Acrosar

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen.

Behandlung von Bluthochdruck bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis <18 Jahre.

Behandlung von Erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40%), wenn ACE-Hemmer trotz optimaler Therapie nicht toleriert werden oder als Zusatztherapie zu ACE-Hemmern bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, wenn mineralocorticoidrezeptorantagonisten nicht toleriert werden.

Hypertonie

Acrosar ist indiziert zur Behandlung von Bluthochdruck bei Erwachsenen und bei Kindern von 1 bis < 17 Jahre alt, um den Blutdruck zu senken. Die Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, hauptsächlich Schlaganfälle und myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen beobachtet, einschließlich der Klasse, zu der dieses Arzneimittel hauptsächlich gehört.

Die Kontrolle von Bluthochdruck sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls lipidkontrolle, diabetes-management, antithrombotische Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzte Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und management finden Sie unter veröffentlichte Richtlinien, wie die des Gemeinsamen Nationalen Ausschusses für Prävention, Erkennung, Bewertung und Behandlung Von Bluthochdruck (JNC) des National High Blood Pressure Education Program.

Zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen wurden in randomisierten kontrollierten Studien zur Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität gezeigt, und es kann geschlossen werden, dass es sich um eine Blutdrucksenkung handelt und nicht um eine andere pharmakologische Eigenschaft der Medikamente, die weitgehend für diese Vorteile verantwortlich ist. Der größte und konsistenteste nutzen für das kardiovaskuläre Ergebnis war eine Verringerung des schlaganfallrisikos, es wurde jedoch auch regelmäßig eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.

Erhöhter systolischer oder diastolischer Druck verursacht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, und der absolute risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren blutdrücken größer, so dass selbst eine bescheidene Verringerung der schweren Hypertonie einen erheblichen nutzen bringen kann. Die Relative Risikoreduktion durch Blutdrucksenkung ist in Populationen mit unterschiedlichem absolutem Risiko ähnlich, so dass der absolute nutzen bei Patienten, bei denen unabhängig von Ihrer Hypertonie ein höheres Risiko besteht (Z. B. Patienten mit diabetes oder Hyperlipidämie), größer ist solche Patienten würden erwartet, dass Sie von einer aggressiveren Behandlung zu einem niedrigeren blutdruckziel profitieren.

Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei schwarzen Patienten geringere blutdruckeffekte (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (Z. B. bei angina pectoris, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

Acrosar kann allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln angewendet werden.

Herzinsuffizienz

Acrosar ist indiziert zur Behandlung von Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) bei Erwachsenen mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (Ejektionsfraktion ≤ 40%), um den kardiovaskulären Tod zu reduzieren und Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalte zu reduzieren. Acrosar hat auch eine zusätzliche Wirkung auf diese Ergebnisse, wenn es mit einem ACE-Hemmer verwendet wird.

Kardiologie bei Bluthochdruck

Die empfohlene Anfangsdosis und übliche Erhaltungsdosis von Acrosar beträgt 8 mg einmal täglich.

Der größte Teil der blutdrucksenkenden Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert wird, kann die Dosis einmal täglich auf 16 mg und einmal täglich auf maximal 32 mg erhöht werden. Die Therapie sollte entsprechend der blutdruckreaktion angepasst werden.

Acrosar kann auch mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln verabreicht werden. Es wurde gezeigt, dass die Zugabe von Hydrochlorothiazid bei verschiedenen acrosar-Dosen eine additive blutdrucksenkende Wirkung hat.

Ältere Menschen

Bei älteren Menschen ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit intravaskulärer volumenverarmung

Eine Anfangsdosis von 4 mg kann bei Patienten mit Hypotonie-Risiko in Betracht gezogen werden, Z. B. bei Patienten mit möglicher volumenverarmung.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Anfangsdosis beträgt 4 mg bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschließlich hämodialysepatienten. Die Dosis sollte entsprechend der Reaktion titriert werden. Bei Patienten mit sehr schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Cl_Creatinin <15 ml/min).

Patienten mit leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 4 mg einmal täglich empfohlen. Die Dosis kann je nach ansprechen angepasst werden. Acrosar ist bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung und/oder Cholestase kontraindiziert.

Schwarze Patienten

Die blutdrucksenkende Wirkung von candesartan ist bei schwarzen Patienten weniger ausgeprägt als bei nicht schwarzen Patienten. Folglich kann eine Nachahmung der Acrosar-und Begleittherapie bei schwarzen Patienten häufiger zur blutdruckkontrolle erforderlich sein als bei nicht schwarzen Patienten.

Pädiatrische population

Kinder und Jugendliche von 6 bis <18 Jahre:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 mg einmal täglich.

- Für Patienten Wiegen < 50 kg: bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert wird, kann die Dosis einmal täglich auf maximal 8 mg erhöht werden.

- Bei Patienten mit einem Gewicht von > 50 kg: bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert wird, kann die Dosis bei Bedarf auf 8 mg einmal täglich und dann auf 16 mg einmal täglich erhöht werden.

Dosen über 32 mg wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Der größte Teil der blutdrucksenkenden Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht.

Bei Kindern mit einer möglichen intravaskulären volumenverarmung (Z. B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, insbesondere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) sollte die Acrosar-Behandlung unter strenger ärztlicher Aufsicht eingeleitet und eine niedrigere Anfangsdosis als die oben genannte Allgemeine Anfangsdosis in Betracht gezogen werden.

Acrosar wurde nicht bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 30 ml/min/1, 73m2 untersucht.

Schwarze Pädiatrische Patienten

Die blutdrucksenkende Wirkung von candesartan ist bei schwarzen Patienten weniger ausgeprägt als bei nichtschwarzen Patienten..

Kinder im Alter von 1 Jahr <6 Jahre

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter von 1 bis <6 Jahre alt wurde nicht festgestellt.

Acrosar ist bei Kindern unter 1 Jahr kontraindiziert.

Kardiologie bei Herzinsuffizienz

Die übliche empfohlene Anfangsdosis von Acrosar beträgt 4 mg einmal täglich. Die Up-titration auf die zieldosis von 32 mg einmal täglich (maximale Dosis) oder die höchste tolerierte Dosis erfolgt durch Verdoppelung der Dosis in Abständen von mindestens 2 Wochen. Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer die Beurteilung der Nierenfunktion einschließlich der überwachung von serumkreatinin und Kalium umfassen.

Acrosar kann mit anderen Herzinsuffizienz - Behandlungen, einschließlich ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika und digitalis oder einer Kombination dieser Arzneimittel, verabreicht werden. Acrosar kann bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz trotz optimaler Standardtherapie bei Herzinsuffizienz zusammen mit einem ACE-Hemmer verabreicht werden, wenn mineralokortikoidrezeptorantagonisten nicht vertragen werden. Die Kombination eines ACE-hemmers, eines kaliumsparenden diuretikums und Acrosar wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Abwägung der potenziellen Vorteile und Risiken in Betracht gezogen werden.

spezielle Patientenpopulationen

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit intravaskulärer volumenverarmung, Nierenfunktionsstörung oder leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Acrosar bei Kindern zwischen der Geburt und 18 Jahren wurde bei der Behandlung von Herzinsuffizienz nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Orale Anwendung.

Acrosar sollte einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Bioverfügbarkeit von candesartan wird durch Lebensmittel nicht beeinflusst.

Bluthochdruck bei Erwachsenen

Dosierung muss individualisiert werden. Die blutdruckreaktion ist dosisabhängig im Bereich von 2 bis 32 mg. Die übliche empfohlene Anfangsdosis von Acrosar beträgt 16 mg einmal täglich, wenn Es als Monotherapie bei Patienten angewendet wird, die nicht vollständig erschöpft sind. Acrosar kann ein-oder zweimal täglich mit täglichen gesamtdosen von 8 mg bis 32 mg verabreicht werden. Größere Dosen scheinen keine größere Wirkung zu haben, und es gibt relativ wenig Erfahrung mit solchen Dosen. Der größte Teil der blutdrucksenkenden Wirkung ist innerhalb von 2 Wochen vorhanden, und eine maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach der Behandlung mit Acrosar erreicht.

Anwendung Bei Leberfunktionsstörungen: Beginnen Sie mit 8 mg Acrosar bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz. Dosierungsempfehlungen können nicht für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz gegeben werden.

Acrosar kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Wenn der Blutdruck nicht von Acrosar allein kontrolliert wird, kann ein Diuretikum Hinzugefügt werden. Acrosar kann zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln verabreicht werden.

