Ultibro

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda bronşiyal melezleme bozuklukları için uzun süreli destekleyici tedavi, semptomları hafifletme ve alevlenme sayısını azaltma.

İnhalasyon.

İlaç, inhalasyon için toz içeren bir kapsüldür, bu da dahil edilen inhalasyon için özel bir cihaz (brifaler) kullanılarak ağızdan solunması için kullanılmalıdır. Kapsüller içeri alınamaz. İnhalasyon tozlu kapsüller blisterde saklanmalı ve kullanımdan hemen önce çıkarılmalıdır.

Önerilen doz Ultibro^® Brischaler^® 50 mcg + 110 mcg'dir (1 kapakla içerir).) Günde 1 kez. İlaç günde 1 kez aynı anda solunur. Bir doz geçişi durumunda, mümkün olduğunca erken solunmalıdır.

Hasta, günde 1 dozdan fazla ilacın kullanılmasının kabul edilemezliği hakkında bilgilendirilmelidir.

İlaca başlamadan önce hasta, inhalasyon cihazının doğru kullanımı konusunda eğitilmelidir.

Solunum fonksiyonunda bir iyileşme olmadığında, hastanın ilacı doğru kullandığından emin olun.

İlaç solunmalı, yutulmamalıdır.

Özel hasta grupları

75 yaş üstü. 75 yaşın üzerindeki hastalarda doz düzeltmesi gerekmez.

Böbrek fonksiyonunun ihlali. Hafif veya orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacı kullanırken doz düzeltmesi gerektirmeyin. Hemodiyaliz gerektiren böbrek fonksiyon bozukluğu veya CBP'nin terminal aşaması olan hastalarda Ultibro ilacı^® Brischaler^® yalnızca amaçlanan fayda potansiyel riski aşarsa uygulanmalıdır.

Karaciğer fonksiyonunun ihlali. Akciğer bozukluğu ve orta derecede karaciğer fonksiyonu olan hastalarda ilacı kullanırken doz düzeltmesine gerek yoktur. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacın kullanımı araştırılmamıştır.

İnhalasyon cihazının kullanım talimatları

Ultibro ilacının her paketi^® Brischaler^® içerir:

- 1 inhalasyon cihazı - bir brischaler;

- inhalasyon tozlu kapsüllerle kabarcıklar.

İnhalasyon tozlu kapsüller içe doğru alınamaz.

Paketteki inhalasyon cihazının sadece Ultibro ilacının kapsülleri ile kullanılması amaçlanmıştır^® Brischaler^®.

Kapsüllerin pakette solunması için sadece bir brischaler kullanılır.

Ultibro kapsülleri kullanılmamalıdır^® Brischaler^® soluma için başka bir cihazla ve diğer ilaçları solumak için bir brischaler kullanmayın.

30 günlük kullanımdan sonra, brischaler atılmalıdır.

Bir inhalasyon cihazı nasıl kullanılır

1. Kapağı çıkarın.

2. Solunması için cihazı açın. Brischaler'ı açmak için, taban olarak sıkıca almalı ve ağızlığı eğmelisiniz.

3. Kapsülü hazırlayın: ayrı 1 bl. blister ambalajdan, perforasyondan koparmak; 1 bl alın. ve kapsülü serbest bırakmak için koruyucu filmi çıkarın.

4. Kapsülü çıkarın: kapsüller bir blisterde saklanmalı ve kullanımdan hemen önce çıkarılmalıdır; ellerinizi kurulayın ve kapsülü blisterden çıkarın. Kapsülü yutmayın.

5. Kapsülü brischaler'a yerleştirin: kapsülü kapsül odasına koyun; kapsülü asla doğrudan ağızlığa koymayın.

6. Solunum cihazını kapatın: brischaler'ı sıkıca kapatın, kapatılırken bir tıklama duyulmalıdır.

7. Kapsülü delin: ağızlığın yönlendirilmesi için brischaler'ı dik tutun; aynı zamanda her iki düğmedeki sonuna basın, kapsülü delerken bir tıklama duyulmalıdır. Kapsülü bir kereden fazla delmek için düğmelere tıklamayın.

8. Her iki taraftaki brischaler düğmelerini tamamen serbest bırakın.

9. Nefes alın: ağızlığı ağzınıza yerleştirmeden önce tam bir nefes verin; asla ağızlığa üflemeyin.

10. İlacı soluyun: brischaler'ın sarışın şeyini ağzınıza koyun ve dudaklarınızı sıkıca sıkın; brischaler'ı elinizle tutarak, mümkün olduğunca derin bir üniforma yapın. Delici cihazın düğmelerine tıklamayın.

onbir. Dikkat et. Hasta bir inhalasyon cihazından nefes aldığında, kapsülü bölmeye döndürerek ve tozu püskürterek oluşan karakteristik bir gıcırtılı ses duymalıdır. Ağzında ilacın tatlı tadını hissedebilir. Hasta bir smitting sesi duymazsa, bu kapsülün brischaler'ın odasına yapıştığı anlamına gelebilir. Bu durumda, brischaler'ı açmalı ve cihazın tabanını çalarak kapsülü yavaşça serbest bırakmalısınız. Kapsülü serbest bırakmak için, kapsülü delmek için düğmelere tıklamayın. Gerekirse, 9. ve 10. aşamaları tekrarlayın.

