Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 04.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
% 5 dekstroz enjeksiyonlarında Xanthium SR USP, inhale seçici beta-2 agonistlerine ve astım ve diğer kronik akciğer hastalıklarıyla bağlantılı olarak semptomların akut alevlenmelerinin ve geri dönüşümlü hava akışı tıkanıklığının tedavisi için sistematik olarak uygulanan kortikosteroidlere ek olarak endikedir Örneğin Amfizem ve kronik bronşit.
Allgemeine Hinweise
Die steady-state-peak-serum-theophyllinkonzentration im serum ist eine Funktion der Dosis, des dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der theophyllinabsorption und-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Theophyllin-clearance-rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre alt). Für eine gegebene population gibt es keine einzelne theophyllindosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen theophyllindosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel bei einer Dosis von 900 mg / d bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg / kg / d bei Kindern 1-9 Jahre, der steady-state-peak-serum-Theophyllin-Konzentration wird < 10 mcg / mL bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg / mL bei etwa 50% und 20-30 mcg/mL bei etwa 20% der Patienten. die Dosis von Theophyllin muss auf der Basis von Messungen der Peak-serum-Theophyllin-Konzentration individualisiert werden, um eine Dosierung zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige serumkonzentrationen in langsamen metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis, wenn Sie als klinisch indiziert eingestuft wird, in kleinen Schritten langsam erhöht wird (Siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die Vorherige Dosierung gut vertragen ist und in Abständen von nicht weniger als 3 Tagen, damit die serum-theophyllinkonzentrationen den neuen stationären Zustand erreichen. Die Dosisanpassung sollte durch serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung erfolgen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonen anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann die Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert sind, keine offensichtlichen Nebenwirkungen auftreten und keine dazwischenliegenden Faktoren den dosierungsbedarf verändern können (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN), sollten die serum-theophyllinkonzentrationen in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut Kranken Patienten sollten die serum-Theophyllin-Konzentrationen in häufigen Abständen, Z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden.
Tabelle V enthält das Theophyllin-dosistitrationsschema, das für Patienten verschiedener Altersgruppen und klinischer Umstände empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung auf der Grundlage der serum-Theophyllin-Konzentrationen. Die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-theophyllinkonzentration zu verringern.
Tabelle V: Dosierungseinleitung und titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kleinkinder < 1 Jahr alt.
1. Anfangsdosis.
- Frühgeborene:
- < 24 Tage postnatales Alter; 1,0 mg / kg alle 12 Stunden
- & ge; 24 Tage postnatales Alter; 1,5 mg / kg alle 12 Stunden < / ol>
- Vollzeit Säuglinge und Kleinkinder bis 52 Wochen:
- tägliche Gesamtdosis (mg) = [(0,2 x Alter in Wochen)+5,0] x (Kg Körpergewicht).
- bis zum Alter von 26 Wochen; teilen Sie die Dosis in 3 gleiche Mengen, die im Abstand von 8 Stunden verabreicht werden.
- > 26 Wochen alt; teilen Sie die Dosis in 4 gleiche Mengen, die im Abstand von 6 Stunden verabreicht werden.
2. Endgültige Dosierung.
Eingestellt, um eine maximale steady-state-serum-Theophyllin-Konzentration von 5-10 mcg/ml bei Neugeborenen und 10-15 mcg/mL bei älteren Säuglingen aufrechtzuerhalten (siehe Tabelle VI). Da die zum erreichen des stationären Zustands erforderliche Zeit eine Funktion der theophyllinhalbwertszeit ist, können bis zu 5 Tage erforderlich sein, um einen stationären Zustand bei einem Frühgeborenen zu erreichen, während bei einem 6 Monate alten Säugling ohne andere Risikofaktoren für eine beeinträchtigte clearance in Abwesenheit einer belastungsdosis nur 2-3 Tage erforderlich sein können. Wenn eine serum-Theophyllin-Konzentration erhalten wird, bevor ein steady-state erreicht ist, sollte die Erhaltungsdosis nicht erhöht werden, selbst wenn die serum-Theophyllin-Konzentration < 10 mcg/mL.
B. Kinder (1-15 Jahre ) und Erwachsene (16-60 Jahre ) ohne ris k-Faktoren für eine gestörte clearance.
C. Patienten mit Risikofaktoren Für eine gestörte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre ) und Diejenigen, bei Denen es Nicht Möglich ist, die Serum-Theophyllinkonzentrationen
zu ÜberwachenBei Kindern im Alter von 1 bis 15 Jahren sollte die endgültige theophyllindosis 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
Bei Jugendlichen & ge; 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige theophyllindosis 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten(siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
D. Belastungsdosis bei Akuter Bronchodilatation
Ein inhalierter selektiver beta-2-agonist allein oder in Kombination mit einem systemisch verabreichten Kortikosteroid ist die wirksamste Behandlung für akute Exazerbationen einer reversiblen Atemwegsobstruktion. Theophyllin ist ein relativ schwacher Bronchodilatator, ist weniger wirksam als ein inhalierter selektiver beta-2-agonist und bietet keinen zusätzlichen nutzen bei der Behandlung von akutem Bronchospasmus. Wenn ein inhalativer oder parenteraler beta-agonist nicht verfügbar ist, kann eine beladungsdosis eines oralen sofort freisetzenden theophyllins als vorübergehende Maßnahme verwendet werden. Eine einzelne Dosis von 5 mg/kg Theophyllin bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Theophyllin erhalten hat, führt zu einer durchschnittlichen peak-serum-theophyllinkonzentration von 10 mcg / mL (Bereich 5-15 mcg / mL). Wenn die Dosierung mit Theophyllin über die belastungsdosis hinaus fortgesetzt werden soll, gelten die Richtlinien in Abschnitten A.1.B., B.3 oder C., oben, sollte verwendet werden und serum-Theophyllin-Konzentration in 24-Stunden-Intervallen überwacht werden, um die endgültige Dosierung anzupassen.
* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, klinisch identifiziert durch einen überdurchschnittlichen dosisbedarf, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um durchbruchsymptome zu verhindern, die sich aus niedrigen trogkonzentrationen ergeben. Eine zuverlässig absorbierte slow-release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere dosierintervalle.
Tabelle VI: Dosisanpassung nach serum-Theophyllin-Konzentration
Titrationsschritt Kinder < 45 kg Kinder > 45 kg und Erwachsene 1. Anfangsdosis 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg / Tag geteilt Q4-6 Stunden* 300 mg / Tag geteilt Q6-8 Stunden* 2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, erhöhen Sie die Dosis auf: 16 mg / kg / Tag bis zu einem maximum von 400 mg / Tag geteilt Q4-6 Stunden* 400 mg / Tag geteilt Q6-8 Stunden* 3. Nach 3 weiteren Tagen, wenn toleriert, erhöhen Sie die Dosis auf: 20 mg/kg /Tag bis zu einem maximum O f 600 mg/Tag geteilt Q4-6 Stunden* 600 mg/Tag geteilt Q6-8 Stunden* Maximale Serumkonzentration Dosisanpassung < 9.9 mcg / mL Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach drei Tagen zur weiteren Dosisanpassung erneut. 10 bis 14.9 mcg / mL wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 6-12 Monaten erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. 15-19.9 mcg / mL Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, auch wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird & para; 20-24.9 mcg / mL Dosis um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. 25-30 mcg / mL nächste Dosis Überspringen und nachfolgende Dosen um mindestens 25% verringern, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische ÜBERDOSIERUNG). > 30 mcg / mL überdosierung wie angegeben Behandeln (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. & para; Dosisreduktion und / oder serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-clearance verringern können (e.g. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE).
Diese Lösungen sind nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.
Allgemeine Überlegungen
Die steady-state-serum-Xanthium-SR-Konzentration ist eine Funktion der infusionsrate und der rate der Xanthium-SR-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund ausgeprägter individueller Unterschiede in der rate der Xanthium-SR-clearance variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine serum-Xanthium-SR-Konzentration im Bereich von 10-20 mcg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Xanthium-SR-clearance verändern. Für eine gegebene population gibt es keine einzelne Xanthium SR-Dosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der mittleren Xanthium SR-Dosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serumxanthium SR-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serumxanthium SR-Konzentrationen führen. die Dosis von Xanthium SR muss auf der Grundlage von Serum-Xanthium SR-konzentrationsmessungen individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Wenn Xanthium SR als akuter Bronchodilatator verwendet wird, wird das Ziel, eine therapeutische serumkonzentration zu erhalten, am besten mit einer intravenösen beladungsdosis erreicht. Aufgrund der schnellen Verteilung in Körperflüssigkeiten hängt die serumkonzentration (C), die aus einer anfänglichen beladungsdosis (LD) erhalten wird, hauptsächlich mit dem Verteilungsvolumen (V) zusammen, dem scheinbaren Raum, in den das Arzneimittel diffundiert:
C=LD / V
Wenn ein mittleres Verteilungsvolumen von etwa 0,5 L/kg angenommen wird (der tatsächliche Bereich beträgt 0,3 bis 0,7 L/kg), führt jede mg/kg (ideales Körpergewicht) Xanthium SR, die über 30 Minuten als beladungsdosis verabreicht wird, zu einer durchschnittlichen Erhöhung der serum-Xanthium SR-Konzentration um 2 mcg / mL.
Daher wird bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Xanthium SR erhalten hat, eine beladungsdosis von intravenösem Xanthium SR von 4, 6 mg/kg, die auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet und über 30 Minuten verabreicht wird, im Durchschnitt eine maximale serumkonzentration nach der Verteilung von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 6-16 mcg/mL nach der Verteilung erzeugen. Wenn bei dem Patienten, der bereits Xanthium SR erhalten hat, eine belastungsdosis erforderlich wird, ist eine Schätzung der serumkonzentration basierend auf der Anamnese unzuverlässig und eine sofortige Bestimmung des serumspiegels ist angezeigt. Die beladungsdosis kann dann wie folgt bestimmt werden:
D=(Gewünschtes C-Gemessenes C) (V)
Wobei D die beladungsdosis ist, C die serum-Xanthium-SR-Konzentration und V das Verteilungsvolumen ist. Das mittlere Verteilungsvolumen kann als 0,5 L/kg angenommen werden und die gewünschte serumkonzentration sollte konservativ sein (Z. B. 10 mcg/mL), um die Variabilität des verteilungsvolumens zu ermöglichen. eine belastungsdosis sollte nicht vor Erhalt einer serum-Xanthium-SR-Konzentration verabreicht werden, wenn der patient in den letzten 24 Stunden Xanthium SR erhalten hat.
Eine serumkonzentration, die 30 Minuten nach einer intravenösen beladungsdosis erhalten wird, wenn die Verteilung abgeschlossen ist, kann verwendet werden, um die Notwendigkeit und Größe nachfolgender beladungsdosen zu beurteilen, falls klinisch indiziert, und um die Fortsetzung der Therapie zu leiten. Sobald eine serumkonzentration von 10 bis 15 µg/mL unter Verwendung einer(N) ladedosis (en) erreicht wurde, wird eine Konstante intravenöse infusion begonnen. Die verabreichungsrate basiert auf mittleren pharmakokinetischen Parametern für die population und wird berechnet, um eine zielserumkonzentration von 10 mcg/mL zu erreichen (siehe Tabelle V). Zum Beispiel bei Nichtraucher-Erwachsenen, Einleitung einer Konstanten intravenösen Xanthium-SR-infusion von 0.4 mg / kg / h nach Abschluss der beladungsdosis führen im Durchschnitt zu einer steady-state-Konzentration von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 7-26 mcg/mL. Der Mittelwert und der Bereich der steady-state-serumkonzentrationen sind ähnlich, wenn dem durchschnittlichen Kind (Alter 1 bis 9 Jahre) eine beladungsdosis von 4 verabreicht wird.6 mg/kg Xanthium SR, gefolgt von einer Konstanten intravenösen infusion von 0.8 mg / kg / h. Da die Xanthium-SR-clearance stark interpatient ist, steigen oder fallen die serumkonzentrationen, wenn sich die clearance des Patienten signifikant von dem zur Berechnung der anfänglichen infusionsrate verwendeten mittleren populationswert unterscheidet. Daher sollte eine zweite serumkonzentration eine erwartete Halbwertszeit nach Beginn der Konstanten infusion erhalten werden (e.g., ungefähr 4 Stunden für Kinder im Alter von 1 bis 9 und 8 Stunden für Nichtraucher; siehe Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen), um festzustellen, ob sich die Konzentration von der post-loading-Dosis ansammelt oder abnimmt. Wenn das Niveau infolge einer überdurchschnittlichen clearance abnimmt, kann eine zusätzliche beladungsdosis verabreicht und/oder die infusionsrate erhöht werden. Im Gegensatz dazu kann, wenn die zweite Probe ein höheres Niveau aufweist, eine Akkumulation des Arzneimittels angenommen werden, und die infusionsrate sollte verringert werden, bevor die Konzentration 20 mcg/mL überschreitet. Eine zusätzliche Probe wird 12 bis 24 Stunden später erhalten, um festzustellen, ob weitere Anpassungen erforderlich sind, und dann in 24-Stunden-Intervallen, um sich auf änderungen einzustellen, falls Sie auftreten. Diese empirische Methode, die auf mittleren pharmakokinetischen Parametern basiert, verhindert große Schwankungen der serumkonzentration während der kritischsten Phase des patientenverlaufs.
