursen aufgetreten der Behandlung und sind bei Patienten, die eine überempfindlichkeit erfahren haben, wieder aufgetreten Reaktion auf IV ALKERAN. Wenn eine überempfindlichkeitsreaktion Auftritt, oral oder IV ALKERAN sollte nicht nachregistriert werden.

Karzinogenese

Sekundäre Malignome, einschließlich akuter nichtlymphozytischer Leukämie, myeloproliferative Syndrom und Karzinom wurden bei Patienten mit Krebs berichtet, die mit alkylierungsmittel (einschließlich melphalan). Einige Patienten erhielten auch andere Chemotherapeutika Agenten oder Strahlentherapie. Genaue Quantifizierung des Risikos einer akuten Leukämie, myeloproliferatives Syndrom oder Karzinom ist nicht möglich. Veröffentlichte Berichte von Leukämie bei Patienten, die melphalan (und andere alkylierungsmittel) erhalten haben) schlagen Sie vor, dass das Risiko der leukemogenese mit der chronizität der Behandlung zunimmt und mit kumulativer Dosis. In einer Studie das 10-jährige kumulative Risiko der Entwicklung akute Leukämie oder myeloproliferatives Syndrom nach melphalan-Therapie war 19.5% für kumulative Dosen von 730 mg bis 9.652 mg. In derselben Studie als sowie in einer zusätzlichen Studie, das 10-jährige kumulative Risiko der Entwicklung von akuten Leukämie oder myeloproliferatives Syndrom nach melphalan-Therapie war weniger als 2% für kumulative Dosen unter 600 mg. Dies bedeutet nicht, dass es eine kumulative Dosis, unter der kein Risiko für die Induktion einer sekundären Malignität besteht. Die potenziellen Vorteile der melphalan-Therapie müssen von einer Person abgewogen werden basis gegen das mögliche Risiko der Induktion einer zweiten Malignität.

Adäquate und gut kontrollierte karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt bei Tieren. Allerdings I. P. Verabreichung von melphalan bei Ratten (5,4 bis 10,8 mg / m & sup2;) und bei Mäusen (2,25 bis 4,5 mg/m²) 3 mal pro Woche für 6 Monate, gefolgt durch 12 Monate nach der dosisbeobachtung produziert peritonealen Sarkom und Lungentumoren, jeweils.

Mutagenese

Es wurde gezeigt, dass ALKERAN beim Menschen chromatid-oder chromosomenschäden verursacht. Intramuskulär Verabreichung von ALKERAN bei 6 und 60 mg / m & sup2; erzeugte strukturelle Aberrationen chromatid und Chromosomen in Knochenmarkzellen von Wistar-Ratten.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

ALKERAN verursacht Unterdrückung der Eierstockfunktion bei prämenopausalen Frauen, was zu bei Amenorrhoe bei einer signifikanten Anzahl von Patienten. Reversibel und irreversibel hodenunterdrückung wurde ebenfalls berichtet.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie D. ALKERAN kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren verabreicht wird Frau. Melphalan war embryolethal und teratogen bei Ratten nach oraler Verabreichung (6 18 mg/m²/Tag für 10 Tage) und intraperitoneale (18 mg/m²) administration. Fehlbildungen infolge von melphalan beinhalteten Veränderungen des Gehirns (Unterentwicklung, deformation, meningozele und enzephalozele) und Auge (anophthalmie und mikrophthalmus), Reduktion von Unterkiefer und Schwanz sowie hepatozele (exomphalie).

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dies Medikament wird während der Schwangerschaft verwendet, oder wenn der patient während der Einnahme Schwanger wird dieses Medikament sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, nicht Schwanger zu werden.

VORSICHTSMAßNAHMEN

allgemein

In allen Fällen, in denen die Verwendung von ALKERAN für die Chemotherapie in Betracht gezogen wird, ist die Arzt muss die Notwendigkeit und Nützlichkeit des Medikaments gegen das Risiko zu bewerten von unerwünschten Ereignissen. ALKERAN sollte bei Patienten mit äußerster Vorsicht angewendet werden die knochenmarkreserve kann durch Vorherige Bestrahlung oder Chemotherapie beeinträchtigt worden sein, oder deren markfunktion sich von einer früheren zytotoxischen Therapie erholt. Wenn die die Leukozytenzahl fällt unter 3.000 Zellen / mcL oder die Thrombozytenzahl unter 100.000 Zellen / mcL, ALKERAN sollte abgesetzt werden, bis die peripheren Blutzellen zählen haben sich erholt.

Eine Empfehlung, ob die Dosisreduktion routinemäßig erfolgen sollte oder nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann nicht gemacht werden, weil:

1. es gibt eine beträchtliche inhärente Patienten-zu-Patienten-Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit von melphalan bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
2. nur eine geringe Menge der verabreichten Dosis erscheint als Arzneimittel in der Urin von Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Patienten mit azotämie sollten jedoch genau beobachtet werden, um dosisreduzierungen, falls erforderlich, zum frühestmöglichen Zeitpunkt.

Die Verabreichung von lebendimpfstoffen an immungeschwächte Patienten sollte vermieden werden.