12. Nefesinizi tutun: hasta solunduğunda karakteristik bir ses duyduysa, nefesini olabildiğince uzun tut (hoş olmayan hisler yaşamamak için) ve ağızlığı ağzından çıkarın, sonra bir nefes verin; brischaler'ı açın ve tozun kapsülde kalıp kalmadığına bakın. Toz kapsülde kalırsa, brischaler'ı kapatın ve 9-12 adımlarını tekrarlayın. Çoğu insan kapsülü 1 veya 2 inhalasyon için boşaltabilir.

Bazı insanlar ilacın solunmasından kısa bir süre sonra öksürür. Hasta öksürürse endişelenmemelidir. Kapsülde toz yoksa, hasta tam bir ilaç dozu aldı.

on üç. Kapsülü çıkarın: günlük Ultibro dozunu aldıktan sonra^® Brischaler^®ağızlığı reddetmek, boş kapsülü çıkarın, soluma için cihazı çalın ve atın; brischaler ağızlığını kapatın ve bir kapakla kapatın. Kapsülleri brischaler'da saklamayın.

Önemli bilgi

Kapsülleri inhalasyon tozu ile yutmayın.

Paketteki brakaleri kullanın.

Kapsüller bir blisterde saklanmalı ve kullanımdan hemen önce alınmalıdır.

Asla bir brisohaler'ın elmas shtuk'una bir kapsül koymayın.

Delici cihaza 1 defadan fazla tıklamayın.

Asla bir brischaler ağızlığı üflemeyin.

Solunmadan önce kapsülü daima delin.

Brichaler'ı yıkamayın. Kuru tutun (bkz. Brichaler nasıl temizlenir).

Brichaler'ı sökmeyin.

İlacın yeni bir paketini başlatmak, kapsüllerin solunması için her zaman pakette yeni bir brischaler kullanın.

Kapsülleri brischaler'da saklamayın.

Kabarcıkları daima kapsül ve bir brimchaler ile kuru bir yerde saklayın.

Ek bilgi

Çok nadir durumlarda, küçük kapsül parçaları ağzınıza girebilir. Hasta onları soluduğunda veya yutarsa endişelenmemelisiniz, tehlikeli değildir. Bu fenomeni en aza indirmek için, kapsül 1 kereden fazla delinmemelidir.

Brichaler nasıl temizlenir

Brischaler'ı haftada bir kez temizlemeniz gerekir. Ağızlığı temiz kuru kumaşla dışarı ve içeriden silin. Brischaler'ı temizlemek için asla su kullanmayın. Kuru tutun.

glikopirronyum, indacaterol veya ilacı oluşturan diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık;

galaktoz, laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonuna aktarılmamış (ilaç laktoz içerir);

18 yaşına kadar yaş (verimlilik ve güvenlik belirlenmemiştir).

Diğer beta içeren ilaçlarla eşzamanlı kullanım önerilmez₂uzun etkili adrenomimetikler veya uzun etkili m-kolin blokerler.

Dikkatle: CCC'nin eşlik eden hastalıkları (kemik kalp hastalığı (dahil. kararsız anjina pektoris), akut miyokard enfarktüsü (dah. tarihte) arteriyel hipertansiyon, kalp ritmi bozuklukları, QTc aralığının uzaması (QT ayarlandı> 0.44 s) konvulsif bozukluklar; tirotoksikoz; diabetes mellitus; QT aralığı uzatma sendromu; eşzamanlı ilaç kullanımı, uzun QT aralığı (IA ve III sınıflarının anti-aritmik ilaçları, trisiklik ve tetrasiklik antidepresanlar, antipsikotikler, makrolidler, antifungal ilaçlar, imidazol türevleri, bazı antihistaminikler, t.h. astemizol, terfenadin, abastin), barbitürat grubundan genel anestezi ilaçları; beta'ya hiperreaktivite₂-adrenomimetikler; kapalı açılı glokom; şiddetli karaciğer fonksiyon bozuklukları; idrarda gecikme ile birlikte hastalıklar; böbrek fonksiyon bozukluğu (SKF 30 ml / dak / 1.73 m'nin altında²), böbrek yetmezliğinin terminal aşaması dahil, hemodiyaliz gerektirir (ilacın kullanımı sadece beklenen fayda potansiyel riski aşarsa mümkündür).

Ultibro ilacını kullanırken istenmeyen fenomenler (NY)^® Brischaler^® m-kolinoblokerler ve beta'ya özgü semptomlarla karakterizedir₂-adrenomimetikler monoterapide kullanılır. Bu ilaçla ilişkili diğer en sık görülen NU'lar (hastaların en az% 3'ünde ve plasebo grubundan daha sık not edilmiştir) öksürük ve nazofarenjit içerir.

KOAH hastalarında, önerilen dozlarda solunduğunda, ilaç klinik olarak anlamlı sistemik beta sağlamaz₂-adrenomimetrik etki. MSS ortalama olarak 1 ud'dan fazla değişmedi./ min ve taşikardi nadiren ve plasebo grubundan daha düşük bir sıklıkta gelişti. QTc aralığının (> 450 ms) ve hipokaleminin önemli ölçüde uzamasının gelişme sıklığı plasebo grubundaki ile benzerdi.