Bei Patienten mit cor pulmonale, herzdekompensation oder leberfunktionsstörung oder bei aking-Arzneimitteln, die die Xanthium SR-clearance deutlich reduzieren (Z. B. Cimetidin), sollte die anfängliche Xanthium SR-infusionsrate 17 mg/h nicht überschreiten, es sei denn, die serumkonzentrationen können in 24-Stunden-Intervallen überwacht werden. Bei diesen Patienten können 5 Tage erforderlich sein, bevor der steady-state erreicht ist.
Xanthium SR verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält anfängliche Xanthium-SR-infusionsraten nach einer geeigneten beladungsdosis, die für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und unter klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen für die endgültige Xanthium SR Dosisanpassung, basierend auf serum-Xanthium SR-Konzentrationen. die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-Xanthium-SR-Konzentration zu verringern.
Tabelle V. Anfängliche Xanthium SR-infusionsraten nach einer geeigneten beladungsdosis.
Patientenpopulation | Alter | Xanthium SR infusionsrate (mg/kg/h)*† |
Neugeborene | Postnatales Alter bis zu 24 Tagen | 1 mg/kg q12h/‡ |
postnatales Alter über 24 Tage | 1.5 mg / kg q12h / & Dolch; | |
Kleinkinder | 6-52 wir eks alt | mg / kg / hr=(0.008) (Alter in Wochen) + 0.21 |
Kleine Kinder | 1-9 Jahre | 0.8 |
Ältere Kinder | 9-12 Jahre | 0.7 |
Jugendliche oder Marihuana | 12-16 Jahre | 0.7 |
Jugendliche | 12-16 Jahre | 0.5§ |
Erwachsene (ansonsten gesunde Nichtraucher) | 16-60 Jahre | 0.4 & sect; |
ElderlyCardiac Dekompensation, cor pulmonale, Leber Dysfunktion, sepsis mit multi-organ Versagen, oder Schock | > 60 Jahre | 0.3¶ 0.2 & para; |
* um eine zielkonzentration von 10 mcg/mL zu erreichen. Aminophyllin = Xanthium SR/0.8. Verwenden Sie ideales Körpergewicht für übergewichtige Patienten. † eine Niedrigere Anfangsdosis kann für Patienten erforderlich sein, die andere Arzneimittel erhalten, die die Xanthium-SR-clearance verringern (e.g., Cimetidin). ‡ um eine zielkonzentration von 7 zu erreichen.5 mcg / mL für neonatale Apnoe. § 900 mg / Tag Nicht überschreiten, es sei denn, der Serumspiegel weist auf die Notwendigkeit einer größeren Dosis hin. & para; 400 mg / Tag Nicht überschreiten, es sei denn, der Serumspiegel weist auf die Notwendigkeit einer größeren Dosis hin. |
Tabelle VI. Endgültige Dosisanpassung anhand der serum-Xanthium-SR-Konzentration.
Maximale Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg / mL | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die infusionsrate um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen zur weiteren Dosisanpassung. |
10 bis 14.9 mcg / mL | wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die infusionsrate aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 24 Stunden erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg / m L | |
20-24.9 mcg / m L | infusionsrate um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
25-30 mcg / mL | stoppen Sie die infusion für 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen Und verringern Sie die nachfolgende infusionsrate um mindestens 25%, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, stoppen Sie die infusion und prüfen Sie, ob eine überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für Chronische Überdosierung). |
> 30 mc g/mL | Stoppen Sie die infusion und Behandlung von überdosierung wie angegeben (siehe Empfehlungen für Chronische Überdosierung). Wenn Xanthium SR anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die infusionsrate um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
& para; Dosisreduktion und / oder Serum-Xanthium-SR-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Xanthium-SR-clearance verringern können (e.g., anhaltendes Fieber) oder einem Arzneimittel, das mit Xanthium SR interagiert, zugesetzt oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Allgemeine Hinweise
Xanthium SR (wasserfreie theophyllinkapsel) ®, wie andere extended-release-Theophyllin-Produkte, ist für Patienten mit relativ kontinuierlichen oder wiederkehrenden Symptomen gedacht, die therapeutische Serumspiegel von Theophyllin aufrechterhalten müssen. Es ist nicht für Patienten mit einer akuten episode von Bronchospasmus (verbunden mit asthma, chronischer bronchitis oder Emphysem) bestimmt. Solche Patienten erfordern eine schnelle Linderung der Symptome und sollten mit einem sofort freisetzenden oder intravenösen theophyllinpräparat (oder anderen Bronchodilatatoren) und nicht mit Produkten mit verlängerter Freisetzung behandelt werden.
Patienten, die Theophyllin mit einer normalen oder langsamen rate metabolisieren, sind vernünftige Kandidaten für die einmal tägliche Dosierung mit Xanthium SR (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ®. Patienten, die Theophyllin schnell metabolisieren (e.g., die Jungen, Raucher und einige Nichtraucher Erwachsene) und die am Ende eines dosierungsintervalls wiederholt Symptome haben, erfordern entweder erhöhte Dosen, die einmal täglich oder vorzugsweise verabreicht werden, werden wahrscheinlich besser durch einen Zeitplan der zweimal täglichen Dosierung kontrolliert. Patienten, die erhöhte Tagesdosen benötigen, weisen mit größerer Wahrscheinlichkeit relativ große peak-Trog-Unterschiede auf und können Kandidaten für eine zweimal tägliche Dosierung mit Xanthium SR (Theophyllin waterprous capsule) ® sein;.
Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Medikament jeden morgen ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen und die verschriebene Dosis nicht zu überschreiten.
Jüngste Studien legen nahe, dass die Dosierung von theophyllinprodukten mit verlängerter Freisetzung nachts (nach dem Abendessen) zu serumkonzentrationen von Theophyllin führt, die nicht mit denen identisch sind, die während der wachzeiten aufgezeichnet wurden, und durch frühe Trog-und verzögerte Spitzenwerte gekennzeichnet sein können. Dies scheint unabhängig davon aufzutreten, ob das Arzneimittel als Produkt mit sofortiger Freisetzung, verlängerter Freisetzung oder intravenöser Verabreichung verabreicht wird. Um dieses Phänomen zu vermeiden, wenn zwei Dosen pro Tag verschrieben werden, wird empfohlen, die zweite Dosis 10 bis 12 Stunden nach der morgendosis und vor dem Abendessen zu verabreichen.
Nahrung und Haltung können zusammen mit Veränderungen im Zusammenhang mit dem zirkadianen Rhythmus die Absorptions-und/oder clearance-rate von Theophyllin aus nachts verabreichten Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung beeinflussen. Die genaue Beziehung dieser und anderer Faktoren zu nächtlichen serumkonzentrationen und die klinische Bedeutung solcher Befunde erfordern zusätzliche Studien. Daher wird nicht empfohlen, dass
Xanthium SR (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® (bei Verwendung als einmal täglich Produkt) in der Nacht verabreicht werden.
Patienten, die eine relativ hohe Dosis von Theophyllin benötigen (d.h., eine Dosis gleich oder größer als 900 mg oder 13 mg/kg, je nachdem, was weniger ist) sollte nicht Xanthium SR nehmen (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® weniger als 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt, da dies zu einem signifikanten Anstieg des spitzenserumspiegels und im Ausmaß der absorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Arzneimittel/Lebensmittel-Wechselwirkungen).
Die steady-state-peak-serum-theophyllinkonzentration im serum ist eine Funktion der Dosis, des dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der theophyllinabsorption und-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Theophyllin-clearance-rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre alt). Für eine gegebene population gibt es keine einzelne theophyllindosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen theophyllindosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel bei einer Dosis von 900 mg / Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre, die steady-state-peak-serum-Theophyllin-Konzentration wird < 10 mcg / mL bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg / mL bei etwa 50% und 20-30 mcg/mL bei etwa 20% der Patienten. die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage von Messungen der Peak-serum-Theophyllin-Konzentration individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige serumkonzentrationen in langsamen metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis, wenn Sie als klinisch indiziert eingestuft wird, in kleinen Schritten langsam erhöht wird (Siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die Vorherige Dosierung gut vertragen ist und in Abständen von nicht weniger als 3 Tagen, damit die serum-theophyllinkonzentrationen den neuen stationären Zustand erreichen. Die Dosisanpassung sollte durch serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung erfolgen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonen anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann die Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert sind, keine offensichtlichen Nebenwirkungen auftreten und keine dazwischenliegenden Faktoren den dosierungsbedarf verändern können (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN), sollten die serum-theophyllinkonzentrationen in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut Kranken Patienten sollten die serum-Theophyllin-Konzentrationen in häufigen Abständen, Z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält das Theophyllin-dosistitrationsschema, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und unter klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung auf der Grundlage der serum-Theophyllin-Konzentrationen. die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-theophyllinkonzentration zu verringern.
Tabelle V. Dosierung Initiierung und titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kinder (12-15 Jahre) und Erwachsene (16-60 Jahre) ohne Risikofaktoren für eine beeinträchtigte clearance. | ||
Titrationsschritt | Kinder < 45 kg | Kinder > 45 kg und Erwachsene |
1. Anfangsdosis | 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg/Tag geteilt Q 24 Stunden* | 300-400 mg / Tag1 geteilt Q 24 Stunden* |
2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, Dosis erhöhen auf: | 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag geteilt durch 24 Stunden * | 400-600 mg / Tag1 geteilt Durch 24 Stunden* |
3. Nach 3 weiteren Tagen, bei Verträglichkeit und bei Bedarf, Dosis erhöhen auf: | 20 mg/kg/Tag bis zu maximal 600 mg/Tag geteilt Durch 24 Stunden* | Wie bei allen theophyllinprodukten sollten Dosen über 600 mg entsprechend dem Blutspiegel titriert werden (siehe Tabelle VI) |
1 Wenn koffeinähnlich Nebenwirkungen treten auf, dann sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen und die Dosis langsamer titriert werden (siehe Nebenwirkungen). |
B. Patienten mit Risikofaktoren für eine gestörte clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre), und diejenigen, bei denen es nicht möglich ist, die serum-Theophyllin-Konzentrationen zu überwachen:
Bei Kindern im Alter von 12-15 Jahren sollte die endgültige theophyllindosis 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
Bei Jugendlichen & ge; 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige theophyllindosis 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, klinisch identifiziert durch überdurchschnittliche dosisanforderungen, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um durchbruchsymptome zu verhindern, die sich aus niedrigen trogkonzentrationen ergeben. Eine zuverlässig absorbierte slow-release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere dosierintervalle.
Tabelle VI. Dosisanpassung nach serum-Theophyllin-Konzentration.
