Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 02.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
% 5 Dekstroz Enjeksiyonlarında Teofilina Lafedar USP, inhale beta-2 seçici agonistlerine ve astım ve diğer kronik akciğer hastalıklarıyla ilişkili akut alevlenmelerin ve geri dönüşümlü hava akışı tıkanıklığının tedavisi için sistematik olarak uygulanan kortikosteroidlere ek olarak endikedir Örneğin., amfizem ve kronik bronşit.
UYARILAR
Eşzamanlı Hastalık
Eşzamanlı durumun alevlenme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda teofilin çok dikkatli kullanılmalıdır:
Aktif peptik ülser hastalığı
Nöbet bozuklukları
Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler dahil değildir)
Teofilin Açıklığını Azaltan Koşullar
Azalan teofilin klerensinin kolayca tanımlanabilir birkaç nedeni vardır. Toplam günlük doz
bu risk faktörlerinin varlığında uygun şekilde azaltılmazsa, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül teofilin toksisitesi ortaya çıkabilir. Aşağıdaki risk faktörlerine sahip hastalarda teofilin kullanımının yararları ve riskleri ve serum teofilin konsantrasyonlarının daha yoğun izlenmesi ihtiyacına dikkat edilmelidir
Yaş
Yenidoğanlar (dönem ve erken)
1 yaşından küçük çocuklar
Yaşlılar (> 60 yaş)
Eşzamanlı Hastalıklar
Akut pulmoner ödem
Konjestif kalp yetmezliği
Cor pulmonale
Ateş; 24 saat veya daha fazla ≥ 102 ° F; veya daha uzun süreler için daha düşük sıcaklık yükselmeleri
Hipotiroidizm
Karaciğer hastalığı; siroz, akut hepatit
3 aylıktan küçük bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma
Çok organlı başarısızlıkla sepsis
Şok
Sigara İçmenin Durdurulması
İlaç Etkileşimleri
Teofilin metabolizmasını eritromisin, takrin) inhibe eden bir ilaç eklemek veya teofilin metabolizmasını arttıran eşzamanlı olarak uygulanan bir ilacı durdurmak (ör., karbamazepin, rifampin).
(Görmek ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ, Tablo II).
Teofilin Toksisitesinin İşaretleri veya Belirtileri Var olduğunda
Teofilin alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya teofilin toksisitesi ile tutarlı diğer belirti veya semptomlar geliştiğinde (başka bir nedenden şüphelenilse bile), ek dozlarda teofilin tutulmalı ve aserum teofilin konsantrasyonu derhal ölçülmelidir. Hastalara, yan etkilere neden olan herhangi bir dozu sürdürmemeleri ve semptomlar düzelene kadar sonraki dozları vermemeleri talimatı verilmelidir; bu sırada klinisyen hastaya ilacı daha düşük bir dozda sürdürmesi talimatını verebilir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Dozlama Yönergeleri, Tablo VI).
Dozaj Artırılır
Teofilin, bu durumda inhale beta seçici agonistlere ve sistemik olarak uygulanan kortikosteroidlere çok az fayda sağladığı ve yan etki riskini artırdığı için, kronik akciğer hastalığı semptomlarının akut alevlenmesine yanıt olarak teofilin dozunda artış yapılmamalıdır. Doz artışının güvenli olup olmadığını belirlemek için kalıcı kronik semptomlara yanıt olarak dozu artırmadan önce bir pik kararlı durum serum teofilin konsantrasyonu ölçülmelidir. Teofilin dozunu düşük serum konsantrasyonu temelinde arttırmadan önce, klinisyen kan örneğinin doza göre uygun bir zamanda elde edilip edilmediğini ve hastanın reçete edilen rejime uyup uymadığını düşünmelidir (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar Testleri).
Teofilin klerens oranı doza bağlı olabileceğinden (ör.kararlı durum serum konsantrasyonları, doz artışına orantısız olarak artabilir), subterapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, doz artışlarının önceki toplam günlük dozun yaklaşık% 25'ine sınırlanması, serum teofilin konsantrasyonunda istenmeyen aşırı artış riskini azaltacaktır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI).
ÖNLEMLER
Genel
Teofilin klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, teofilin tedavisine başlamadan önce, teofilin dozundaki artışlardan önce ve takip sırasında yapılmalıdır (bkz UYARILAR). Tedaviye başlamak için seçilen teofilin dozu düşük olmalı ve tolere edilirse, serum teofilin konsantrasyonlarının ve hastanın klinik yanıtının izlenmesi ile yönlendirilen son doz ile bir hafta veya daha uzun bir süre boyunca yavaşça arttırılmalıdır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V).
Serum Teofilin Konsantrasyonlarının İzlenmesi
Serum teofilin konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Spesifik olarak, serum teofilin konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:
- Titrasyondan sonra son dozaj ayarlamasını yönlendirmek için tedaviye başlarken.
- Semptomatik olmaya devam eden bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için bir doz artışı yapmadan önce.
- Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda.
- Yeni bir hastalık olduğunda, kronik bir hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde teofilin klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (ör.,> 24 saat boyunca sürdürülen ateş> 102 ° F, hepatit veya Tablo II'de listelenen ilaçlar eklenir veya kesilir).