Klinik çalışmalar sırasında (süre 6 ve 12 ay) ilacı kullanırken NY'lar gözlemlenir, ilaç KOAH hastalarında günde 1 kez kullanıldı. NY, organların ve organ sistemlerinin sınıflandırılmasına göre gruplandırılır MedDRA Her organ ve organ sistemi grubunda, meydana gelme sıklığını azaltmak için NY'lar listelenir. Oluşma sıklığını tahmin etmek için aşağıdaki kriterler kullanılır: sıklıkla ≥1 / 10); sıklıkla (≥1 / 100, <1/10); seyrek olarak (≥1 / 1000, <1/100); nadiren (≥1 / 1000, <1/1000); bireysel mesajlar dahil çok nadiren (<1/10000). Her grup içinde, NY oluşum sıklığı şiddetlerini azaltma sırasına göre belirtilir.

Bulaşıcı ve paraziter hastalıklar: çok sık - üst solunum yolu enfeksiyonu; sıklıkla - nazofaringit, idrar yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit.

Bağışıklık sisteminin yanından: sık sık - aşırı duyarlılık.

Metabolizma ve beslenme açısından: sıklıkla - hiperglisemi ve diabetes mellitus.

Hareket bozuklukları : seyrek - uykusuzluk.

Sinir sisteminin yanından: sık - baş dönmesi, baş ağrısı; nadiren - parestezi.

Görüş gövdesinin yanından: seyrek - glokom¹.

Kalpten : seyrek olarak - IBS, titreyen aritmi, taşikardi, kalp atışı hissi.

Solunum sisteminden göğüs organları ve mediastinum: sık sık - öksürük, rotoglotta ağrı, boğazda perma; seyrek olarak - burun kanaması, paradoksal bronkospazm.

Sindirim sisteminden: sık sık - dispepsi, diş çürüğü; seyrek - kuru oral mukoza, gastroenterit.

Deriden ve deri altı dokusundan: seyrek - deri döküntüsü / zud.

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusunun yan tarafından: seyrek olarak - iskelet kası ağrısı, kas spazmı, uzuvlarda ağrı, kas ağrısı.

Böbreklerden ve idrar yollarından: sıklıkla - mesane tıkanıklığı, idrar gecikmesi.

Uygulama yerinde genel bozukluklar ve bozukluklar: sık sık - ateş¹göğüs ağrısı; seyrek - periferik şişlik, yorgunluk.

Başlangıç sonrası çalışmalar sırasında, aşağıdaki yan reaksiyonlar tanımlanmıştır (mesajlar belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak alındığından, NY verilerinin gelişme sıklığını güvenilir bir şekilde belirlemek mümkün değildir ve bu nedenle frekans bilinmiyor olarak sınıflandırılırlar). NY, organların ve organ sistemlerinin sınıflandırılmasına göre gruplandırılır MedDRA Her grup içinde NY'lar şiddetlerini azaltma sırasına göre belirtilir.

Bağışıklık sisteminin yanından: anjiyonörotik şişlik.

Solunum sisteminden göğüs organları ve mediastinum: disfoni.

Bireysel advers yan reaksiyonların tanımı

M-kolin blokerlerine özgü NY'da ağız kuruluğu en sık gözlenmiştir (plasebo grubunda% 0.45'e karşı 0.64); ancak, Ultibro ilacının kullanımının arka planına karşı^® Brischaler^® bu NY, monoterapide glikopirroni kullanımının arka planına göre daha az sıklıkla not edildi. Çoğu durumda, ağız kuruluğu zayıf bir şekilde ifade edildi ve ilacın kullanımı ile ilişkili, ciddi bir vaka kaydedilmedi.

Öksürük sık sık not edildi, ancak kural olarak zayıf bir şekilde ifade edildi.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları ve IBS dahil olmak üzere bazı ciddi NY'lar, monoterapide indacaterol kullanımının arka planına karşı NY olarak kaydedildi. Ultibro ilaç kullanım grubundaki hastalarda^® Brischaler^® aşırı duyarlılık reaksiyonları ve IBS, sırasıyla% 2.06 (plasebo grubunda% 0) ve% 0.67 (plasebo grubunda% 0.78) sıklığında kaydedildi.

Açıklamada belirtilen yan etkilerden herhangi biri şiddetlenirse veya hasta açıklamada belirtilmeyen başka herhangi bir yan etki fark etmişse, doktora bu konuda bilgi vermelisiniz.

¹Yeni NY'ler, kombinasyon ilacı Ultibro'nun kullanımının arka planında gözlemlendi^® Brischaler^® ve monoterapide bileşenlerin her birini kullanırken not edilmemiştir.

Belirtiler : Ultibro ilacının 14 günlük kullanımından sonra KOAH hastalarında^® Brischaler^® terapötikden birkaç kat daha yüksek dozlarda, ventriküler ekstrasistoli oluşum sıklığında bir artış kaydedildi. Genel olarak, dört hastada kararsız ventriküler taşikardi kaydedilirken, en uzun atak süresi 4 s (9 kısaltma) idi.

Ultibro doz aşımı olduğu varsayılmaktadır^® Brischaler^® beta doz aşımına özgü semptomlarla karakterizedir₂- Taşikardi, titreme, kalp çarpıntısı, baş ağrısı, bulantı, kusma, uyuşukluk, ventriküler aritmiler, metabolik asidoz, hipokalemi ve hiperglisemi gibi adrenomimetiklerin yanı sıra GİB'de bir artış gibi m-kolinoblatörlerin aşırı dozuna özgü semptomlar ( eşlik eden ağrı ile.

