Ai Lang

- Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Spinale Kompression, Bestrahlung oder Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hyperkalzämie) bei Erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen.

- Behandlung Erwachsener Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH).

- Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Spinale Kompression, Bestrahlung oder Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hyperkalzämie) bei Erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen.

- Behandlung Erwachsener Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH).

Ai Lang darf Patienten nur von Angehörigen der Gesundheitsberufe verschrieben und verabreicht werden, die Erfahrung mit der Verabreichung von intravenösen Bisphosphonaten haben. Patienten, die mit Ai Lang behandelt Werden, sollten die Packungsbeilage und die patientenerinnerungskarte erhalten.

Posologie

Prävention von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen

Erwachsene und ältere Menschen

Die empfohlene Dosis zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen beträgt 4 mg Zoledronsäure alle 3 bis 4 Wochen.

Den Patienten sollte auch ein orales kalziumpräparat von 500 mg und 400 IE vitamin D täglich verabreicht werden.

Die Entscheidung, Patienten mit Knochenmetastasen zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen zu behandeln, sollte berücksichtigen, dass der Beginn der behandlungswirkung 2-3 Monate beträgt.

Behandlung von TIH

Erwachsene und ältere Menschen

Die empfohlene Dosis bei Hyperkalzämie (albumin-korrigiertes serumcalcium > 12,0 mg/dl oder 3,0 mmol/l) ist eine Einzeldosis von 4 mg Zoledronsäure.

Nierenfunktionsstörung

TIH:

Die Behandlung mit Ai Lang bei TIH-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte erst nach Bewertung der Risiken und Vorteile der Behandlung in Betracht gezogen werden. In den klinischen Studien Patienten mit serumkreatinin > 400 µmol/l oder > 4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei TIH-Patienten mit serumkreatinin ist keine Dosisanpassung erforderlich < 400 µmol/l oder < 4,5 mg/dl.

Prävention von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen:

Bei Beginn der Behandlung mit Ai Lang bei Patienten mit multiplen myelomen oder metastasierten knochenläsionen aus festen Tumoren sollte die serumkreatinin-und Kreatinin-clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aus serumkreatinin unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel berechnet. Ai Lang wird nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor Beginn der Therapie empfohlen, die für diese population als CLcr definiert ist < 30 ml/min. In klinischen Studien mit Ai Lang, Patienten mit serumkreatinin > 265 µmol/l oder > 3,0 mg/dl ausgeschlossen.

Für Patienten mit normaler Nierenfunktion (definiert als CRCL > 60 ml/min), Zoledronsäure 4 mg / 100 ml Infusionslösung kann ohne weitere Zubereitung direkt verabreicht werden.).

* die Dosen wurden unter der Annahme der Ziel-AUC von 0,66 (mg-hr/l) (CLcr = 75 ml/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung die gleiche AUC wie bei Patienten mit einer Kreatinin-clearance von 75 ml/min erreichen.

Nach Beginn der Therapie sollte serumkreatinin vor jeder Dosis von Ai Lang gemessen und die Behandlung zurückgehalten werden, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert hat. In den klinischen Studien wurde die Verschlechterung der Nieren wie folgt definiert:

- Für Patienten mit normalem baseline-serumkreatinin (< 1,4 mg/dl oder < 124 µmol/ l), eine Zunahme von 0,5 mg / dl oder 44 µmol/l;

- Für Patienten mit abnormalem baseline-Kreatinin (> 1,4 mg/dl oder > 124 µmol/ l), eine Zunahme von 1,0 mg / dl oder 88 µmol / L.

In den klinischen Studien wurde die Ai Lang-Behandlung nur dann wieder aufgenommen, wenn der Kreatinin-Spiegel innerhalb von 10% des ausgangswerts zurückging. Die Behandlung mit Ai Lang sollte mit der gleichen Dosis wie vor der Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden.

Pädiatrische population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsäure bei Kindern im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt und 5.1 beschrieben, es kann jedoch keine Empfehlung zu einer posologie abgegeben werden.

Art der Anwendung

Intravenöse Verwendung.

Ai Lang 4 mg / 100 ml Infusionslösung sollte als einzelne intravenöse infusion in nicht weniger als 15 Minuten verabreicht werden.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, definiert als CRCL > 60 ml/min, Zoledronsäure 4 mg/100 ml Infusionslösung nicht weiter verdünnt werden.

Um reduzierte Dosen für Patienten mit clcr-Ausgangswert ≤ 60 ml / min vorzubereiten, siehe Tabelle 1 unten. Entfernen Sie das angegebene Volumen der Ai Lang-Lösung aus der Flasche und ersetzen Sie es durch ein Gleiches Volumen steriler Natriumchlorid-9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung oder 5% ige glucoselösung zur Injektion.

Tabelle 1: Herstellung reduzierter Dosen von Ai Lang 4 mg/100 ml Infusionslösung

Ai Lang 4 mg / 100 ml Infusionslösung darf nicht mit anderen Infusionslösungen gemischt werden und sollte als einzelne intravenöse Lösung in einer separaten infusionsleitung verabreicht werden.

Die Patienten müssen vor und nach der Verabreichung von Ai Lang gut hydratisiert gehalten werden.

Ai Lang darf Patienten nur von Angehörigen der Gesundheitsberufe verschrieben und verabreicht werden, die Erfahrung mit der Verabreichung von intravenösen Bisphosphonaten haben. Patienten, die mit Ai Lang behandelt Werden, sollten die Packungsbeilage und die patientenerinnerungskarte erhalten.

Posologie

Prävention von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen

Erwachsene und ältere Menschen

Die empfohlene Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen 4 mg Ai Lang alle 3 bis 4 Wochen.

Den Patienten sollte auch ein orales kalziumpräparat von 500 mg und 400 IE vitamin D täglich verabreicht werden.

Die Entscheidung, Patienten mit Knochenmetastasen zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen zu behandeln, sollte berücksichtigen, dass der Beginn der behandlungswirkung 2-3 Monate beträgt.

Behandlung von TIH

Erwachsene und ältere Menschen

Die empfohlene Dosis bei Hyperkalzämie (albumin-korrigiertes serumcalcium > 12,0 mg/dl oder 3,0 mmol/l) ist eine Einzeldosis von 4 mg Ai Lang.

Nierenfunktionsstörung

TIH:

Die Behandlung mit Ai Lang bei TIH-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte erst nach Bewertung der Risiken und Vorteile der Behandlung in Betracht gezogen werden. In den klinischen Studien Patienten mit serumkreatinin > 400 μmol/l oder > 4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei TIH-Patienten mit serumkreatinin ist keine Dosisanpassung erforderlich < 400 μmol/l oder < 4,5 mg/dl.

Prävention von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen:

Bei Beginn der Behandlung mit Ai Lang bei Patienten mit multiplen myelomen oder metastasierten knochenläsionen aus festen Tumoren sollte die serumkreatinin-und Kreatinin-clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aus serumkreatinin unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel berechnet. Ai Lang wird nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor Beginn der Therapie empfohlen, die für diese population als CLcr definiert ist < 30 ml/min. In klinischen Studien mit Ai Lang, Patienten mit serumkreatinin > 265 μmol/l oder > 3,0 mg/dl ausgeschlossen.

*Die Dosierungen wurden berechnet unter Annahme einer Ziel-AUC von 0,66 (mg-h/l) (CRCL=75 ml/min). Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung die gleiche AUC wie bei Patienten mit einer Kreatinin-clearance von 75 ml/min erreichen.

Nach Beginn der Therapie sollte serumkreatinin vor jeder Dosis von Ai Lang gemessen und die Behandlung zurückgehalten werden, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert hat. In den klinischen Studien wurde die Verschlechterung der Nieren wie folgt definiert:

â-ª Für Patienten mit normalem baseline serum Creatinin (< 1,4 mg/dl oder < 124 μmol/ l), eine Zunahme von 0,5 mg / dl oder 44 μmol/l;

â-ª Für Patienten mit einer abnormalen baseline Kreatinin (> 1,4 mg/dl oder > 124 μmol/ l), ein Anstieg von 1,0 mg / dl oder 88 μmol/L.

In den klinischen Studien wurde die Ai Lang-Behandlung nur dann wieder aufgenommen, wenn der Kreatinin-Spiegel innerhalb von 10% des ausgangswerts zurückging. Die Behandlung mit Ai Lang sollte mit der gleichen Dosis wie vor der Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden.

Pädiatrische population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ai Lang bei Kindern im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren wurde nicht nachgewiesen.1 es kann jedoch keine Empfehlung zu einer posologie abgegeben werden.

Art der Anwendung

Intravenöse Verwendung.

Ai Lang 4 mg / 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, weiter verdünnt in 100 ml, sollte als einzelne intravenöse infusion in nicht weniger als 15 Minuten verabreicht werden.

Anleitung zur Herstellung reduzierter AI Lang Dosen

Ziehen Sie eine geeignete Menge des benötigten Konzentrats wie folgt ab:

- 4,4 ml für 3,5 mg Dosis

- 4,1 ml für 3,3 mg Dosis

- 3,8 ml für 3,0 mg Dosis

Ai Lang-Konzentrat darf nicht mit calcium oder anderen zweiwertigen kationenhaltigen Infusionslösungen wie Laktat-Ringer-Lösung gemischt werden und sollte als einzelne intravenöse Lösung in einer separaten infusionsleitung verabreicht werden.

Die Patienten müssen vor und nach der Verabreichung von Ai Lang gut hydratisiert gehalten werden.

allgemein

Die Patienten müssen vor der Verabreichung von Ai Lang beurteilt werden, um sicherzustellen, dass Sie ausreichend hydratisiert sind.

Überhydratation sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.

Standardmäßige Hyperkalzämie-bedingte stoffwechselparameter wie der Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und magnesium sollten nach Beginn der Ai Lang-Therapie sorgfältig überwacht werden. Wenn Hypokalzämie, hypophosphatämie oder hypomagnesiämie auftreten, kann eine Kurzfristige Ergänzende Therapie erforderlich sein. Unbehandelte Hyperkalzämie-Patienten haben im Allgemeinen eine gewisse Nierenfunktionsstörung, daher sollte eine sorgfältige nierenfunktionsüberwachung in Betracht gezogen werden.