Bir doz artışını yönlendirmek için, kan örneği beklenen pik serum teofilin konsantrasyonu sırasında elde edilmelidir; Kararlı durumda bir dozdan 1-2 saat sonra. Çoğu hasta için, doz kaçırılmadığında, ekstra doz eklenmediğinde ve dozların hiçbiri eşit olmayan aralıklarla alınmadığında 3 günlük dozlamadan sonra kararlı duruma ulaşılacaktır. Bir çukur konsantrasyonu (ör., dozlama aralığının sonunda) ek yararlı bilgi sağlamaz ve uygun olmayan bir doz artışına yol açabilir, çünkü pik serum teofilin konsantrasyonu, hemen salınan bir formülasyonla oluk konsantrasyonundan iki veya daha fazla olabilir. Serum örneği dozdan iki saatten daha uzun bir süre sonra çekilirse, konsantrasyon pik konsantrasyonu yansıtmayabileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Aksine, teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda, serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç gecikmeden klinisyene bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmada azalma olduğundan şüphelenilen hastalarda (ör.siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış teofilin konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için dozaj ayarlanmalıdır
Teofilin tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.
Laboratuvar Testlerine Etkileri
Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında teofilin plazma glikozunu ılımlı bir şekilde arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg) ürik asit (ortalama 4 mg / dl ila 6 mg / dl) serbest yağ asitleri (ortalama 451 μeq / l ila 800 μeq / l) toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dl) HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dl) HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7) ve idrar içermeyen kortizol atılımı (ortalama 44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarındaki teofilin, triiyodotironinin serum konsantrasyonlarını da geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta teofilin sonrası 142 ng / dl). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda teofilinin potansiyel terapötik yararına karşı tartılmalıdır.
Kanserojenez, Mutajenez ve Doğurganlığın Bozukluğu
Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar beklemede.
Teofilin Ames salmonella'da incelenmiştir in vivo ve in vitro sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurtalık test sistemleri ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.
14 haftalık sürekli üreme çalışmasında, B6C3F'nin çiftleşme çiftlerine uygulanan teofilin1 120 oral dozlarda fareler, 270 ve 500 mg / kg (mg / m² bazında insan dozunun yaklaşık 1.0-3.0 katı) doğurganlığın bozulması, çöp başına canlı yavru sayısındaki azalma ile kanıtlandığı gibi, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında azalma, ve yüksek dozda gebelik döneminde artışların yanı sıra orta ve yüksek dozda canlı olarak doğan yavruların oranında azalma.
13 haftalık toksisite çalışmalarında, F344 sıçanlarına ve B6C3F1 farelerine 40-300 mg / kg'lık oral dozlarda (mg / m² bazında insan dozunun yaklaşık 2.0 katı) teofilin uygulandı. Yüksek dozda, testis ağırlığındaki azalmalar dahil olmak üzere her iki türde de sistemik toksisite gözlenmiştir.
Gebelik
Kategori C: Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Ek olarak, kemirgen olmayanlarda teratojenisite çalışması yoktur (ör., tavşanlar). Teofilin, CD-1 farelerinde 400 mg / kg'a kadar oral dozlarda teratojenik olduğu gösterilmemiştir, mg / m bazında veya CD-1 sıçanlarında 260 mg / kg'a kadar oral dozlarda insan dozunun yaklaşık 2.0 katı, mg / m² bazında önerilen insan dozunun yaklaşık 3.0 katı. 220 mg / kg'lık bir dozda, maternal toksisite yokluğunda sıçanlarda embriyotoksisite gözlenmiştir.
Hemşirelik Anneler
Teofilin anne sütüne geçer ve emziren insan bebeklerinde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki teofilin konsantrasyonu, maternal serum konsantrasyonuna eşdeğerdir. Günde 10-20 mcg / mL teofilin içeren bir litre anne sütü alan bir bebeğin günde 10-20 mg teofilin alması muhtemeldir. Annede toksik serum teofilin konsantrasyonları olmadıkça, bebekte ciddi yan etkiler görülmez.
Pediatrik Kullanım
Teofilin, pediatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (Bkz ENDİKASYONLARI VE KULLANIMI). Teofilin klerensi oranı ergenlere yenidoğan yaş aralığında oldukça değişken olduğundan, teofilin idame dozu pediyatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR, ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki bebeklerde teofilin metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara teofilin reçete edildiğinde dozaj seçimine ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine özellikle dikkat edilmelidir.
Geriatrik Kullanım
Yaşlı hastalar, yaşlanma ile ilişkili farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle teofilinden genç hastalara göre ciddi toksisite yaşama riski altındadır. Teofilin klerensi 60 yaşın üzerindeki hastalarda azalır ve bu da belirli bir teofilin dozuna yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonlarının artmasına neden olur. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına neden olur. Yaşlı hastalar ayrıca kronik aşırı dozdan sonra teofilinin toksik etkilerine genç hastalara göre daha duyarlı görünmektedir. Bu nedenlerden dolayı, hasta semptomatik olmaya devam etmedikçe ve pik kararlı durum serum teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece, normalde 60 yaşından büyük hastalarda maksimum günlük teofilin dozu 400 mg / günü geçmemelidir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM). Yaşlı hastalarda 400 mg / d'den daha yüksek teofilin dozları dikkatle reçete edilmelidir.