Glikopirronyum aşırı doz bilgisi. KOAH hastalarında, 4 hafta boyunca günde bir kez 100 ve 200 mcg'lik bir dozda glikopirronyumun düzenli olarak solunması iyi tolere edildi.

Bromürün glikopirronyumunun bir kapsülünü yanlışlıkla yutarken akut zehirlenme, oral yoldan alındığında glikopirroninin düşük biyoyararlanımından (yaklaşık% 5) kaynaklanmaz.

C_mak ve AUC, sağlıklı gönüllülerde 150 mcg glikopirronyumun sokulmasından sonra / sonra, C'den sırasıyla yaklaşık 50 ve 6 kat daha yüksekti_ss ve dengede EAA, önerilen dozlarda solunan glikopirronyum kullanılarak elde edilir. Doz aşımı belirtisi tespit edilmedi.

İndacaterol doz aşımı bilgisi. KOAH hastalarında maksimum terapötik değeri 10 kat aşan bir dozda tek indacaterol kullanımından sonra, CSW'de orta derecede bir artış, kan basıncında bir artış ve QTc aralığının bir uzantısı kaydedildi.

Tedavi: destekleyici ve semptomatik tedavi gösterilmiştir. Şiddetli vakalarda hastaneye yatış gerekebilir. Gerekirse, seçici beta adrenoblokatör mümkündür. Seçici beta adrenoblokatörler, sadece sıkı tıbbi gözetim altında dikkatli kullanılmalıdır, çünkü kullanımları bronkospazm gelişimini provoke edebilir.

Ultibro ilacı^® Brischaler^® - uzun süreli etkiye sahip bir inhalasyon kombinasyon ilacı. Bunu oluşturan glikopirronyum ve indacaterol, bronşların düz kaslarının gevşemesine neden olur ve çeşitli reseptör tiplerine yönelik çeşitli etki mekanizması nedeniyle birbirlerinin bronş etkisini karşılıklı olarak güçlendirir. Çünkü m-kolin reseptörlerinin ve beta konumunun yoğunluğu₂-Merkezi ve periferik solunum yollarındaki adrenoreseptörler beta değişir₂-Adrenomimetikler periferik solunum yollarının bronkorelaksasyonu için daha etkilidir, m-kolin blokerlerinin merkezi solunum yolu üzerinde daha belirgin bir etkisi vardır. Böylece, m-kolin bloker ve beta kombinasyonu₂-adrenomimetikler, bir kişinin alt solunum yolu boyunca optimal bronkodasyonu destekler.

Glikopirronyum - Bu, KOAH hastalarında bronşiyal kros bozukluklarının tedavisini desteklemek için tasarlanmış uzun etkili bir inhalasyon m-kolin blokeridir. Bronkokonstriksiyonun sinirsel regülasyonu parasempatik bir sinir sistemi ile sağlanır, bu nedenle kolinerjik stimülasyon, KOAH'ta geri dönüşümlü bronşiyal melezleme bozukluğunun önemli bir bileşenidir. Glikopirroninin etki mekanizması, asetilkolinin solunum yolunun düz kas hücreleri üzerindeki bronkokonstrik etkisinin bloke edilmesine dayanır, bronkodilatör etkiye yol açar. 5 alt tip muskarin reseptörü (M_1-5). Sadece M'nin alt tiplerinin olduğu bilinmektedir_1-3 solunum sisteminin fizyolojik fonksiyonunda yer alır. Glikopirronyum, bu tip reseptörler için belirgin bir afiniteye sahiptir ve M ile ilişkili olarak 4-5 kat daha fazla üremeye sahiptir₁- ve M₃M ile karşılaştırıldığında reseptörler₂reseptörler. Bu, klinik çalışmalarla doğrulanan inhalasyondan sonra terapötik etkinin hızlı bir şekilde gelişmesine yol açar. İnhalasyondan sonra glikopirronyumun bronşiyal etkisi 24 saatten fazla devam eder. İnhalasyondan sonraki etkisinin süresi, daha uzun bir T ile doğrulanan ilacın akciğerlerdeki terapötik konsantrasyonunun uzun süre sürdürülmesinden kaynaklanmaktadır_1/2 inhalasyon kullanımından sonra girişte / girişte glikopirroni.

Indacaterol seçici beta sürümüdür₂- ultra özlem eyleminin adrenomimetiği (tek kullanımlık 24 saat içinde). Beta'nın farmakolojik etkisi₂- İndacaterol dahil olmak üzere adrenomimetikler, ATP'nin bir siklik 3 ', 5'-AMF'ye (tsamF) dönüşümünü katalize eden bir enzim olan hücre içi adenilatsiklazın uyarılması ile ilişkilidir. CAMF içeriğindeki bir artış, bronşların düz kaslarının gevşemesine yol açar. Indacaterol neredeyse eksiksiz bir beta agonistidir₂-adrenoreseptörler; ilacın beta üzerindeki uyarıcı etkisi₂-Adrenoreseptörler beta sürümünden 24 kat daha güçlüdür₁-adrenoreseptörler ve beta sürümünden 20 kat daha güçlü₃-Adrenoreceptors. Solunduktan sonra, indacaterol hızlı ve kalıcı bir bronş etkisine sahiptir. İndacaterol seçiciliği, formoterol seçiciliğine benzer. Solunduktan sonra, indacaterol lokal bronşiyal etkiye sahiptir. İzole insan bronşlarında, indacaterol hızlı ve kalıcı bir etkiye sahiptir.