Ai Lang enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta (Zoledronsäure). Patienten, die mit Ai Lang behandelt Werden, sollten nicht gleichzeitig mit Aclasta oder einem anderen Bisphosphonat behandelt werden, da die kombinierten Wirkungen dieser Mittel unbekannt sind.

Niereninsuffizienz

Patienten mit TIH und Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion sollten angemessen bewertet werden, wobei zu berücksichtigen ist, ob der potenzielle nutzen einer Behandlung mit Ai Lang das mögliche Risiko überwiegt.

Die Entscheidung, Patienten mit Knochenmetastasen zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen zu behandeln, sollte berücksichtigen, dass der Beginn der behandlungswirkung 2-3 Monate beträgt.

Ai Lang wurde mit berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. Faktoren, die das Potenzial für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind dehydration, vorbestehende Nierenfunktionsstörung, mehrere Zyklen von Ai Lang und anderen Bisphosphonaten sowie die Verwendung anderer nephrotoxischer Arzneimittel. Während das Risiko mit einer Dosis von 4 mg Zoledronsäure, die über 15 Minuten verabreicht wird, verringert wird, kann es immer noch zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen. Bei Patienten nach der Anfangsdosis oder einer Einzeldosis von 4 mg Zoledronsäure wurde über eine Verschlechterung der Nieren, ein Fortschreiten des Nierenversagens und eine Dialyse berichtet. Erhöhungen des serumkreatinins treten auch bei einigen Patienten mit chronischer Verabreichung von Ai Lang in empfohlenen Dosen zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen auf, wenn auch seltener.

Patienten sollten Ihre serumkreatininspiegel vor jeder Dosis von Ai Lang beurteilen lassen. Zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit Knochenmetastasen mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung werden niedrigere Dosen von Zoledronsäure empfohlen. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen einer Nierenschädigung aufweisen, sollte Ai Lang zurückgehalten werden. Die Ai-Therapie sollte nur wieder aufgenommen werden, wenn das serumkreatinin innerhalb von 10% des ausgangswerts zurückkehrt. Die Behandlung mit Ai Lang sollte mit der gleichen Dosis wie vor der Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden.

Angesichts der möglichen Auswirkungen von Zoledronsäure auf die Nierenfunktion, des Fehlens klinischer Sicherheitsdaten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (in klinischen Studien definiert als serumkreatinin > 400 µmol/l oder > 4, 5 mg/dl für Patienten mit TIH und > 265 µmol/l oder > 3, 0 mg/dl für Patienten mit Krebs bzw. Knochenmetastasen) zu Studienbeginn und nur eingeschränkter pharmakokinetischer Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn (Kreatinin-clearance < 30 ml / min) wird die Anwendung von Ai Lang bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.

Leberinsuffizienz

Da bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nur begrenzte klinische Daten vorliegen, können für diese Patientenpopulation keine spezifischen Empfehlungen gegeben werden.

Osteonekrose

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrose des Kiefers (ONJ) wurde in klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen bei Patienten, die Ai Lang erhielten, selten berichtet.

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen behandlungsverlaufs sollte bei Patienten mit nicht verheilten offenen weichteilläsionen im Mund verzögert werden, außer in medizinischen Notfallsituationen. Eine zahnärztliche Untersuchung mit entsprechender präventiver Zahnheilkunde und einer individuellen nutzen-Risiko-Bewertung wird vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.

Die folgenden Risikofaktoren sollten bei der Bewertung des ONJ-Risikos einer Person berücksichtigt werden:

- Potenz des bisphosphonats (höheres Risiko für hochwirksame verbindungen), verabreichungsweg (höheres Risiko für die parenterale Verabreichung) und kumulative Dosis von Bisphosphonat.

- Krebs, komorbide Zustände (z.B. Anämie, koagulopathien, Infektion), Rauchen.

- Begleitende Therapien: Chemotherapie , angiogenesehemmer, Strahlentherapie an Hals und Kopf, Kortikosteroide.

- Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, schlechte Mundhygiene, Parodontitis, invasive Zahnbehandlungen (Z. B. Zahnextraktionen) und schlecht sitzender Zahnersatz.

Alle Patienten sollten ermutigt werden, eine gute Mundhygiene aufrechtzuerhalten, sich routinemäßigen zahnärztlichen Untersuchungen zu Unterziehen und sofort orale Symptome wie zahnbeweglichkeit, Schmerzen oder Schwellungen oder nichtheilung von Wunden oder Ausfluss während der Behandlung mit Ai Lang zu melden.

Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger überlegung durchgeführt und in unmittelbarer Nähe zur Verabreichung von Zoledronsäure vermieden werden. Bei Patienten, die während der bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann eine zahnoperation den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die zahnärztliche Eingriffe benötigen, liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, ob ein absetzen der bisphosphonatbehandlung das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers verringert.

Der managementplan für Patienten, die ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Oralchirurgen mit ONJ-Erfahrung erstellt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der zoledronsäurebehandlung sollte in Betracht gezogen werden, bis der Zustand behoben und die Risikofaktoren soweit möglich gemildert sind.

Osteonekrose anderer anatomischer stellen

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs wurde mit Bisphosphonaten berichtet, hauptsächlich in Verbindung mit einer Langzeittherapie. Mögliche Risikofaktoren für Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sind steroidkonsum und Chemotherapie und / oder lokale Risikofaktoren wie Infektion oder trauma. Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Bisphosphonate erhalten, die ohrensymptome einschließlich chronischer Ohrenentzündungen aufweisen.

Darüber hinaus gab es sporadische Berichte über Osteonekrose an anderen stellen, einschließlich Hüfte und femur, die vorwiegend bei Erwachsenen Krebspatienten berichtet wurden, die mit Ai Lang behandelt wurden.

Muskel-Skelett-Schmerzen

Nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die Ai Lang Einnahmen, schwere und gelegentlich nicht reaktivierende Knochen -, Gelenk-und/oder Muskelschmerzen berichtet. Solche Berichte waren jedoch selten. Die Zeit bis zum auftreten der Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung. Die meisten Patienten hatten nach absetzen der Behandlung eine Linderung der Symptome. Eine Teilmenge hatte ein Wiederauftreten von Symptomen, wenn Sie erneut mit Ai Lang Oder einem anderen Bisphosphonat behandelt wurde.

Atypische Frakturen des Femurs

Atypische subtrochantere und diaphyseale Femurfrakturen wurden mit Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung für Osteoporose erhalten. Diese Transversalen oder kurzen schrägen Frakturen können überall entlang des Femurs von knapp unter dem unteren trochanter bis knapp über dem supracondylar auftreten.. Diese Frakturen treten nach minimalem oder keinem trauma auf, und bei einigen Patienten treten Oberschenkel-oder leistenschmerzen auf, die Häufig mit bildgebenden Merkmalen von stressfrakturen verbunden sind, Wochen bis Monate vor der Präsentation einer abgeschlossenen femurfraktur. Frakturen sind oft bilateral; daher sollte der kontralaterale femur bei mit Bisphosphonat behandelten Patienten untersucht werden, die eine oberschenkelschaftraktur erlitten haben. Es wurde auch über eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Ein absetzen der bisphosphonattherapie bei Patienten, bei denen der Verdacht auf eine atypische femurfraktur besteht, sollte bis zur Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen nutzenrisikobewertung in Betracht gezogen werden.

Während der bisphosphonatbehandlung sollte den Patienten geraten werden, Oberschenkel -, Hüft-oder leistenschmerzen zu melden, und jeder patient, der solche Symptome aufweist, sollte auf eine unvollständige femurfraktur untersucht werden.

Hypokalzämie

Hypokalzämie wurde bei Patienten berichtet, die mit Ai behandelt wurden.. Herzrhythmusstörungen und neurologische Nebenwirkungen (einschließlich Krämpfe, hypoästhesie und Tetanie) wurden Sekundär zu Fällen schwerer Hypokalzämie berichtet. Fälle von schwerer Hypokalzämie, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, wurden berichtet. In einigen Fällen kann die Hypokalzämie lebensbedrohlich sein. Vorsicht ist geboten, wenn Ai Lang mit Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass Sie eine Hypokalzämie verursachen, da Sie eine synergistische Wirkung haben können, die zu einer schweren Hypokalzämie führt. Serumkalzium sollte gemessen werden und Hypokalzämie muss vor Beginn der Ai Lang-Therapie korrigiert werden. Patienten sollten ausreichend mit Kalzium und vitamin D ergänzt werden.

allgemein

Die Patienten müssen vor der Verabreichung von Ai Lang beurteilt werden, um sicherzustellen, dass Sie ausreichend hydratisiert sind.

Überhydratation sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.

Standardmäßige Hyperkalzämie-bedingte stoffwechselparameter wie der Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und magnesium sollten nach Beginn der Ai Lang-Therapie sorgfältig überwacht werden. Wenn Hypokalzämie, hypophosphatämie oder hypomagnesiämie auftreten, kann eine Kurzfristige Ergänzende Therapie erforderlich sein.

Unbehandelte Hyperkalzämie-Patienten haben im Allgemeinen eine gewisse Nierenfunktionsstörung, daher sollte eine sorgfältige nierenfunktionsüberwachung in Betracht gezogen werden.

Ai Lang enthält den gleichen Wirkstoff wie Zometa und Aclasta (Ai Lang). Patienten, die mit Ai Lang behandelt Werden, sollten nicht gleichzeitig mit Zometa oder Aclasta oder anderen Bisphosphonaten behandelt werden, da die kombinierten Wirkungen dieser Mittel unbekannt sind.

Niereninsuffizienz

Patienten mit TIH mit Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion sollten angemessen bewertet werden, wobei zu berücksichtigen ist, ob der potenzielle nutzen einer Behandlung mit Ai Lang das mögliche Risiko überwiegt.