Maximale Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg / mL | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach drei Tagen zur weiteren Dosisanpassung erneut. |
10-14.9 mcg / mL | wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 6-12 Monaten erneut. & para; Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg / mL | Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, selbst wenn die derzeitige Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24.9 mcg / mL | Dosis um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
25-30 mcg / mL | nächste Dosis Überspringen und nachfolgende Dosen um mindestens 25% verringern, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine überdosierungsbehandlung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). |
> 30 mcg / mL | überdosierung wie angegeben Behandeln (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
& para; Dosisreduktion und / oder serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-clearance verringern können (e.g. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Xanthium SR Elixir, teofiline veya ürünün diğer bileşenlerine aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.
% 5 dekstroz enjeksiyonlarında Xanthium SR, USP, ksantium SR veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.
dekstroz içeren çözeltiler, mısır veya mısır ürünlerine alerjisi olduğu bilinen hastalarda kontrendike olabilir.
Xanthium SR (Teofilin susuz kapsül) ®, teofilin veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.
WARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Theophyllin sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Ulkuskrankheit
Anfallsstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Zustände, Die die Theophyllin-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theophyllin-clearance. Wenn die tägliche Gesamtdosis
wird bei vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen theophyllintoxizität kommen.max.g., Carbamazepin, Rifampicin).
(siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle II).
Wenn Anzeichen oder Symptome Einer Theophyllintoxizität Vorliegen
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der theophyllintoxizität in Einklang stehen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollten zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und die asperum-theophyllinkonzentration sofort gemessen werden. Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind, zu diesem Zeitpunkt kann der Kliniker den Patienten anweisen, das Arzneimittel in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).
Dosierung Steigt
Eine dosiserhöhung von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen nur wenig zusätzlichen nutzen für inhalative betaselektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine maximale steady-state-serum-Theophyllin-Konzentration sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist. Bevor die theophyllindosis auf der Grundlage einer niedrigen serumkonzentration erhöht wird, sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem geeigneten Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Da die rate der Theophyllin-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. die steady-state-serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), sollte eine dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert die Begrenzung der dosiserhöhung auf etwa 25% der vorherigen gesamten Tagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der serum-theophyllinkonzentration (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI).
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Theophyllin-clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der theophyllintherapie, vor einer Erhöhung der theophyllindosis und während der Nachsorge erfolgen (siehe WARNHINWEISE). Die zu Beginn der Therapie ausgewählte theophyllindosis sollte niedrig sein und, wenn Sie toleriert wird, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam erhöht werden, wobei die enddosis unter überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen und des klinischen Ansprechens des Patienten (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle V).
Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Serum-Theophyllin-konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Zu Beginn der Therapie, um die endgültige Dosisanpassung nach der titration zu Steuern.
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorhanden sind.
- Wann Immer es eine neue Krankheit, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine änderung des behandlungsschemas des Patienten gibt, die die Theophyllin-clearance verändern kann (e.g., Fieber > 102°F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Medikamente in Tabelle II aufgeführt sind Hinzugefügt oder abgebrochen).
Um eine dosiserhöhung zu leiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten peak-serum-Theophyllin-Konzentration erhalten werden; 1-2 Stunden nach einer Dosis im steady-state. Bei den meisten Patienten wird der steady-state nach 3 Tagen erreicht, wenn keine Dosen übersehen wurden, keine zusätzlichen Dosen Hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine durch Konzentration (ich.e. am Ende des dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen dosiserhöhung führen, da die peak-serum-theophyllinkonzentration bei einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung zwei-oder mehrmals größer sein kann als die trogkonzentration. Wenn die serumprobe mehr als zwei Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die spitzenkonzentration widerspiegelt. Wenn dagegen Anzeichen oder Symptome einer theophyllintoxizität vorliegen, sollte die serumprobe so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Kliniker gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte serumproteinbindung vermutet wird (e.g., Zirrhose, Frauen während des Dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/mL zu erreichen.
Speichelkonzentrationen von Theophyllin können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Dosisanpassung verwendet werden.
Auswirkungen auf Labortests
Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/mL die plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dl auf 6 mg/dl), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 μeq/l auf 800 μeq/l), Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg/dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg/dl), HDL/LDL-Verhältnis (von ab einem Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs kann auch die serumkonzentrationen von Trijodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Theophyllin) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde in Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesischen hamster-eierstocktestsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie beeinträchtigte Theophyllin, verabreicht an paarungspaare VON b6c3f1 - Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ungefähr das 1,0-3,0-fache der menschlichen Dosis auf mg/m² - basis), die Fruchtbarkeit, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Erhöhung der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Abnahme des Anteils lebender Welpen bei der mittleren und hohen Dosis belegt wird.
In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg verabreicht (ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg/m² - basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C: Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Darüber hinaus gibt es keine teratogenitätsstudien bei nicht-Nagetieren (Z. B. Kaninchen). Es wurde nicht gezeigt, dass Theophyllin bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 400 mg/kg, ungefähr dem 2,0-fachen der menschlichen Dosis auf mg/m-basis, oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg/kg teratogen ist, was ungefähr dem 3,0-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg/m² - basis entspricht. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine embryotoxizität ohne mütterliche Toxizität beobachtet.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische serum-Theophyllin-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (Siehe INDIKATIONEN und ANWENDUNG). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Theophyllin-clearance-rate über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNUNGEN und DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist Besondere Aufmerksamkeit bei der dosierungsauswahl und häufigen überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn Theophyllin pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität durch Theophyllin als jüngere Patienten. Die Theophyllin-clearance ist bei Patienten über 60 Jahren reduziert, was zu erhöhten serum-Theophyllin-Konzentrationen als Reaktion auf eine gegebene Theophyllin-Dosis führt. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
WARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Xanthium SR sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Ulkuskrankheit Krampfanfälle Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Zustände, die die Xanthium-SR-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Xanthium-SR-clearance. wenn die infusionsrate bei vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen Xanthium-SR-Toxizität kommen. die Vorteile und Risiken der Anwendung von Xanthium SR und die Notwendigkeit einer intensiveren überwachung der serum-Xanthium SR-Konzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren müssen Sorgfältig geprüft werden:
Alter
Neugeborene (früh-und Frühgeborene) Kinder < 1 Jahr Älteren ( > 60 Jahre)
Gleichzeitige Erkrankungen
Akutes Lungenödem Kongestive Herzinsuffizienz Cor-pulmonale Fieber; ≥ 102° F für 24 Stunden oder mehr; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeit Hypothyreose Lebererkrankung; Zirrhose, akute hepatitis Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate Sepsis mit Multiorganversagen Schock
Raucherentwöhnung
Wechselwirkungen mit Medikamenten
Hinzufügen eines Arzneimittels, das den Xanthium-SR-Metabolismus hemmt (Z. B. Cimetidin, erythromycin, tacrin) oder stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Xanthium-SR-Metabolismus fördert (Z. B. Carbamazepin, rifampin). (Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle ll.)
Wenn Anzeichen oder Symptome einer Xanthium SR-Toxizität Vorliegen
Wenn ein patient, der Xanthium SR erhält, übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der Xanthium SR-Toxizität übereinstimmen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollte die intravenöse infusion abgebrochen und eine serumxanthium SR-Konzentration sofort gemessen werden.
Dosierung Steigt
Eine Erhöhung der Dosis von intravenösem Xanthium SR sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome erfolgen, es sei denn, die steady-state-serum-Xanthium SR-Konzentration beträgt < 10 mcg/mL.
Da die rate der Xanthium-SR-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. steady-state-serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), sollte eine dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert die Begrenzung der infusionsrate auf etwa 25% der vorherigen infusionsrate das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der serum-Xanthium-SR-Konzentration (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI).
Lösungen, die dextrose ohne Elektrolyte enthalten, sollten wegen der Möglichkeit der agglomeration von Erythrozyten nicht gleichzeitig mit Blut durch das gleiche Infusionsset verabreicht werden.
Die intravenöse Verabreichung dieser Lösungen kann zu einer überlastung der Flüssigkeit führen, was zu einer Verdünnung der serumelektrolytkonzentrationen, einer überhydratation, verstopften Zuständen oder lungenödemen führt.
Da Dosierungen dieser Arzneimittel bis zur Reaktion titriert werden (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG), sollten keine Zusätze zu Xanthium SR in 5% Dextrose Injection USP hergestellt werden.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Xanthium SR-clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der Xanthium SR-Therapie und vor einer Erhöhung der Xanthium SR-Dosis erfolgen (siehe WARNHINWEISE).
Überwachung der Serum-Xanthium SR-Konzentrationen
Serum - Xanthium-SR-konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Xanthium-SR-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Xanthium SR-Toxizität vorliegen.
- Wann Immer es eine neue Krankheit gibt, eine Verschlechterung einer bestehenden gleichzeitigen Krankheit oder eine änderung des behandlungsschemas des Patienten, die die Xanthium-SR-clearance verändern kann (e.g., - Fieber > 102°F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Drogen aufgeführt in Tabelle ll sind Hinzugefügt oder eingestellt).
Bei Patienten, die in den letzten 24 Stunden kein Xanthium SR erhalten haben, sollte 30 Minuten nach Abschluss der intravenösen beladungsdosis eine serumkonzentration gemessen werden, um festzustellen, ob die serumkonzentration < 10 mcg / mL, was auf die Notwendigkeit einer zusätzlichen beladungsdosis hinweist oder > 20 mcg / mL, was auf die Notwendigkeit hinweist, den Beginn der Konstanten IV-infusion zu verzögern. Sobald die infusion begonnen hat, sollte eine zweite Messung nach einer erwarteten Halbwertszeit (e) durchgeführt werden.g., ungefähr 4 Stunden bei Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren und 8 Stunden bei rauchfreien Erwachsenen; siehe Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen). Die zweite Messung sollte mit der ersten verglichen werden, um die Richtung zu bestimmen, in der sich die serumkonzentration geändert hat. Die infusionsrate kann dann vor erreichen des steady state angepasst werden, um zu verhindern, dass eine übermäßige oder subtherapeutische Xanthium SR-Konzentration erreicht wird.
Wenn ein patient in den letzten 24 Stunden Xanthium SR erhalten hat, sollte die serumkonzentration vor der Verabreichung einer intravenösen beladungsdosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass dies sicher ist. Wenn keine belastungsdosis angegeben ist (i.e., die serum-Xanthium-SR-Konzentration beträgt ≥ 10 mcg / mL), eine zweite Messung sollte wie oben zum geeigneten Zeitpunkt nach Beginn der intravenösen infusion erhalten werden. Wenn andererseits eine beladungsdosis angegeben ist (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG zur Orientierung bei der Auswahl der geeigneten beladungsdosis), sollte nach der beladungsdosis eine zweite Blutprobe und eine Dritte Probe erhalten werden eine erwartete Halbwertszeit nach Beginn der Konstanten infusion, um die Richtung zu bestimmen, in der sich die serumkonzentration geändert hat..
Sobald die oben genannten Verfahren im Zusammenhang mit der Einleitung der intravenösen Xanthium SR-infusion abgeschlossen sind, sollten nachfolgende Serumproben zur Bestimmung der Xanthium SR-Konzentration für die Dauer der infusion in 24-Stunden-Intervallen erhalten werden. Die Xanthium SR-infusionsrate sollte je nach serum-Xanthium SR-Spiegel erhöht oder verringert werden.
Wenn Anzeichen oder Symptome einer Xanthium SR-Toxizität vorliegen, sollte die intravenöse infusion abgebrochen und eine serumprobe für die Xanthium SR-Konzentration so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Kliniker gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine verminderte serumproteinbindung besteht (Z. B. Zirrhose, Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters), sollte die Konzentration von ungebundenem Xanthium SR gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/mL zu erreichen.
Speichelkonzentrationen von Xanthium SR können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Dosisanpassung verwendet werden.
Klinische Bewertung und periodische laborbestimmungen sind notwendig, um änderungen des Flüssigkeitshaushalts, der elektrolytkonzentrationen und des Säure-Basen-Gleichgewichts während einer längeren Therapie oder Wann immer der Zustand des Patienten eine solche Bewertung rechtfertigt, zu überwachen.
Verwenden Sie keinen Kunststoffbehälter in Reihenschaltung.
Wenn die Verabreichung durch eine pumpvorrichtung gesteuert wird, muss darauf geachtet werden, die Pumpwirkung abzubrechen, bevor der Behälter trocken ist oder eine luftembolie auftreten kann.