Ultibro ilacının etkisi^® Brischaler^® solunduktan 5 dakika sonra ortaya çıkar ve 24 saat boyunca değişmeden kalır, akciğer fonksiyonunda kalıcı bir iyileşme sağlar: tedavi altındaki 26, ilk saniyede OFV'de bir artış (OFV1) hastalarda bu göstergeye kıyasla ortalama 320 ml, plasebo almak, ve 110 ml — monoterapi glikopirronisine kıyasla, indacaterol veya tiyotropi. Akciğerlerin fonksiyonel kalıntı kapasitesinde ve akciğerlerin kalıntı hacminde 350 ve 380 ml azalma da vardı (p <0.001) sırasıyla, ilk gün aldıktan sonra 60 dakika sonra plasebo alanlara ve her iki göstergeye 520 ml'ye kıyasla (p <0.001) 21 günlük tedaviden sonra plasebo alanlara kıyasla. İlacı kullanırken, nefes darlığında bir azalma ve fiziksel efor toleransında bir iyileşme not edilir. KOAH alevlenmesi riskinde güvenilir bir azalma (bir sonraki alevlenmeye kadar zaman içinde artış) ve inhalasyon beta ihtiyacında bir azalma vardır₂- kısa etkili adrenomimetikler ve hastaların yaşam kalitesini iyileştirme (St. George's Hastanesi).

Plaseboya kıyasla uzun süreli kullanım için ilaç için taşifilaksi gelişimi veya mevcut bileşenlerin her birinin monoterapide kullanımı hakkında bir kanıt elde edilmemiştir.

Klinik çalışmalara dayanarak, ilacın Ultibro olduğu gösterilmiştir^® Brischaler^® terapötik ve suprapraterapötik dozlarda MSS, QT aralığının süresi, potasyum içeriği ve kan serumundaki glikoz konsantrasyonu üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Emme

İlacın solunmasından sonra T_mak kan plazmasındaki glikopirroni ve indacaterol sırasıyla 15 ve 5 dakika idi. Ultibro ilacının bir parçası olarak kullanıldığında dengede glikopirroninin maruz kalması^® Brischaler^® monoterapide inhale glikopirronyum olduğunda buna karşılık gelir.

Çalışmaya göre in vitro, Ultibro ilacı kullanılırken akciğerlere verilen bir doz indacaterol^® Brischaler^®, 150 μg'lik bir dozda monoterapide indacaterol kullanıldıktan sonra buna karşılık gelir. Ultibro ilacı kullanılırken indacaterol'un dengede maruz kalması^® Brischaler^® 150 μg'lik bir dozda monoterapide indacaterol solunduğunda buna karşılık gelir veya bundan biraz daha düşük olabilir. Ultibro ilacı kullanılırken indacaterolün mutlak biyoyararlanımı^® Brischaler^® % 47 ila 66, glikopirronyum - yaklaşık% 40'tır.

Glikopirronyum. Solunduktan sonra glikopirronyum hızla emilir ve C'ye ulaşır_mak 5 dakika sonra kan plazmasında. Sistemin glikopirroniuma maruz kalmasının yaklaşık% 90'ı akciğerlerde ve% 10'u - LCD'de emilim üzerine emilir. İnhalasyondan sonra glikopirronyumun mutlak biyoyararlanımının, verilen dozun% 40'ı olduğu tahmin edilmektedir. Düzenli inhalasyonların arka planına karşı (günde 1 kez) C_ss glikopirronyum 1 hafta içinde elde edilir. Dengede glikopirronyum maruziyeti, ilk inhalasyondan 1.4-1.7 kat daha yüksekti. C_mak dengede glikopirronyum (günde bir kez önerilen dozu solunduğunda) ve başka bir doz almadan hemen önce kan plazmasındaki glikopirronyum konsantrasyonu sırasıyla 166 ve 8 pg / ml'dir.

Indacaterol. T_mak kan serumu indacaterol, tek veya tekrarlanan inhalasyonlardan yaklaşık 15 dakika sonradır. Kan serumundaki indacaterol konsantrasyonu, ilacın günde 1 kez yeniden kullanılmasıyla artar. C_ss kandaki maddelere ilacın kullanımından sonraki 12-15 gün içinde ulaşılır. 14 gün boyunca günde 1 kez sıklıkta 60 ila 480 μg (akciğerlere verilen doz) dozunda solunduğunda, 1., 14. veya 15. günde AUC tarafından tahmin edilen kümülatif indacaterol katsayısı 2.9'dan 3.8'e.

Dağıtım

Glikopirronyum. V girişinden sonra / girişinde_ss glikopirronyum 83 l ve V idi_d terminal fazında (V_z) - 376 l. V_z solunduktan sonra (V_z/ F) 7310 l'dir, bu da solunduktan sonra daha yavaş çıkarılmasını yansıtır. İn vitro glikopirronyumun insan kan plazmasının proteinleri ile bağlantısı 1-10 ng / ml'lik bir konsantrasyonda% 38-41 idi. Belirtilen konsantrasyonlar C'den en az 6 kat daha yüksektir_mak günde 50 μg'lik bir dozda kullanıldığında dengede.

