Aclusin

Aclusin

Cilostazol

Aclusin ist indiziert zur Verbesserung der maximalen und schmerzfreien Gehstrecken bei Patienten mit Claudicatio intermittens, die keine Ruheschmerzen haben und keine Anzeichen einer peripheren Gewebenekrose haben (periphere arterielle Erkrankung Fontaine Stadium II).

Aclusin ist zur Anwendung in zweiter Linie bei Patienten bestimmt, bei denen Änderungen des Lebensstils (einschließlich Raucherentwöhnung und [überwachte] Trainingsprogramme) und andere geeignete Interventionen ihre Claudicatio-Symptome nicht ausreichend verbessert haben.

Posologie

Die empfohlene Dosierung von Aclusin beträgt 100 mg zweimal täglich.

Der Arzt sollte den Patienten nach 3 Monaten Behandlung neu bewerten, um Aclusin abzubrechen, wenn eine unzureichende Wirkung beobachtet wird oder die Symptome nicht verbessert wurden.

Patienten, die mit Aclusin behandelt werden, sollten ihre Lebensstilmodifikationen (Raucherentwöhnung und Bewegung) sowie pharmakologische Eingriffe (wie Lipidsenkung und thrombozytenaggregationshemmende Behandlung) fortsetzen, um das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse zu verringern. Aclusin ist kein Ersatz für solche Behandlungen. Eine Reduzierung der Dosis auf 50 mg zweimal täglich wird bei Patienten empfohlen, die Arzneimittel erhalten, die CYP3A4 stark hemmen, z. B. einige Makrolide, Azol-Antimykotika, Proteasehemmer oder Arzneimittel, die CYP2C19 stark hemmen, z. B. Omeprazol.

ältere

Es gibt keine speziellen Dosierungsanforderungen für ältere Menschen.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aclusin bei Kindern wurde noch nicht nachgewiesen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 25 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aclusin ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 25 ml/min kontraindiziert.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Lebererkrankung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung vor. Da Aclusin weitgehend durch Leberenzyme metabolisiert wird, ist es bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Art der Vereinbarung

Aclusin sollte 30 Minuten vor dem Frühstück und dem Abendessen eingenommen werden. Es wurde gezeigt, dass die Einnahme von Aclusin mit Nahrung die maximalen Plasmakonzentrationen erhöht (C_max) von Aclusin, das mit einer erhöhten Häufigkeit von Nebenwirkungen verbunden sein kann.

- Schwere Niereninsuffizienz: Kreatinin-clearance von ≤ 25 ml/min

- Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung

- Kongestive Herzinsuffizienz

- Schwangerschaft

- Patienten mit einer bekannten Prädisposition für Blutungen (z. B. aktive Ulzeration des Magengewebes, kürzlicher [innerhalb von sechs Monaten] hämorrhagischer Schlaganfall, proliferative diabetische Retinopathie, schlecht kontrollierte Hypertonie)

- Patienten mit ventrikulärer Tachykardie in der Vorgeschichte, Kammerflimmern oder multifokalen ventrikulären Ektopien, unabhängig davon, ob sie angemessen behandelt wurden oder nicht, und Patienten mit Verlängerung des QTc-Intervalls

- Patienten mit schwerer Tachyarrhythmie in der Vorgeschichte

- Patienten, die gleichzeitig mit zwei oder mehr Thrombozytenaggregationshemmer oder Gerinnungshemmer Agenten (z.B. Acetylsalicylsäure, clopidogrel, heparin, warfarin, acenocoumarol, dabigatran, rivaroxaban oder apixaban)

- Patienten mit instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder einer Koronarintervention in den letzten 6 Monaten.

Die Eignung der Behandlung mit Aclusin sollte neben anderen Behandlungsmöglichkeiten wie der Revaskularisation sorgfältig geprüft werden.

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Aclusin Tachykardie, Herzklopfen, Tachyarrhythmie und/oder Hypotonie auslösen. Der mit Aclusin verbundene Anstieg der Herzfrequenz beträgt etwa 5 bis 7 bpm, bei Risikopatienten kann dies folglich zu Angina pectoris führen.

Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiale Nebenwirkungen infolge einer erhöhten Herzfrequenz besteht, z. B. Patienten mit stabiler Koronarerkrankung, sollten während der Behandlung mit Aclusin engmaschig überwacht werden, während die Anwendung von Aclusin bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt/Koronarintervention innerhalb der letzten 6 Monate oder eine schwere Tachyarrhythmie in der Vorgeschichte kontraindiziert ist.

Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Aclusin bei Patienten mit atrialer oder ventrikulärer Ektopie und Patienten mit Vorhofflimmern oder Flattern.

Patienten sollten gewarnt werden, während der Therapie Blutungen oder leichte Blutergüsse zu melden.5 weitere Informationen zu Blutungsrisiken.

Aufgrund der blutplättchenaggregationshemmenden Wirkung von Aclusin ist es möglich, dass in Kombination mit einer Operation ein erhöhtes Blutungsrisiko auftritt (einschließlich geringfügiger invasiver Messungen wie Zahnextraktion). Wenn ein Patient einer elektiven Operation unterzogen werden soll und keine thrombozytenhemmende Wirkung erforderlich ist, sollte Aclusin 5 Tage vor der Operation abgesetzt werden.

Es gab seltene oder sehr seltene Berichte über hämatologische Anomalien wie Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie.

Die meisten Patienten erholten sich nach Absetzen von Aclusin. Einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie hatten jedoch einen tödlichen Ausgang.

Zusätzlich zur Meldung von Blutungen und leichten Blutergüssen sollten die Patienten gewarnt werden, unverzüglich andere Anzeichen zu melden, die auch auf die frühe Entwicklung einer Blutdyskrasie wie Pyrexie und Halsschmerzen hindeuten könnten. Bei Verdacht auf eine Infektion oder anderen klinischen Anzeichen einer Blutdyskrasie sollte ein Vollblutbild durchgeführt werden. Aclusin sollte unverzüglich abgesetzt werden, wenn klinische oder Laboruntersuchungen auf hämatologische Anomalien hinweisen.

Bei Patienten, die starke Inhibitoren für CYP3A4-oder CYP2C19-Plasmaspiegel erhielten, zeigte sich ein erhöhter Aclusinspiegel.).

Vorsicht ist geboten, wenn Aclusin zusammen mit einem anderen Mittel verabreicht wird, das den Blutdruck senken kann, da möglicherweise eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung mit einer Reflextachykardie vorliegt.

Vorsicht ist geboten, wenn Aclusin zusammen mit anderen Mitteln verabreicht wird, die die Thrombozytenaggregation hemmen.5.

Aclusin kann Schwindel verursachen und Patienten sollten gewarnt werden, Vorsicht walten zu lassen, bevor sie Maschinen fahren oder bedienen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Kopfschmerzen (in>30%), Durchfall und abnormaler Stuhl (in>15%). Diese Reaktionen waren normalerweise von leichter bis mäßiger Intensität und wurden manchmal durch Verringerung der Dosis gelindert.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Die Frequenzen entsprechen mit:

Sehr Häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1,000 bis <1/100)

Selten (>1/10,000 bis <1/1,000)

Sehr selten (<1/10,000)

nicht bekannt (aus den verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die Häufigkeit von Reaktionen, die nach dem Inverkehrbringen beobachtet wurden, gilt als unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Eine Zunahme der Häufigkeit von Herzklopfen und peripheren Ödemen wurde beobachtet, wenn Aclusin mit anderen Vasodilatatoren kombiniert wurde, die eine Reflextachykardie verursachen, z. B. Dihydropyridin-Calciumkanalblocker.

Das einzige unerwünschte Ereignis, das bei >3% der mit Aclusin behandelten Patienten zum Absetzen der Therapie führte, waren Kopfschmerzen. Weitere häufige Ursachen für das Absetzen waren Herzklopfen und Durchfall (beide 1,1%).

Aclusin an sich kann ein erhöhtes Blutungsrisiko mit sich bringen, und dieses Risiko kann durch gleichzeitige Verabreichung mit einem anderen Wirkstoff mit einem solchen Potenzial verstärkt werden.

Das Risiko einer intraokularen Blutung kann bei Patienten mit Diabetes höher sein.

Eine Zunahme der Häufigkeit von Durchfall und Herzklopfen wurde bei Patienten über 70 Jahren festgestellt.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie im Google Play oder Apple App Store nach MHRA Yellow Card.

Informationen über akute Überdosierung beim Menschen sind begrenzt. Anzeichen und Symptome können starke Kopfschmerzen, Durchfall, Tachykardie und möglicherweise Herzrhythmusstörungen sein.

Patienten sollten beobachtet und unterstützend behandelt werden. Der Magen sollte gegebenenfalls durch induziertes Erbrechen oder Magenspülung entleert werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotika, Thrombozytenaggregationshemmer exkl. heparin.

