Ulunar

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda bronşiyal melezleme bozuklukları için uzun süreli destekleyici tedavi, semptomları hafifletme ve alevlenme sayısını azaltma.

İnhalasyon.

İlaç, inhalasyon için toz içeren bir kapsüldür, bu da dahil edilen inhalasyon için özel bir cihaz (brifaler) kullanılarak ağızdan solunması için kullanılmalıdır. Kapsüller içeri alınamaz. İnhalasyon tozlu kapsüller blisterde saklanmalı ve kullanımdan hemen önce çıkarılmalıdır.

Önerilen doz Ultibro^® Brischaler^® 50 mcg + 110 mcg'dir (1 kapakla içerir).) Günde 1 kez. İlaç günde 1 kez aynı anda solunur. Bir doz geçişi durumunda, mümkün olduğunca erken solunmalıdır.

Hasta, günde 1 dozdan fazla ilacın kullanılmasının kabul edilemezliği hakkında bilgilendirilmelidir.

İlaca başlamadan önce hasta, inhalasyon cihazının doğru kullanımı konusunda eğitilmelidir.

Solunum fonksiyonunda bir iyileşme olmadığında, hastanın ilacı doğru kullandığından emin olun.

İlaç solunmalı, yutulmamalıdır.

Özel hasta grupları

75 yaş üstü. 75 yaşın üzerindeki hastalarda doz düzeltmesi gerekmez.

Böbrek fonksiyonunun ihlali. Hafif veya orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacı kullanırken doz düzeltmesi gerektirmeyin. Hemodiyaliz gerektiren böbrek fonksiyon bozukluğu veya CBP'nin terminal aşaması olan hastalarda Ultibro ilacı^® Brischaler^® yalnızca amaçlanan fayda potansiyel riski aşarsa uygulanmalıdır.

Karaciğer fonksiyonunun ihlali. Akciğer bozukluğu ve orta derecede karaciğer fonksiyonu olan hastalarda ilacı kullanırken doz düzeltmesine gerek yoktur. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacın kullanımı araştırılmamıştır.

İnhalasyon cihazının kullanım talimatları

Ultibro ilacının her paketi^® Brischaler^® içerir:

- 1 inhalasyon cihazı - bir brischaler;

- inhalasyon tozlu kapsüllerle kabarcıklar.

İnhalasyon tozlu kapsüller içe doğru alınamaz.

Paketteki inhalasyon cihazının sadece Ultibro ilacının kapsülleri ile kullanılması amaçlanmıştır^® Brischaler^®.

Kapsüllerin pakette solunması için sadece bir brischaler kullanılır.

Ultibro kapsülleri kullanılmamalıdır^® Brischaler^® soluma için başka bir cihazla ve diğer ilaçları solumak için bir brischaler kullanmayın.

30 günlük kullanımdan sonra, brischaler atılmalıdır.

Bir inhalasyon cihazı nasıl kullanılır

1. Kapağı çıkarın.

2. Solunması için cihazı açın. Brischaler'ı açmak için, taban olarak sıkıca almalı ve ağızlığı eğmelisiniz.

3. Kapsülü hazırlayın: ayrı 1 bl. blister ambalajdan, perforasyondan koparmak; 1 bl alın. ve kapsülü serbest bırakmak için koruyucu filmi çıkarın.

4. Kapsülü çıkarın: kapsüller bir blisterde saklanmalı ve kullanımdan hemen önce çıkarılmalıdır; ellerinizi kurulayın ve kapsülü blisterden çıkarın. Kapsülü yutmayın.

5. Kapsülü brischaler'a yerleştirin: kapsülü kapsül odasına koyun; kapsülü asla doğrudan ağızlığa koymayın.

6. Solunum cihazını kapatın: brischaler'ı sıkıca kapatın, kapatılırken bir tıklama duyulmalıdır.

7. Kapsülü delin: ağızlığın yönlendirilmesi için brischaler'ı dik tutun; aynı zamanda her iki düğmedeki sonuna basın, kapsülü delerken bir tıklama duyulmalıdır. Kapsülü bir kereden fazla delmek için düğmelere tıklamayın.