Indacaterol. V girişinden sonra / girişinde_z indacaterol 2361-2557 l idi, bu da ilacın önemli bir dağılımını gösterir. Serum proteinleri ve insan kanının plazması ile iletişim in vitro yaklaşık% 95'tir.

Metabolizma

Glikopirronyum. İn vitro glikopirronyum hidroksilasyonunun çeşitli mono- ve bis-hidroksillenmiş metabolitlerin oluşumuna yol açtığı ve doğrudan hidrolizin karbonik asit (M9) türevlerinin oluşumuna yol açtığı kaydedildi. Araştırma in vitro CYP izoformlarının glikopirroninin oksidatif biyotransformasyonuna katkıda bulunduğunu göstermiştir. M9'a kadar hidroliz, görünüşe göre kolinesteraz ailesinin enzimleri tarafından katalize edilir. Araştırmadan beri in vitro akciğerlerdeki aktif maddenin metabolizmasını ortaya koymadı ve M9'un dolaşıma katkısı minimaldi (C'nin% 4'ü)_mak ve AUC glikopirroni) uygulamadan sonra / uygulandıktan sonra, M9'un, sistem hidrolizi ve / veya karaciğerden ilk geçişte solunduktan sonra LCD'den gelen aktif maddenin bir kısmından oluştuğu varsayılır. Solunduktan sonra veya uygulamada / uygulamada, idrarda sadece minimum miktarda M9 bulundu (girilen dozun ≤% 0.5'i). Glukuron ve / veya sülfat glikopirronyum konjugatları, tekrarlanan inhalasyonlardan sonra verilen dozun yaklaşık% 3'ünde insan idrarında bulundu. Araştırmayı Engelleme in vitro glikopirronyumun izoperiklerin CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4 / 5 aktivitesini baskılama, taşıma proteinleri MDR1, MRP1 veya MXR çıkışını baskılama konusunda önemli bir yeteneğe sahip olmadığını gösterdi. Enzim indüksiyonu üzerine araştırma in vitro glikopirronide sitokrom P450, UGT1A1 enzimi ve alıcı-verici proteinleri MDR1 ve MRP2'nin izofenisini indüklemede klinik olarak anlamlı yeteneği ortaya koymadı.

Indacaterol. İndacaterol etiketli bir radyoaktif izotop içine alındığında, sabit indacaterol kan serumunun ana bileşenidir ve günlük EAA'nın yaklaşık 1 / 3'üdür. Kan serumundaki indacaterol metabolitlerinden, indacaterolün hidroksillenmiş türevi en çok belirlenir. Fenolny O-glukuronid indacaterol ve hidroksillenmiş indacaterol daha küçük miktarlarda bulunur. Ek olarak, hidroksillenmiş türev, N-glukuronid indacaterol ve C- ve N-de-labeling ürünlerinin diastereomerleri tanımlanmıştır. UGT1A1, indacaterol'ü O-glukuronid fenolikine metabolize eden tek izofermandır. İndacaterol hidroksilasyonu esas olarak CYP3A4 izofermenti kullanılarak yapılır. İndacaterol'un P-gp moleküllerinin membran taşıyıcısı için düşük afinli bir substrat olduğu da bulunmuştur.

Sonuç

Glikopirronyum. Glikopirroninin böbrekler tarafından çıkarılması toplam plazma klerensinin% 60-70'ine ulaşır,% 30-40'ı safra veya metabolizma nedeniyle başka şekillerde atılır. Sağlıklı gönüllülerde ve günde bir kez ve bir kez 50 ila 200 mcg dozlarında glikopirronyum alan KOAH hastalarında ve tekrar tekrar, glikopirronyumun ortalama renal klikeri 17.4 ila 24.4 l / s arasında değişmektedir. Glikopirroninin böbrekler tarafından çıkarılması aktif kanal sekresyonundan kaynaklanır. Dozun% 23'üne kadar idrar değişmemiş formda bulunur. Kan plazmasındaki glikopirroni konsantrasyonu multifazal olarak azalır. Orta final T_1/2 inhalasyondan sonra (33-57 saat) 6.2 saat içinde / içinde veya oral uygulamadan (2.8 saat) daha uzun. Atılımın doğası, akciğerlerde uzun süreli emilim ve / veya inhalasyondan 24 saat sonra ve sonrasında glikopirroninin sistem kan dolaşımına nüfuz etmesini önerir.

Indacaterol. Böbrekler tarafından yayılan değişmemiş indacatherol miktarı, verilen dozun% 2.5'inden azdır. İndacaterolün renal klerensi ortalama 0.46-1.2 l / s idi. İndacaterol serum kirenlerinin 18.8-23.3 l / s olduğu göz önüne alındığında, böbrek çıkarmanın önemsiz olduğu açıktır (yaklaşık% 2-5 sistemik klerens). İçeri alındığında, indacatherol esas olarak bağırsaklardan boşaltıldı: değişmedi (dozun% 54'ü) ve hidroksillenmiş metabolitlerin tipi (dozun% 23'ü).