ATC-code: B01A C23

Aus Daten, die in neun placebokontrollierten Studien (in denen 1.634 Patienten Aclusin ausgesetzt waren) generiert wurden, wurde gezeigt, dass Aclusin die Trainingskapazität verbessert, gemessen an Änderungen der absoluten Claudikationsentfernung (ACD oder maximale Gehentfernung) und Anfängliche Claudikationsentfernung (ICD oder schmerzfreie Gehentfernung) beim Laufbandtest. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der durchschnittliche ACD-Anstieg von Aclusin 100 mg b. i. d. zwischen 60,4 und 129,1 Metern, während der mittlere ICD-Anstieg zwischen 47,3 und 93,6 Metern lag.

Eine Metaanalyse, die auf gewichteten mittleren Unterschieden in den neun Studien basiert, zeigte, dass es eine signifikante absolute Verbesserung der maximalen Gehentfernung (ACD) von 42 m für Aclusin 100 mg b. i. d. gegenüber der unter Placebo beobachteten Verbesserung gab. Dies entspricht einer relativen Verbesserung von 100% gegenüber Placebo. Dieser Effekt erschien bei Diabetikern niedriger als bei Nicht-Diabetikern.

Tierstudien haben gezeigt, dass Aclusin vasodilatatorische Wirkungen hat, und dies wurde in kleinen Studien am Menschen nachgewiesen, in denen der Knöchelblutfluss durch Dehnungsmessstreifen-Plethysmographie gemessen wurde. Aclusin hemmt auch die Proliferation glatter Muskelzellen in glatten Muskelzellen von Ratten und Menschen in-vitro - -, und hemmt die Blutplättchenfreisetzungsreaktion von Blutplättchen-abgeleitetem Wachstumsfaktor und PF-4 in menschlichen Blutplättchen.

Studien an Tieren und am Menschen (in vivo und ex vivo) haben gezeigt, dass Aclusin eine reversible Hemmung der Thrombozytenaggregation verursacht. Die Hemmung ist wirksam gegen eine Reihe von Aggreganten (einschließlich Scherstress, Arachidonsäure, Kollagen, ADP und Adrenalin), beim Menschen dauert die Hemmung für bis zu 12 Stunden, und bei Beendigung der Verabreichung von Aclusin Erholung der Aggregation trat innerhalb von 48-96 Stunden, ohne Rebound Hyperaggregabilität. Auswirkungen auf zirkulierende Plasmalipide wurden bei Patienten untersucht, die Aclusin einnahmen. Nach 12 Wochen im Vergleich zu placebo, Aclusin 100 mg b.ich.d. produziert eine Verringerung der Triglyceride von 0.33 mmol / l (15%) und ein Anstieg des HDL-Cholesterins von 0.10 mmol / l (10%)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IV-Studie wurde durchgeführt, um die Langzeitwirkungen von Aclusin mit Schwerpunkt auf Mortalität und Sicherheit zu bewerten. Insgesamt wurden 1.439 Patienten mit Claudicatio intermittens und ohne Herzinsuffizienz bis zu drei Jahre lang mit Aclusin oder Placebo behandelt. In Bezug auf die Mortalität betrug die beobachtete 36-monatige Kaplan-Meier-Ereignisrate für Todesfälle unter Studiendroge mit einer mittleren Zeit unter Studiendroge von 18 Monaten 5, 6% (95% KI von 2, 8 bis 8, 4%) unter Aclusin und 6, 8% (95% KI von 1, 9 bis 11, 5%) unter Placebo. Die Langzeitbehandlung mit Aclusin brachte keine Sicherheitsbedenken mit sich.

Absorption

Nach mehrfachen Dosen von Aclusin 100 mg zweimal täglich bei Patienten mit peripherer Gefäßerkrankung wird innerhalb von 4 Tagen ein Steady State erreicht.

Verteilung

Aclusin ist zu 95-98% proteingebunden, vorwiegend an Albumin. Der Dehydrometabolit und der 4' - trans-Hydroxymetabolit sind zu 97,4% bzw. 66% proteingebunden.

Biotransformation

Die primären Isoenzyme, die an seinem Metabolismus beteiligt sind, sind Cytochrom P-450 CYP3A4, in geringerem Maße CYP2C19 und in noch geringerem Maße CYP1A2. Es gibt zwei Hauptmetaboliten: Der Dehydrometabolit ist 4-7-mal so aktiv wie ein Thrombozytenaggregat als Stammverbindung und der 4'-trans - Hydroxymetabolit ist ein Fünftel so aktiv. Die Plasmakonzentrationen (gemessen durch AUC) der Dehydro-und 4`-trans-Hydroxymetaboliten betragen ~41% und ~12% der Aclusinkonzentrationen.