8. Her iki taraftaki brischaler düğmelerini tamamen serbest bırakın.

9. Nefes alın: ağızlığı ağzınıza yerleştirmeden önce tam bir nefes verin; asla ağızlığa üflemeyin.

10. İlacı soluyun: brischaler'ın sarışın şeyini ağzınıza koyun ve dudaklarınızı sıkıca sıkın; brischaler'ı elinizle tutarak, mümkün olduğunca derin bir üniforma yapın. Delici cihazın düğmelerine tıklamayın.

onbir. Dikkat et. Hasta bir inhalasyon cihazından nefes aldığında, kapsülü bölmeye döndürerek ve tozu püskürterek oluşan karakteristik bir gıcırtılı ses duymalıdır. Ağzında ilacın tatlı tadını hissedebilir. Hasta bir smitting sesi duymazsa, bu kapsülün brischaler'ın odasına yapıştığı anlamına gelebilir. Bu durumda, brischaler'ı açmalı ve cihazın tabanını çalarak kapsülü yavaşça serbest bırakmalısınız. Kapsülü serbest bırakmak için, kapsülü delmek için düğmelere tıklamayın. Gerekirse, 9. ve 10. aşamaları tekrarlayın.

12. Nefesinizi tutun: hasta solunduğunda karakteristik bir ses duyduysa, nefesini olabildiğince uzun tut (hoş olmayan hisler yaşamamak için) ve ağızlığı ağzından çıkarın, sonra bir nefes verin; brischaler'ı açın ve tozun kapsülde kalıp kalmadığına bakın. Toz kapsülde kalırsa, brischaler'ı kapatın ve 9-12 adımlarını tekrarlayın. Çoğu insan kapsülü 1 veya 2 inhalasyon için boşaltabilir.

Bazı insanlar ilacın solunmasından kısa bir süre sonra öksürür. Hasta öksürürse endişelenmemelidir. Kapsülde toz yoksa, hasta tam bir ilaç dozu aldı.

on üç. Kapsülü çıkarın: günlük Ultibro dozunu aldıktan sonra^® Brischaler^®ağızlığı reddetmek, boş kapsülü çıkarın, soluma için cihazı çalın ve atın; brischaler ağızlığını kapatın ve bir kapakla kapatın. Kapsülleri brischaler'da saklamayın.

Önemli bilgi

Kapsülleri inhalasyon tozu ile yutmayın.

Paketteki brakaleri kullanın.

Kapsüller bir blisterde saklanmalı ve kullanımdan hemen önce alınmalıdır.

Asla bir brisohaler'ın elmas shtuk'una bir kapsül koymayın.

Delici cihaza 1 defadan fazla tıklamayın.

Asla bir brischaler ağızlığı üflemeyin.

Solunmadan önce kapsülü daima delin.

Brichaler'ı yıkamayın. Kuru tutun (bkz. Brichaler nasıl temizlenir).

Brichaler'ı sökmeyin.

İlacın yeni bir paketini başlatmak, kapsüllerin solunması için her zaman pakette yeni bir brischaler kullanın.

Kapsülleri brischaler'da saklamayın.

Kabarcıkları daima kapsül ve bir brimchaler ile kuru bir yerde saklayın.

Ek bilgi

Çok nadir durumlarda, küçük kapsül parçaları ağzınıza girebilir. Hasta onları soluduğunda veya yutarsa endişelenmemelisiniz, tehlikeli değildir. Bu fenomeni en aza indirmek için, kapsül 1 kereden fazla delinmemelidir.

Brichaler nasıl temizlenir

Brischaler'ı haftada bir kez temizlemeniz gerekir. Ağızlığı temiz kuru kumaşla dışarı ve içeriden silin. Brischaler'ı temizlemek için asla su kullanmayın. Kuru tutun.

повышенная чувствительность к гликопирронию, индакатеролу или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;

непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.