Die Entscheidung, Patienten mit Knochenmetastasen zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen zu behandeln, sollte berücksichtigen, dass der Beginn der behandlungswirkung 2-3 Monate beträgt.

Ai Lang wurde mit berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. Faktoren, die das Potenzial für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind dehydration, vorbestehende Nierenfunktionsstörung, mehrere Zyklen von Ai Lang und anderen Bisphosphonaten sowie die Verwendung anderer nephrotoxischer Arzneimittel. Während das Risiko mit einer Dosis von 4 mg Ai Lang, die über 15 Minuten verabreicht wird, verringert wird, kann es immer noch zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen. Bei Patienten nach der Anfangsdosis oder einer Einzeldosis von 4 mg Ai Lang wurde über eine Verschlechterung der Nieren, ein Fortschreiten des Nierenversagens und eine Dialyse berichtet.

Erhöhungen des serumkreatinins treten auch bei einigen Patienten mit chronischer Verabreichung von Ai Lang in empfohlenen Dosen zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen auf, wenn auch seltener.

Patienten sollten Ihre serumkreatininspiegel vor jeder Dosis von Ai Lang beurteilen lassen. Zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit Knochenmetastasen mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung werden niedrigere Ai-Dosen empfohlen. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen einer Nierenschädigung aufweisen, sollte Ai Lang zurückgehalten werden. Die Ai-Therapie sollte nur wieder aufgenommen werden, wenn das serumkreatinin innerhalb von 10% des ausgangswerts zurückkehrt. Die Behandlung mit Ai Lang sollte mit der gleichen Dosis wie vor der Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden.

Angesichts der möglichen Auswirkungen von Ai Lang Auf die Nierenfunktion, des Fehlens klinischer Sicherheitsdaten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (in klinischen Studien definiert als serumkreatinin > 400 μmol/l oder > 4, 5 mg/dl für Patienten mit TIH und > 265 μmol/l oder > 3, 0 mg/dl für Patienten mit Krebs bzw. Knochenmetastasen) zu Studienbeginn und nur eingeschränkter pharmakokinetischer Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn (Kreatinin-clearance < 30 ml / min) wird die Anwendung von Ai Lang bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.

Leberinsuffizienz

Da bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nur begrenzte klinische Daten vorliegen, können für diese Patientenpopulation keine spezifischen Empfehlungen gegeben werden.

Osteonekrose

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrose des Kiefers (ONJ) wurde in klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen bei Patienten, die Ai Lang erhielten, selten berichtet.

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen behandlungsverlaufs sollte bei Patienten mit nicht verheilten offenen weichteilläsionen im Mund verzögert werden, außer in medizinischen Notfallsituationen. Eine zahnärztliche Untersuchung mit entsprechender präventiver Zahnheilkunde und einer individuellen nutzen-Risiko-Bewertung wird vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.

Die folgenden Risikofaktoren sollten bei der Bewertung des ONJ-Risikos einer Person berücksichtigt werden:

- Potenz des bisphosphonats (höheres Risiko für hochwirksame verbindungen), verabreichungsweg (höheres Risiko für die parenterale Verabreichung) und kumulative Dosis von Bisphosphonaten.

- Krebs, komorbide Zustände (z.B. Anämie, koagulopathien, Infektion), Rauchen.

- Begleitende Therapien: Chemotherapie , angiogenesehemmer, Strahlentherapie an Hals und Kopf, Kortikosteroide.

- Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, schlechte Mundhygiene, Parodontitis, invasive Zahnbehandlungen (Z. B. Zahnextraktionen) und schlecht sitzende Prothesen

Alle Patienten sollten ermutigt werden, eine gute Mundhygiene aufrechtzuerhalten, sich routinemäßigen zahnärztlichen Untersuchungen zu Unterziehen und sofort orale Symptome wie zahnbeweglichkeit, Schmerzen oder Schwellungen oder nichtheilung von Wunden oder Ausfluss während der Behandlung mit Ai Lang zu melden.

Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt und in unmittelbarer Nähe Zur AI Lang-Verabreichung vermieden werden. Bei Patienten, die während der bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann eine zahnoperation den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die zahnärztliche Eingriffe benötigen, liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, ob ein absetzen der bisphosphonatbehandlung das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers verringert.

Der managementplan für Patienten, die ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Oralchirurgen mit ONJ-Erfahrung erstellt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der AIF-Behandlung sollte in Betracht gezogen werden, bis der Zustand behoben und die Risikofaktoren soweit möglich gemildert sind.

Osteonekrose anderer anatomischer stellen

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs wurde mit Bisphosphonaten berichtet, hauptsächlich in Verbindung mit einer Langzeittherapie. Mögliche Risikofaktoren für Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sind steroidkonsum und Chemotherapie und / oder lokale Risikofaktoren wie Infektion oder trauma. Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Bisphosphonate erhalten, die ohrensymptome einschließlich chronischer Ohrenentzündungen aufweisen.

Darüber hinaus gab es sporadische Berichte über Osteonekrose an anderen stellen, einschließlich Hüfte und femur, die vorwiegend bei Erwachsenen Krebspatienten berichtet wurden, die mit Ai Lang behandelt wurden.

Muskel-Skelett-Schmerzen

Nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die Ai Lang Einnahmen, schwere und gelegentlich nicht reaktivierende Knochen -, Gelenk-und/oder Muskelschmerzen berichtet. Solche Berichte waren jedoch selten.

Die Zeit bis zum auftreten der Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung. Die meisten Patienten hatten nach absetzen der Behandlung eine Linderung der Symptome. Eine Teilmenge hatte ein Wiederauftreten von Symptomen, wenn Sie erneut mit Ai Lang Oder einem anderen Bisphosphonat behandelt wurde.

Atypische Frakturen des Femurs

Atypische subtrochantere und diaphyseale Femurfrakturen wurden mit Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung für Osteoporose erhalten. Diese Transversalen oder kurzen schrägen Frakturen können überall entlang des Femurs von knapp unter dem unteren trochanter bis knapp über dem supracondylar auftreten.. Diese Frakturen treten nach minimalem oder keinem trauma auf, und bei einigen Patienten treten Oberschenkel-oder leistenschmerzen auf, die Häufig mit bildgebenden Merkmalen von stressfrakturen verbunden sind, Wochen bis Monate vor der Präsentation einer abgeschlossenen femurfraktur. Frakturen sind oft bilateral; daher sollte der kontralaterale femur bei mit Bisphosphonat behandelten Patienten untersucht werden, die eine oberschenkelschaftraktur erlitten haben. Es wurde auch über eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Ein absetzen der bisphosphonattherapie bei Patienten, bei denen der Verdacht auf eine atypische femurfraktur besteht, sollte bis zur Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen nutzenrisikobewertung in Betracht gezogen werden.

Während der bisphosphonatbehandlung sollte den Patienten geraten werden, Oberschenkel -, Hüft-oder leistenschmerzen zu melden, und jeder patient, der solche Symptome aufweist, sollte auf eine unvollständige femurfraktur untersucht werden.

Hypokalzämie

Hypokalzämie wurde bei Patienten berichtet, die mit Ai behandelt wurden.. Herzrhythmusstörungen und neurologische Nebenwirkungen (einschließlich Krämpfe, hypoästhesie und Tetanie) wurden Sekundär zu Fällen schwerer Hypokalzämie berichtet. Fälle von schwerer Hypokalzämie, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, wurden berichtet. In einigen Fällen kann die Hypokalzämie lebensbedrohlich sein. Vorsicht ist geboten, wenn Ai Lang mit Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass Sie eine Hypokalzämie verursachen, da Sie eine synergistische Wirkung haben können, die zu einer schweren Hypokalzämie führt. Serumkalzium sollte gemessen werden und Hypokalzämie muss vor Beginn der Therapie mit Ai korrigiert Werden.. Patienten sollten ausreichend mit Kalzium und vitamin D ergänzt werden.

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Innerhalb von drei Tagen nach der Verabreichung von Ai Lang wurde Häufig über eine akute phasenreaktion mit Symptomen wie Knochenschmerzen, Fieber, Müdigkeit, Arthralgie, Myalgie, Steifheit und arthritis mit anschließender gelenkschwellung berichtet; diese Symptome lösen sich normalerweise innerhalb weniger Tage auf (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Im folgenden sind die wichtigen identifizierten Risiken mit Ai Lang in den zugelassenen Indikationen:

Nierenfunktionsstörung, Osteonekrose des Kiefers, akute phasenreaktion, Hypokalzämie, Vorhofflimmern, Anaphylaxie, interstitielle Lungenerkrankung. Die Häufigkeit für jedes dieser identifizierten Risiken ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen, die in Tabelle 2 aufgeführt sind, wurden aus klinischen Studien und berichten nach dem Inverkehrbringen nach überwiegend chronischer Behandlung mit 4 mg Zoledronsäure akkumuliert:

Tabelle 2

Nebenwirkungen werden unter überschriften der Häufigkeit eingestuft, die am häufigsten zuerst, mit der folgenden Konvention: Sehr Häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (>1/1, 000 zu <1/100), selten (>1/10,000 -<1/1,000), sehr selten (< 1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nierenfunktionsstörung

Ai Lang wurde mit berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus Ai Lang-registrierungsstudien zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen war die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse mit Nierenfunktionsstörungen, bei denen vermutet wird, dass Sie mit Ai Lang zusammenhängen (Nebenwirkungen), wie folgt: multiples Myelom (3.2%), Prostatakrebs (3.1%), Brustkrebs (4.3%), Lungen-und andere Feste Tumoren (3.2%). Faktoren, die das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind dehydration, vorbestehende Nierenfunktionsstörung, mehrere Zyklen von AIF oder anderen Bisphosphonaten sowie die gleichzeitige Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln oder die Verwendung einer kürzeren infusionszeit als derzeit empfohlen. Bei Patienten nach der Anfangsdosis oder einer Einzeldosis von 4 mg Zoledronsäure wurde über eine Verschlechterung der Nieren, ein Fortschreiten des Nierenversagens und eine Dialyse berichtet.