Beseitigung

Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit von Aclusin beträgt 10,5 Stunden.

Es gibt zwei Hauptmetaboliten, ein Dehydro-Aclusin und ein 4'-Transhydroxy-Aclusin, die beide ähnliche scheinbare Halbwertszeiten haben.

Aclusin wird vorwiegend durch Metabolismus und nachfolgende Ausscheidung von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Der primäre Eliminationsweg ist der Urin (74%), wobei der Rest im Kot ausgeschieden wird. Keine messbare Menge an unverändertem Aclusin wird im Urin ausgeschieden, und weniger als 2% der Dosis werden als Dehydro-Aclusin-Metabolit ausgeschieden. Ungefähr 30% der Dosis werden als 4'-trans-Hydroxymetabolit im Urin ausgeschieden. Der Rest wird als Metaboliten ausgeschieden, von denen keiner 5% der Gesamtausscheidung überschreitet.

Linearität/Nichtlinearität

Die Cmax von Aclusin und seinen primären zirkulierenden Metaboliten nehmen mit zunehmenden Dosen weniger als proportional zu. Die AUC für Aclusin und seine Metaboliten nehmen jedoch ungefähr proportional mit der Dosis zu.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Aclusin mikrosomale Leberenzyme induziert.

Die Pharmakokinetik von Aclusin und seinen Metaboliten wurde bei gesunden Probanden im Alter zwischen 50 und 80 Jahren nicht signifikant nach Alter oder Geschlecht beeinflusst.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung war die freie Fraktion von Aclusin 27% höher und sowohl Cmax als auch AUC waren 29% bzw.. Die Cmax und AUC des Dehydro-Metaboliten waren bei den schwer renal gestörten Probanden 41% bzw. 47% niedriger als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Cmax und AUC von 4 ' - trans-hydroxy-Aclusin waren bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um 173% und 209% höher. Das Arzneimittel darf nicht an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤25ml/min verabreicht werden. Es liegen keine Daten bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung vor, und da Aclusin weitgehend durch Leberenzyme metabolisiert wird, darf das Arzneimittel bei solchen Patienten nicht angewendet werden

Antithrombotika, Thrombozytenaggregationshemmer ausg. heparin.

Aclusin und mehrere seiner Metaboliten sind Phosphodiesterase-III-Inhibitoren, die den zyklischen AMP-Abbau unterdrücken, was zu einem erhöhten cAMP in einer Vielzahl von Geweben einschließlich Blutplättchen und Blutgefäßen führt. Wie bei anderen positiven inotropen und vasodilatatorischen Mitteln führte Aclusin bei Hunden zu kardiovaskulären Läsionen. Solche Läsionen wurden bei Ratten oder Affen nicht beobachtet und gelten als artspezifisch. Die Untersuchung von QTc bei Hunden und Affen zeigte keine Verlängerung nach Verabreichung von Aclusin oder seinen Metaboliten.

Mutagenitätsstudien waren negativ bei bakterieller Genmutation, bakterieller DNA-Reparatur, Säugetierzellgenmutation und Maus in vivo knochenmark chromosomale Aberrationen. In in-vitro - - tests an chinesischen Eierstock-Hamsterzellen Aclusin führten zu einem schwachen, aber signifikanten Anstieg der Chromosomenaberrationsfrequenz. In zweijährigen Karzinogenitätsstudien an Ratten in oralen (diätetischen) Dosen von bis zu 500 mg/kg/Tag und an Mäusen in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag wurden keine ungewöhnlichen neoplastischen Ergebnisse beobachtet.

Aclusin hemmte die Eizellreifung der Maus in vitro und verursachte bei weiblichen Mäusen eine reversible Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit. Bei Ratten oder nichtmenschlichen Primaten wurde kein Einfluss auf die Fruchtbarkeit beobachtet. Die Relevanz für den Menschen ist unbekannt.

Bei Ratten, die während der Schwangerschaft dosiert wurden, war das fetale Gewicht verringert. Darüber hinaus wurde bei hohen Dosierungen ein Anstieg der Föten mit äußeren, viszeralen und skelettalen Anomalien festgestellt. Bei niedrigeren Dosierungen wurden Verzögerungen der Ossifikation beobachtet. Exposition in der späten Schwangerschaft führte zu einer erhöhten Häufigkeit von Totgeburten und unteren Nachkommen GEWICHTE. Eine erhöhte Häufigkeit der Verzögerung der Ossifikation des Brustbeins wurde bei Kaninchen beobachtet.

Nicht anwendbar.

Keine besonderen Anforderungen.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.