С осторожностью: сопутствующие заболевания ССС (ишемическая болезнь сердца (в т.ч. нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в т.ч. в анамнезе), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (QT скорректированный >0,44 с); судорожные расстройства; тиреотоксикоз; сахарный диабет; синдром врожденного удлинения интервала QT; одновременное применение ЛС, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), препараты для общей анестезии из группы барбитуратов; гиперреактивность на действие бета₂-адреномиметиков; закрытоугольная глаукома; нарушения функции печени тяжелой степени; заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи; нарушения функции почек тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

Ultibro ilacını kullanırken istenmeyen fenomenler (NY)^® Brischaler^® m-kolinoblokerler ve beta'ya özgü semptomlarla karakterizedir₂-adrenomimetikler monoterapide kullanılır. Bu ilaçla ilişkili diğer en sık görülen NU'lar (hastaların en az% 3'ünde ve plasebo grubundan daha sık not edilmiştir) öksürük ve nazofarenjit içerir.

KOAH hastalarında, önerilen dozlarda solunduğunda, ilaç klinik olarak anlamlı sistemik beta sağlamaz₂-adrenomimetrik etki. MSS ortalama olarak 1 ud'dan fazla değişmedi./ min ve taşikardi nadiren ve plasebo grubundan daha düşük bir sıklıkta gelişti. QTc aralığının (> 450 ms) ve hipokaleminin önemli ölçüde uzamasının gelişme sıklığı plasebo grubundaki ile benzerdi.

Klinik çalışmalar sırasında (süre 6 ve 12 ay) ilacı kullanırken NY'lar gözlemlenir, ilaç KOAH hastalarında günde 1 kez kullanıldı. NY, organların ve organ sistemlerinin sınıflandırılmasına göre gruplandırılır MedDRA Her organ ve organ sistemi grubunda, meydana gelme sıklığını azaltmak için NY'lar listelenir. Oluşma sıklığını tahmin etmek için aşağıdaki kriterler kullanılır: sıklıkla ≥1 / 10); sıklıkla (≥1 / 100, <1/10); seyrek olarak (≥1 / 1000, <1/100); nadiren (≥1 / 1000, <1/1000); bireysel mesajlar dahil çok nadiren (<1/10000). Her grup içinde, NY oluşum sıklığı şiddetlerini azaltma sırasına göre belirtilir.

Bulaşıcı ve paraziter hastalıklar: çok sık - üst solunum yolu enfeksiyonu; sıklıkla - nazofaringit, idrar yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit.

Bağışıklık sisteminin yanından: sık sık - aşırı duyarlılık.

Metabolizma ve beslenme açısından: sıklıkla - hiperglisemi ve diabetes mellitus.

Hareket bozuklukları : seyrek - uykusuzluk.

Sinir sisteminin yanından: sık - baş dönmesi, baş ağrısı; nadiren - parestezi.

Görüş gövdesinin yanından: seyrek - glokom¹.

Kalpten : seyrek olarak - IBS, titreyen aritmi, taşikardi, kalp atışı hissi.

Solunum sisteminden göğüs organları ve mediastinum: sık sık - öksürük, rotoglotta ağrı, boğazda perma; seyrek olarak - burun kanaması, paradoksal bronkospazm.

Sindirim sisteminden: sık sık - dispepsi, diş çürüğü; seyrek - kuru oral mukoza, gastroenterit.

Deriden ve deri altı dokusundan: seyrek - deri döküntüsü / zud.

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusunun yan tarafından: seyrek olarak - iskelet kası ağrısı, kas spazmı, uzuvlarda ağrı, kas ağrısı.

Böbreklerden ve idrar yollarından: sıklıkla - mesane tıkanıklığı, idrar gecikmesi.

Uygulama yerinde genel bozukluklar ve bozukluklar: sık sık - ateş¹göğüs ağrısı; seyrek - periferik şişlik, yorgunluk.

Başlangıç sonrası çalışmalar sırasında, aşağıdaki yan reaksiyonlar tanımlanmıştır (mesajlar belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak alındığından, NY verilerinin gelişme sıklığını güvenilir bir şekilde belirlemek mümkün değildir ve bu nedenle frekans bilinmiyor olarak sınıflandırılırlar). NY, organların ve organ sistemlerinin sınıflandırılmasına göre gruplandırılır MedDRA Her grup içinde NY'lar şiddetlerini azaltma sırasına göre belirtilir.