Pädiatrische Hypertonie 1 < 17 Jahre

Acrosar kann einmal täglich oder in zwei gleiche Dosen verabreicht werden. Passen Sie die Dosierung entsprechend der blutdruckreaktion an. Bei Patienten mit möglicher Erschöpfung des intravaskulären Volumens (Z. B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, insbesondere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) Acrosar Unter strenger ärztlicher Aufsicht einleiten und die Verabreichung einer niedrigeren Dosis in Betracht ziehen.

Kinder 1 < 6 Jahre

Der Dosisbereich beträgt 0,05 bis 0,4 mg / kg pro Tag. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,20 mg / kg (suspension zum einnehmen).

Kinder 6 bis < 17 Jahre

Für diejenigen unter 50 kg beträgt der Dosisbereich 2 bis 16 mg pro Tag. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 bis 8 mg. Für diejenigen, die größer als 50 kg sind, beträgt der Dosisbereich 4 bis 32 mg pro Tag. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8 bis 16 mg.

Dosen über 0,4 mg/kg kg (von 1 bis < 6-jährige) oder 32 mg (6 auf < 17-jährige) wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Eine blutdrucksenkende Wirkung ist normalerweise innerhalb von 2 Wochen vorhanden, wobei die volle Wirkung im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochen nach der Behandlung mit Acrosar erzielt wird.

Kinder < 1 Jahr alt darf Acrosar nicht für Bluthochdruck erhalten.

Alle pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 30 ml/min/1,73 m² sollten Acrosar nicht erhalten, da Acrosar in dieser population nicht untersucht wurde.

Bei Kindern, die keine Tabletten schlucken können, kann eine suspension zum einnehmen wie unten beschrieben ersetzt werden:

Zubereitung einer Suspension zum Einnehmen

Acrosar suspension zum einnehmen kann in Konzentrationen im Bereich von 0,1 bis 2,0 mg/mL hergestellt werden. Typischerweise ist eine Konzentration von 1 mg/mL für die verschriebene Dosis geeignet. Jede Stärke von Acrosar Tabletten kann bei der Herstellung der suspension verwendet werden.

Befolgen Sie die folgenden Schritte zur Vorbereitung der suspension. Die Anzahl der Tabletten und das fahrzeugvolumen, die unten angegeben sind, ergeben 160 mL einer 1 mg/mL-suspension.

• bereiten Sie das Fahrzeug Vor, indem Sie gleiche Mengen Ora-Plus® (80 mL) und Ora-Sweet SF® (80 mL) hinzufügen oder alternativ ₁Ora-Blend SF® (160 mL).
• fügen Sie der erforderlichen Anzahl von Acrosar-Tabletten (fünf 32-mg-Tabletten) eine kleine Menge Salz Hinzu und mahlen Sie Sie mit einem Mörser und Stößel zu einer glatten paste.
• fügen Sie die paste zu einem vorbereitungsgefäß geeigneter Größe Hinzu.
• Mörtel und Stößel mit dem Fahrzeug Abspülen und in das Gefäß geben. Wiederholen, falls erforderlich.
• bereiten Sie das endgültige Volumen Vor, indem Sie das Verbleibende Fahrzeug hinzufügen.
• gründlich Mischen.
• in entsprechend große bernsteinfarbene PET-Flaschen Geben.
• Etikett mit einem Verfallsdatum von 100 Tagen und folgenden Anweisungen:

Bei Raumtemperatur lagern (unter 30°C/86°F). Verwenden Sie innerhalb von 30 Tagen nach dem ersten öffnen. Nicht nach dem auf der Flasche angegebenen Verfallsdatum verwenden.

Nicht einfrieren.

Vor jedem Gebrauch gut schütteln.

Herzinsuffizienz bei Erwachsenen

Die empfohlene Anfangsdosis zur Behandlung von Herzinsuffizienz beträgt 4 mg einmal täglich. Die zieldosis beträgt 32 mg einmal täglich, was durch Verdoppelung der Dosis in etwa zweiwöchigen Intervallen erreicht wird, wie vom Patienten toleriert.

Schwere leberfunktionsstörung und / oder Cholestase.

Kinder unter 1 Jahr.

die gleichzeitige Anwendung von Acrosar mit aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR < 60 ml/min/1.73 m₂).

Acrosar ist bei Patienten, die überempfindlich gegen candesartan sind, kontraindiziert.

aliskiren nicht zusammen mit Acrosar bei Patienten mit diabetes verabreichen.

Nierenfunktionsstörung

Wie bei anderen Mitteln, die das renin-angiotensin-Aldosteron-system hemmen, können bei anfälligen Patienten, die mit Acrosar behandelt werden, Veränderungen der Nierenfunktion erwartet werden.

Wenn Acrosar bei hypertensiven Patienten mit Nierenfunktionsstörung angewendet wird, wird eine regelmäßige überwachung des Kalium-und kreatininspiegels im serum empfohlen. Bei Patienten mit sehr schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Cl_Creatinin < 15 ml/min). Bei diesen Patienten sollte Acrosar sorgfältig mit gründlicher überwachung des Blutdrucks titriert werden.

Die Bewertung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte regelmäßige Bewertungen der Nierenfunktion umfassen, insbesondere bei älteren Patienten ab 75 Jahren und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Während der dosistitration von Acrosar wird die überwachung von serumkreatinin und Kalium empfohlen. Klinische Studien mit Herzinsuffizienz umfassten keine Patienten mit serumkreatinin >265 μmol/L (>3 mg/dl).

Gleichzeitige Therapie mit einem ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz

Hypotonie, hyperkaliämie und verminderte Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) können zunehmen, wenn Acrosar in Kombination mit einem ACE-Hemmer angewendet wird. Die dreifache Kombination eines ACE-hemmers, eines mineralocorticoidrezeptorantagonisten und candesartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Die Verwendung dieser Kombinationen sollte unter fachärztlicher Aufsicht erfolgen und einer häufigen genauen überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks unterliegen.

ACE-Hemmer und angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten nicht gleichzeitig bei Patienten mit diabetischer Nephropathie angewendet werden.

Hämodialyse

Während der Dialyse kann der Blutdruck aufgrund des reduzierten plasmavolumens und der Aktivierung des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems besonders empfindlich auf AT₁ - rezeptorblockade reagieren. Daher sollte Acrosar bei hämodialysepatienten sorgfältig titriert und der Blutdruck gründlich überwacht werden.

Nierenarterienstenose

Arzneimittel, die das renin-angiotensin-Aldosteron-system beeinflussen, einschließlich angiotensin-II-rezeptorantagonisten (AIIRAs), können blutharnstoff und serumkreatinin bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer solitären Niere erhöhen.

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen mit der Verabreichung von Acrosar bei Patienten mit einer kürzlichen Nierentransplantation vor.

Hypotonie

Hypotonie kann während der Behandlung mit Acrosar bei Herzinsuffizienz-Patienten auftreten. Es kann auch bei hypertensiven Patienten mit intravaskulärer volumenverarmung auftreten, Z. B. bei Patienten, die hochdosierte Diuretika erhalten. Vorsicht ist geboten, wenn die Therapie eingeleitet und eine Korrektur der Hypovolämie versucht werden sollte.

Anästhesie und Chirurgie

Bei Patienten, die aufgrund einer blockade des renin-angiotensin-Systems mit angiotensin-II-Antagonisten behandelt wurden, kann während der Anästhesie und Operation eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann eine Hypotonie schwerwiegend sein, so dass Sie die Verwendung von intravenösen Flüssigkeiten und/oder vasopressoren rechtfertigen kann.

Aorten - und mitralklappenstenose (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit hämodynamisch relevanter Aorten-oder mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie Besondere Vorsicht geboten.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus reagieren im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel, die durch Hemmung des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Daher wird die Verwendung von Acrosar nicht empfohlen.

Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung von Acrosar mit kaliumsparenden Diuretika, kaliumpräparaten, kaliumhaltigen salzersatzstoffen oder anderen Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel erhöhen können (Z. B. heparin), kann bei hypertensiven Patienten zu einem Anstieg des serumkaliums führen. Gegebenenfalls sollte eine kaliumüberwachung durchgeführt werden. Akrosar kann hyperkaliämie auftreten. Regelmäßige überwachung von serumkalium wird empfohlen. Die Kombination eines ACE-hemmers, eines kaliumsparenden diuretikums (Z. B. Spironolacton) und Acrosaris wird nicht empfohlen und sollte erst nach sorgfältiger Abwägung der potenziellen Vorteile und Risiken in Betracht gezogen werden.

allgemein

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems (e) abhängen.g. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses system beeinflussen, wurde mit akuter Hypotonie, azotämie, Oligurie oder selten akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht. Die Möglichkeit ähnlicher Effekte kann mit AIIRAs nicht ausgeschlossen Werden. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiopathie oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Die blutdrucksenkende Wirkung von candesartan kann durch andere Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften verstärkt werden, unabhängig davon, ob Sie als blutdrucksenkend verschrieben oder für andere Indikationen verschrieben werden.