Osteonekrose des Kiefers

Fälle von Osteonekrose des Kiefers wurden berichtet, hauptsächlich bei Krebspatienten, die mit Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen, wie Ai Lang. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide und hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich osteomyelitis. Die meisten Berichte beziehen sich auf Krebspatienten nach Zahnextraktionen oder anderen Zahnarztpraxen.

Vorhofflimmern

In einer 3-jährigen, randomisierten, doppelblinden kontrollierten Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure 5 mg einmal jährlich bewertet wurden, vs. placebo bei der Behandlung von postmenopausaler Osteoporose (PMO) Betrug die gesamtinzidenz von Vorhofflimmern 2.5% (96 von 3,862) und 1.9% (75 von 3.852) bei Patienten, die Zoledronsäure 5 mg bzw.. Die rate des vorhofflimmerns schwerwiegender unerwünschter Ereignisse Betrug 1.3% (51 von 3,862) und 0.6% (22 von 3.852) bei Patienten, die Zoledronsäure 5 mg bzw.. Das in dieser Studie beobachtete Ungleichgewicht wurde in anderen Studien mit Zoledronsäure nicht beobachtet, einschließlich solcher mit Ai Lang (Zoledronsäure) 4 mg alle 3-4 Wochen bei onkologiepatienten. Der Mechanismus hinter der erhöhten Inzidenz von Vorhofflimmern in dieser einzigen klinischen Studie ist unbekannt.

Akute phasenreaktion

Diese unerwünschte arzneimittelreaktion besteht aus einer Konstellation von Symptomen, die Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen, extremitätenschmerzen, übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Arthralgie und arthritis mit anschließender gelenkschwellung umfassen. Die Anfangszeit beträgt ≤ 3 Tage nach Der AI Lang-infusion,und die Reaktion wird auch mit den Begriffen “flu-likeâ€? oder “post-doseâ€? Symptome bezeichnet.

Atypische Frakturen des Femurs

Während der post-marketing-Erfahrung wurden die folgenden Reaktionen berichtet (Häufigkeit selten):

Atypische subtrochanterische und diaphyseale Femurfrakturen (Nebenwirkungen der bisphopsphonat-Klasse).

Hypokalzämie-bedingte ADRs

Hypokalzämie ist ein wichtiges identifiziertes Risiko mit Ai Lang in den zugelassenen Indikationen. Basierend auf der überprüfung sowohl der klinischen Studie als auch der Fälle nach dem Inverkehrbringen gibt es ausreichende Beweise, um einen Zusammenhang zwischen der Ai-Lang-Therapie, dem gemeldeten Ereignis einer Hypokalzämie und der sekundären Entwicklung einer Herzrhythmusstörung zu belegen. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Hypokalzämie und sekundären neurologischen Ereignissen, die in diesen Fällen berichtet werden, einschließlich Krämpfe, hypoästhesie und Tetanie.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie im Google Play oder Apple App Store nach MHRA Yellow Card.

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Innerhalb von drei Tagen nach der Verabreichung von Ai Lang wurde Häufig über eine akute phasenreaktion mit Symptomen wie Knochenschmerzen, Fieber, Müdigkeit, Arthralgie, Myalgie, Steifheit und arthritis mit anschließender gelenkschwellung berichtet; diese Symptome lösen sich normalerweise innerhalb weniger Tage auf (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Im folgenden sind die wichtigen identifizierten Risiken mit Ai Lang in den zugelassenen Indikationen:

Nierenfunktionsstörung, Osteonekrose des Kiefers, akute phasenreaktion, Hypokalzämie, Vorhofflimmern, Anaphylaxie, interstitielle Lungenerkrankung. Die Häufigkeit für jedes dieser identifizierten Risiken ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, wurden aus klinischen Studien und berichten nach dem Inverkehrbringen nach überwiegend chronischer Behandlung mit 4 mg Ai Lang akkumuliert:

Tabelle 1

Nebenwirkungen werden unter überschriften der Häufigkeit, die am häufigsten zuerst, unter Verwendung der folgenden Konvention eingestuft: Sehr Häufig (>1/10), Häufig (>1/100,< 1/10), ungewöhnlich (>1/1, 000,<1/100), selten (>1/10,000, <1/1,000), sehr selten (< 1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nierenfunktionsstörung

Ai Lang wurde mit berichten über Nierenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus Ai Lang-registrierungsstudien zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen war die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse mit Nierenfunktionsstörungen, bei denen vermutet wird, dass Sie mit Ai Lang zusammenhängen (Nebenwirkungen), wie folgt: multiples Myelom (3.2%), Prostatakrebs (3.1%), Brustkrebs (4.3%), Lungen-und andere Feste Tumoren (3.2%). Faktoren, die das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind dehydration, vorbestehende Nierenfunktionsstörung, mehrere Zyklen von AIF oder anderen Bisphosphonaten sowie die gleichzeitige Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln oder die Verwendung einer kürzeren infusionszeit als derzeit empfohlen. Bei Patienten nach der Anfangsdosis oder einer Einzeldosis von 4 mg Ai wurden eine Verschlechterung der Nieren, ein Fortschreiten des Nierenversagens und eine Dialyse berichtet..

Osteonekrose des Kiefers

Fälle von Osteonekrose des Kiefers wurden berichtet, hauptsächlich bei Krebspatienten, die mit Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen, wie Ai Lang. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide und hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich osteomyelitis. Die meisten Berichte beziehen sich auf Krebspatienten nach Zahnextraktionen oder anderen Zahnarztpraxen.

Vorhofflimmern

In einer 3-jährigen, randomisierten, doppelblinden kontrollierten Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Ai Mit 5 mg einmal jährlich bewertet wurde, vs. placebo bei der Behandlung von postmenopausaler Osteoporose (PMO) Betrug die gesamtinzidenz von Vorhofflimmern 2.5% (96 von 3,862) und 1.9% (75 von 3.852) bei Patienten, die Ai Lang 5 mg bzw.. Die rate des vorhofflimmerns schwerwiegender unerwünschter Ereignisse Betrug 1.3% (51 von 3,862) und 0.6% (22 von 3.852) bei Patienten, die Ai Lang 5 mg bzw.. Das in dieser Studie beobachtete Ungleichgewicht wurde in anderen Studien mit Ai Lang, einschließlich derjenigen mit Ai Lang 4 mg alle 3-4 Wochen bei onkologischen Patienten, nicht beobachtet. Der Mechanismus hinter der erhöhten Inzidenz von Vorhofflimmern in dieser einzigen klinischen Studie ist unbekannt.

Akute phasenreaktion

Diese unerwünschte arzneimittelreaktion besteht aus einer Konstellation von Symptomen, die Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen, extremitätenschmerzen, übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Arthralgie und arthritis mit anschließender gelenkschwellung umfassen. Die Anfangszeit beträgt ≤ 3 Tage nach Der AI Lang-infusion,und die Reaktion wird auch mit den Begriffen “flu-likeâ€? oder “post-doseâ€? Symptome bezeichnet.

Atypische Frakturen des Femurs

Während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen wurden folgende Reaktionen berichtet (Häufigkeit selten): Atypische subtrochantere und diaphyseale Femurfrakturen (Nebenwirkungen der bisphosphonatklasse).

Hypokalzämie-bedingte ADRs

Hypokalzämie ist ein wichtiges identifiziertes Risiko mit Ai Lang in den zugelassenen Indikationen. Basierend auf der überprüfung sowohl der klinischen Studie als auch der Fälle nach dem Inverkehrbringen gibt es ausreichende Beweise, um einen Zusammenhang zwischen der Ai-Lang-Therapie, dem gemeldeten Ereignis einer Hypokalzämie und der sekundären Entwicklung einer Herzrhythmusstörung zu belegen. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Hypokalzämie und sekundären neurologischen Ereignissen, die in diesen Fällen berichtet werden, einschließlich Krämpfe, hypoästhesie und Tetanie.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Klinische Erfahrung mit akuter überdosierung von Ai Lang ist begrenzt. Die fehlerhafte Verabreichung von Dosen bis zu 48 mg Zoledronsäure wurde berichtet. Patienten, die höhere Dosen als die empfohlenen erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden, da Nierenfunktionsstörungen (einschließlich Nierenversagen) und Anomalien des serumelektrolyten (einschließlich Kalzium, Phosphor und magnesium) beobachtet wurden. Im Falle einer Hypokalzämie sollten Calciumgluconat-Infusionen wie klinisch indiziert verabreicht werden.

Klinische Erfahrung mit akuter überdosierung von Ai Lang ist begrenzt. Die fehlerhafte Verabreichung von Dosen bis zu 48 mg Ai Lang wurde berichtet. Patienten, die höhere Dosen als die empfohlenen erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden, da Nierenfunktionsstörungen (einschließlich Nierenversagen) und Anomalien des serumelektrolyten (einschließlich Kalzium, Phosphor und magnesium) beobachtet wurden. Im Falle einer Hypokalzämie sollten Calciumgluconat-Infusionen wie klinisch indiziert verabreicht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-code: M05BA08

Zoledronsäure gehört zur Klasse der Bisphosphonate und wirkt hauptsächlich auf Knochen. Es ist ein inhibitor der osteoklastischen Knochenresorption.

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf den Knochen beruht auf Ihrer hohen Affinität zu mineralisiertem Knochen, aber der genaue molekulare Mechanismus, der zur Hemmung der osteoklastischen Aktivität führt, ist noch unklar. In Langzeitstudien an Tieren hemmt Zoledronsäure die Knochenresorption, ohne die Bildung, Mineralisierung oder die mechanischen Eigenschaften des Knochens zu beeinträchtigen.

Zoledronsäure ist nicht nur ein wirksamer inhibitor der Knochenresorption, sondern besitzt auch mehrere antitumoreigenschaften, die zu Ihrer gesamtwirksamkeit bei der Behandlung metastasierter Knochenerkrankungen beitragen könnten. Die folgenden Eigenschaften wurden in präklinischen Studien nachgewiesen:

- In vivo: Hemmung der osteoklastischen Knochenresorption, die die mikroumgebung des Knochenmarks verändert und das tumorzellwachstum, die antiangiogene Aktivität und die schmerzlindernde Aktivität weniger förderlich macht.