Diese Lösungen sind für die intravenöse Verabreichung mit sterilen Geräten vorgesehen. Es wird empfohlen, das intravenöse verabreichungsgerät mindestens alle 24 Stunden zu ersetzen.
Verwenden Sie nur, wenn die Lösung klar ist und Behälter und Dichtungen intakt sind.
Auswirkungen auf Labortests
µEq/L auf 800 µEq/L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg/dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg/DL), HDL/LDL-Verhältnis (ab einem Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Xanthium SR bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs kann auch die serumkonzentrationen von Trijodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Xanthium SR) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Xanthium SR bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus. Xanthium SR wurde in Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesischen hamster-eierstocktestsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie wurde Xanthium SR paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ca..0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m² - basis) beeinträchtigte Fertilität, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Zunahme der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Verringerung des Anteils der in der mittleren und hohen Dosis lebend geborenen Welpen belegt wird.. In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Xanthium SR F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (ca..0 mal die menschliche Dosis auf mg / m² basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
KATEGORIE C: Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Darüber hinaus gibt es keine teratogenitätsstudien bei nicht-Nagetieren (Z. B. Kaninchen). Es wurde nicht gezeigt, dass Xanthium SR bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 400 mg/kg, ungefähr dem 2,0-fachen der menschlichen Dosis auf mg/m² - basis oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg/kg, ungefähr dem 3,0-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg/m² - basis, teratogen ist. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine embryotoxizität ohne mütterliche Toxizität beobachtet.
Stillende Mütter
Xanthium SR wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Xanthium SR in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Xanthium SR pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Xanthium SR pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische Serum-Xanthium-SR-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Xanthium SR ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN und VERWENDUNG). Die Konstante infusionsrate von intravenösem Xanthium SR muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die rate der Xanthium SR-clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Xanthium SR-Stoffwechselwege bei pädiatrischen Patienten unter einem Jahr ist besonderes Augenmerk auf die dosierungsauswahl und häufige überwachung der serum-Xanthium SR-Konzentrationen erforderlich, wenn Xanthium SR pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität durch Xanthium SR als jüngere Patienten. Die Xanthium-SR-clearance ist bei Patienten über 60 Jahren reduziert, was zu erhöhten serum-Xanthium-SR-Konzentrationen als Reaktion auf eine gegebene Xanthium-SR-infusionsrate führt. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-Xanthium-SR-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Xanthium SR zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale infusionsrate von Xanthium SR bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 17 mg/h nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die steady-state-serum-Xanthium SR-Konzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Bei älteren Patienten sollte eine Xanthium SR-infusionsrate von mehr als 17 mg/h mit Vorsicht verschrieben werden.
WARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Theophyllin sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Ulkuskrankheit
Anfallsstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Zustände, die Die Theophyllin-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theophyllin-clearance. wenn die tägliche Gesamtdosis bei vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen theophyllintoxizität kommen. die Vorteile und Risiken der Anwendung von Theophyllin und die Notwendigkeit einer intensiveren überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren sind Sorgfältig zu berücksichtigen:
Alter
Neugeborene (Begriff und verfrüht)
Kinder < 1 Jahr
Ältere Menschen ( > 60 Jahre)
Gleichzeitige Erkrankungen
Akutes Lungenödem
Herzinsuffizienz < br /> Cor-pulmonale
Fieber; & ge; 102° F für 24 Stunden oder mehr; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume
Hypothyreose
Lebererkrankung; Zirrhose, akute hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate alt
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock
Raucherentwöhnung
Arzneimittelwechselwirkungen
Hinzufügen eines Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel hemmt (Z. B. Cimetidin, erythromycin, tacrin) oder stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel fördert (Z. B. Carbamazepin, rifampin) (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle II).
Wenn Anzeichen oder Symptome Einer Theophyllintoxizität Vorliegen
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der theophyllintoxizität in Einklang stehen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollten zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und eine serum-theophyllinkonzentration sofort gemessen werden. Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind, zu diesem Zeitpunkt kann der Arzt den Patienten anweisen, das Arzneimittel in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).
Dosierung Steigt
Eine dosiserhöhung von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen wenig zusätzlichen nutzen für inhalative Beta2 -selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist. Bevor die theophyllindosis auf der Grundlage einer niedrigen serumkonzentration erhöht wird, sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem angemessenen Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Da die rate der Theophyllin-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. die steady-state-serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), sollte eine dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert die Begrenzung der dosiserhöhung auf etwa 25% der vorherigen gesamten Tagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der serum-theophyllinkonzentration (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI).
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Theophyllin-clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der theophyllintherapie, vor einer Erhöhung der theophyllindosis und während der Nachsorge erfolgen (siehe WARNHINWEISE). Die Dosis von Theophyllin, die zu Beginn der Therapie ausgewählt wurde, sollte niedrig sein und, falls toleriert, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam ansteigen, wobei die enddosis unter überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen und des klinischen Ansprechens des Patienten (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V).
Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Serum-Theophyllin-konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Zu Beginn der Therapie, um die endgültige Dosisanpassung nach der titration zu Steuern.
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorhanden sind.
- Wann Immer es eine neue Krankheit, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine änderung des behandlungsschemas des Patienten gibt, die die Theophyllin-clearance verändern kann (e.g., Fieber > 102°F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Medikamente in Tabelle II aufgeführt sind Hinzugefügt oder abgebrochen).
Um eine dosiserhöhung zu leiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten peak-serum-Theophyllin-Konzentration erhalten werden; 12 Stunden nach einer Dosis im steady-state (erwarteter peak-serum-Theophyllin-Konzentrationsbereich liegt zwischen 5 –15 mcg/mL). Bei den meisten Patienten wird der steady-state nach 3 Tagen erreicht, wenn keine Dosen übersehen wurden, keine zusätzlichen Dosen Hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine durch Konzentration (ich.e. am Ende des dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen dosiserhöhung führen, da die peak-serum-theophyllinkonzentration bei einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung zwei-oder mehrmals größer sein kann als die trogkonzentration. Wenn die serumprobe mehr oder weniger als zwölf (12) Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollte bei Anzeichen oder Symptomen einer theophyllintoxizität die serumprobe so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Arzt gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte serumproteinbindung vermutet wird (e.g., Zirrhose, Frauen während des Dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/mL zu erreichen Speichelkonzentrationen von Theophyllin können nicht zuverlässig verwendet werden, um die Dosierung ohne spezielle Techniken anzupassen.
Auswirkungen auf Labortests
Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/mL die plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dL auf 6 mg/dL), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 & Mikro; Eq / L auf 800 & Mikro; Eq / L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg / dL), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dL), HDL / LDL-Verhältnis (von ein Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs kann auch die serumkonzentrationen von tri-iodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dL nach 4 Wochen Theophyllin) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde in Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesischen hamster-eierstocktestsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie wurde Theophyllin paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ca..0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m2 - basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Zunahme der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Verringerung des Anteils der in der mittleren und hohen Dosis lebend geborenen Welpen zeigt.. In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (ca..0-fache der menschlichen Dosis auf einer mg/m2 basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C
In Studien, in denen schwangere Mäuse, Ratten und Kaninchen während der Organogenese dosiert wurden, erzeugte Theophyllin teratogene Wirkungen.
In Studien mit Mäusen führte eine einzelne intraperitoneale Dosis bei und über 100 mg/kg (ungefähr gleich der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) während der Organogenese zu Gaumenspalten und digitalen Anomalien. Mikromelie, mikrognathie, Klumpfuß, subkutanes Hämatom, offene Augenlider und embryoletalität wurden in Dosen beobachtet, die ungefähr das 2-fache der für Erwachsene empfohlenen maximalen oralen Dosis auf mg/m2 - basis betragen.
In einer Studie mit Ratten, die von der Empfängnis bis zur Organogenese dosiert wurden, führte eine orale Dosis von 150 mg/kg/Tag (ungefähr das zweifache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) zu digitalen Anomalien. Die embryolethalie wurde mit einer subkutanen Dosis von 200 mg/kg/Tag beobachtet (ungefähr das 4-fache der für Erwachsene empfohlenen maximalen oralen Dosis auf mg/m2 - basis).
In einer Studie, in der schwangere Kaninchen während der gesamten Organogenese dosiert wurden, erzeugte eine intravenöse Dosis von 60 mg/kg/Tag (ungefähr das 2-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis), die den Tod eines doe und klinische Anzeichen bei anderen verursachte Gaumenspalte und war embryolethal. Dosen ab 15 mg / kg / Tag (weniger als die empfohlene maximale orale Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) erhöhten die Häufigkeit von skelettschwankungen.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Theophyllin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische serum-Theophyllin-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Theophyllin-clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist Besondere Aufmerksamkeit bei der dosierungsauswahl und häufigen überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn Theophyllin pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität durch Theophyllin als jüngere Patienten aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern. Die clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen (> 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden Jungen Erwachsenen. Die Theophyllin-clearance kann durch bei älteren Menschen vorherrschende Begleiterkrankungen weiter verringert werden, die die clearance dieses Arzneimittels weiter beeinträchtigen und das Potenzial haben, den Serumspiegel und die potenzielle Toxizität zu erhöhen. Diese Zustände umfassen eingeschränkte Nierenfunktion, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, Lebererkrankungen und eine erhöhte Prävalenz der Verwendung bestimmter Medikamente (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN) mit dem Potenzial für pharmakokinetische und Pharmakodynamische Wechselwirkungen. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem erhöhten Anteil der gesamten serum-theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen, und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren sollte normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
Teofilin ile ilişkili yan etkiler genellikle pik serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 ug / mL'yi aşarsa, teofilin, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ). Geçici kafein benzeri yan etkiler, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarının üzerindeki dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve> 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlaması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hastanın davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu reaksiyon nadiren devam eder.
Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve ardından önceden belirlenmiş bir maksimum doza yavaş titrasyon, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltır (hastaların küçük bir yüzdesine bakınız (Çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler idame tedavisi sırasında devam eder, terapötik aralıktaki pik serum teofilin konsantrasyonlarında bile (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, sürekli teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik faydalarının yeniden değerlendirilmesine yol açmalıdır.
Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL ile bildirilen diğer yan etkiler arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH hipoksi, multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntısı olan hastalarda serum teofilin konsantrasyonları ≥ 15 mcg / mL bildirmiştir. Altta yatan nörolojik bozukluğu olan hastalarda veya yaşlılarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 ug / mL'lik bazı izole nöbet raporları vardır. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, azaltılmış bir protein bağlanmasına ikincil olabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. <20 mcg / mL bildirilen serum teofilin konsantrasyonları olan hastalarda nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı doz nedeniyle aşırı serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafifti (ör.Genellikle geçiciydi, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla durduruldu ve nörolojik kalıntılara yol açmadı).
Tablo IV: Teofilin toksisitesinin belirtileri. İlk çalışmada (Çalışma # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), birbirini takip eden 249 teofilin toksisitesi vakasından elde edilen veriler prospektif olarak toplanmış ve konsültasyon için bölgesel bir zehir merkezine yönlendirilmiştir. İkinci çalışmada (Çalışma # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), veriler 30'dan fazla üç acil durum departmanı olan serum teofilin konsantrasyonları olan 116 vakadan geriye dönük olarak toplanmıştır. İki çalışma arasındaki teofilin toksisitesinin tezahür sıklığındaki farklılıklar, çalışma tasarımının bir sonucu olarak örnek seçimini yansıtabilir (ör.Çalışma # 1'de hastaların% 48'inde Çalışma # 2'de sadece% 10'a kıyasla akut zehirlenmeler vardı) ve sonuçları bildirmenin çeşitli yöntemleri.
* * NR = karşılaştırılabilir bir şekilde rapor edilmemiştir.
Xanthium SR ile ilişkili yan etkiler genellikle serum ksantium SR konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, serum ksantium SR konsantrasyonları 20 mcg / mL'yi aşarsa, ksantium SR, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ).