Schwangerschaft

AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft eingeleitet werden. Sofern eine fortgesetzte AIIRA-Therapie nicht als wesentlich erachtet wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Behandlungen umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit angiotensin-II-rezeptorantagonisten sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Doppelblockade des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, angiotensin-II-rezeptorblockern oder aliskiren das Risiko für Hypotonie, hyperkaliämie und verminderte Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) erhöht. Eine doppelblockade von RAAS durch die kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern, angiotensin-II-rezeptorblockern oder aliskiren wird daher nicht empfohlen.

Wenn eine doppelblockade-Therapie als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter fachlicher Aufsicht und unter häufiger enger überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks erfolgen.

ACE-Hemmer und angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten nicht gleichzeitig bei Patienten mit diabetischer Nephropathie angewendet werden.

Pädiatrische population

Anwendung bei pädiatrischen Patienten einschließlich Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Candesartan Krka wurde nicht bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 30 ml/min/1, 73 m₂untersucht.

Bei Kindern mit einer möglichen intravaskulären volumenverarmung (Z. B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, insbesondere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) sollte die candesartan-Behandlung unter strenger ärztlicher Aufsicht eingeleitet und eine niedrigere Anfangsdosis in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten nach der menarche sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft regelmäßig untersucht werden. Geeignete Informationen sollten gegeben und / oder Maßnahmen ergriffen werden, um das Risiko einer Exposition während der Schwangerschaft zu verhindern.

Dieses Arzneimittel enthält lactose-Monohydrat.

Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

WARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

fetale Toxizität

Schwangerschaftskategorie D

Die Verwendung von Arzneimitteln, die während des zweiten und Dritten schwangerschaftstrimesters auf das renin-angiotensin-system einwirken, verringert die fetale Nierenfunktion und erhöht die Morbidität und den Tod des Fötus und des Neugeborenen. Resultierendes oligohydramnion kann mit fetaler lungenhypoplasie und skelettdeformationen assoziiert sein. Mögliche neonatale Nebenwirkungen sind schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, acrosar so schnell wie möglich absetzen.

Orale Dosen ≥ 10 mg candesartan cilexetil/kg / Tag, die schwangeren Ratten während der späten Schwangerschaft verabreicht und während der Stillzeit fortgesetzt wurden, waren mit einem verringerten überleben und einer erhöhten Inzidenz von Hydronephrose bei den Nachkommen verbunden.

Die Dosis von 10 mg / kg / Tag bei Ratten beträgt ungefähr 2.8-fache der empfohlenen maximalen täglichen menschlichen Dosis (MRHD) von 32 mg auf mg / m & sup2; basis (Vergleich nimmt menschliches Körpergewicht von 50 kg an). Candesartan cilexetil wird schwangeren Kaninchen in einer oralen Dosis von 3 mg/kg/Tag (ca..7-fache MRHD auf mg / m & sup2; - basis) verursachte mütterliche Toxizität (vermindertes Körpergewicht und Tod), hatte jedoch beim überleben von Dämmen keine nachteiligen Auswirkungen auf das überleben des Fötus, das fötale Gewicht oder die äußere, viszerale oder skelettale Entwicklung. Bei oralen Dosen von bis zu 1000 mg candesartan cilexetil/kg/Tag (ungefähr das 138-fache der MRHD auf mg/m² - basis) wurden keine mütterliche Toxizität oder Nebenwirkungen auf die fetale Entwicklung bei schwangeren Mäusen beobachtet.

Morbidität Bei Säuglingen

Kinder < 1 Jahr alt darf Acrosar nicht für Bluthochdruck erhalten. Medikamente, die direkt auf das renin-angiotensin-system (RAS) einwirken, können Auswirkungen auf die Entwicklung unreifer Nieren haben.

Hypotonie

Acrosar kann symptomatische Hypotonie verursachen. Symptomatische Hypotonie tritt am wahrscheinlichsten bei Patienten auf, bei denen Volumen und/oder Salz infolge längerer diuretikatherapie, salzrestriktion, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen abgebaut wurden. Patienten mit symptomatischer Hypotonie können eine vorübergehende Verringerung der Dosis von Acrosar, Diuretikum oder beidem und eine volumenreletion erfordern. Volumen-und / oder Salzabbau sollten vor Beginn der Therapie mit Acrosar korrigiert werden.

Im CHARM-Programm (Herzinsuffizienz-Patienten) wurde bei 18,8% der Patienten unter Acrosar eine Hypotonie im Vergleich zu 9,8% der Patienten unter placebo berichtet. Die Inzidenz von Hypotonie, die bei Akrosar-behandelten Patienten zum absetzen des Arzneimittels führte, Betrug 4,1% im Vergleich zu 2,0% bei placebo-behandelten Patienten. Im CHARM-Added-Programm, bei dem candesartan oder placebo zusätzlich zu ACE-Hemmern verabreicht wurde, wurde bei 22, 6% der mit Acrosar behandelten Patienten eine Hypotonie berichtet, gegenüber 13, 8%, die mit placebo behandelt wurden.

Die überwachung des Blutdrucks wird während der dosiseskalation und periodisch danach empfohlen.

Großchirurgie / Anästhesie

Hypotonie kann während einer größeren Operation und Anästhesie bei Patienten auftreten, die mit angiotensin-II-rezeptorantagonisten, einschließlich Acrosar, aufgrund einer blockade des renin-angiotensin-Systems behandelt werden. Sehr selten kann eine Hypotonie schwerwiegend sein, so dass Sie die Verwendung von intravenösen Flüssigkeiten und/oder vasopressoren rechtfertigen kann.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten, die mit Acrosar behandelt wurden. Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich akutem Nierenversagen können durch Medikamente verursacht werden, die das renin-angiotensin-system hemmen. Patienten, deren Nierenfunktion teilweise von der Aktivität des renin-angiotensin-Systems (e) abhängen kann.g. Patienten mit Nierenarterienstenose, chronischer Nierenerkrankung, schwerer Herzinsuffizienz oder volumenverarmung) kann bei Behandlung mit Acrosar ein besonderes Risiko für die Entwicklung von Oligurie, progressiver azotämie oder akutem Nierenversagen bestehen. Erwägen Sie, die Therapie bei Patienten zurückzuhalten oder abzubrechen, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion bei Acrosar entwickeln.

Im CHARM-Programm (Herzinsuffizienz-Patienten), die Inzidenz von abnormaler Nierenfunktion (e.g. Kreatinin-Anstieg), war 12.5% bei Patienten, die mit Acrosar behandelt wurden, gegenüber 6.3% bei Patienten, die mit placebo behandelt wurden. Die Inzidenz von abnormaler Nierenfunktion (e.g., Kreatinin-Anstieg), der bei Akrosar-behandelten Patienten zum absetzen des Arzneimittels führte, Betrug 6.3% im Vergleich zu 2.9% bei placebo-behandelten Patienten. Im CHARM-Added-Programm, bei dem candesartan oder placebo zusätzlich zu ACE-Hemmern verabreicht wurde, stieg die Inzidenz einer abnormalen Nierenfunktion (e.g., Kreatinin-Anstieg) Betrug 15% bei Patienten, die mit Acrosar behandelt wurden, gegenüber 9% bei Patienten, die mit placebo behandelt wurden.

Hyperkaliämie

Medikamente, die das renin-angiotensin-system hemmen, können hyperkaliämie verursachen.

Die gleichzeitige Anwendung von Acrosar mit Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel erhöhen, kann das Risiko einer hyperkaliämie erhöhen.

Überwachen Sie das serumkalium regelmäßig.

Im CHARM-Programm (Herzinsuffizienz-Patienten) Betrug die Inzidenz von hyperkaliämie 6, 3% bei Patienten, die mit Acrosar behandelt wurden, gegenüber 2, 1% bei Patienten, die mit placebo behandelt wurden. Die Inzidenz von hyperkaliämie, die bei Akrosar-behandelten Patienten zum absetzen des Arzneimittels führte, Betrug 2,4% im Vergleich zu 0,6% bei placebo-behandelten Patienten. In DEM charm-Added-Programm, in dem candesartan oder placebo zusätzlich zu ACE-Hemmern verabreicht wurde, Betrug die Inzidenz von hyperkaliämie 9, 5% bei Patienten, die mit Acrosar behandelt wurden, gegenüber 3, 5% bei Patienten, die mit placebo behandelt wurden.