Bağışıklık sisteminin yanından: anjiyonörotik şişlik.

Solunum sisteminden göğüs organları ve mediastinum: disfoni.

Bireysel advers yan reaksiyonların tanımı

M-kolin blokerlerine özgü NY'da ağız kuruluğu en sık gözlenmiştir (plasebo grubunda% 0.45'e karşı 0.64); ancak, Ultibro ilacının kullanımının arka planına karşı^® Brischaler^® bu NY, monoterapide glikopirroni kullanımının arka planına göre daha az sıklıkla not edildi. Çoğu durumda, ağız kuruluğu zayıf bir şekilde ifade edildi ve ilacın kullanımı ile ilişkili, ciddi bir vaka kaydedilmedi.

Öksürük sık sık not edildi, ancak kural olarak zayıf bir şekilde ifade edildi.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları ve IBS dahil olmak üzere bazı ciddi NY'lar, monoterapide indacaterol kullanımının arka planına karşı NY olarak kaydedildi. Ultibro ilaç kullanım grubundaki hastalarda^® Brischaler^® aşırı duyarlılık reaksiyonları ve IBS, sırasıyla% 2.06 (plasebo grubunda% 0) ve% 0.67 (plasebo grubunda% 0.78) sıklığında kaydedildi.

Açıklamada belirtilen yan etkilerden herhangi biri şiddetlenirse veya hasta açıklamada belirtilmeyen başka herhangi bir yan etki fark etmişse, doktora bu konuda bilgi vermelisiniz.

¹Yeni NY'ler, kombinasyon ilacı Ultibro'nun kullanımının arka planında gözlemlendi^® Brischaler^® ve monoterapide bileşenlerin her birini kullanırken not edilmemiştir.

Belirtiler : Ultibro ilacının 14 günlük kullanımından sonra KOAH hastalarında^® Brischaler^® terapötikden birkaç kat daha yüksek dozlarda, ventriküler ekstrasistoli oluşum sıklığında bir artış kaydedildi. Genel olarak, dört hastada kararsız ventriküler taşikardi kaydedilirken, en uzun atak süresi 4 s (9 kısaltma) idi.

Ultibro doz aşımı olduğu varsayılmaktadır^® Brischaler^® beta doz aşımına özgü semptomlarla karakterizedir₂- Taşikardi, titreme, kalp çarpıntısı, baş ağrısı, bulantı, kusma, uyuşukluk, ventriküler aritmiler, metabolik asidoz, hipokalemi ve hiperglisemi gibi adrenomimetiklerin yanı sıra GİB'de bir artış gibi m-kolinoblatörlerin aşırı dozuna özgü semptomlar ( eşlik eden ağrı ile.

Glikopirronyum aşırı doz bilgisi. KOAH hastalarında, 4 hafta boyunca günde bir kez 100 ve 200 mcg'lik bir dozda glikopirronyumun düzenli olarak solunması iyi tolere edildi.

Bromürün glikopirronyumunun bir kapsülünü yanlışlıkla yutarken akut zehirlenme, oral yoldan alındığında glikopirroninin düşük biyoyararlanımından (yaklaşık% 5) kaynaklanmaz.

C_mak ve AUC, sağlıklı gönüllülerde 150 mcg glikopirronyumun sokulmasından sonra / sonra, C'den sırasıyla yaklaşık 50 ve 6 kat daha yüksekti_ss ve dengede EAA, önerilen dozlarda solunan glikopirronyum kullanılarak elde edilir. Doz aşımı belirtisi tespit edilmedi.

İndacaterol doz aşımı bilgisi. KOAH hastalarında maksimum terapötik değeri 10 kat aşan bir dozda tek indacaterol kullanımından sonra, CSW'de orta derecede bir artış, kan basıncında bir artış ve QTc aralığının bir uzantısı kaydedildi.