Serum ksantium SR konsantrasyonları <20 mcg / mL ile bildirilen diğer yan etkiler arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. Sekonder hipoksi, multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntısı olan hastalarda serum ksantium SR konsantrasyonları 1515 mcg / mL bildirilmiştir. Altta yatan nörolojik bozukluğu olan hastalarda veya yaşlılarda serum ksantium SR konsantrasyonlarında <20 ug / mL'lik bazı izole nöbet raporları vardır. Serum ksantium SR konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, azaltılmış bir protein bağlanmasına ikincil olabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum ksantium SR konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. <20 mcg / mL bildirilen serum ksantium SR konsantrasyonları olan hastalarda nöbetlerin klinik özellikleri, aşırı doz nedeniyle aşırı serum ksantium SR konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden genellikle daha hafifti (yani., Genellikle geçiciydi, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla durduruldu ve nörolojik kalıntılara yol açmadı). Hipertiroidizm hastasında terapötik ksantium SR konsantrasyonlarında hiperkalsemi bildirilmiştir (bkz ÇEVİRİ).
Tablo IV. Xanthium SR toksisitesinin belirtileri. İlk çalışmada (Çalışma # 1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), istişare için bölgesel bir hediye merkezine yönlendirilen 249 ardışık ksantium SR toksisitesi vakasından prospektif olarak veri toplanmıştır. İkinci çalışmada (Çalışma # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), veriler serumu ölçmek için 6000 kan örneğinin altında serum ksantium SR konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan 116 vakadan geriye dönük olarak toplanmıştır. Üç acil görüntüde alınan Xanthium SR konsantrasyonları. İki çalışma arasındaki ksantium SR toksisitesinin tezahür sıklığındaki farklılıklar, çalışma tasarımının bir sonucu olarak örnek seçimini yansıtabilir (Örneğin., çalışma # 1'de, hastaların% 48'inde akut zehirlenmeler vardı, çalışma # 2'de sadece% 10) ve sonuçları bildirmenin çeşitli yöntemleri.
* * NR = karşılaştırılabilir bir şekilde rapor edilmemiştir.
Çözelti veya uygulama tekniğinden kaynaklanabilecek reaksiyonlar arasında ateş reaksiyonu, enjeksiyon yeri enfeksiyonu, ven trombozu veya enjeksiyon bölgesinden uzanan flebit, ekstravazasyon ve hipervolemi bulunur.
Teofilin ile ilişkili yan etkiler genellikle pik serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 ug / mL'yi aşarsa, teofilin, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ). Geçici kafein benzeri yan etkiler, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarının üzerindeki dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlaması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hastanın davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu reaksiyon nadiren devam eder. Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve ardından önceden belirlenmiş yaşa bağlı maksimum doza yavaş titrasyon, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Hastaların küçük bir yüzdesinde (çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler, tedavi tedavisi sırasında, terapötik aralıktaki en yüksek serum teofilin konsantrasyonlarında bile devam eder (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, sürekli teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik faydalarının yeniden değerlendirilmesine yol açmalıdır.
Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL ile bildirilen diğer yan etkiler arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH hipoksi, multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntısı olan hastalarda serum teofilin konsantrasyonları ≥ 15 mcg / mL bildirmiştir. Altta yatan nörolojik bozukluğu olan hastalarda veya yaşlılarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 ug / mL'lik bazı izole nöbet raporları vardır. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, azaltılmış bir protein bağlanmasına ikincil olabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. <20 mcg / mL bildirilen serum teofilin konsantrasyonları olan hastalarda nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı doz nedeniyle aşırı serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafifti (ör.Genellikle geçiciydi, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla durduruldu ve nörolojik kalıntılara yol açmadı).
Tablo IV. Teofilin Toksisitesinin tezahürleri. İlk çalışmada (Çalışma # 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), istişare için bölgesel bir zehir merkezine sevk edilen 249 ardışık teofilin toksisitesi vakasından veriler ileriye dönük olarak toplanmıştır. İkinci çalışmada (Çalışma # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), serum Teofilin konsantrasyonlarını ölçmek için 6000 kan örneğinin altında> 30 mcg / mL olan 116 vakadan geriye dönük olarak veri toplanmıştır. üç acil servis. İki çalışma arasındaki teofilin toksisitesinin tezahür sıklığındaki farklılıklar, çalışma tasarımının bir sonucu olarak örnek seçimini yansıtabilir (ör.Çalışma # 1'de hastaların% 48'inde Çalışma # 2'de sadece% 10'a kıyasla akut zehirlenmeler vardı) ve sonuçları bildirmenin çeşitli yöntemleri.
* * NR = karşılaştırılabilir bir şekilde rapor edilmemiştir.
genel
Teofilin aşırı dozunun kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki yaygın sunum vardır: (1) akut aşırı doz, yani., İntihar girişimi veya izole edilmiş bir ilaç hatası ve (2) kronik aşırı doz görünümü ile bağlantılı olarak tek bir büyük aşırı doz (> 10 mg / kg) almak, yani., Hastanın teofilin klerens oranı için çok yüksek tekrarlanan dozların alınması. Kronik teofilin doz aşımının en yaygın nedenleri hasta veya dozlamadaki bakım hatalarıdır, bir doktor tarafından aşırı doz veya faktörler için normal bir doz reçete etmek, bilinen, teofilin klerensini azaltırsınız, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozun arttırılması, önce serum teofilin konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı..
Aşırı dozda teofilin kaynaklı ciddi toksisite nispeten nadir bir olaydır. Bir sağlık kuruluşunda, kronik aşırı dozda teofilin içinde hastaneye yatış sıklığı, 1000 kişi-yıl maruziyet başına yaklaşık 1 idi. Başka bir çalışmada 6.000 kan örneği bulundu, serum teofilin konsantrasyonunu ölçmek için herhangi bir nedenle hastalardan elde edilmiştir, acil serviste tedavi görenler, 20-30 ug / mL aralığında% 7 ve% 3> 30 mcg / mL. 20-30 mcg / mL aralığında serum teofilin konsantrasyonları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde bir veya daha fazla toksisite belirtisi vardı, serum teofilin konsantrasyonları> 30mcg / mL olan hastaların>% 90'ı klinik olarak zehirlenmiştir. Benzer şekilde, diğer raporlar teofilin esas olarak 30 mcg / mL'den fazla serum konsantrasyonlarında ciddi bir toksisite olduğunu göstermektedir .
Birçok çalışma, aşırı dozda teofilin klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre meydana geldiğini, sürece, maksimum serum teofilin konsantrasyonu> 100 ug / mL'dir. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serum teofilin konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik doz aşımı sonrası şiddetli toksisite, hastanın yaşı ile maksimum serum teofilin konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir, örn.Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teofilin konsantrasyonu için düzensiz kalp atışı riski artar.
Doz aşımı türüne göre aşırı dozda teofilin bildirilmiş çeşitli belirtilerinin sıklığı Tablo IV'te gösterilmiştir
Teofilin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumunda bir artış, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısında bir artış, serum fosfat ve magnezyumda bir azalma, obstrüktif üropatili erkeklerde akut miyokard enfarktüsü ve idrar retansiyonu bulunur.
30 mcg / mL'den büyük serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızlı kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin yaralanmalarına yol açabilir. Teofilin toksisitesinden ölüm, kalıcı genel nöbetler veya hemodinamik bozukluklara neden olan kalıcı kardiyak aritmilerden sonra genellikle kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.
Doz aşımı yönetimi
Aşırı dozda teofilin veya serum semptomları olan hastalar için genel öneriler
Teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL (Not: Serum teofilin konsantrasyonları hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artabilir.)
- aşağıdaki önerileri kişiselleştirme konusunda güncel bilgi ve tavsiye almak için tedaviye başlarken bölgesel bir hediye merkezi ile temasa geçin.
- İntravenöz erişim, hava yolu bakımı ve elektrokardiyografik gözetim dahil olmak üzere destekleyici bakım.
- Nöbetlerin tedavisi Teofilin kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsif tedaviye intravenöz benzodiazepin, örn.diazepam, nöbetler bitene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık adımlarla. Tekrarlanan nöbetler bir fenobarbital yükleme dozu (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında aşırı dozda teofilin vaka raporları, fenitoinin teofilin kaynaklı nöbetlerin sona ermesinde etkisiz olduğunu göstermektedir. Teofilin kaynaklı nöbetleri durdurmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle doktor yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresif etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlanan nöbetleri veya durum epileptikusunu durdurmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın teofilin tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi teofilinli aşırı dozda hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluran'ın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler blokerler sadece nöbetleri durdurmak için kullanılmamalıdır çünkü beynin saldırı aktivitesini sona erdirmeden kas-iskelet belirtilerini ortadan kaldırırsınız.
- Teofilin kaynaklı nöbetler riski yüksek olan teofilin doz aşımı olan hastalarda antikonvülsanlara olan ihtiyacı tahmin edin, örn. Akut doz aşımı ve serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda> 100 mcg / mL kronik aşırı doz olan hastalarda antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda saklanmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır bulunmalıdır. Teofilin kaynaklı nöbetleri olan seçilmiş yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavi düşünülmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında teofilinin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin kullanılmasında beklenen gecikmeler (ör.yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal giderme için bir sağlık tesisinden diğerine transferi) ve teofilin klerensini geliştirme çabalarını önemli ölçüde etkileyen klinik durumlar (ör.diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği yeni doğmuş bir bebek veya almak için multipledoz aktif karbonu tolere edemeyen antiemetiklere cevap vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmaları, fenobarbitalin profilaktik uygulanmasının, ancak fenitoinin değil, teofilin kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiğini ve nöbetleri indüklemek için gerekli teofilin dozunu arttırdığını göstermiştir (ör. LD50'yi önemli ölçüde artırır). Kontrollü insan çalışması olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), teofilin klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlılarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir .
- Düzensiz kalp atışlarının tedavisi Sinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedaviye ihtiyaç duymazlar ve azalan serum teofilin konsantrasyonları ile çözülürler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik bozukluklarla ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
- Gastrointestinal dekontaminasyon oral aktif karbon (20 g'a kadar 0.5 g / kg ve ilk dozdan en az 1-2 saat sonra tekrarlayın), yutulduktan birkaç saat sonra bile, gastrointestinal sistem boyunca teofilin emilimini bloke etmede son derece etkilidir. uygulamalı. Hastanın kusması varsa, kömür nazogastrik bir tüp yoluyla veya bir antiemetik uygulandıktan sonra uygulanmalıdır. Proklorperazin veya perfenazin gibi fenotiazin antiemetiklerinden, nöbet eşiğini düşürdükleri ve sıklıkla distonik reaksiyonlara neden olabilecekleri için kaçınılmalıdır. Kömüre bağlı teofilinin gastrointestinal sistemden çıkarılmasını kolaylaştırmak için bağırsak hareketlerini teşvik etmek için tek bir doz sorbitol kullanılabilir. Bununla birlikte, sorbitol, özellikle birkaç doz derinlikten sonra sıvı ve elektrolitanomalilere neden olabilecek güçlü bir müshil olduğu için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Teofilin ile aşırı dozda tedavi edildiğinde ipekak şurubundan kaçınılmalıdır. İpekak kusmayı indüklemesine rağmen, alındıktan sonraki 5 dakika içinde uygulanmadığı ve o zaman bile oral aktif karbondan daha az etkili olmadığı sürece teofilin emilimini azaltmaz. Ek olarak, ipekak kaynaklı kusma, tek bir dozdan sonra birkaç saat sürebilir ve oral aktif karbonun tutulmasını ve etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir.
- serum teofilin konsantrasyonunun izlenmesi Serum teofilin konsantrasyonu sunumdan 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla, örn., tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için her 4 saatte bir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilin gastrointestinal sistemden sürekli emilimi nedeniyle hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Serum teofilin serum konsantrasyonlarının seri olarak izlenmesi, konsantrasyonun artık artmadığı ve toksik olmayan bir seviyeye döndüğü açık olana kadar devam etmelidir.