Patientenberatung Informationen

Empfehlen Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (PATIENTENINFORMATIONEN ).

Schwangerschaft

Beraten weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten über die Folgen der Exposition gegenüber Acrosar während der Schwangerschaft informiert werden. Besprechen Sie Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Bitten Sie die Patienten, Schwangerschaften so schnell wie möglich Ihren ärzten zu melden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es gab keine Hinweise auf eine Karzinogenität, wenn candesartan cilexetil Mäusen und Ratten bis zu 104 Wochen lang in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Ratten erhielten das Medikament durch gavage, während Mäuse das Medikament durch diätetische Verabreichung erhielten. Diese (maximal verträglichen) Dosen von candesartan cilexetil lieferten systemische Exposition gegenüber candesartan (AUCs), die bei Mäusen etwa 7-mal und bei Ratten mehr als 70-mal die Exposition beim Menschen bei der maximal empfohlenen täglichen menschlichen Dosis (32 mg) Betrug.

Candesartan und sein O-deethylmetabolit wurden positiv auf genotoxizität im chromosomenaberrationstest in vitro Chinese hamster lung (CHL) getestet. Keine der beiden verbindungen wurde im Ames-mikrobiellen mutagenesetest oder im - in-vitro - - Maus-Lymphom-zelltest positiv getestet. Candesartan (aber nicht sein O-deethylmetabolit) wurde auch in vivo im Maus-mikronukleustest und in vitro im cho-genmutationstest für chinesische hamster (cho) in beiden Fällen mit negativen Ergebnissen bewertet. Candesartan cilexetil wurde im Ames-test, den ungeplanten DNA-Synthese-assays in vitro mauslymphomzelle und Ratte Hepatozyten und dem in vivo Maus micronucleus test mit jeweils negativen Ergebnissen bewertet. Candesartan cilexetil wurde im CHL-chromosomenaberration-oder CHO-genmutationstest nicht untersucht.

Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit wurden in Studien mit männlichen und weiblichen Ratten, die orale Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag erhielten, nicht beeinträchtigt (83-fache der maximalen täglichen menschlichen Dosis von 32 mg auf körperoberflächenbasis).

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D

Die Verwendung von Arzneimitteln, die während des zweiten und Dritten schwangerschaftstrimesters auf das renin-angiotensin-system einwirken, verringert die fetale Nierenfunktion und erhöht die Morbidität und den Tod des Fötus und des Neugeborenen. Resultierendes oligohydramnion kann mit fetaler lungenhypoplasie und skelettdeformationen assoziiert sein. Mögliche neonatale Nebenwirkungen sind schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Acrosar so schnell Wie möglich ab. Diese nachteiligen Ergebnisse sind in der Regel mit der Verwendung dieser Medikamente im zweiten und Dritten trimester der Schwangerschaft verbunden. Die meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach Exposition gegenüber blutdrucksenkender Anwendung im ersten trimester untersucht wurden, haben Arzneimittel, die das renin-angiotensin-system betreffen, nicht von anderen blutdrucksenkenden Mitteln unterschieden. Ein angemessenes management der mütterlichen Hypertonie während der Schwangerschaft ist wichtig, um die Ergebnisse für Mutter und Fötus zu optimieren.

In dem ungewöhnlichen Fall, dass es für einen bestimmten Patienten keine geeignete alternative zur Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das renin-angiotensin-system beeinflussen, weist die Mutter auf das potenzielle Risiko für den Fötus hin. Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu beurteilen. Wenn oligohydramnios beobachtet wird, acrosar absetzen, es sei denn, es gilt als lebensrettend für die Mutter. Fetale Tests können basierend auf der Schwangerschaftswoche angemessen sein. Patienten und ärzte sollten sich jedoch bewusst sein, dass oligohydramnion erst auftreten kann, nachdem der Fötus irreversible Verletzungen erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge mit Vorgeschichte der in utero-Exposition gegenüber Acrosar bei Hypotonie, Oligurie und hyperkaliämie genau.

Arbeit und Lieferung

Die Wirkung von Acrosar auf Arbeit und Entbindung beim Menschen ist unbekannt.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob candesartan in die Muttermilch ausgeschieden wird, aber candesartan ist nachweislich in rattenmilch enthalten. Aufgrund des Potenzials nachteiliger Auswirkungen auf das stillende Kind sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder Acrosar abgebrochen werden soll.

Pädiatrische Anwendung

Neugeborene mit einer Vorgeschichte von in utero Exposition gegenüber Acrosar

Wenn Oligurie oder Hypotonie Auftritt, direkte Aufmerksamkeit auf die Unterstützung von Blutdruck und nierenperfusion. Austauschtransfusionen oder Dialysen können erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren und/oder eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen.

Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Acrosar wurden bei hypertensiven Kindern von 1 bis < 17 Jahre in randomisierten, doppelblinden klinischen Studien. Die Pharmakokinetik von Acrosar wurde bei pädiatrischen Patienten 1 bis < 17 Jahre alt.

Kinder < 1 Jahr alt darf Acrosar nicht für Bluthochdruck erhalten.

Behandlung von Bluthochdruck

In kontrollierten klinischen Studien waren Nebenwirkungen mild und vorübergehend. Die gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse zeigte keinen Zusammenhang mit der Dosis oder dem Alter. Die Entnahmen aus der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse waren bei Acrosar (3,1%) und placebo (3,2%) ähnlich.

In einer gepoolten Analyse der klinischen Studiendaten von hypertensiven Patienten wurden die folgenden Nebenwirkungen mit Acrosar basierend auf einer Inzidenz unerwünschter Ereignisse mit Acrosar definiert, die mindestens 1% höher war als die Inzidenz mit placebo. Nach dieser definition waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Schwindel/Schwindel, Kopfschmerzen und Infektionen der Atemwege.

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen.

Die in den Tabellen in diesem Abschnitt verwendeten Frequenzen sind:

- Sehr Häufig (>1/10)

- Häufig (>1/100 bis <1/10)

- Gelegentlich (>1/1,000 -<1/100)

- Selten (>1/10,000 -<1/1,000)

- Sehr selten (<1/10. 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden)

Laborbefunde

Im Allgemeinen gab es keine klinisch relevanten Einflüsse von Acrosar sich auf einer routine-Labor Variablen. Bei anderen Inhibitoren des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems wurde eine geringe Abnahme des Hämoglobins beobachtet. Für Patienten, die Acrosar erhalten, ist normalerweise keine routinemäßige überwachung von laborvariablen erforderlich. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird jedoch eine regelmäßige überwachung des Kalium-und kreatininspiegels im serum empfohlen.

Pädiatrische population

Die Sicherheit von Acrosar wurde bei 255 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahre alt, während einer 4-wöchigen klinischen Wirksamkeitsstudie und einer 1-jährigen open-label-Studie. In fast allen verschiedenen systemorganklassen liegt die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse bei Kindern im gemeinsamen/ungewöhnlichen Bereich. Während die Art und der Schweregrad der unerwünschten Ereignisse denen bei Erwachsenen ähnlich sind (siehe Tabelle oben), ist die Häufigkeit aller unerwünschten Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen höher, insbesondere bei:

- Kopfschmerzen, Schwindel und Infektionen der oberen Atemwege, sind “very common” (dh >1/10) bei Kindern und gemeinsame (> 1/100 bis < 1/10) bei Erwachsenen.

- Husten ist “very common” (dh,> 1/10) bei Kindern und sehr selten (<1/10,000) bei Erwachsenen.

- Dies ist “common” (dh >1/100 zu <1/10) bei Kindern und “very rare” (<1/10,000) bei Erwachsenen.

- Hyperkaliämie, Hyponatriämie und abnormale Leberfunktion sind ungewöhnlich (> 1/1. 000 bis < 1/100) bei Kindern und sehr selten (< 1/10,000) bei Erwachsenen.

- Sinusarrhythmie, Nasopharyngitis, Pyrexie sind “common” (dh > 1/100 bis < 1/10) und oropharyngeale Schmerzen sind “very common” (dh >1/10) bei Kindern; aber keiner wird bei Erwachsenen berichtet. Dies sind jedoch vorübergehende und weit verbreitete Kinderkrankheiten.