Tedavi: destekleyici ve semptomatik tedavi gösterilmiştir. Şiddetli vakalarda hastaneye yatış gerekebilir. Gerekirse, seçici beta adrenoblokatör mümkündür. Seçici beta adrenoblokatörler, sadece sıkı tıbbi gözetim altında dikkatli kullanılmalıdır, çünkü kullanımları bronkospazm gelişimini provoke edebilir.

Препарат Ультибро^® Бризхалер^® — ингаляционный комбинированный препарат, обладающий длительным действием. Входящие в его состав гликопирроний и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект друг друга за счет различного механизма действия, направленного на различные виды рецепторов. Поскольку плотность расположения м-холинорецепторов и бета₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета₂-адреномиметики более эффективны для бронхорелаксации периферических дыхательных путей, в то время как м-холиноблокаторы оказывают более выраженный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация м-холиноблокатора и бета₂-адреномиметика способствует оптимальной бронходилатации на всем протяжении нижних дыхательных путей человека.

Гликопирроний — это ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ. Нервная регуляция бронхоконстрикции обеспечивается парасимпатической нервной системой, таким образом, холинергическая стимуляция является ключевым компонентом обратимого нарушения бронхиальной проходимости при ХОБЛ. Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М_1–5). Известно, что только подтипы М_1–3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает выраженным аффинитетом к этим типам рецепторов, причем он обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении М₁- и М₃-рецепторов по сравнению с М₂-рецепторами. Это приводит к быстрому развитию терапевтического эффекта после ингаляции, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония после ингаляции сохраняется более 24 ч. Продолжительность его действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным T_1/2 гликопиррония после ингаляционного применения по сравнению с в/в введением.

Индакатерол является селективным бета₂-адреномиметиком ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном применении). Фармакологическое действие бета₂-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (цАМФ). Повышение содержания цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета₂-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на бета₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета₁-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета₃-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие. Селективность индакатерола сходна с селективностью формотерола. После ингаляции индакатерол оказывает местное бронходилатирующее действие. В изолированных бронхах человека индакатерол оказывает быстрое и длительное действие.

Эффект препарата Ультибро^® Бризхалер^® наступает уже через 5 мин после ингаляции и остается неизменным на протяжении 24 ч, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26-й нед терапии повышение ОФВ за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 320 мл по сравнению сэтим показателем у пациентов, получавших плацебо, и на 110 мл — по сравнению с получавшими монотерпию гликопирронием, индакатеролом или тиотропием. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 и 380 мл (р<0,001) соответственно по сравнению с получавшими плацебо через 60 мин после приема в первый день и обоих показателей на 520 мл (р<0,001) по сравнению с получавшими плацебо через 21 день терапии. При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета₂-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни пациентов (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

Не получено данных, свидетельствующих о развитии тахифилаксии к препарату при длительном применении по сравнению с плацебо или применением каждого из действующих компонентов в монотерапии.

На основании проведенных клинических исследований показано, что препарат Ультибро^® Бризхалер^® в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимое влияние на ЧСС, продолжительность интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

Всасывание

После ингаляции препарата T_max гликопиррония и индакатерола в плазме крови составляли 15 и 5 мин соответственно. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии при применении в составе препарата Ультибро^® Бризхалер^® соответствует таковой при ингаляции гликопиррония в монотерапии.

По данным исследования in vitro, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^®, соответствует таковой после применения индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Экспозиция индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в монотерапии в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро^® Бризхалер^® составляет от 47 до 66%, гликопиррония — около 40%.

Гликопирроний. После ингаляции гликопирроний быстро всасывается и достигает C_max в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в легких и 10% — на всасывание в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) C_ss гликопиррония достигается в течение 1 нед. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1,4–1,7 раза выше, чем после первой ингаляции. C_max гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы равны 166 и 8 пг/мл соответственно.

Индакатерол. T_max индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. C_ss вещества в крови достигается в течение 12–15 дней применения препарата. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC на 1, 14 или 15-й день, составляет от 2,9 до 3,8.