Kan serumundaki indacaterol konsantrasyonu, nihai T'nin ortalama değeri ile multifazal olarak azalır_1/2 45.5 ila 126 saat arasında. Etkili T_1/2tekrarlanan kullanımdan sonra indacaterol birikimi temelinde hesaplanan, 40 ila 52 saat arasında değişmektedir, bu da dengeye ulaşmak için belirlenen süre ile tutarlıdır (12-15 gün).

Dengedeki dengenin EAA değeri, verilen dozla orantılı olarak 120 ila 480 μg arasında artmıştır.

Doğrusallık / doğrusal olmama

Glikopirronyum. KOAH hastalarında, sisteme maruz kalma ve dengede glikopirronyumun böbrek atılımı, 50 ila 200 μg arasındaki dozla orantılı olarak artmıştır.

Indacaterol. İndacaterolün sisteme maruz kalması doz artışı ile orantılı olarak artar (150 ila 600 mcg). İlacın sistemik maruziyeti, hem akciğerlerde hem de LCD'de emiliminden kaynaklanmaktadır

Özel hasta grupları

Ultibro ilacı^® Brischaler^®. Yaş, cinsiyet ve vücut ağırlığı Ultibro'nun farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemez^® Brischaler^® KOAH hastalarında. Maruz kalma ile kuru vücut ağırlığı (veya vücut ağırlığı) arasında negatif bir korelasyon ortaya çıkmıştır, ancak maruziyet biraz değiştiğinden ve kuru vücut ağırlığının prognostik değeri küçük olduğundan, doza bağlı olarak dozun ayarlanması önerilmez. bu parametre. Sigara ve taban çizgisi OFV1'in Ultibro'nun maruziyeti üzerinde görünür bir etkisi yoktur^® Brischaler^®.

Glikopirronyum. Yaş ve vücut ağırlığı, ilacın farmakokinetiğindeki bireyler arası farklılıkları etkileyen faktörlerdir. Önerilen dozda, glikopirronyum herhangi bir yaş grubunda ve herhangi bir vücut ağırlığı için güvenle kullanılabilir. Cinsiyet, sigara içme ve OFV1 taban çizgisinin AUC glikopirronisi üzerinde görünür bir etkisi yoktur.

Indacaterol. Yaş (88 yaşın altındaki yetişkin hastalar), cinsiyet ve vücut ağırlığı (32-168 kg) KOAH hastalarında indacaterol farmakokinetiğini etkilemez

Karaciğer fonksiyonunun ihlali

Ultibro ilacı^® Brischaler^®. Ayrı olarak kullanılan bileşenlerin her birinin farmakokinetik özelliklerine dayanarak, ilaç Ultibro^® Brischaler^® akciğer bozukluğu ve orta derecede karaciğer fonksiyonu olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacın kullanımına ilişkin veriler mevcut değildir.

Glikopirronyum. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klinik çalışmalar yapılmamıştır. Glikopirronyum esas olarak böbrekler yoluyla atılır. Karaciğerdeki glikopirronyum metabolizmasının bozulmasının klinik olarak anlamlı bir maruziyet artışına yol açmayacağı varsayılmaktadır.

Indacaterol. İndacaterol farmakokinetiği, akciğer bozukluğu ve orta derecede karaciğer fonksiyonu olan hastalarda önemli ölçüde değişmemiştir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacın kullanımı araştırılmamıştır.

Böbrek fonksiyonunun ihlali

Ultibro ilacı^® Brischaler^®. Ayrı olarak kullanılan bileşenlerin her birinin farmakokinetik özelliklerine dayanarak, ilaç Ultibro^® Brischaler^® hafif ila orta şiddette böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya hemodiyaliz gerektiren kronik böbrek hastalığının (CBP) terminal aşaması olan hastalarda Ultibro ilacı^® Brischaler^® ancak beklenen fayda olası riski aşarsa uygulanmalıdır.

Glikopirronyum. Böbrek fonksiyonunun ihlali glikopirroninin maruziyetini etkiler. Hafif ila orta şiddette böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu ve CBP'nin terminal aşaması olan hastalarda tam sistemik maruziyette 1.4 kata kadar orta derecede bir artış gözlenmiştir. Popüler farmakokinetik analize göre, KOAH hastalarında hafif ila orta şiddette böbreklerin fonksiyonlarının eşzamanlı ihlali (SCF ≥30 ml / dak / 1.73 m ile tahmin edilmiştir²) glikopirroni önerilen dozlarda kullanılabilir.

Indacaterol. İndacaterol böbrekler tarafından az miktarda atıldığından, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacın farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Irk ve etnik köken

Ultibro ilacı^® Brischaler^®. Kuru vücut ağırlığı düzeltildikten sonra etnik kökenin her iki bileşenin maruziyeti üzerindeki istatistiksel olarak anlamlı etkisi ortaya çıkmamıştır.

Glikopirronyum. Etnik alt gruplar arasında anlamlı bir fark tespit edilmemiştir.

Indacaterol. Etnik alt gruplar arasında bir ayrım bulunamadı. İlacı Negroid ırkındaki insanlarda kullanma deneyimi sınırlıdır.

• Kombine bronkodize edici ajan (M-kolin bloğu + beta₂-adrenomimetik seçici) [Kombinasyonlarda Beta-adrenomimetiki]

Dengede glikopirronyum ve indacaterolün inhalasyon kombine kullanımı ile, her iki ilacın farmakokinetik özellikleri değişmedi.