Das Allgemeine Sicherheitsprofil für Acrosar bei pädiatrischen Patienten unterscheidet sich nicht signifikant vom Sicherheitsprofil bei Erwachsenen.

Behandlung von Herzinsuffizienz

Das unerwünschte erfahrungsprofil von Acrosar bei Herzinsuffizienz-Patienten stimmte mit der Pharmakologie des Arzneimittels und dem Gesundheitszustand der Patienten überein. Im klinischen CHARM-Programm vergleicht man Acrosar in Dosen von bis zu 32 mg (n=3,803) mit placebo (n=3,796), 21.0% der Acrosar-Gruppe und 16.1% der Placebogruppe haben die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen. Diese Ereignisse traten häufiger bei Patienten über 70 Jahren, Diabetikern oder Personen auf, die andere Arzneimittel erhielten, die das renin-angiotensin-Aldosteron-system beeinflussen, insbesondere einen ACE-Hemmer und / oder Spironolacton.

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen.

Laborbefunde

Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörung treten Häufig bei Patienten auf, die mit Acrosar behandelt werdenfür die Indikation einer Herzinsuffizienz. Regelmäßige überwachung von serumkreatinin und Kalium wird empfohlen.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen per Gelber Karte zu melden.

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Bluthochdruck bei Erwachsenen

Acrosar wurde bei mehr als 3600 Patienten/Probanden, darunter mehr als 3200 Patienten, die wegen Bluthochdruck behandelt wurden, auf Sicherheit untersucht. Etwa 600 dieser Patienten wurden für mindestens 6 Monate und etwa 200 für mindestens 1 Jahr untersucht. Im Allgemeinen wurde die Behandlung mit Acrosar gut vertragen. Die gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse, die mit Acrosar berichtet Wurden, war ähnlich wie bei placebo.

Die rate der Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse in allen Studien bei Patienten (insgesamt 7510) Betrug 3, 3% (dh 108 von 3260) der mit Acrosar als Monotherapie behandelten Patienten und 3, 5% (dh 39 von 1106) der mit placebo behandelten Patienten. In placebokontrollierten Studien trat bei 2,4% (D. H. 57 von 2350) der mit Acrosar behandelten Patienten und 3,4% (D. H. 35 von 1027) der mit placebo behandelten Patienten ein absetzen der Therapie aufgrund klinischer unerwünschter Ereignisse auf.

Die häufigsten Gründe für den Abbruch der Therapie mit Acrosar waren Kopfschmerzen (0,6%) und Schwindel (0,3%).

Zu den Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen Studien bei mindestens 1% der mit Acrosar behandelten Patienten und bei candesartan cilexetil (n = 2350) bei höherer Inzidenz als bei placebo (n = 1027) auftraten, gehörten Rückenschmerzen (3% vs. 2%), Schwindel (4% vs. 3%), Infektionen der oberen Atemwege (6% vs. 4%), pharyngitis (2% vs. 1%) und rhinitis (2% vs. 1%).

Pädiatrische Hypertonie

Unter den Kindern in klinischen Studien ist 1 von 93 Kindern im Alter von 1 bis < 6 und 3 in 240 Alter 6 zu < 17 erlebte eine sich verschlechternde Nierenerkrankung. Der Zusammenhang zwischen candesartan und einer Verschlimmerung der Grunderkrankung konnte nicht ausgeschlossen werden.

Herzinsuffizienz

Das unerwünschte ereignisprofil von Acrosar bei Erwachsenen Herzinsuffizienz-Patienten stimmte mit der Pharmakologie des Arzneimittels und dem Gesundheitszustand der Patienten überein. Im CHARM-Programm, das Acrosar in täglichen gesamtdosen von bis zu 32 mg einmal täglich (n=3803) mit placebo (n=3796) vergleicht, Gaben 21,0% der Patienten Acrosar wegen unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu 16,1% der placebo-Patienten ab.

Postmarketing Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Acrosar nach der Genehmigung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

Folgendes wurde in der post-marketing-Erfahrung sehr selten berichtet:

Verdauung: Abnorme Leberfunktion und hepatitis.

Hämatologisch: Neutropenie, Leukopenie und Agranulozytose.

Immunologisch: Angioödem

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen: Hyperkaliämie, Hyponatriämie.

Erkrankungen der Atemwege: Husten

Haut und Hautanhangsgebilde: Pruritus, Hautausschlag und Urtikaria.

Seltene Berichte über Rhabdomyolyse wurden bei Patienten berichtet, die angiotensin-II-Rezeptorblocker erhielten.

Symptome

Aufgrund pharmakologischer überlegungen ist die hauptmanifestation einer überdosierung wahrscheinlich eine symptomatische Hypotonie und Schwindel. In einzelfallberichten über eine überdosierung (von bis zu 672 mg Acrosar) war die Genesung des Patienten ereignislos.

Verwaltung

Wenn eine symptomatische Hypotonie auftreten sollte, sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet und die Vitalfunktionen überwacht werden. Der patient sollte mit erhöhten Beinen in Rückenlage gelegt werden. Wenn dies nicht ausreicht, sollte das Plasmavolumen durch infusion von beispielsweise isotonischer Kochsalzlösung erhöht werden. Sympathomimetische Arzneimittel können verabreicht werden, wenn die oben genannten Maßnahmen nicht ausreichen.

Candesartan wird nicht durch Hämodialyse entfernt.

In akuten toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden, die Einzeldosen von bis zu 2000 mg/kg candesartan cilexetil erhielten, wurde keine Letalität beobachtet. Bei Mäusen, denen einzelne orale Dosen des primärmetaboliten candesartan verabreicht wurden, Betrug die minimale letale Dosis mehr als 1000 mg/kg, jedoch weniger als 2000 mg/kg.

Die wahrscheinlichste manifestation einer überdosierung mit Acrosar wäre Hypotonie, Schwindel und Tachykardie; Bradykardie könnte durch parasympathische (vagale) stimulation auftreten. Wenn eine symptomatische Hypotonie auftreten sollte, sollte eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Candesartan kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden.

Behandlung: um aktuelle Informationen zur Behandlung von überdosierungen zu erhalten, wenden Sie sich an Ihr Regionales Giftkontrollzentrum. Telefonnummern von zertifizierten giftkontrollzentren sind in der ärzte-Desk-Referenz (PDR) aufgeführt. Berücksichtigen Sie bei der Behandlung von überdosierungen die Möglichkeiten von überdosierungen mit mehreren Medikamenten, Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und veränderter Pharmakokinetik bei Ihrem Patienten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, Normalpapier, ATC-code: C09CA06.

Wirkungsmechanismus

Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Es spielt auch eine Rolle bei der Pathogenese von endorganhypertrophie und-Schädigung. Die wichtigsten physiologischen Wirkungen von angiotensin II, wie Vasokonstriktion, aldosteronstimulation, regulation der Salz-und wasserhomöostase und stimulation des Zellwachstums, werden über den rezeptor Typ 1 (AT₁) vermittelt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Acrosar ist ein prodrug, das zur oralen Anwendung geeignet ist. Es wird durch esterhydrolyse während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt schnell in den Wirkstoff candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein AIIRA, selektiv für AT₁ - Rezeptoren, mit enger Bindung an und langsamer Dissoziation vom rezeptor. Es hat keine agonistische Aktivität.

Candesartan hemmt nicht ACE, das angiotensin I in angiotensin II umwandelt und bradykinin abbaut. Es gibt keine Wirkung auf ACE und keine Potenzierung von bradykinin oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Studien, in denen candesartan mit ACE-Hemmern verglichen wurde, war die Inzidenz von Husten bei Patienten, die Acrosar erhielten, geringer. Candesartan bindet oder blockiert nicht an andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass Sie für die kardiovaskuläre regulation wichtig sind. Der Antagonismus der angiotensin-II-Rezeptoren (BEI₁) führt zu dosisbedingten Erhöhungen der plasma-reninspiegel, der angiotensin-I-und der angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der plasma-Aldosteron-Konzentration.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hypertonie

Bei Hypertonie verursacht candesartan eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Die blutdrucksenkende Wirkung beruht auf einem verminderten systemischen peripheren Widerstand ohne reflexanstieg der Herzfrequenz. Es gibt keine Anzeichen für eine ernsthafte oder übertriebene Hypotonie oder einen rebound-Effekt der ersten Dosis nach Beendigung der Behandlung.