- in vitro: Hemmung der osteoblastenproliferation, direkte zytostatische und proapoptotische Aktivität auf Tumorzellen, synergistische zytostatische Wirkung mit anderen Krebsmedikamenten, antiadhäsions - /invasionsaktivität.

Klinische Studie führt zur Prävention von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen

Die erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie verglich Zoledronsäure 4 mg mit placebo zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen (SREs) bei Prostatakrebspatienten. Zoledronsäure 4 mg reduzierte signifikant den Anteil der Patienten, bei denen mindestens ein skelettbedingtes Ereignis (SRE) auftrat, und verzögerte die mittlere Zeit bis zum ersten SRE um > 5 Monate und reduzierte die jährliche Inzidenz von Ereignissen pro patient-Skelett morbiditätsrate. Die mehrfachereignisanalyse zeigte eine 36% ige Risikoreduktion bei der Entwicklung von SREs in der 4 mg-Gruppe von Zoledronsäure im Vergleich zu placebo. Patienten, die 4 mg Zoledronsäure erhielten, berichteten über einen geringeren schmerzanstieg als Patienten, die placebo erhielten, und der Unterschied erreichte in den Monaten 3, 9, 21 und 24 eine Signifikanz. Weniger Zoledronsäure 4 mg-Patienten erlitten pathologische Frakturen. Die behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt. Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.

In einer zweiten Studie mit anderen soliden Tumoren als Brust-oder Prostatakrebs reduzierte Zoledronsäure 4 mg den Anteil der Patienten mit einer SRE signifikant, verzögerte die Mediane Zeit bis zur ersten SRE um > 2 Monate und verringerte die skelettale morbiditätsrate. Die mehrfachereignisanalyse zeigte eine 30, 7% ige Risikoreduktion bei der Entwicklung von SREs in der 4-mg-Gruppe von Zoledronsäure im Vergleich zu placebo. Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.

* Umfasst vertebrale und nicht vertebrale Frakturen

** Konten für alle Skelett-Ereignisse, die Gesamtzahl sowie Zeit für jedes Ereignis während der Studie

NR: Nicht Erreicht

NA Nicht Anwendbar

* Umfasst vertebrale und nicht vertebrale Frakturen

** Konten für alle Skelett-Ereignisse, die Gesamtzahl sowie Zeit für jedes Ereignis während der Studie

NR: Nicht Erreicht

NA Nicht Anwendbar

In einer Dritten randomisierten Doppelblindstudie der phase III wurden alle 3 bis 4 Wochen 4 mg Zoledronsäure oder 90 mg pamidronat mit Patienten mit Multiplem Myelom oder Brustkrebs mit mindestens einer knochenläsion verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass Zoledronsäure 4 mg eine vergleichbare Wirksamkeit wie 90 mg pamidronat bei der Prävention von SREs zeigte. Die mehrfachereignisanalyse ergab eine signifikante Risikoreduktion von 16% bei Patienten, die mit 4 mg Zoledronsäure behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die pamidronat erhielten. Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.

* Umfasst vertebrale und nicht vertebrale Frakturen

** Konten für alle Skelett-Ereignisse, die Gesamtzahl sowie Zeit für jedes Ereignis während der Studie

NR: Nicht Erreicht

NA Nicht Anwendbar

Zoledronsäure 4 mg wurde auch in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 228 Patienten mit dokumentierten Knochenmetastasen aufgrund von Brustkrebs untersucht, um die Wirkung von 4 mg Zoledronsäure auf das Verhältnis von skelettbedingten Ereignissen (SRE) zu bewerten, berechnet als Gesamtzahl der SRE-Ereignisse (ohne Hyperkalzämie und bereinigt um Vorherige Fraktur), dividiert durch den gesamtrisikozeitraum. Die Patienten erhielten entweder 4 mg Zoledronsäure oder placebo alle vier Wochen für ein Jahr. Die Patienten wurden gleichmäßig zwischen mit Zoledronsäure behandelten und placebo-Gruppen verteilt.

Die SRE-rate (Ereignisse/personenjahr) Betrug 0,628 für Zoledronsäure und 1,096 für placebo. Der Anteil der Patienten mit mindestens einer SRE (ohne Hyperkalzämie) Betrug 29, 8% in der mit Zoledronsäure behandelten Gruppe gegenüber 49, 6% in der Placebogruppe (p=0, 003). Die Mediane Zeit bis zum Beginn der ersten SRE wurde im mit Zoledronsäure behandelten arm am Ende der Studie nicht erreicht und war im Vergleich zu placebo signifikant verlängert (p=0, 007). Zoledronsäure 4 mg reduzierte das SREs-Risiko in einer mehrfachereignisanalyse (risikoverhältnis=0, 59, p=0, 019) im Vergleich zu placebo um 41%.

In der mit Zoledronsäure behandelten Gruppe wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der schmerzwerte (unter Verwendung des Short Pain Inventory, BPI) nach 4 Wochen und zu jedem nachfolgenden Zeitpunkt während der Studie im Vergleich zu placebo beobachtet (Abbildung 1). Der Schmerz-score für Zoledronsäure lag konstant unter dem Ausgangswert, und die Schmerzreduktion ging mit einem trend zum reduzierten Analgetika-score einher.

Abbildung 1: Mittlere änderungen gegenüber dem Ausgangswert der BPI-Werte. Statistisch signifikante Unterschiede sind gekennzeichnet (*p<0,05) für den Vergleich der Behandlung (4 mg Zoledronsäure vs. Plazebo)

Klinische Studienergebnisse bei der Behandlung von TIH

Klinische Studien zur tumorinduzierten Hyperkalzämie (TIH) zeigten, dass die Wirkung von Zoledronsäure durch eine Abnahme der serumcalzium-und urincalziumausscheidung gekennzeichnet ist. In Phase-I-dosisfindungsstudien an Patienten mit leichter bis mittelschwerer tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) Lagen die getesteten wirksamen Dosen im Bereich von etwa 1,2-2,5 mg.

Um die Wirkungen von 4 mg Zoledronsäure gegenüber pamidronat 90 mg zu beurteilen, wurden die Ergebnisse von zwei zentralen multizentrischen Studien bei Patienten mit TIH in einer vorgeplanten Analyse kombiniert. Es gab eine schnellere Normalisierung des korrigierten serumcalciums am Tag 4 für 8 mg Zoledronsäure und am Tag 7 für 4 mg und 8 mg Zoledronsäure. Folgende ansprechraten wurden beobachtet:

Tabelle 6: Anteil der komplette Responder, bei Tag in den kombinierten TIH-Studien

Die mittlere Zeit bis zur normocalcämie Betrug 4 Tage. Die Mediane Zeit bis zum Rezidiv (wiederanstieg der albumin-korrigierten serum-Kalzium > 2,9 mmol/l) Betrug 30-40 Tage bei Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, gegenüber 17 Tagen bei denjenigen behandelt mit 90 mg pamidronat (p-Werte: 0,001 für 4 mg und 0,007 für 8 mg Zoledronsäure). Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Zoledronsäure-Dosen.

In klinischen Studien 69 Patienten, die rückfällig oder waren refraktär auf die Erstbehandlung (Zoledronsäure 4 mg, 8 mg oder pamidronat 90 mg) wurden mit 8 mg Zoledronsäure zurückgezogen. Die Ansprechrate bei diesen Patienten Betrug etwa 52%. Da diese Patienten nur mit der 8-mg-Dosis zurückgezogen wurden, liegen keine Daten vor, die einen Vergleich mit der 4-mg-zoledronsäuredosis ermöglichen.

In klinischen Studien, die an Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) durchgeführt wurden, war das Allgemeine Sicherheitsprofil aller drei Behandlungsgruppen (Zoledronsäure 4 und 8 mg und pamidronat 90 mg) in Art und Schweregrad ähnlich.

Pädiatrische population

Klinische Studie führt zur Behandlung schwerer osteogenesis imperfecta bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren

Die Wirkungen von intravenöser Zoledronsäure bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten (Alter 1 bis 17 Jahre) mit schwerer osteogenese imperfecta (Typ I, III und IV) wurden in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie mit 74 bzw.. Der studienbehandlungszeitraum Betrug 12 Monate, der eine 4 - bis 9-wöchige screening-Phase vorausging, in der vitamin D und Elementare kalziumpräparate für mindestens 2 Wochen eingenommen wurden. Im klinischen Programm Patienten im Alter von 1 bis < 3 Jahre erhalten 0.025 mg/kg Zoledronsäure (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 0.35 mg) alle 3 Monate und Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren erhielten 0.05 mg/kg Zoledronsäure (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 0.83 mg) alle 3 Monate. Eine verlängerungsstudie wurde durchgeführt, um die langfristige Allgemeine und renale Sicherheit von einmal jährlich oder zweimal jährlich Zoledronsäure über den 12-monatigen verlängerungsbehandlungszeitraum bei Kindern zu untersuchen, die in der kernstudie ein Jahr lang entweder mit Zoledronsäure oder pamidronat behandelt worden waren.

Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule (BMD) nach 12-monatiger Behandlung gegenüber dem Ausgangswert. Die geschätzten behandlungseffekte auf die BMD waren ähnlich, aber das versuchsdesign war nicht ausreichend robust, um eine nicht minderwertige Wirksamkeit für Zoledronsäure festzustellen. Insbesondere gab es keine eindeutigen Beweise für die Wirksamkeit bei der Häufigkeit von Frakturen oder bei Schmerzen. Fraktur unerwünschte Ereignisse von langen Knochen in den unteren Extremitäten wurden bei etwa 24% (femur) und 14% (tibia) der mit Zoledronsäure behandelten Patienten im Vergleich zu 12% und 5% der mit pamidronat behandelten Patienten mit schwerer osteogenese imperfecta berichtet, unabhängig von krankheitstyp und Kausalität, aber die gesamtinzidenz von Frakturen war für die mit Zoledronsäure und pamidronat behandelten Patienten vergleichbar: 43% (32/74) vs 41% (31/76). Die Interpretation des frakturrisikos wird durch die Tatsache verwechselt, dass Frakturen häufige Ereignisse bei Patienten mit schwerer osteogenese imperfecta als Teil des Krankheitsprozesses sind.