- Genel gözetim prosedürleri Serum teofilin seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar sunumdan sonra elektrokardiyografik izleme başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolitanomaliler derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 ug / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedavi devam etmelidir
- Teofilin çoklu doz oral aktif karbonun temizlenmesinin iyileştirilmesi (ör., 0.5 mg / kg, her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara atılan teofilinin adsorpsiyonu ile teofilin klerensini en az iki kez arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetikler uygulanarak kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Bağırsak hareketlerini teşvik etmek ve adsorbe edilen teofilin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için aktif karbon ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına teofilin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilecek aşırı bağırsak hareketlerini önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Kalıcı kusması olan hastalarda ekstrakorporeal teofilin giderimi yöntemleri uygulanmalıdır (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
Özel öneriler
Akut doz aşımı
- Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
- Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
- hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın. </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
- çoklu doz oral aktif karbon ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
- Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 100 mcg / mL
- Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın. </ ol> </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (teofilin toksisitesinin belirtileri ile)
- Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
- hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın. </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 60 yaşın altındaki hastalarda 30 mcg / mL
- oral aktif karbonu çoklu dozlarla uygulayın ve kusmayı kontrol etmek için önlemler alın.
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
- Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> hastalarda 30 mcg / mL & ge; 60 yıl.
- Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
Ekstrakorporeal mesafe
Ekstrakorporeal yöntemlerle teofilin klerensinin arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla düşürebilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydalara karşı tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, teofilin klerensini altı kez artıran ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit kullanımı ve kanama diyatezi gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif karbon kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün değilse ve kalıcı kusma nedeniyle çoklu doz oral kömür etkisiz ise hemodiyaliz alternatif olarak düşünülmelidir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilinin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonunu veya hemodiyalizi durdurduktan sonra 5-10 mcg / mL geri sıçrayabilir. Periton diyalizi teofilinin giderilmesi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimaldi.
Kronik aşırı doz
genel
Ksantium SR'nin aşırı dozunun kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki ortak sunum var: (1) akut doz aşımı, yani., aşırı stres dozunun veya aşırı idame infüzyon hızının 24 saatten daha az bir süre infüzyonu ve (2) kronik aşırı doz, yani., 24 saatten fazla aşırı infüzyon hızı bakımı. Kronik ksantium SR doz aşımının en yaygın nedenleri, bir doktor tarafından faktörlerin varlığında aşırı doz veya normal doz reçete etmektir, bilinen, ksantium SR klerensi oranını düşürürsünüz, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozun arttırılması, önce serum ksantium SR konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı..
Birçok çalışma oral uygulamadan sonra aşırı dozda ksantium SR'nin klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre meydana geldiğini, sürece, maksimum serum ksantium SR konsantrasyonu> 100 ug / mL'dir. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serumksantium SR konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik aşırı dozdan sonraki şiddetli toksisite, hastanın yaşı ile maksimum serum ksantium SR konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir Örneğin., Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum ksantium konsantrasyonunda düzensiz kalp atışı riski artar.
Doz aşımı tipine göre oral ksantium SR doz aşımının bildirilen çeşitli belirtilerinin sıklığı vardır Tablo IVlistelenmiş.
Ksantium SR toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumunda bir artış, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısında bir artış, serum fosfat ve magnezyumda bir azalma, obstrüktif üropatili erkeklerde akut miyokard enfarktüsü ve idrar retansiyonu bulunur. Terapötik ksantium SR konsantrasyonlarında hipertiroidili bir hastada hiperkalsemi bildirilmiştir.
Serum ksantium SR konsantrasyonları> 30 mcg / mL ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızlı kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin yaralanmalarına yol açabilir. Ksantium SR toksisitesi ölümü, kalıcı genel nöbetler veya hemodinamik bozukluklara neden olan kalıcı kardiyak aritmilerden sonra genellikle kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.
Doz aşımı yönetimi
Xanthium SR veya serum doz aşımı semptomları olan hastalar için genel öneriler - intravenöz ksantium SR için Xanthium SR konsantrasyonları> 30 mcg / mL .
- Xanthium SR infüzyonunu durdurun.
- aşağıdaki önerileri kişiselleştirme konusunda güncel bilgi ve tavsiye almak için tedaviye başlarken bölgesel bir hediye merkezi ile temasa geçin.
- İntravenöz erişim, hava yolu bakımı ve elektrokardiyografik gözetim dahil olmak üzere destekleyici bakım.
- Nöbetlerin tedavisi Ksantium SR kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsan tedaviye intravenöz benzodiazepin ile başlanmalıdır. Örneğin., diazepam, nöbetler bitene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık adımlarla. Tekrarlanan nöbetler bir fenobarbital yükleme dozu (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında aşırı dozda ksantium SR vaka raporları, fenitoinin ksantium SR kaynaklı nöbetlerin sona ermesinde etkisiz olduğunu göstermektedir. Ksantium SR kaynaklı nöbetleri durdurmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonuna veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle doktor yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresif etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlanan nöbetleri veya durum epileptikusunu durdurmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın Xanthium SR tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi Xanthium SR doz aşımı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluran'ın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler blokerler sadece nöbetleri durdurmak için kullanılmamalıdır çünkü beynin saldırı aktivitesini sona erdirmeden kas-iskelet belirtilerini ortadan kaldırırsınız.
- Antikonvülsanlara olan ihtiyacı tahmin edin Ksantium SR kaynaklı nöbetler riski yüksek olan ksantium SR doz aşımı olan hastalarda. Örneğin., Akut doz aşımı ve serum ksantium SR konsantrasyonları> 100 mcg / mL olan veya serum ksantium SR konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda kronik aşırı doz olan hastalar, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda saklanmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır bulunmalıdır. Ksantium SR kaynaklı nöbetler için seçilmiş yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavi düşünülmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında, ksantium SR'nin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin kullanılmasında beklenen gecikmeler (Örneğin., Yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal kaldırma için bir sağlık tesisinden diğerine aktarılması) ve ksantium SR klerensini geliştirme çabalarını önemli ölçüde etkileyen klinik durumlar (Örneğin., diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği yenidoğan veya oral aktif karbonu çoklu dozlarla tolere edemeyen antiemetiklere cevap vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmaları, fenobarbitalin profilaktik uygulanmasının, ancak fenitoinin değil, ksantium ile sarılmış genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiğini ve nöbetleri indüklemek için gerekli ksantium SR dozunu arttırdığını göstermiştir (yani., LD50'yi önemli ölçüde artırır). Kontrollü insan çalışması olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), ksantium SR klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlılarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir .
- Düzensiz kalp atışlarının tedavisiSinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedavi gerektirmez ve azalan serum ksantium SR konsantrasyonları ile çözülür. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik bozukluklarla ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
- Serum ksantium SR konsantrasyon izleme Serum ksantium SR konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve sonra yeterli aralıklarla yapılmalıdır. e ölçülür. g., tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için her 4 saatte bir. Serum ksantium SR konsantrasyonları, ksantium SR'nin gastrointestinal sistemden sürekli emilimi nedeniyle hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Ksantium SR serum konsantrasyonlarının seri olarak izlenmesi, konsantrasyonun artık artmadığı ve toksik olmayan bir seviyeye döndüğü açık olana kadar devam etmelidir.
- Genel gözetim prosedürleri Elektrokardiyografik izleme, serum ksantium SR seviyeleri toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar sunumdan sonra başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolitanomaliler derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 ug / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedavi devam etmelidir
- Xanthium SR'nin açıklığını artırın . Çoklu oral aktif karbon dozu (Örneğin., , 0.5 mg / kg her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara ayrılan ksantium SR'nin adsorpsiyonu ile ksantium SR'nin klerensini en az iki kez arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetikler uygulanarak kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Bağırsak hareketlerini teşvik etmek ve adsorbe edilmiş ksantium SR'nin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için aktif karbon ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına Xanthium SR'nin temizliğini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilecek aşırı bağırsak hareketlerini önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Kalıcı kusması olan hastalarda ksantium SR'yi çıkarmak için ekstrakorporeal yöntemler uygulanmalıdır (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
- Xanthium SR infüzyonundan çıkın.
- hastayı izleyin ve konsantrasyonun azalmasını sağlamak için 2-4 saat içinde serum ksantium SR konsantrasyonu alın. </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 30 <100 mg / mL
- Xanthium SR infüzyonundan çıkın.
- çoklu doz oral aktif karbon ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri ksantium SR konsantrasyonları alın.
- Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 100 ug / mL
- Xanthium SR infüzyonundan çıkın.
- Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri ksantium SR konsantrasyonları alın.
Kronik aşırı doz (Örneğin., 24 saatten fazla aşırı infüzyon hızı)
- Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (ksantium SR toksisitesinin belirtileri ile)
- Xanthium SR infüzyonunu durdurun.
- hastayı izleyin ve konsantrasyonun azalmasını sağlamak için 2-4 saat içinde serum ksantium SR konsantrasyonu alın. </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 60 yaşın altındaki hastalarda 30 mcg / mL
- Xanthium SR infüzyonunu durdurun.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri ksantium SR konsantrasyonları alın.
- Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> hastalarda 30 mcg / mL & ge; 60 yaşında
- Xanthium SR infüzyonunu durdurun.
- Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri ksantium SR konsantrasyonları alın.
Ekstrakorporeal mesafe
Ekstrakorporeal yöntemlerle ksantium SR klerensinin arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla düşürebilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydalara karşı tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, ksantium SR klerensini altı kez artıran ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit kullanımı ve kanama diyatezi gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif karbon kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün değilse ve kalıcı kusma nedeniyle çoklu doz oral kömür etkisiz ise hemodiyaliz alternatif olarak düşünülmelidir. Serum ksantium SR konsantrasyonları, ksantium SR'nin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonunun veya hemodiyalizin kesilmesinden sonra 5-10 mcg / mL geri sıçrayabilir. Periton diyalizi, ksantium SR'nin çıkarılması için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimaldir.
Özel öneriler
Akut doz aşımı (Örneğin., aşırı stres dozu veya <24 saat aşırı infüzyon hızı)
genel
Teofilin aşırı dozunun kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki ortak sunum vardır: (1) akut doz aşımı, yani., İntihar girişimi veya izole ilaç hatası görünümü ile bağlantılı olarak tek bir büyük aşırı doz (> 10 mg / kg) almak ve (2) kronik aşırı doz, yani., Hastanın teofilin klerens oranı için çok yüksek tekrarlanan dozların alınması. Kronik teofilin doz aşımının en yaygın nedenleri hasta veya dozlamadaki bakım hatalarıdır, Faktörlerin varlığında bir doktor tarafından aşırı doz veya normal dozun reçete edilmesi, bilinen, teofilin klerensini azaltırsınız, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozu arttırmak, önce serum teofilin konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı..
Aşırı dozda teofilin kaynaklı ciddi toksisite nispeten nadir bir olaydır. Bir sağlık kuruluşunda, kronik aşırı dozda teofilin içinde hastaneye yatış sıklığı, 1000 kişi-yıl maruziyet başına yaklaşık 1 idi. Başka bir çalışmada 6.000 kan örneği bulundu, serum teofilin konsantrasyonunu ölçmek için herhangi bir nedenle hastalardan elde edilmiştir, acil serviste tedavi görenler, 20-30 ug / mL aralığında% 7 ve% 3> 30 mcg / mL. 20-30 mcg / mL aralığında serum teofilin konsantrasyonları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde bir veya daha fazla toksisite belirtisi vardı, serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastaların>% 90'ı klinik olarak zehirlenmiştir. Benzer şekilde, diğer raporlar teofilin esas olarak 30 mcg / mL'den fazla serum konsantrasyonlarında ciddi bir toksisite olduğunu göstermektedir .
Birçok çalışma, aşırı dozda teofilin klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre meydana geldiğini, sürece, maksimum serum teofilin konsantrasyonu> 100 ug / mL'dir. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serum teofilin konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik doz aşımı sonrası şiddetli toksisite, hastanın yaşı ile maksimum serum teofilin konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir, örn.Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teofilin konsantrasyonu için düzensiz kalp atışı riski artar.