Nach Verabreichung einer Einzeldosis Acrosar tritt der Beginn der blutdrucksenkenden Wirkung im Allgemeinen innerhalb von 2 Stunden auf. Bei kontinuierlicher Behandlung wird der größte Teil der Blutdrucksenkung bei jeder Dosis im Allgemeinen innerhalb von vier Wochen erreicht und während der Langzeitbehandlung aufrechterhalten. Laut einer Metaanalyse war der Durchschnittliche zusätzliche Effekt einer dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich gering. Unter Berücksichtigung der interindividuellen Variabilität kann bei einigen Patienten ein überdurchschnittlicher Effekt erwartet werden. Acrosar einmal täglich sorgt für eine effektive und reibungslose Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen maximal-und trogeffekten während des dosierungsintervalls. Die blutdrucksenkende Wirkung und Verträglichkeit von candesartan und losartan wurden in zwei randomisierten doppelblindstudien bei insgesamt 1.268 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie verglichen. Die trogblutdrucksenkung (systolisch/diastolisch) Betrug 13.1/10.5 mmHg mit Acrosar 32 mg einmal täglich und 10.0/8.7 mmHg mit losartan Kalium 100 mg einmal täglich (Unterschied in der Blutdrucksenkung 3.1/1.8 mmHg, p<0.0001/p<0.0001).

Wenn Acrosar zusammen mit Hydrochlorothiazid verwendet wird, ist die Blutdrucksenkung Additiv. Eine erhöhte blutdrucksenkende Wirkung wird auch beobachtet, wenn Acrosar mit Amlodipin oder felodipin kombiniert wird. Arzneimittel, die das renin - angiotensin-Aldosteron-system blockieren, haben bei schwarzen Patienten (normalerweise einer reninarmen population) eine weniger ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung als bei nicht schwarzen Patienten. Dies ist auch bei candesartan der Fall. In einer offenen klinischen erfahrungsstudie an 5.156 Patienten mit diastolischer Hypertonie war der Blutdruckabfall während der candesartan-Behandlung bei schwarzen signifikant geringer als bei nicht schwarzen Patienten (14.4/10.3 mmHg vs 19.0/12.7 mmHg, p<0.0001/p<0.0001).

Candesartan erhöht den nierenblutfluss und hat entweder keinen Einfluss auf oder erhöht die glomeruläre Filtrationsrate, während der nierengefäßwiderstand und die filtrationsfraktion verringert werden. In einer 3-monatigen klinischen Studie an hypertensiven Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus und Mikroalbuminurie reduzierte die blutdrucksenkende Behandlung mit Acrosar die albuminausscheidung im Urin (albumin/Kreatinin-Verhältnis, Mittelwert 30%, 95% CI 15-42%). Derzeit liegen keine Daten zur Wirkung von candesartan auf das Fortschreiten zur diabetischen Nephropathie vor.

Die Auswirkungen von Acrosar 8-16 mg (mittlere Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden in einer randomisierten klinischen Studie mit 4.937 älteren Patienten (im Alter von 70-89 Jahren; 21% im Alter von 80 oder höher) mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie untersucht, gefolgt von einem Mittelwert von 3.7 Jahre (Studie über Kognition und Prognose bei älteren Menschen). Patienten erhielten Acrosar oder placebo mit anderer blutdrucksenkender Behandlung nach Bedarf. Der Blutdruck wurde in der candesartan-Gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82mmHg gesenkt. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im primären Endpunkt, den wichtigsten kardiovaskulären Ereignissen (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall und nicht tödlicher Myokardinfarkt). Es waren 26.7 Ereignisse pro 1000 patientenjahre in der candesartan-Gruppe versus 30.0 Ereignisse pro 1000 patientenjahre in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0.89, 95% CI 0.75 bis 1.06, p=0,.19).

Pädiatrische population-Hypertonie

Die blutdrucksenkenden Wirkungen von candesartan wurden bei hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis <6 Jahre und 6 < 17 Jahre in zwei randomisierten, doppelblinden multizentrischen 4-wöchigen dosisstudien.

Bei Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahre, 93 Patienten, von denen 74% eine Nierenerkrankung hatten, wurden randomisiert, um eine orale Dosis von Acrosar suspension 0,05, 0,20 oder 0,40 mg/kg einmal täglich zu erhalten. Die primäre Analysemethode war die Bestimmung der Veränderung des systolischen Blutdrucks (SBP) in Abhängigkeit von der Dosis. SBP und diastolischer Blutdruck (DBP) verringerten sich von 6,0/5,2 auf 12,0/11,1 mmHg gegenüber dem Ausgangswert über die drei Dosen von Acrosar. Da es jedoch keine placebo-Gruppe gab, bleibt das wahre Ausmaß des blutdruckeffekts ungewiss, was eine abschließende Beurteilung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts in dieser Altersgruppe erschwert.

Bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahre, 240 Patienten wurden randomisiert, um entweder placebo oder niedrige, mittlere oder hohe Dosen von Acrosar in einem Verhältnis von 1: 2: 2 zu erhalten. Für Kinder, die gewogen < 50 kg, die Dosen von Acrosar waren 2, 8 oder 16 mg einmal täglich. Bei Kindern, die gewogen haben > 50 kg, die Acrosar Dosen waren 4, 16 oder 32 mg einmal täglich. Candesartan in gepoolten Dosen reduzierte SiSBP um 10.2 mmHg (P< 0.0001) und SiDBP (P=0,.0029) von 6.6 mmHg, von der Basislinie. In der placebo-Gruppe gab es auch eine Reduktion von 3.7 mmHg in SiSBP (p=0,.0074) und 1.80 mmHg für SiDBP (p=0,.0992) von der Basislinie. Trotz des großen placebo-Effekts waren alle einzelnen candesartan-Dosen (und alle gepoolten Dosen) placebo signifikant überlegen. Die maximale Reaktion bei der Senkung des Blutdrucks bei Kindern unter und über 50 kg wurde bei 8 mg-bzw. 16 mg-Dosen erreicht, und die Wirkung hielt nach diesem Punkt an. Von den eingeschriebenen waren 47% schwarze Patienten und 29% weiblich; Durchschnittsalter + / - SD war 12.9 +/- 2.6 Jahren.

Bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahre gab es einen trend zu einer geringeren Wirkung auf den Blutdruck bei schwarzen Patienten im Vergleich zu nicht schwarzen Patienten.

Herzinsuffizienz

Die Behandlung mit Acrosar reduziert die Mortalität, reduziert den Krankenhausaufenthalt aufgrund von Herzinsuffizienz und verbessert die Symptome bei Patienten mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion, wie im Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) - Programm gezeigt.

Dieses placebokontrollierte, doppelblinde Studienprogramm bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) mit NYHA - Funktionsklasse II bis IV Bestand aus drei getrennten Studien: CHARM-Alternative (n=2,028) bei Patienten mit LVEF ≤ 40%, die wegen Intoleranz nicht mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (hauptsächlich aufgrund von Husten, 72%), CHARM-Added (n=2,548) bei Patienten mit LVEF ≤ 40% und behandelt mit einem ACE-Hemmer und CHARM-Konserviert (n=3,023) bei Patienten mit LVEF > 40%. Patienten mit optimaler CHF-Therapie zu Studienbeginn wurden randomisiert zu placebo oder Acrosar (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg einmal täglich oder die höchste tolerierte Dosis, mittlere Dosis 24 mg) und für einen median von 37.7 Monate. Nach 6-monatiger Behandlung waren 63% der Patienten, die Acrosar noch Einnahmen (89%), in der zieldosis von 32 mg.

In CHARM-Alternative war der zusammengesetzte Endpunkt der kardiovaskulären Mortalität oder des Krankenhausaufenthalts im ersten CHF mit candesartan im Vergleich zu placebo signifikant reduziert (hazard ratio (HR) 0.77, 95% CI 0.67-0.89, p<0.001). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 23%. Von candesartan-Patienten 33.0% (95%): 30.1 bis 36.0) und von placebo-Patienten 40.0% (95%): 37.0 bis 43.1) erlebte diesen Endpunkt, absolute Differenz 7.0% (95%): 11.2 bis 2.8). Vierzehn Patienten mussten für die Dauer der Studie behandelt werden, um zu verhindern, dass ein patient an einem kardiovaskulären Ereignis stirbt oder zur Behandlung von Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wird. Der zusammengesetzte Endpunkt der gesamtmortalität oder der ersten CHF-Krankenhauseinweisung war ebenfalls signifikant reduziert mit candesartan HR 0.80 (95% CI).70-0.92, p=0,.001). Von candesartan-Patienten 36.6% (95%): 33.7 bis 39.7) und von placebo-Patienten 42.7% (95%): 39.6 bis 45.8) erlebte diesen Endpunkt, absolute Differenz 6.0% (95%): 10.3 zu 1.8). Sowohl die Mortalitäts-als auch die morbiditätskomponenten (CHF-Krankenhausaufenthalt) dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Auswirkungen von candesartan bei. Die Behandlung mit Acrosar führte zu einer verbesserten NYHA-Funktionsklasse (p=0.008).