Распределение

Гликопирроний. После в/в введения V_ss гликопиррония составил 83 л, и V_d в терминальной фазе (V_z) — 376 л. Кажущийся V_z после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связь гликопиррония с белками плазмы крови человека составила 38–41% при концентрации 1–10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум в 6 раз превышают C_max в равновесном состоянии при применении в дозе 50 мкг/сут.

Индакатерол. После в/в введения V_z индакатерола составлял 2361–2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.

Метаболизм

Гликопирроний. In vitro отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад M9 в циркуляцию был минимальным (4% от C_max и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при первом прохождении через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопирроний не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома P450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Индакатерол. При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки крови и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования. Изофермент UGT1А1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp.

Выведение

Гликопирроний. Выведение гликопиррония почками достигает 60–70% от общего плазменного клиренса, 30–40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и однократно, и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный T_1/2 более продолжителен после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Индакатерол. Количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата почками незначительное (приблизительно 2–5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного T_1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный T_1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг.

Линейность/нелинейность

Гликопирроний. У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Индакатерол. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Особые группы пациентов

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенное влияние на фармакокинетику препарата Ультибро^® Бризхалер^® у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между экспозицией и сухой массой тела (или массой тела), однако поскольку экспозиция изменялась незначительно, а прогностическая ценность сухой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое влияние на экспозицию препарата Ультибро^® Бризхалер^®.

Гликопирроний. Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в фармакокинетике препарата. В рекомендованной дозе гликопирроний может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое влияние на AUC гликопиррония.

Индакатерол. Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32–168 кг) не оказывают влияние на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.

Нарушение функции печени

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро^® Бризхалер^® можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Гликопирроний. Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Выведение гликопиррония происходит главным образом через почки. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония в печени не приведет к клинически значимому повышению экспозиции.

Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Нарушение функции почек

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро^® Бризхалер^® можно применять в рекомендуемой дозе у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), требующей гемодиализа, препарат Ультибро^® Бризхалер^® следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Гликопирроний. Нарушение функции почек влияет на экспозицию гликопиррония. Умеренное повышение полной системной экспозиции до 1,4 раза наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 разf у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией ХБП. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²) гликопирроний может применяться в рекомендуемых дозах.

Индакатерол. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Раса и этническая принадлежность

Препарат Ультибро^® Бризхалер^®. Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на экспозицию обоих компонентов не выявлено после коррекции по сухой массе тела.

Гликопирроний. Каких-либо значимых различий между этническими подгруппами не выявлено.

Индакатерол. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.

• Kombine bronkodize edici ajan (M-kolin bloğu + beta₂-adrenomimetik seçici) [Kombinasyonlarda Beta-adrenomimetiki]

Dengede glikopirronyum ve indacaterolün inhalasyon kombine kullanımı ile, her iki ilacın farmakokinetik özellikleri değişmedi.

Ultibro ilacının etkileşimi üzerine özel çalışmalar^® Brischaler^® diğer ilaçlarla birlikte yapılmadı. Ultibro ilacının olası ilaç etkileşimleri hakkında bilgi^® Brischaler^® monoterapide aktif maddelerin her birini kullanırken olası ilaç etkileşimi verilerine dayanmaktadır.

Glikopironyum ile ilişkili tıbbi etkileşimler

Araştırma in vitro glikopirroninin muhtemelen diğer ilaçların metabolizmasını etkilemediğini gösterdi. Glikopirronyum metabolizmasının inhibisyonu veya indüksiyonu, maruziyetinde önemli değişikliklere yol açmaz. Birden fazla enzimi içeren metabolik dönüşümler, glikopirronyumun uzaklaştırılmasında ikincil bir rol oynar.

Simetidin veya diğer katyon vektör inhibitörleri. Sağlıklı simetidin gönüllülerinin klinik çalışmalarında, renal glikopirronyum klerensini etkileyen organik katyon taşıyıcılarının inhibitörü glikopirroniuma maruziyeti% 22 arttırdı ve böbrek klerensini% 23 azalttı. Bu göstergelere dayanarak, kimetidin veya diğer katyon vektör inhibitörleri ile glikopirronyum kullanılırken klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmez.

m-Holinoblokatörler. Ultibro ilacının etkileşimi üzerine özel çalışmalar^® Brischaler^® m-kolin blokerleri içeren diğer ilaçlarla birlikte yapılmaz. Uzun etkili m-kolin blokerleri içeren ilaçlarla aynı anda alınması önerilmez.