Doz aşımı türüne göre aşırı dozda teofilin bildirilmiş çeşitli belirtilerinin sıklığı Tablo IV'te gösterilmiştir
Teofilin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumunda bir artış, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısında bir artış, serum fosfat ve magnezyumda bir azalma, obstrüktif üropatili erkeklerde akut miyokard enfarktüsü ve idrar retansiyonu bulunur. 30 mcg / mL'den büyük serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızlı kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin yaralanmalarına yol açabilir. Teofilin toksisitesinden ölüm, kalıcı genel nöbetler veya hemodinamik bozukluklara neden olan kalıcı kardiyak aritmilerden sonra genellikle kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.
Doz aşımı yönetimi
Aşırı dozda teofilin veya serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastalar için genel öneriler (Not: Serum teofilin konsantrasyonları, hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir.)
- aşağıdaki önerileri kişiselleştirme konusunda güncel bilgi ve tavsiye almak için tedaviye başlarken bölgesel bir hediye merkezi ile temasa geçin.
- İntravenöz erişim, hava yolu bakımı ve elektrokardiyografik monitör dahil olmak üzere destekleyici bakım
- Nöbetlerin tedavisi Teofilin kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsif tedaviye intravenöz benzodiazepin, örn.diazepam, nöbetler bitene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık adımlarla. Tekrarlanan nöbetler bir fenobarbital yükleme dozu (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında aşırı dozda teofilin vaka raporları, fenitoinin teofilin kaynaklı nöbetlerin sona ermesinde etkisiz olduğunu göstermektedir. Teofilin kaynaklı nöbetleri durdurmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle doktor yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresif etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlanan nöbetleri veya durum epileptikusunu durdurmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın teofilin tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi teofilinli aşırı dozda hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluran'ın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler blokerler sadece nöbetleri durdurmak için kullanılmamalıdır çünkü beynin saldırı aktivitesini sona erdirmeden kas-iskelet belirtilerini ortadan kaldırırsınız.
- Antikonvülsanlara olan ihtiyacı tahmin edin. teofilin kaynaklı nöbetler riski yüksek olan aşırı dozda teofilin hastalarında, ör. 30 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonları olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda akut doz aşımı ve serum teofilin konsantrasyonları> 100 mcg / mL veya kronik aşırı doz olan hastalar, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda saklanmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır bulunmalıdır. Teofilin kaynaklı nöbetleri olan seçilmiş yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavi düşünülmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında teofilinin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin kullanılmasında beklenen gecikmeler (ör.yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal giderme için bir sağlık tesisinden diğerine transferi) ve teofilin klerensini geliştirme çabalarını önemli ölçüde etkileyen klinik durumlar (ör.diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği yenidoğan veya çoklu doz oral aktif karbonu tolere edemeyen antiemetiklere cevap vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmaları, fenobarbitalin profilaktik uygulanmasının, ancak fenitoinin değil, teofilin kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiğini ve nöbetleri indüklemek için gerekli teofilin dozunu arttırdığını göstermiştir (ör. LD'yi önemli ölçüde artırır50). Kontrollü insan çalışması olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), teofilin klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlılarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir .
- Düzensiz kalp atışlarının tedavisi. Sinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedaviye ihtiyaç duymazlar ve azalan serum teofilin konsantrasyonları ile çözülürler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik bozukluklarla ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
- Gastrointestinal dekontaminasyon. oral aktif karbon (20 g'a kadar 0.5 g / kg ve ilk dozdan en az 1-2 saat sonra tekrarlayın), yutulduktan birkaç saat sonra bile, gastrointestinal sistem boyunca teofilin emilimini bloke etmede son derece etkilidir. uygulamalı. Hastanın kusması varsa, kömür nazogastrik bir tüp yoluyla veya bir antiemetik uygulandıktan sonra uygulanmalıdır. Proklorperazin veya perfenazin gibi fenotiazin antiemetiklerinden, nöbet eşiğini düşürdükleri ve sıklıkla distonik reaksiyonlara neden olabilecekleri için kaçınılmalıdır. Kömüre bağlı teofilinin gastrointestinal sistemden çıkarılmasını kolaylaştırmak için bağırsak hareketlerini teşvik etmek için tek bir doz sorbitol kullanılabilir. Bununla birlikte, sorbitol, özellikle birkaç doz derinlikten sonra sıvı ve elektrolitanomalilere neden olabilecek güçlü bir müshil olduğu için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Teofilin ile aşırı dozda tedavi edildiğinde ipekak şurubundan kaçınılmalıdır. İpekak kusmayı indüklemesine rağmen, alındıktan sonraki 5 dakika içinde uygulanmadığı ve o zaman bile oral aktif karbondan daha az etkili olmadığı sürece teofilin emilimini azaltmaz. Ek olarak, ipekak kaynaklı kusma, tek bir dozdan sonra birkaç saat sürebilir ve oral aktif karbonun tutulmasını ve etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir.
- serum teofilin konsantrasyonunun izlenmesi Serum teofilin konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla, örn., tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için her 4 saatte bir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilin gastrointestinal sistemden sürekli emilimi nedeniyle hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Serum teofilin konsantrasyonlarının seri olarak izlenmesi, konsantrasyonun artık artmadığı ve toksik olmayan bir seviyeye döndüğü açık olana kadar devam etmelidir.
- Genel gözetim prosedürleri. Serum teofilin seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar sunumdan sonra elektrokardiyografik izleme başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolitanomaliler derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 ug / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedavi devam etmelidir
- Teofilin klerensini arttırın Çoklu oral aktif karbon dozu (ör., 0.5 g / kg, her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara atılan teofilinin adsorpsiyonu ile teofilin klerensini en az iki kez arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetikler uygulanarak kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Bağırsak hareketlerini teşvik etmek ve adsorbe edilen teofilin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için aktif karbon ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına teofilin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilecek aşırı bağırsak hareketlerini önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Kalıcı kusması olan hastalarda ekstrakorporeal teofilin giderimi yöntemleri uygulanmalıdır (bkz. İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
- Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
- hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın. </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
- çoklu doz oral aktif karbon ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
- Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 100 mcg / mL
- Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın. </ ol> </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (teofilin toksisitesinin belirtileri ile)
- Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
- hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın. </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 60 yaşın altındaki hastalarda 30 mcg / mL
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
- Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 3 60 yaşlarındaki hastalarda 30 mcg / mL.
- Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
Ekstrakorporeal mesafe
Ekstrakorporeal yöntemlerle teofilin klerensinin arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla düşürebilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydalara karşı tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, teofilin klerensini altı kez artıran ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit kullanımı ve kanama diyatezi gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif karbon kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün değilse ve kalıcı kusma nedeniyle çoklu doz oral kömür etkisiz ise hemodiyaliz alternatif olarak düşünülmelidir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilinin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonunu veya hemodiyalizi durdurduktan sonra 5-10 mcg / mL geri sıçrayabilir. Periton diyalizi teofilinin giderilmesi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimaldi.
Kronik aşırı doz
Özel öneriler
Akut doz aşımı
Genel Bakış
Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer herhangi bir sistemik eliminasyona tabi değildir, yağsız dokularda serbestçe dağılır ve karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir.
Teofilin farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz. Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz. Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., her 6-12 ayda bir. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).
Tablo I: Yaş ve değişen fizyolojik koşullara göre teofilinin toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı¶
Nüfus özellikleri | toplam vücut klerensi * ortalama (aralık) ve hançer; & Hançer; (mL / kg / dak) | Yarılanma ömrü (aralık) ve hançer; Ve hançer; (saat) |
Yaş | ||
Erken doğum sonrası yaş 3-15 gün | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
doğum sonrası yaş 25-57 gündür | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Term bebekler | ||
doğum sonrası yaş 1-2 gün | NR ve hançer; | 25,7 (25-26,5) |
doğum sonrası yaş 3-30 hafta | NR † | 11 (6-29) |
Çocuklar | ||
1-4 yıl | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 yıl | 1.6 (0.8-2.4) | NR ve hançer; |
13-15 yıl | 0.9 (0.48-1.3) | NR ve hançer; |
16-17 yıl | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Yetişkinler (16-60 yaş) aksi takdirde sağlıklı | ||
Sigara içilmeyen astımlılar | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Yaşlı insanlar (> 60 yaş) | ||
Normal kalp, karaciğer ve böbrek fonksiyonuna sahip sigara içmeyenler | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Eşzamanlı hastalık veya değişen fizyolojik durum | ||
Akut pulmoner ödem | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 yıl, kararlı | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
Sigara içilmeyen> 1 yıl | ||
Kor pulmonal ile KOAH | 0.48 (0.08-0.88) | NR ve hançer; |
Kistik fibroz (14-28 yaş) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Akut viral solunum yolu hastalıklarına bağlı ateş (9-15 yaş arası çocuklar) | NR † | 7.0 (1.0-13) |
Karaciğer hastalığı sirozu | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
akut hepatit | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Kolestaz | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Gebelik-1. trimester | NR ve hançer; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3. trimester | NR ve hançer; | 13.0 (8.4-17.6) |
Çok organlı başarısızlıkla sepsis | 0.47 (0.19-1.9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroid hastalığı hipotiroidizmi | 0.38 (0.13-0.57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidizm | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
Ve para; Literatür raporlarından çeşitli Kuzey Amerika hasta popülasyonları için. Diğer insanlarda farklı eliminasyon oranları ve bunun sonucunda ortaya çıkan dozlama gereklilikleri gözlenmiştir. * Açıklık, bir dakika içinde teofilin yoluyla karaciğerdeki kan hacmini tamamen temizler. Listelenen değerler genellikle <20 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında belirlenmiştir; klerens azalabilir ve doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle daha yüksek serum konsantrasyonlarında yarılanma ömrü artabilir. † ve hançer; Gerçek aralığın rapor edilmediği bildirilen aralık veya tahmini aralık (ortalama ± 2 SD). † NR = karşılaştırılabilir bir formatta rapor edilmemiş veya bildirilmemiştir. ** Medyan |
Not: yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / protein açısından zengin diyetler, parenteral beslenme ve günlük karbonhidratlı sığır eti tüketimi ile teofilin klerensi artar ve yarılanma ömrü azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, klerensi azaltabilir ve teofilinin yarı ömrünü uzatabilir.
Emilim
Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Yetişkinlerde 5 mg / kg'lık tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.
Dağıtım
Teofilin sistemik döngüye girdiğinde, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağıtılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 ug / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azaltılmış bir hastada ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonu olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece tüm serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır
Metabolizma
Oral dozlamadan sonra teofilin, ölçülebilir herhangi bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.
Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.
Teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyonu hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırıdır. Teofilin metabolizma hızının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın, serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI). A priori hastalarda doza bağlı teofilin metabolizmasının dozunu doğru bir şekilde tahmin etmek mümkün değildir, ancak çok yüksek başlangıç klerens oranları olan hastalarda (yani. ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.
Eliminasyon
Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük teofilin değişmeden idrarla atılır ve teofilin aktif metabolitleri (yani.Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalığı göz önüne alındığında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dikkatli dozun azaltılmasını ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).
Sabit durumda serum konsantrasyonları
Birkaç doz teofilin sonra, yetişkinlerde kararlı duruma 30-65 saat (ortalama 40 saat) ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozlama programında beklenen ortalama çukur konsantrasyonu, ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır ve ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayılır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha fazladır. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu, 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda, yavaş salimli formülasyon daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.
Genel Bakış
Ksantium SR'nin farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz Tablo II) ksantium SR'nin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle serum ksantium SR konsantrasyonlarının intravenöz olarak Xanthium SR alan akut hastalarda sık sık ölçülmesi önerilir (Örneğin., 24 saatlik aralıklarla). Tedavinin başlangıcında ve ksantium SR klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).