Ultibro ilacının etkileşimi üzerine özel çalışmalar^® Brischaler^® diğer ilaçlarla birlikte yapılmadı. Ultibro ilacının olası ilaç etkileşimleri hakkında bilgi^® Brischaler^® monoterapide aktif maddelerin her birini kullanırken olası ilaç etkileşimi verilerine dayanmaktadır.

Glikopironyum ile ilişkili tıbbi etkileşimler

Araştırma in vitro glikopirroninin muhtemelen diğer ilaçların metabolizmasını etkilemediğini gösterdi. Glikopirronyum metabolizmasının inhibisyonu veya indüksiyonu, maruziyetinde önemli değişikliklere yol açmaz. Birden fazla enzimi içeren metabolik dönüşümler, glikopirronyumun uzaklaştırılmasında ikincil bir rol oynar.

Simetidin veya diğer katyon vektör inhibitörleri. Sağlıklı simetidin gönüllülerinin klinik çalışmalarında, renal glikopirronyum klerensini etkileyen organik katyon taşıyıcılarının inhibitörü glikopirroniuma maruziyeti% 22 arttırdı ve böbrek klerensini% 23 azalttı. Bu göstergelere dayanarak, kimetidin veya diğer katyon vektör inhibitörleri ile glikopirronyum kullanılırken klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmez.

m-Holinoblokatörler. Ultibro ilacının etkileşimi üzerine özel çalışmalar^® Brischaler^® m-kolin blokerleri içeren diğer ilaçlarla birlikte yapılmaz. Uzun etkili m-kolin blokerleri içeren ilaçlarla aynı anda alınması önerilmez.

İndacatherol ile ilişkili tıbbi etkileşimler

Beta adrenoblokatörler. Beta-adrenoblokatörler etkiyi zayıflatabilir veya beta'ya müdahale edebilir₂-Adrenomimetiks, Ultibro^® Brischaler^® eşzamanlı kullanımları için iyi nedenler olmadan beta-adrenoblokatörlerle (göz damlaları dahil) aynı anda kullanılması önerilmez. Her iki ilaç sınıfını da kullanmak gerekirse, kardiyoselektif beta adrenoblokatörlere dikkatle tercih edilmelidir.

QT aralığını uzatan ilaçlar . Diğer beta sürümlerinde olduğu gibi₂-Adrenomimetikler, Ultibro kullanılırken dikkatli olunmalıdır^® Brischaler^® MAO inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar veya QT aralığının süresine göre yukarıdaki araçlardan herhangi birinin etkisini güçlendirme olasılığı nedeniyle QT aralığını uzatabilen diğer ilaçlar alan hastalarda. QT aralığını uzatabilecek ilaçlar kullanılırken, ventriküler aritmi gelişme riski artar.

Semptomimetrik preparatlar. İndacaterolün sempatik ile eşzamanlı kullanımı (hem monoterapide hem de kombinasyon terapisinde) NY gelişme riskini artırabilir. Diğer beta içeren ilaçlarla eşzamanlı kullanım önerilmez₂- uzun etkili adrenomimetiki.

Hipokalimik ilaçlar. Hipokalemiye neden olan metilksantin, SCS veya diüretik türevleri ile eşzamanlı kullanım, beta'nın neden olduğu olası hipokalizomiyi artırabilir₂-adrenomimetiki.

CYP3A4 izopurmiyum ve R-gp membran taşıyıcı seviyesinde etkileşim. İndacaterolün ketokonazol, kırmızı kan mikini, verapamil ve ritonavir gibi CYP3A4 ve P-gp izofermanının spesifik inhibitörleri ile etkileşimi incelenmiştir. İndacaterolün verapamil ile eşzamanlı kullanımı, AUC'de 1.4-2 kat artışa ve C'de 1.5 kat artışa neden oldu_mak Kırmızı kanmikin ile indacaterol kullanıldığında, EAA'da 1.4-1.6 kat ve C artış kaydedildi._mak 1.2 kez. Güçlü bir çift ketokonazol inhibitörü kullanıldığında P-gp ve CYP3A4 izofenyumunun kombine inhibisyonu, AUC ve C'de bir artışa yol açtı_mak Sırasıyla 2 ve 1.4 kez. İndacaterolün bir ritonavir (inhibisyon inhibitörü CYP3A4 ve P-gp) ile eşzamanlı kullanımı ile, AUC'de bir artış 1.6-1.8 kez, ancak C olarak kaydedildi_mak değişmeden kaldı. Agregada elde edilen veriler, sistem klerensinin P-gp aktivitesi ve CYP3A4 izoprozimindeki değişiklikten etkilendiğini gösterirken, çift güçlü ketokonazol inhibitörünün eşzamanlı kullanımından kaynaklanan AUC'deki iki kat artış maksimum çift inhibisyonun etkisini yansıtır. . İlaç etkileşimi sonucunda maruziyetteki artış derecesi, 600 mcg'lik bir dozda (önerilen maksimum dozu iki kat aşan) 1 yıldan fazla süren klinik çalışmalarda indacaterol kullanma deneyimine dayanan güvenlik endişelerine neden olmaz. Araştırma in vitro klinik uygulamada elde edilen maruziyetle, indacaterol'un metabolizma seviyesinde diğer ilaçlarla ilaç etkileşimi geliştirme potansiyeli çok azdır.