Bei CHARM-Added war der zusammengesetzte Endpunkt der kardiovaskulären Mortalität oder des Krankenhausaufenthalts im ersten CHF mit candesartan im Vergleich zu placebo HR 0,85 signifikant reduziert (95% CI 0,75-0,96, p=0,011). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 15%. Von candesartan-Patienten erlebten 37,9% (95%KI: 35,2 bis 40,6) und von placebo-Patienten 42,3% (95% KI: 39,6 bis 45,1) diesen Endpunkt, absolute Differenz 4,4% (95% KI: 8,2 bis 0,6).

Dreiundzwanzig Patienten mussten für die Dauer der Studie behandelt werden, um zu verhindern, dass ein patient an einem kardiovaskulären Ereignis stirbt oder zur Behandlung von Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wird. Der zusammengesetzte Endpunkt der gesamtmortalität oder der ersten CHF-Krankenhauseinweisung war ebenfalls signifikant reduziert mit candesartan HR 0.87 (95%) 0.78-0.98, p=0,.021). Von candesartan-Patienten 42.2% (95%): 39.5 bis 45.0) und von placebo-Patienten 46.1% (95%): 43.4 bis 48.9) erlebte diesen Endpunkt, absolute Differenz 3.9% (95%): 7.8 bis 0.1). Sowohl die Mortalität und Morbidität, die Bestandteile dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Wirkungen von candesartan. Die Behandlung mit Acrosar führte zu einer verbesserten NYHA-Funktionsklasse (p=0.020).

In CHARM-Preserved, keine statistisch signifikante Reduktion erzielt wurde, in der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder die ersten CHF Krankenhausaufenthalt, HR 0.89, 95%CI 0.77-1.03, p=0.118).

Die gesamtmortalität war statistisch nicht signifikant, wenn Sie in jeder der drei CHARM-Studien separat untersucht wurde. Jedoch, all-Ursache Sterblichkeit wurde auch bewertet, gebündelt Bevölkerung, CHARM-Alternative und CHARM-Added, HR 0.88, (95% CI 0.79-0.98, p=0,018) und alle drei Studien HR 0.91 (95%CI 0.83-1.00, p=0.055).

Die positiven Wirkungen von candesartan waren unabhängig von Alter, Geschlecht und Begleitmedikation konsistent. Candesartan war auch bei Patienten wirksam, die gleichzeitig Betablocker und ACE-Hemmer Einnahmen, und der nutzen wurde unabhängig davon erzielt, ob Patienten ACE-Hemmer in der von den Behandlungsrichtlinien empfohlenen zieldosis Einnahmen oder nicht.

Bei Patienten mit CHF und einer depressiven linksventrikulären systolischen Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVEF ≤ 40%) verringert candesartan den systemischen gefäßwiderstand und den lungenkapillarkeildruck, erhöht die plasma-reninaktivität und die angiotensin-II-Konzentration und senkt den aldosteronspiegel.

Doppelblockade des renin-angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (Laufende Telmisartan Allein und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (die Veteranen der Nephropathie bei Diabetes)) haben die Verwendung der Kombination eines ACE - hemmers mit einem angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-diabetes mellitus durchgeführt wurde, die mit Anzeichen von endorganschäden einhergingen. VA NEPHRON-D war eine Studie an Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben keine signifikanten positiven Auswirkungen auf die renalen und/oder kardiovaskulären Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während ein erhöhtes Risiko für hyperkaliämie, akute nierenverletzungen und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund Ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher nicht gleichzeitig bei Patienten mit diabetischer Nephropathie angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren-Studie bei Typ-2-Diabetes unter Verwendung von Endpunkten für Herz-Kreislauf - Und Nierenerkrankungen) war eine Studie, die den nutzen der Zugabe von aliskiren zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder beides testen sollte. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos nachteiliger Ergebnisse vorzeitig abgebrochen. Kardiovaskulärer Tod und Schlaganfall waren in der aliskiren-Gruppe zahlenmäßig häufiger als in der Placebogruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Interesse (hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebogruppe.

Candesartan hemmt die Druckwirkung der angiotensin-II-infusion dosisabhängig. Nach 1 Woche einmaliger täglicher Dosierung mit 8 mg candesartan cilexetil wurde der Druckeffekt in der Spitze um etwa 90% gehemmt, wobei die Hemmung von etwa 50% 24 Stunden anhält.

Die Plasmakonzentrationen von angiotensin I und angiotensin II sowie die plasma-reninaktivität (Pra) nahmen nach einmaliger und wiederholter Verabreichung von candesartan cilexetil an gesunde, hypertensive und Herzinsuffizienz-Patienten dosisabhängig zu. Die ACE-Aktivität wurde bei gesunden Probanden nach wiederholter Verabreichung von candesartan cilexetil nicht verändert. Die einmal tägliche Verabreichung von bis zu 16 mg candesartan cilexetil an gesunde Probanden beeinflusste die plasmaaldosteronkonzentrationen nicht, aber eine Abnahme der Plasmakonzentration von Aldosteron wurde beobachtet, wenn 32 mg candesartan cilexetil an hypertensive Patienten verabreicht wurden. Trotz der Wirkung von candesartan cilexetil auf die aldosteronsekretion wurde eine sehr geringe Wirkung auf serumkalium beobachtet.

Hypertonie

Erwachsene

In mehrfachdosisstudien mit hypertensiven Patienten gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen der Stoffwechselfunktion, einschließlich Serumspiegel von Gesamtcholesterin, Triglyceriden, Glukose oder Harnsäure. In einer 12-wöchigen Studie mit 161 Patienten mit nicht insulinabhängigem (Typ 2) diabetes mellitus und Bluthochdruck zeigte sich keine Veränderung Des HbA1c-Spiegels.

Herzinsuffizienz

Bei Herzinsuffizienz-Patienten führte candesartan & ge; 8 mg zu einer Abnahme des systemischen Gefäßwiderstands und des pulmonalen kapillarkeildrucks.

Absorption und Verteilung

Nach oraler Verabreichung wird Acrosar in den Wirkstoff candesartan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von candesartan beträgt nach einer Lösung zum einnehmen von Acrosar etwa 40% . Die relative Bioverfügbarkeit der tablettenformulierung im Vergleich zur gleichen Lösung zum einnehmen beträgt etwa 34% bei sehr geringer Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt daher 14%. Die mittlere maximale serumkonzentration (C_max) wird 3-4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die candesartan-serumkonzentrationen steigen Linear mit zunehmenden Dosen im therapeutischen Dosisbereich an. Es wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von candesartan beobachtet. Die Fläche unter der serumkonzentration versus - zeitkurve (AUC) von candesartan wird von der Nahrung nicht signifikant beeinflusst.

Candesartan ist stark an Plasmaprotein gebunden (mehr als 99%). Das scheinbare Verteilungsvolumen von candesartan beträgt 0,1 l/kg.

Die Bioverfügbarkeit von candesartan wird durch Lebensmittel nicht beeinflusst.

Biotransformation und elimination

Candesartan wird hauptsächlich unverändert über Urin und Galle ausgeschieden und nur in geringem Maße durch den Leberstoffwechsel (CYP2C9) eliminiert. Verfügbare interaktionsstudien zeigen keine Wirkung auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf in vitro - Daten würde keine Wechselwirkung in vivo mit Arzneimitteln erwartet, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängt. Die Terminale Halbwertszeit von candesartan beträgt ungefähr 9 Stunden. Es gibt keine Akkumulation nach mehreren Dosen.

Die gesamtplasmaclearance von candesartan beträgt etwa 0,37 ml/min/kg bei einer renalen clearance von etwa 0,19 ml/min / kg. Die renale elimination von candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von ₁₄C-markiertem Acrosar werden etwa 26% der Dosis im Urin als candesartan und 7% als inaktiver Metabolit ausgeschieden, während etwa 56% der Dosis im Kot als candesartan und 10% als inaktiver Metabolit zurückgewonnen werden.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Bei älteren Menschen (über 65 Jahre) sind C_max und auc von candesartan im Vergleich zu Jungen Probanden um etwa 50% bzw. Die blutdruckreaktion und die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse sind jedoch nach einer gegebenen acrosar-Dosis bei Jungen und älteren Patienten ähnlich.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung erhöhten sich C_max und auc von candesartan während wiederholter Dosierung um etwa 50% bzw. Die entsprechenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung Lagen bei etwa 50% bzw. Das Terminale t_1/2 von candesartan wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ungefähr verdoppelt. Die auc von candesartan bei Patienten, die sich einer Hämodialyse Unterziehen, war ähnlich der bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

In zwei Studien, die beide Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung einschlossen, stieg die mittlere auc von candesartan in einer Studie um etwa 20% und in der anderen Studie um 80%. Bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung liegen keine Erfahrungen vor.