Die Art der in dieser population beobachteten Nebenwirkungen ähnelte denen, die zuvor bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen, die unter den Rubriken der Häufigkeit geordnet sind, sind in Tabelle 7 dargestellt. Die folgende konventionelle Klassifikation wird verwendet: sehr Häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (>1/1, 000 zu <1/100), selten (>1/10,000 -<1/1,000), sehr selten (< 1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Tabelle 7: Nebenwirkungen beobachtet bei pädiatrischen Patienten mit schwerer osteogenesis imperfecta₁

₁ Unerwünschte Ereignisse, die mit Frequenzen auftreten < 5% wurden medizinisch bewertet und es wurde gezeigt, dass diese Fälle mit dem gut etablierten Sicherheitsprofil von Ai Übereinstimmen.

Bei pädiatrischen Patienten mit schwerer osteogenese imperfecta scheint Zoledronsäure im Vergleich zu pamidronat mit einem ausgeprägteren Risiko für akute phasenreaktionen, Hypokalzämie und ungeklärte Tachykardie verbunden zu sein, aber dieser Unterschied nahm nach nachfolgenden Infusionen ab.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-code: M05 BA 08.

Ai Lang gehört zur Klasse der Bisphosphonate und wirkt hauptsächlich auf Knochen. Es ist ein inhibitor der osteoklastischen Knochenresorption.

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf den Knochen beruht auf Ihrer hohen Affinität zu mineralisiertem Knochen, aber der genaue molekulare Mechanismus, der zur Hemmung der osteoklastischen Aktivität führt, ist noch unklar. In Langzeitstudien an Tieren hemmt Ai Lang die Knochenresorption, ohne die Bildung, Mineralisierung oder die mechanischen Eigenschaften des Knochens zu beeinträchtigen.

Ai Lang ist nicht nur ein wirksamer inhibitor der Knochenresorption, Sondern besitzt auch mehrere Antitumor-Eigenschaften, die zu seiner gesamtwirksamkeit bei der Behandlung metastasierter Knochenerkrankungen beitragen könnten. Die folgenden Eigenschaften wurden in präklinischen Studien nachgewiesen:

- in vivo: Hemmung der osteoklastischen Knochenresorption, die die mikroumgebung des Knochenmarks verändert, wodurch es dem tumorzellwachstum, der antiangiogenen Aktivität und der schmerzlindernden Aktivität weniger förderlich ist.

- in vitro: Hemmung der osteoblastenproliferation, direkte zytostatische und proapoptotische Aktivität auf Tumorzellen, synergistische zytostatische Wirkung mit anderen Krebsmedikamenten, antiadhäsions - /invasionsaktivität.

Klinische Studie führt zur Prävention von skelettbedingten Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen

Die erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie verglich Ai Lang 4 mg mit placebo zur Vorbeugung von skelettbedingten Ereignissen (SREs) bei Prostatakrebspatienten. Ai Lang 4 mg reduzierte signifikant den Anteil der Patienten, bei denen mindestens ein skelettbedingtes Ereignis (SRE) auftrat, und verzögerte die Mediane Zeit bis zum ersten SRE um > 5 Monate und reduzierte die jährliche Inzidenz von Ereignissen pro patient-Skelett morbiditätsrate. Die mehrfachereignisanalyse zeigte eine 36% ige Risikoreduktion bei der Entwicklung von SREs in der Ai Lang-Gruppe im Vergleich zu placebo. Patienten, die Ai Lang erhielten, berichteten über einen geringeren schmerzanstieg als Patienten, die placebo erhielten, und der Unterschied erreichte in den Monaten 3, 9, 21 und 24 eine Signifikanz. Weniger Ai Lang-Patienten erlitten pathologische Frakturen. Die behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt. Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.

In einer zweiten Studie mit soliden Tumoren außer Brust-oder Prostatakrebs reduzierte Ai Lang 4 mg den Anteil der Patienten mit einer SRE signifikant, verzögerte die Mediane Zeit bis zur ersten SRE um > 2 Monate und verringerte die skelettale morbiditätsrate. Die mehrfachereignisanalyse zeigte eine 30, 7% ige Risikoreduktion bei der Entwicklung von SREs in der Ai Lang-Gruppe im Vergleich zu placebo. Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.

max

N

214

208

214

208

208

Anteil der Patienten mit SREs (%)

38

49

17

25

26

33

p-Wert

0.028

0.052

0.119

Median Zeit zu SRE (Tage)

488

321

NR

NR

NR

NR

p-Wert

0.009

0.020

0.055

Skelett-morbiditätsrate

0.77

1.47

0.20

0.45

0.42

0.89

p-Wert

0.005

0.023

0.060

Reduzierung des Risikos, an mehreren Ereignissen zu leiden **(%)

36

-

NA

NA

na

na

p-Wert

0.002

NA

NA

* Umfasst vertebrale und nicht vertebrale Frakturen

** Konten für alle Skelett-Ereignisse, die Gesamtzahl sowie Zeit für jedes Ereignis während der Studie

NR: Nicht Erreicht

NA Nicht Anwendbar

max

N

257

250

257

250

250

250

Anteil der Patienten mit SREs (%)

39

48

16

22

29

34

p-Wert

0.039

0.064

0.173

Median Zeit zu SRE (Tage)

236

155

NR

NR

424

307

p-Wert

0.009

0.020

0.079

Skelett-morbiditätsrate

1.74

2.71

0.39

0.63

1.24

1.89

p-Wert

0.012

0.066

0.099

**(%)

30.7

-

NA

NA

NA

na

na

p-Wert

0.003

NA

NA

* Umfasst vertebrale und nicht vertebrale Frakturen

** Konten für alle Skelett-Ereignisse, die Gesamtzahl sowie Zeit für jedes Ereignis während der Studie

NR: Nicht Erreicht

NA Nicht Anwendbar

In einer Dritten randomisierten Doppelblindstudie der phase III wurden alle 3 bis 4 Wochen 4 mg Ai Lang oder 90 mg pamidronat bei Patienten mit Multiplem Myelom oder Brustkrebs mit mindestens einer knochenläsion verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass Ai Lang 4 mg eine vergleichbare Wirksamkeit wie 90 mg pamidronat bei der Prävention von SREs zeigte. Die mehrfachereignisanalyse ergab eine signifikante Risikoreduktion von 16% bei Patienten, die mit Ai-4 mg behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die pamidronat erhielten. Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.

max

N

561

555

561

555

561

555

Anteil der Patienten mit SREs (%)

48

52

37

39

19

24

p-Wert

0.198

0.653

0.037

Median Zeit zu SRE (Tage)

376

356

NR

714

NR

NR

p-Wert

0.151

0.672

0.026

Skelett-morbiditätsrate

1.04

1.39

0.53

0.60

0.47

0.71

p-Wert

0.084

0.614

0.015

Risikominderung des Leidens an mehreren Ereignissen **(%)

16

-

NA

NA

na

na

p-Wert

0.030

NA

NA

* Umfasst vertebrale und nicht vertebrale Frakturen

** Konten für alle Skelett-Ereignisse, die Gesamtzahl sowie Zeit für jedes Ereignis während der Studie

NR: Nicht Erreicht

NA Nicht Anwendbar

Ai Lang wurde auch in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 228 Patienten mit dokumentierten Knochenmetastasen aufgrund von Brustkrebs untersucht, um die Wirkung von Ai Lang auf das Verhältnis von skelettbedingten Ereignissen (SRE) zu bewerten, berechnet als Gesamtzahl der SRE-Ereignisse (ohne Hyperkalzämie und bereinigt um Vorherige Fraktur), dividiert durch den gesamtrisikozeitraum. Die Patienten erhielten entweder 4 mg Ai Lang oder placebo alle vier Wochen für ein Jahr. Die Patienten wurden gleichmäßig auf Ai Lang-behandelte und placebo-Gruppen verteilt.

Die SRE-rate (Ereignisse/personenjahr) Betrug 0,628 für Ai Lang und 1,096 für placebo. Der Anteil der Patienten mit mindestens einer SRE (ohne Hyperkalzämie) Betrug 29, 8% in der mit Ai behandelten Gruppe gegenüber 49, 6% in der Placebogruppe (p=0, 003). Die Mediane Zeit bis zum Beginn der ersten SRE wurde im mit Ai Behandelten arm am Ende der Studie nicht erreicht und war im Vergleich zu placebo signifikant verlängert (p=0, 007). Ai Lang reduzierte das SREs-Risiko in einer mehrfachereignisanalyse (risikoverhältnis=0, 59, p=0, 019) im Vergleich zu placebo um 41%.

In der mit Ai behandelten Gruppe wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der schmerzwerte (unter Verwendung des Short Pain Inventory, BPI) nach 4 Wochen und zu jedem nachfolgenden Zeitpunkt während der Studie im Vergleich zu placebo beobachtet (Abbildung 1). Der Schmerz-score für Ai Lang lag konstant unter dem Ausgangswert, und die Schmerzreduktion ging mit einem trend zum reduzierten Analgetika-score einher.

Bild 1: Mittlere Veränderungen der BPI-scores vom Ausgangswert. Statistisch signifikante Unterschiede sind ausgeprägt.

(*p<0,05) für den Vergleich der Behandlung (4 mg Ai Lang vs. Placebo)

Klinische Studienergebnisse bei der Behandlung von TIH

Klinische Studien zur tumorinduzierten Hyperkalzämie (TIH) zeigten, dass die Wirkung von Ai Lang durch eine Abnahme der Calcium-und calciumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist. In Phase-I-dosisfindungsstudien an Patienten mit leichter bis mittelschwerer tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) Lagen die getesteten wirksamen Dosen im Bereich von etwa 1,2-2,5 mg.