Tablo l. Yaş ve değişen fizyolojik koşullara göre ksantium SR'nin toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı.¶
Nüfus özellikleri | Toplam vücut klerensi * Ortalama (aralık) † † (mL / kg / dak) | Yarılanma ömrü ortalaması (aralık) † † (saat) |
Yaş | ||
Erken yenidoğan | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
doğum sonrası yaş 3-15 gün | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
doğum sonrası yaş 25-57 gün | NR ve hançer; | 25,7 (25-26,5) |
Dönem bebekleri | ||
doğum sonrası yaş 1-2 gün | NR ve hançer; | 11 (6-29) |
doğum sonrası yaş 3-30 hafta | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Çocuklar | ||
1-4 yıl | 1.6 (0.8-2.4) | NR ve hançer; |
4-12 yıl | 0.9 (0.48-1.3) | NR ve hançer; |
13-15 yıl | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 yıl | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Yetişkinler (16-60 yaş) aksi takdirde sağlıklı sigara içilmeyen astımlılar | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Yaşlı insanlar (> 60 yaş) Normal kalp, karaciğer ve böbrek fonksiyonuna sahip sigara içmeyenler | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
Eşzamanlı hastalık veya değişen fizyolojik durum | ||
Akut pulmoner ödem | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
KOAH -> 60 yıl, sigara içmeyen istikrarlı> 1 yıl | 0.48 (0.08-0.88) | NR † |
Kor pulmoner kistik fibrozlu KOAH (14-28 yaş) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Akut viral solunum hastalığı ile ilgili ateş (9-15 yaş arası çocuklar) | NR ve hançer; | 7.0 (1.0-13) |
Karaciğer hastalığı sirozu | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
akut hepatit | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Kolestaz | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Gebelik-1. trimester | NR ve hançer; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3. trimester | NR † | 13.0 (8.4-17.6) |
Çok organlı başarısızlıkla sepsis | 0.47 (0.19-1.9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroid hastalığı hipotiroidizmi | 0.38 (0.13-0.57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidizm | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
Ve para; Literatür raporlarından çeşitli Kuzey Amerika hasta popülasyonları için. Diğer insanlarda farklı eliminasyon oranları ve bunun sonucunda ortaya çıkan dozlama gereklilikleri gözlenmiştir. <br /> * Açıklık, bir dakika içinde ksantium SR'den karaciğer yoluyla kan hacmini tamamen temizler. Listelenen değerler genellikle <20 mcg / mL serum ksantium SR konsantrasyonlarında belirlenmiştir; klerens azalabilir ve doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle daha yüksek serum konsantrasyonlarında yarılanma ömrü artabilir. † ve hançer; Gerçek aralığın rapor edilmediği bildirilen aralık veya tahmini aralık (ortalama ± 2 SD). † NR = karşılaştırılabilir bir formatta rapor edilmemiş veya bildirilmemiştir. ** Medyan |
Not: yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, ksantium SR klerensi artar ve düşük karbonhidrat / protein diyetleri, parenteral beslenme ve günlük karbon ızgarası tüketimi ile yarılanma ömrü azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, ksantium SR'nin temizliğini azaltabilir ve yarı ömrünü uzatabilir
<
Ksantium SR sistemik dolaşıma girer girmez, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış ksantium SR vücut suyuna dağıtılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Ksantium SR'nin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Xanthium SR plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (CSF) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük ksantium SR konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Ksantium SR'nin dağılım hacminde, esas olarak plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) ksantium SR'nin toplam konsantrasyonlarında (bağlı + bağlanmamış) toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, ksantium-SR bağlanması azalmış bir hasta, ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonuna sahip olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece tüm serum ksantium SR konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum ksantium SR konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum ksantium SR konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış ksantium SR konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır
Metabolizma
Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir ksantium SR dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantin için ksantium SR demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.
Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek ksantium SR metabolitleridir. 3-metilksantin, ksantium SR'nin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan ksantium SR konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan ksantium SR konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.
Ksantium-SR biyotransformasyonunun hem N-demetilasyonu hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırlıdır. Ksantium SR metabolizması oranının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, eliminasyonun doğrusal olmaması, bazı hastalarda serum ksantium SR konsantrasyonları <10 mcg / mL'de başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum ksantium SR konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın, serum ksantium SR konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda Xanthium SR metabolizmasının doz bağımlılığının kesin bir tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalar (yani., ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum ksantium SR konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum ksantium SR seviyelerinde büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.
Eliminasyon
Yenidoğanlarda, ksantium SR dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, ksantium SR dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük ksantium SR değişmeden idrarla atılır ve ksantium SR'nin aktif metabolitleri (yani., Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalıklarında bile klinik olarak anlamlı değerlerde birikmez, yetişkinlerde ve çocuklarda 3 aylıktan büyük böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, değişmemiş ksantium SR ve yenidoğanlarda kafein olarak idrarla atılan ksantium SR dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dozun azaltılmasına ve serum ksantium SR konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine dikkat edilmesini gerektirir (bkz UYARILAR).
Sabit durumda serum konsantrasyonları
Bir hastada, son 24 saat içinde Xanthium SR almayanlar, 4.6 mg / kg'lık bir intravenöz ksantium SR yükleme dozu, ideal vücut ağırlığına göre hesaplanır ve ortalama 30 dakikadan fazla uygulanır, 6-16 mcg / mL aralığında 10 mcg / mL dağılımından sonra maksimum serum konsantrasyonu oluşturur. Dumansız yetişkinlerde, yükleme dozu tamamlandıktan sonra 0.4 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz ksantium SR infüzyonunun başlaması, 7-26 mcg / mL aralığında ortalama 10 mcg / mL'lik bir kararlı durum konsantrasyonuna yol açar. Kararlı durum serumunun ortalaması ve aralığı konsantrasyonlar benzerdir, ortalama bir çocuk (1 ila 9 yaş arası) 4'lük bir yükleme dozu uygulanır. 6 mg / kg ksantium SR, ardından 0.8 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz infüzyon. (Görmek DOZAJ ve YÖNETİM.)
Genel Bakış
Teofilin, oral uygulamadan sonra çözelti veya katı oral dozaj formunda derhal salınan hızlı ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer herhangi bir sistemik eliminasyona tabi değildir, yağsız dokularda serbestçe dağılır ve karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir.
Teofilin farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., her 6-12 ayda bir. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, laboratuvar testleri).
Tablo I. Yaş ve değişen fizyolojik koşullar açısından teofilinin toplam vücut klerensi ve yarılanma ömrü ortalaması ve aralığı.¶
nüfus özellikleri | toplam vücut salımı * Ortalama (aralık)& Hançer; Ve Hançer ; (mL / kg / dak) | Yarı hayat Ortalama (aralık)& Hançer; Ve Hançer ; (saat) |
Yaş | ||
Erken bebekler | ||
doğum sonrası yaş 3-15 gün | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
doğum sonrası yaş 25-57 gün | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Dönem küçük çocuklar | ||
doğum sonrası yaş 1-2 gün | NR& Hançer; | 25,7 (25-26,5) |
doğum sonrası yaş 3-30 hafta | NR† | 11 (6-29) |
Çocuklar | ||
1-4 yıl | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 yıl) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 yıl | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 yıl | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Yetişkinler (16-60 yaş) | ||
aksi takdirde sağlıklı sigara içilmeyen astımlılar! | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Yaşlı insanlar (> 60 yaş) | ||
Normal kalp, karaciğer ve böbrek fonksiyonuna sahip sigara içmeyenler | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Eşzamanlı hastalık veya değişen fizyolojik durum | ||
Akut pulmoner ödem | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
KOAH> 60 yıl, sigara içmeyen istikrarlı> 1 yıl | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
Kor-pulmonal ile KOAH | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Kistik fibroz (14-28 yaş) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Akut viral solunum yolu hastalıklarına bağlı ateş (9-15 yaş arası çocuklar) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Karaciğer hastalığı - siroz | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
akut hepatit | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Kolestaz | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Hamilelik - 1. trimester | NR& Hançer; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3. trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Çok organlı başarısızlıkla sepsis | 0.47 (0.19-1.9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroid - hipotiroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidizm | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Literatür raporlarından çeşitli Kuzey Amerika hasta popülasyonları için. Diğer insanlarda farklı eliminasyon oranları ve bunun sonucunda ortaya çıkan dozlama gereklilikleri gözlenmiştir. * Açıklık, bir dakika içinde teofilin yoluyla karaciğerdeki kan hacmini tamamen temizler. Listelenen değerler genellikle <20 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında belirlenmiştir; klerens azalabilir ve doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle daha yüksek serum konsantrasyonlarında yarılanma ömrü artabilir. † ve hançer; Gerçek alan rapor edilmezse rapor edilen alan veya tahmini aralık (ortalama ± 2 SD). † NR = karşılaştırılabilir bir formatta rapor edilmemiş veya rapor edilmemiştir. ** Medyan Not: yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / protein diyetleri, parenteral beslenme ve günlük odun kömürü kızartması sığır eti tüketimi ile teofilin klerensi artar ve yarı ömür azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, klerensi azaltabilir ve teofilinin yarı ömrünü uzatabilir. |
Emilim
Teofilin, oral uygulamadan sonra çözelti veya katı oral dozaj formunda derhal salınan hızlı ve tamamen emilir. Yetişkinlerde hemen 5 mg / kg salınan tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.
Xanthium SR (Teofilin susuz kapsül) ® kapsülleri yüzlerce kaplamalı teofilin incisi içerir. Her inci ayrı bir genişletilmiş salım gecikme sistemidir. Kapsüller çözüldükten sonra, bu inciler gastrointestinal sistemde serbest bırakılır ve dağıtılır, bu da belirli bir noktada yüksek lokal teofilin konsantrasyonları olasılığını en aza indirir.
18 denekle yapılan 6 günlük çok dozlu bir çalışmada (teofilin temizleme oranları 0.57 ila 1.02 mL / kg / dak arasındadır) gece ve sabah dozundan 2 saat sonra oruç tutmuştu, Xanthium SR (Teofilin susuz kapsül) ® günde bir kez 1500 mg'lık bir dozda serum teofilin seviyeleri üretti, 5,7 mcg / mL ve 22 ug / mL arasındaki aralıkta. Ortalama minimum ve maksimum değerler 11,6 mcg / mL ve 18,1 mcg / mL'dir ve ortalama tepe farkı 6,5 mcg / mL'dir. Ortalama dalgalanma yüzdesi [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] % 80'dir. 24 saatlik tek dozlu bir çalışma, doz 600'den 1500 mg'a çıkarıldığında serum seviyelerinde yaklaşık orantılı bir artış gösterdi.
Xanthium SR (susuz teofilin kapsül) ® 'ün yüksek yağlı bir yemekle alınması, açlık durumunda uygulamaya kıyasla pik serum seviyesinde ve teofilin emilim derecesinde önemli bir artışa neden olabilir (bkz ÖNLEMLER, ilaçlarla / gıdalarla etkileşimler).
Tek doz uygulamasından sonra (8 mg / kg) ksantium SR (susuz teofilin kapsül) & reg; gece boyunca oruç tutan ve sabah dozundan 2 saat sonra alınan 20 normal kişiye, 4.8 ± 1.5 pik serum teofilin konsantrasyonları (SD) mcg / mL. Emilen doz miktarı 3 saat sonra yaklaşık% 13 idi, 6 saat sonra% 31, 12 saat sonra% 55, 16 saat sonra% 70 ve 24 saat sonra% 88. Xanthium SR (Teofilin susuz kapsül) ® 'nin teofilin biyoyararlanım derecesi, her iki ürün de 12 saatte bir uygulandığında en yaygın 12 saatlik genişletilmiş salım ürünü ile karşılaştırılabilirdi.
Dağıtım
Teofilin sistemik döngüye girdiğinde, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağıtılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azaltılmış bir hastada ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonu olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece tüm serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır
Metabolizma
Oral dozlamadan sonra teofilin, ölçülebilir herhangi bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.
Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.
Kapasiteler, teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyon hem de hidroksilasyon yollarıyla sınırlıdır. Teofilin metabolizma hızının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın ,serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda teofilin metabolizmasının doz bağımlılığının kesin bir tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalarda (ör. ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.
Eliminasyon
Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük teofilin değişmeden idrarla atılır ve teofilin aktif metabolitleri (yani.Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalığı göz önüne alındığında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dikkatli dozun azaltılmasını ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).
Sabit durumda serum konsantrasyonları
Birkaç doz teofilin sonra, yetişkinlerde kararlı duruma 30-65 saat (ortalama 40 saat) ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozlama programı için beklenen ortalama çukur konsantrasyonu, ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır ve ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayılır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha fazladır. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu, 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda, yavaş salimli formülasyon daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.