İndacatherol ile ilişkili tıbbi etkileşimler

Beta adrenoblokatörler. Beta-adrenoblokatörler etkiyi zayıflatabilir veya beta'ya müdahale edebilir₂-Adrenomimetiks, Ultibro^® Brischaler^® eşzamanlı kullanımları için iyi nedenler olmadan beta-adrenoblokatörlerle (göz damlaları dahil) aynı anda kullanılması önerilmez. Her iki ilaç sınıfını da kullanmak gerekirse, kardiyoselektif beta adrenoblokatörlere dikkatle tercih edilmelidir.

QT aralığını uzatan ilaçlar . Diğer beta sürümlerinde olduğu gibi₂-Adrenomimetikler, Ultibro kullanılırken dikkatli olunmalıdır^® Brischaler^® MAO inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar veya QT aralığının süresine göre yukarıdaki araçlardan herhangi birinin etkisini güçlendirme olasılığı nedeniyle QT aralığını uzatabilen diğer ilaçlar alan hastalarda. QT aralığını uzatabilecek ilaçlar kullanılırken, ventriküler aritmi gelişme riski artar.

Semptomimetrik preparatlar. İndacaterolün sempatik ile eşzamanlı kullanımı (hem monoterapide hem de kombinasyon terapisinde) NY gelişme riskini artırabilir. Diğer beta içeren ilaçlarla eşzamanlı kullanım önerilmez₂- uzun etkili adrenomimetiki.

Hipokalimik ilaçlar. Hipokalemiye neden olan metilksantin, SCS veya diüretik türevleri ile eşzamanlı kullanım, beta'nın neden olduğu olası hipokalizomiyi artırabilir₂-adrenomimetiki.

CYP3A4 izopurmiyum ve R-gp membran taşıyıcı seviyesinde etkileşim. İndacaterolün ketokonazol, kırmızı kan mikini, verapamil ve ritonavir gibi CYP3A4 ve P-gp izofermanının spesifik inhibitörleri ile etkileşimi incelenmiştir. İndacaterolün verapamil ile eşzamanlı kullanımı, AUC'de 1.4-2 kat artışa ve C'de 1.5 kat artışa neden oldu_mak Kırmızı kanmikin ile indacaterol kullanıldığında, EAA'da 1.4-1.6 kat ve C artış kaydedildi._mak 1.2 kez. Güçlü bir çift ketokonazol inhibitörü kullanıldığında P-gp ve CYP3A4 izofenyumunun kombine inhibisyonu, AUC ve C'de bir artışa yol açtı_mak Sırasıyla 2 ve 1.4 kez. İndacaterolün bir ritonavir (inhibisyon inhibitörü CYP3A4 ve P-gp) ile eşzamanlı kullanımı ile, AUC'de bir artış 1.6-1.8 kez, ancak C olarak kaydedildi_mak değişmeden kaldı. Agregada elde edilen veriler, sistem klerensinin P-gp aktivitesi ve CYP3A4 izoprozimindeki değişiklikten etkilendiğini gösterirken, çift güçlü ketokonazol inhibitörünün eşzamanlı kullanımından kaynaklanan AUC'deki iki kat artış maksimum çift inhibisyonun etkisini yansıtır. . İlaç etkileşimi sonucunda maruziyetteki artış derecesi, 600 mcg'lik bir dozda (önerilen maksimum dozu iki kat aşan) 1 yıldan fazla süren klinik çalışmalarda indacaterol kullanma deneyimine dayanan güvenlik endişelerine neden olmaz. Araştırma in vitro klinik uygulamada elde edilen maruziyetle, indacaterol'un metabolizma seviyesinde diğer ilaçlarla ilaç etkileşimi geliştirme potansiyeli çok azdır.