Um die Wirkungen von 4 mg Ai Lang gegenüber pamidronat 90 mg zu bewerten, wurden die Ergebnisse von zwei zentralen multizentrischen Studien bei Patienten mit TIH in einer vorgeplanten Analyse kombiniert. Es gab eine schnellere Normalisierung des korrigierten serumcalciums an Tag 4 für Ai Lang 8 mg und an Tag 7 für Ai Lang 4 mg und 8 mg. Folgende ansprechraten wurden beobachtet:

Tabelle 5: Anteil der komplette Responder, bei Tag in den kombinierten TIH-Studien

Die mittlere Zeit bis zur normocalcämie Betrug 4 Tage. Die Mediane Zeit bis zum Rezidiv (wiederanstieg der albumin-korrigierten serum-Kalzium > 2,9 mmol/l) Betrug 30-40 Tage bei Patienten, die mit Ai Lang gegenüber 17 Tagen bei denjenigen behandelt mit 90 mg pamidronat (p-Werte: 0,001 für 4 mg und 0,007 für 8 mg Ai Lang). Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Ai Lang Dosen.

In klinischen Studien wurden 69 Patienten, die rezidivierten oder auf die Erstbehandlung nicht Ansprachen (Ai Lang 4 mg, 8 mg oder pamidronat 90 mg), mit Ai Lang 8 mg zurückgezogen. Die Ansprechrate bei diesen Patienten Betrug etwa 52%. Da diese Patienten nur mit der 8-mg-Dosis zurückgezogen wurden, liegen keine Daten vor, die einen Vergleich mit der 4-mg-Ai Lang-Dosis ermöglichen.

In klinischen Studien, die an Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) durchgeführt wurden, war das Allgemeine Sicherheitsprofil in allen drei Behandlungsgruppen (Ai, 4 und 8 mg und pamidronat 90 mg) in Art und Schweregrad ähnlich.

Pädiatrische population

Klinische Studienergebnisse zur Behandlung schwerer osteogenesis imperfecta bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren

Die Wirkungen von intravenösem Ai Lang bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten (Alter 1 bis 17 Jahre) mit schwerer osteogenesis imperfecta (Typ I, III und IV) wurden in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie mit 74 bzw.. Der studienbehandlungszeitraum Betrug 12 Monate, der eine 4 - bis 9-wöchige screening-Phase vorausging, in der vitamin D und Elementare kalziumpräparate für mindestens 2 Wochen eingenommen wurden. Im klinischen Programm Patienten im Alter von 1 bis < 3 Jahre erhalten 0.025 mg/kg Ai Lang (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 0.35 mg) alle 3 Monate und Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren erhielten 0.05 mg/kg Ai Lang (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 0.83 mg) alle 3 Monate. Eine verlängerungsstudie wurde durchgeführt, um die langfristige Allgemeine und renale Sicherheit von einmal jährlich oder zweimal jährlich Ai Lang über den 12-monatigen verlängerungsbehandlungszeitraum bei Kindern zu untersuchen, die in der kernstudie ein Jahr lang entweder mit Ai Lang oder pamidronat behandelt worden waren.

Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule (BMD) nach 12-monatiger Behandlung gegenüber dem Ausgangswert. Die geschätzten behandlungseffekte auf die BMD waren ähnlich, aber das Studiendesign war nicht ausreichend robust, um eine nicht minderwertige Wirksamkeit für die Ki festzustellen.. Insbesondere gab es keine eindeutigen Beweise für die Wirksamkeit bei der Häufigkeit von Frakturen oder bei Schmerzen. Fraktur unerwünschte Ereignisse von langen Knochen in den unteren Extremitäten wurden bei etwa 24% (femur) und 14% (tibia) der mit Ai Lang behandelten Patienten im Vergleich zu 12% und 5% der mit pamidronat behandelten Patienten mit schwerer osteogenese imperfecta berichtet, unabhängig von krankheitstyp und Kausalität, aber die gesamtinzidenz von Frakturen war für die mit Ai Lang und pamidronat behandelten Patienten vergleichbar: 43% (32/74) vs 41% (31/76).

Die Interpretation des frakturrisikos wird durch die Tatsache verwechselt, dass Frakturen häufige Ereignisse bei Patienten mit schwerer osteogenese imperfecta als Teil des Krankheitsprozesses sind.

Die Art der in dieser population beobachteten Nebenwirkungen ähnelte denen, die zuvor bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen Malignomen mit Knochen beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen, die unter den Rubriken der Häufigkeit eingestuft sind, sind in Tabelle 6 dargestellt. Die folgende konventionelle Klassifikation wird verwendet: sehr Häufig (>1/10), Häufig (>1/100,< 1/10), ungewöhnlich (>1/1, 000,<1/100), selten (>1/10,000, <1/1,000), sehr selten (< 1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten mit schwerer osteogenese imperfecta ₁

₁ Unerwünschte Ereignisse, die mit Frequenzen auftreten < 5% wurden medizinisch bewertet und es wurde gezeigt, dass diese Fälle mit dem gut etablierten Sicherheitsprofil von Ai Übereinstimmen.

Bei pädiatrischen Patienten mit schwerer osteogenese imperfecta scheint Ai Lang im Vergleich zu pamidronat mit einem ausgeprägteren Risiko für akute phasenreaktionen, Hypokalzämie und ungeklärte Tachykardie verbunden zu sein, aber dieser Unterschied nahm nach nachfolgenden Infusionen ab.

Einzelne und mehrere 5 - und 15-minütige Infusionen von 2, 4, 8 und 16 mg Zoledronsäure bei 64 Patienten mit Knochenmetastasen ergaben die folgenden pharmakokinetischen Daten, die dosisunabhängig waren.

Nach Beginn der infusion von Zoledronsäure nahmen die Plasmakonzentrationen von Zoledronsäure schnell zu und erreichten am Ende der infusionsperiode Ihren Höhepunkt, gefolgt von einem raschen Rückgang auf < 10% der Spitze nach 4 Stunden und < 1% des Peaks nach 24 Stunden, mit einer anschließenden längeren Periode sehr niedriger Konzentrationen, die 0,1% des Peaks vor der zweiten infusion von Zoledronsäure am Tag 28 nicht überschreiten.

Intravenös verabreichte Zoledronsäure wird durch einen triphasischen Prozess eliminiert: schnelles zweiphasiges verschwinden aus dem systemischen Kreislauf mit Halbwertszeiten von t_½α 0.24 und t_½Î2 1.87 Stunden, gefolgt von einer langen eliminationsphase mit einer Terminalen eliminationshalbwertszeit von t_½Î3 146 Stunden. Es gab keine Akkumulation von Zoledronsäure im plasma nach mehreren Dosen, die alle 28 Tage verabreicht wurden. Zoledronsäure wird nicht metabolisiert und unverändert über die Niere ausgeschieden. In den ersten 24 Stunden werden 39 ± 16% der verabreichten Dosis im Urin zurückgewonnen, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist. Aus dem Knochengewebe wird es sehr langsam wieder in den systemischen Kreislauf abgegeben und über die Niere ausgeschieden. Die gesamte körperfreiheit beträgt 5.04 ± 2.5 l/h, dosisunabhängig und unabhängig von Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht. Eine Erhöhung der infusionszeit von 5 auf 15 Minuten führte zu einer 30% igen Abnahme der zoledronsäurekonzentration am Ende der infusion, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Fläche unter der Plasmakonzentration gegenüber der zeitkurve.

Die interpatiente Variabilität der pharmakokinetischen Parameter für Zoledronsäure war hoch,wie bei anderen Bisphosphonaten.

Bei Patienten mit Hyperkalzämie oder bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten für Zoledronsäure vor. Zoledronsäure hemmt nicht menschliche P450 Enzyme in vitro, zeigt keine biotransformation und in Tierversuchen < 3% der verabreichten Dosis wurden im Kot zurückgewonnen, was auf keine relevante Rolle der Leberfunktion in der Pharmakokinetik von Zoledronsäure hindeutet.

Die renale clearance von Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-clearance, wobei die renale clearance 75 ± 33% der Kreatinin-clearance ausmachte, was bei den 64 untersuchten Krebspatienten einen Mittelwert von 84 ± 29 ml/min (Bereich 22 bis 143 ml/min) zeigte. Die bevölkerungsanalyse zeigte, dass für einen Patienten mit einer Kreatinin-clearance von 20 ml / min (schwere Nierenfunktionsstörung) oder 50 ml / min (mäßige Beeinträchtigung) die entsprechende vorhergesagte clearance von Zoledronsäure 37% bzw.. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor (Kreatinin-clearance < 30 ml/min).

In einer in-vitro-Studie zeigte Zoledronsäure eine geringe Affinität zu den zellulären Komponenten des menschlichen Blutes mit einem mittleren Blut-plasma-Konzentrationsverhältnis von 0, 59 in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis 5000 ng/ml. Die Plasmaproteinbindung ist gering, wobei die ungebundene Fraktion von 60% bei 2 ng/ml bis 77% bei 2000 ng/ml Zoledronsäure reicht.

Spezielle Populationen

Pädiatrische Patienten

Begrenzte pharmakokinetische Daten bei Kindern mit schwerer osteogenese imperfecta legen nahe, dass die Pharmakokinetik von Zoledronsäure bei Kindern im Alter von 3 bis 17 Jahren denen bei Erwachsenen mit einer ähnlichen mg/kg-Dosis ähnelt. Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Kreatinin-clearance scheinen keinen Einfluss auf die systemische Exposition von Zoledronsäure zu haben.

Einzelne und mehrere 5 - und 15-minütige Infusionen von 2, 4, 8 und 16 mg Ai Lang bei 64 Patienten mit Knochenmetastasen ergaben die folgenden pharmakokinetischen Daten, die dosisunabhängig waren.

Nach Beginn der infusion von Ai Lang nahmen die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels schnell zu und erreichten Ihren Höhepunkt am Ende der infusionsperiode, gefolgt von einem raschen Rückgang auf < 10% der Spitze nach 4 Stunden und < 1% des Peaks nach 24 Stunden, mit einer anschließenden längeren Periode sehr niedriger Konzentrationen, die 0,1% des Peaks vor der zweiten infusion des Arzneimittels am Tag 28 nicht überschreiten.