Labortests

Periodische vollständige Blutwerte mit Differentialen sollten durchgeführt werden während der Verlauf der Behandlung mit ALKERAN. Mindestens eine Bestimmung sollte erhalten werden vor jedem Behandlungsverlauf. Patienten sollten auf Folgen genau beobachtet werden der knochenmarksuppression, die schwere Infektionen, Blutungen und symptomatische umfassen Anämie (siehe WARNUNGEN).

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Siehe Abschnitt WARNUNGEN.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaftskategorie D: Siehe Abschnitt WARNHINWEISE.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. ALKERAN sollte nicht an stillende Mütter gegeben werden.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ALKERAN bei pädiatrischen Patienten wurde nicht etablierten.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit ALKERAN-Tabletten umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden Alter 65 und älter, um festzustellen, ob Sie anders reagieren als jüngere Untertanen. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede festgestellt in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten. Im Allgemeinen dosisauswahl für einen älteren Patienten sollte vorsichtig sein, normalerweise beginnend am unteren Ende von der dosierungsbereich, der die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren -, oder Herzfunktion und von Begleiterkrankungen oder einer anderen medikamentösen Therapie.

Nebenwirkungen

Hämatologisch

Die häufigste Nebenwirkung ist die knochenmarksuppression, die zu Leukopenie führt, Thrombozytopenie und Anämie. Obwohl knochenmarksuppression Häufig Auftritt, es ist normalerweise reversibel, wenn melphalan früh genug zurückgezogen wird. Jedoch irreversibel knochenmarkversagen wurde berichtet.

Verdauungstrakt

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Mundgeschwüre treten auf. Lebererkrankungen. von abnormalen leberfunktionstests bis hin zu klinischen Manifestationen wie hepatitis und Gelbsucht wurde berichtet.

Verschiedenes

Andere berichtete Nebenwirkungen sind: Lungenfibrose (einschließlich tödlich Ergebnisse) und interstitielle pneumonitis, hautüberempfindlichkeit, makulopapulös Hautausschläge, Vaskulitis, Alopezie und hämolytische Anämie. Allergische Reaktionen, einschließlich Urtikaria, ödeme, Hautausschläge und seltene Anaphylaxie sind nach mehreren aufgetreten Kurse der Behandlung. Herzstillstand wurde auch selten in Verbindung berichtet mit solchen berichten.

Wechselwirkungen mit ARZNEIMITTELN

Es sind keine Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Arzneimitteln mit oralem ALKERAN bekannt.

Schwangerschaft Kategorie D. ALKERAN kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren verabreicht wird Frau. Melphalan war embryolethal und teratogen bei Ratten nach oraler Verabreichung (6 18 mg/m²/Tag für 10 Tage) und intraperitoneale (18 mg/m²) administration. Fehlbildungen infolge von melphalan beinhalteten Veränderungen des Gehirns (Unterentwicklung, deformation, meningozele und enzephalozele) und Auge (anophthalmie und mikrophthalmus), Reduktion von Unterkiefer und Schwanz sowie hepatozele (exomphalie).

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dies Medikament wird während der Schwangerschaft verwendet, oder wenn der patient während der Einnahme Schwanger wird dieses Medikament sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, nicht Schwanger zu werden.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Hämatologisch

Die häufigste Nebenwirkung ist die knochenmarksuppression, die zu Leukopenie führt, Thrombozytopenie und Anämie. Obwohl knochenmarksuppression Häufig Auftritt, es ist normalerweise reversibel, wenn melphalan früh genug zurückgezogen wird. Jedoch irreversibel knochenmarkversagen wurde berichtet.

Verdauungstrakt

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Mundgeschwüre treten auf. Lebererkrankungen. von abnormalen leberfunktionstests bis hin zu klinischen Manifestationen wie hepatitis und Gelbsucht wurde berichtet.

Verschiedenes

Andere berichtete Nebenwirkungen sind: Lungenfibrose (einschließlich tödlich Ergebnisse) und interstitielle pneumonitis, hautüberempfindlichkeit, makulopapulös Hautausschläge, Vaskulitis, Alopezie und hämolytische Anämie. Allergische Reaktionen, einschließlich Urtikaria, ödeme, Hautausschläge und seltene Anaphylaxie sind nach mehreren aufgetreten Kurse der Behandlung. Herzstillstand wurde auch selten in Verbindung berichtet mit solchen berichten.

Überdosierungen, einschließlich Dosen bis zu 50 mg / Tag für 16 Tage, wurden berichtet. Unmittelbare Auswirkungen sind wahrscheinlich Erbrechen, Ulzeration des Mundes, Durchfall, und Blutung des Gastrointestinaltraktes. Die wichtigste toxische Wirkung ist Unterdrückung des Knochenmarks. Hämatologische Parameter sollten genau befolgt werden für 3 bis 6 Wochen. Eine unkontrollierte Studie legt nahe, dass die Verabreichung von autologen Knochenmark-oder hämatopoetische Wachstumsfaktoren (ich.e., sargramostim, filgrastim) kann die Periode der Panzytopenie verkürzen. Allgemeine unterstützende Maßnahmen, zusammen mit geeigneten Bluttransfusionen und Antibiotika, sollte eingeleitet werden als vom Arzt als notwendig erachtet. Dieses Medikament wird nicht aus plasma zu jedem entfernt signifikanter Grad durch Hämodialyse.