Pädiatrische population

Die Pharmakokinetischen Eigenschaften von candesartan wurden bei hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis <6 Jahre und 6 < 17 Jahre in zwei Einzeldosis-PK-Studien.

Bei Kindern im Alter von 1 bis <6 Jahre), 10 Kinder mit einem Gewicht von 10 auf < 25 kg erhielten eine Einzeldosis von 0,2 mg / kg, suspension zum einnehmen. Es gab keine Korrelation zwischen Cmax und AUC mit Alter oder Gewicht. Es wurden keine clearance-Daten erhoben; daher ist die Möglichkeit einer Korrelation zwischen clearance und Gewicht/Alter in dieser population unbekannt.

Bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahre, 22 Kinder erhielten eine Einzeldosis von 16 mg Tablette. Es gab keine Korrelation zwischen Cmax und AUC mit dem Alter. Das Gewicht scheint jedoch signifikant mit Cmax (p=0,012) und AUC (p=0,011) zu korrelieren. Es wurden keine clearance-Daten gesammelt, daher ist die Möglichkeit einer Korrelation zwischen clearance und Gewicht/Alter in dieser population unbekannt.

Kinder >6 Jahre hatten eine ähnliche Exposition wie Erwachsene, denen die gleiche Dosis verabreicht wurde.

Die Pharmakokinetik von Acrosar wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht <1 Jahr alt.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von candesartan beträgt 0,13 L / kg. Candesartan ist stark an Plasmaproteine gebunden ( > 99%) und dringt nicht in rote Blutkörperchen ein. Die proteinbindung ist bei candesartan-Plasmakonzentrationen konstant und liegt weit über dem Bereich, der mit empfohlenen Dosen erreicht wird. Bei Ratten wurde gezeigt, dass candesartan die Blut-Hirn-Schranke, wenn überhaupt, schlecht durchquert. Es wurde auch bei Ratten gezeigt, dass candesartan die plazentaschranke passiert und im Fötus verteilt ist.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Da candesartan durch das Cytochrom P450-system nicht signifikant metabolisiert wird und bei therapeutischen Konzentrationen keine Auswirkungen auf P450-Enzyme hat, sind Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die diese Enzyme hemmen oder metabolisieren, nicht zu erwarten.

Die gesamtplasmaclearance von candesartan beträgt 0,37 mL/min/kg bei einer renalen clearance von 0,19 mL/min / kg. Wenn candesartan oral verabreicht wird, werden etwa 26% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Nach einer oralen Dosis von ₁₄C-markiertem candesartan cilexetil werden etwa 33% der Radioaktivität im Urin und etwa 67% im Kot zurückgewonnen. Nach einer intravenösen Dosis von ₁₄C-markiertem candesartan werden etwa 59% der Radioaktivität im Urin und etwa 36% im Kot zurückgewonnen. Biliäre Ausscheidung trägt zur Beseitigung von candesartan bei.

Erwachsene

Candesartan cilexetil wird schnell und vollständig durch esterhydrolyse während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt zu candesartan, einem selektiven AT1-Subtyp-angiotensin-II-rezeptorantagonisten, bioaktiviert. Candesartan wird hauptsächlich unverändert in Urin und Kot (über Galle) ausgeschieden). Es unterliegt einem geringen Leberstoffwechsel durch O-desethylierung zu einem inaktiven Metaboliten. Die eliminationshalbwertszeit von candesartan beträgt ca.. Nach einmaliger und wiederholter Verabreichung ist die Pharmakokinetik von candesartan für orale Dosen bis zu 32 mg candesartan cilexetil linear. Candesartan und sein inaktiver Metabolit reichern sich bei wiederholter einmal täglicher Dosierung nicht im serum an.

Nach Verabreichung von candesartan cilexetil wurde die absolute Bioverfügbarkeit von candesartan auf 15% geschätzt. Nach Einnahme der Tablette wird die maximale serumkonzentration (Cmax) nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Lebensmittel mit hohem Fettgehalt beeinflussen die Bioverfügbarkeit von candesartan nach der Verabreichung von candesartan cilexetil nicht.

Pädiatrie

Bei Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren sind die Plasmaspiegel größer als 10– Falten Sie höher an der Spitze (etwa 4 Stunden) als 24 Stunden nach einer Einzeldosis.

Kinder von 1 bis < 6 Jahre alt, gegeben 0, 2 mg / kg hatte eine ähnliche Exposition wie Erwachsene, die 8 mg erhielten.

Kinder > 6 Jahre hatten eine ähnliche Exposition wie Erwachsene, denen die gleiche Dosis verabreicht wurde.

Die Pharmakokinetik (Cmax und AUC) wurde nicht nach Alter, Geschlecht oder Körpergewicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Candesartan cilexetil wurde bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr nicht untersucht.

Aus den dosisbezogenen Studien von candesartan cilexetil ergab sich ein dosisbezogener Anstieg der candesartan-Plasmakonzentrationen.

Das renin-angiotensin-system (RAS) spielt eine entscheidende Rolle in der nierenentwicklung. Es wurde gezeigt, dass eine RAS-blockade bei sehr Jungen Mäusen zu einer abnormalen nierenentwicklung führt. Kinder < 1 Jahr alt darf Acrosar nicht erhalten. Die Verabreichung von Arzneimitteln, die direkt auf das renin-angiotensin-system (RAS) einwirken, kann die normale nierenentwicklung verändern.

Geriatrie und Sex

Die Pharmakokinetik von candesartan wurde bei älteren Menschen ( ≥ 65 Jahre) und bei beiden Geschlechtern untersucht. Die Plasmakonzentration von candesartan war bei älteren Menschen höher (Cmax war ungefähr 50% höher und AUC war ungefähr 80% höher) im Vergleich zu jüngeren Probanden, denen die gleiche Dosis verabreicht wurde. Die Pharmakokinetik von candesartan war bei älteren Menschen linear, und candesartan und sein inaktiver Metabolit reicherten sich bei wiederholter einmal täglicher Verabreichung nicht im serum dieser Probanden an. Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Es gibt keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von candesartan zwischen männlichen und weiblichen Probanden.

Niereninsuffizienz

Bei hypertensiven Patienten mit Niereninsuffizienz waren die serumkonzentrationen von candesartan erhöht. Nach wiederholter Dosierung wurden AUC und Cmax bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance < 30 mL/min/1,73 m²) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Pharmakokinetik von candesartan bei hypertensiven Patienten, die sich einer Hämodialyse Unterziehen, ähnelt derjenigen bei hypertensiven Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Candesartan kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich.

Bei Herzinsuffizienz-Patienten mit Nierenfunktionsstörung war die AUC0-72h bei leichter bzw. mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 36% bzw. Cmax war 15% und 55% höher bei leichter bzw. mittelschwerer Nierenfunktionsstörung.

Pädiatrie

Acrosar Pharmakokinetik wurde bei Kindern mit Niereninsuffizienz nicht bestimmt.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von candesartan wurde bei Patienten mit leichter und mittelschwerer leberfunktionsstörung mit übereinstimmenden gesunden Probanden nach einer oralen Einzeldosis von 16 mg candesartan cilexetil verglichen. Der Anstieg der AUC für candesartan Betrug 30% bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) und 145% bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung (Child-Pugh B). Der Anstieg der Cmax für candesartan Betrug 56% bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung und 73% bei Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung. Die Pharmakokinetik nach der Verabreichung von candesartan cilexetil wurde bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Bei hypertensiven Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung sollte die Einleitung von Acrosar in einer niedrigeren Dosis in Betracht gezogen werden.

Herzinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von candesartan war bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II und III) nach candesartan cilexetil-Dosen von 4, 8 und 16 mg linear. Nach wiederholter Dosierung wurde die AUC bei diesen Patienten im Vergleich zu gesunden, jüngeren Patienten ungefähr verdoppelt. Die Pharmakokinetik bei Herzinsuffizienz-Patienten ist ähnlich wie bei gesunden älteren Freiwilligen.