Intravenös verabreichtes Ai Lang wird durch einen triphasischen Prozess eliminiert: schnelles zweiphasiges verschwinden aus dem systemischen Kreislauf mit Halbwertszeiten von t½α 0.24 und tâ½î2 1.87 Stunden, gefolgt von einer langen eliminationsphase mit einer Terminalen eliminationshalbwertszeit von tâ½î3 146 Stunden. Es gab keine Akkumulation von Medikament im plasma nach mehreren Dosen des Medikaments alle 28 Tage gegeben. Ai Lang wird nicht metabolisiert und unverändert über die Niere ausgeschieden. In den ersten 24 Stunden werden 39 ± 16% der verabreichten Dosis im Urin zurückgewonnen, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist.

Aus dem Knochengewebe wird es sehr langsam wieder in den systemischen Kreislauf abgegeben und über die Niere ausgeschieden. Die gesamte körperfreigabe beträgt 5,04 ± 2,5 l / h, dosisunabhängig und unabhängig von Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht. Eine Erhöhung der infusionszeit von 5 auf 15 Minuten führte zu einer 30% igen Abnahme der Ai Lang-Konzentration am Ende der infusion, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Fläche unter der Plasmakonzentration gegenüber der zeitkurve.

Die interpatiente Variabilität der pharmakokinetischen Parameter für Ai Lang war hoch,wie bei anderen Bisphosphonaten.

Bei Patienten mit Hyperkalzämie oder bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten für Ai Lang vor. Ai Lang hemmt in vitro keine menschlichen P450-Enzyme, zeigt keine biotransformation und in Tierversuchen < 3% der verabreichten Dosis wurden im Kot zurückgewonnen, was auf keine relevante Rolle der Leberfunktion in der Pharmakokinetik von Ai Lang hindeutet.

Die renale clearance von Ai Lang korrelierte mit der Kreatinin-clearance, wobei die renale clearance 75 ± 33% der Kreatinin-clearance ausmachte, was bei den 64 untersuchten Krebspatienten einen Mittelwert von 84 ± 29 ml/min (Bereich 22 bis 143 ml/min) zeigte. Die bevölkerungsanalyse zeigte, dass für einen Patienten mit einer Kreatinin-clearance von 20 ml / min (schwere Nierenfunktionsstörung) oder 50 ml / min (mäßige Beeinträchtigung) die entsprechende vorhergesagte clearance von Ai Lang 37% bzw.. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor (Kreatinin-clearance < 30 ml/min).

In einer in vitro - Studie zeigte Ai Lang eine geringe Affinität zu den zellulären Komponenten des menschlichen Blutes mit einem mittleren Blut-plasma-Konzentrationsverhältnis von 0, 59 in einem Konzentrationsbereich von 30ng/ml bis 5000ng/ml. Die Plasmaproteinbindung ist gering, wobei die ungebundene Fraktion von 60% bei 2ng/ml bis 77% bei 2000ng/ml Ai Lang reicht.

Spezielle Populationen

Pädiatrische Patienten

Begrenzte pharmakokinetische Daten bei Kindern mit schwerer osteogenese imperfecta legen nahe, dass die Pharmakokinetik von Ai Lang bei Kindern im Alter von 3 bis 17 Jahren denen bei Erwachsenen mit einer ähnlichen mg/kg-Dosis ähnelt. Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Kreatinin-clearance scheinen keinen Einfluss auf die systemische Exposition von Ai Zu haben.

Akute Toxizität

Die höchste nicht-letale intravenöse Einzeldosis Betrug 10 mg / kg Körpergewicht bei Mäusen und 0,6 mg/kg bei Ratten.

Subchronische und chronische Toxizität

Zoledronsäure wurde gut vertragen, wenn Sie 4 Wochen lang subkutan an Ratten und intravenös an Hunde in Dosen von bis zu 0,02 mg/kg täglich verabreicht wurde. Die Verabreichung von 0,001 mg/kg / Tag subkutan bei Ratten und 0,005 mg/kg intravenös alle 2-3 Tage bei Hunden über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen.

Der häufigste Befund in wiederholungsdosisstudien Bestand aus erhöhten primären spongiosa in den metaphysen langer Knochen bei wachsenden Tieren in fast allen Dosen, ein Befund, der die pharmakologische antiresorptive Aktivität der Verbindung widerspiegelte.

Die sicherheitsmargen in Bezug auf renale Wirkungen waren in den parenteralen Langzeitstudien mit wiederholter Dosis bei Tieren mit eingeschränkter Nierenfunktion gering, aber die kumulativen no-unerwünschten ereigniswerte (NOAELs) in der Einzeldosis (1,6 mg/kg) und mehrfachdosisstudien von bis zu einem Monat (0,06-0,6 mg/kg/Tag) zeigten keine renalen Wirkungen bei Dosen, die der höchsten beabsichtigten therapeutischen Dosis beim Menschen entsprachen oder diese überschritten. Längerfristige wiederholte Verabreichung in Dosen, die die höchste beabsichtigte therapeutische Dosis von Zoledronsäure beim Menschen enthalten, führte zu toxikologischen Wirkungen in anderen Organen, einschließlich Magen-Darm-Trakt, Leber, Milz und Lunge, und an intravenösen Injektionsstellen.

reproduktionstoxizität

Zoledronsäure war bei der Ratte in subkutanen Dosen > 0,2 mg/kg teratogen. Obwohl beim Kaninchen keine Teratogenität oder fetotoxizität beobachtet wurde, wurde eine mütterliche Toxizität festgestellt. Bei der niedrigsten Dosis (0,01 mg/kg Körpergewicht), die an der Ratte getestet wurde, wurde eine Dystokie beobachtet.

Mutagenität und karzinogenes potential

Zoledronsäure war in den durchgeführten mutagenitätstests nicht mutagenisch, und die karzinogenitätstests lieferten keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Akute Toxizität

Die höchste nicht-letale intravenöse Einzeldosis Betrug 10 mg / kg Körpergewicht bei Mäusen und 0,6 mg/kg bei Ratten.

Subchronische und chronische Toxizität

Ai Lang wurde gut vertragen, wenn es 4 Wochen lang subkutan an Ratten und intravenös an Hunde in Dosen von bis zu 0,02 mg/kg täglich verabreicht wurde. Die Verabreichung von 0,001 mg/kg / Tag subkutan bei Ratten und 0,005 mg/kg intravenös alle 2-3 Tage bei Hunden über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen.

Der häufigste Befund in wiederholungsdosisstudien Bestand aus erhöhten primären spongiosa in den metaphysen langer Knochen bei wachsenden Tieren in fast allen Dosen, ein Befund, der die pharmakologische antiresorptive Aktivität der Verbindung widerspiegelte.

Die sicherheitsmargen in Bezug auf renale Wirkungen waren in den parenteralen Langzeitstudien mit wiederholter Dosis bei Tieren mit eingeschränkter Nierenfunktion gering, aber die kumulativen no-unerwünschten ereigniswerte (NOAELs) in der Einzeldosis (1,6 mg/kg) und mehrfachdosisstudien von bis zu einem Monat (0,06-0,6 mg/kg/Tag) zeigten keine renalen Wirkungen bei Dosen, die der höchsten beabsichtigten therapeutischen Dosis beim Menschen entsprachen oder diese überschritten. Längerfristige wiederholte Verabreichung in Dosen, die die höchste beabsichtigte therapeutische Dosis von Ai Lang beim Menschen enthalten, führte zu toxikologischen Wirkungen in anderen Organen, einschließlich Magen-Darm-Trakt, Leber, Milz und Lunge, und an intravenösen Injektionsstellen.

reproduktionstoxizität

Ai Lang war bei der Ratte in subkutanen Dosen > 0,2 mg/kg teratogen. Obwohl beim Kaninchen keine Teratogenität oder fetotoxizität beobachtet wurde, wurde eine mütterliche Toxizität festgestellt. Bei der niedrigsten Dosis (0,01 mg/kg Körpergewicht), die an der Ratte getestet wurde, wurde eine Dystokie beobachtet.

Mutagenität und karzinogenes potential

Ai Lang war bei den durchgeführten mutagenitätstests nicht mutagenisch, und die karzinogenitätstests lieferten keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit calciumhaltigen Lösungen in Berührung kommen und darf nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben infusionslinie gemischt oder intravenös verabreicht werden.

um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, ist Ai Lang Konzentrat mit 0,9% w/v Natriumchloridlösung oder 5% w/v glucoselösung zu verdünnen.

das Arzneimittel darf nicht mit calcium oder anderen zweiwertigen kationenhaltigen Infusionslösungen wie Laktat-Ringer-Lösung gemischt und als einzelne intravenöse Lösung in einer separaten infusionsleitung verabreicht werden.

Aseptische Techniken müssen bei der Herstellung der infusion befolgt werden. Nur für den einmaligen Gebrauch.

es sollte Nur eine klare, partikelfreie und verfärbungsfreie Lösung verwendet werden.

Angehörigen der Gesundheitsberufe wird empfohlen, nicht verwendete Ki-Geräte nicht über das häusliche Abwassersystem zu entsorgen.

unbenutztes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Vor der Verabreichung müssen 5,0 ml Konzentrat aus einer Durchstechflasche oder das Volumen des nach Bedarf entnommenen Konzentrats mit 100 ml calciumfreier Infusionslösung (0,9% ige w/v-Natriumchloridlösung oder 5% ige w/v-glucoselösung) weiter verdünnt werden.

Aseptische Techniken müssen während der Vorbereitung der infusion befolgt werden.

Nur für den einmaligen Gebrauch.

Es sollte nur eine klare Lösung verwendet werden, die frei von Partikeln und Verfärbungen ist.

Angehörigen der Gesundheitsberufe wird empfohlen, nicht verwendete Ki-Geräte nicht über das häusliche Abwassersystem zu entsorgen.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.