UYARILAR
Eşzamanlı Hastalık
Teofilina Lafedar, eşzamanlı durumun alevlenme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır:
Aktif peptik ülser hastalığı Nöbet bozuklukları Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler dahil değildir)
Teofilina Lafedar Açıklığını Azaltan Koşullar
Teofilina Lafedar klerensinin kolayca tanımlanabilen birkaç nedeni vardır. Bu risk faktörlerinin varlığında infüzyon hızı uygun şekilde azaltılmazsa, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül Teofilina Lafedar toksisitesi ortaya çıkabilir. Aşağıdaki risk faktörlerine sahip hastalarda Teofilina Lafedar kullanımının yararları ve riskleri ve serum Teofilina Lafedar konsantrasyonlarının daha yoğun izlenmesi ihtiyacına dikkat edilmelidir:
Yaş
Yenidoğan (dönem ve prematüre) Çocuklar <1 yaş Büyük (> 60 yaş)
Eşzamanlı Hastalıklar
Akut pulmoner ödem Konjestif kalp yetmezliği Cor-pulmonale Ateş; 24 saat veya daha fazla ≥ 102 ° F; veya daha uzun süreler için daha az sıcaklık yükselmeleri Hipotiroidizm Karaciğer hastalığı; siroz, akut hepatit 3 aylıktan küçük bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma Çok organ yetmezliği olan sepsis Şok
Sigara İçmenin Durdurulması
İlaç Etkileşimleri
Teofilina Lafedar metabolizmasını inhibe eden bir ilaç ekleme (Örneğin., simetidin, eritromisin, takrin) veya Teofilina Lafedar metabolizmasını artıran eşzamanlı olarak uygulanan bir ilacı durdurma (Örneğin., karbamazepin, rifampin). (Görmek ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ, Tablo ll.)
Teofilina Lafedar Toksisitesinin İşaretleri veya Belirtileri Var olduğunda
Teofilina Lafedar alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya Teofilina Lafedar toksisitesi ile uyumlu diğer belirti veya semptomlar geliştiğinde (başka bir nedenden şüphelenilse bile), intravenöz infüzyon durdurulmalı ve serum Teofilina Lafedar konsantrasyonu derhal ölçülmelidir.
Dozaj Artırılır
Kararlı durum serumu Teofilina Lafedar konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece, intravenöz Teofilina Lafedar dozunda artış semptomların akut alevlenmesine yanıt olarak yapılmamalıdır
Teofilina Lafedar klerens oranı doza bağlı olabileceğinden (yani., kararlı durum serum konsantrasyonları, doz artışına orantısız bir şekilde artabilir), bir alt terapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, infüzyon hızının önceki infüzyon hızının yaklaşık% 25'ine sınırlandırılması, serum Teofilina Lafedar konsantrasyonunda istenmeyen aşırı artış riskini azaltacaktır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI).
Elektrolit içermeyen dekstroz içeren çözeltiler, eritrositlerin toplanma olasılığı nedeniyle aynı infüzyon seti yoluyla kanla aynı anda uygulanmamalıdır.
Bu çözeltilerin intravenöz uygulaması, serum elektrolit konsantrasyonlarının seyreltilmesi, aşırı hidrasyon, sıkışık durumlar veya pulmoner ödem ile sonuçlanan sıvı aşırı yüklenmesine neden olabilir.
Çünkü bu ilaçların dozajları yanıt olarak titre edilir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM), % 5 Dekstroz Enjeksiyonu USP'sinde Teofilina Lafedar'a hiçbir katkı yapılmamalıdır
ÖNLEMLER
Genel
Teofilina Lafedar klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, Teofilina Lafedar tedavisine başlamadan önce ve Teofilina Lafedar dozundaki artışlardan önce yapılmalıdır (bkz UYARILAR).
Serum Teofilina Lafedar Konsantrasyonlarının İzlenmesi
Serum Teofilina Lafedar konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Spesifik olarak, serum Teofilina Lafedar konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:
- Semptomatik olmaya devam eden bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için bir doz artışı yapmadan önce.
- Teofilina Lafedar toksisitesinin belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda.
- Yeni bir hastalık olduğunda, mevcut bir eşzamanlı hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde Teofilina Lafedar klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (Örneğin., ateş> 102 ° F, ≥ 24 saat, hepatit veya listelenen ilaçlar için korunur Tablo ll eklenir veya durdurulur).
Son 24 saat içinde Teofilina Lafedar almayan hastalarda, serum konsantrasyonunun ek bir yükleme dozu ihtiyacını gösteren <10 mcg / mL veya sabit IV'ü başlatmayı geciktirme ihtiyacını gösteren> 20 mcg / mL olup olmadığını belirlemek için intravenöz yükleme dozunun tamamlanmasından 30 dakika sonra bir serum konsantrasyonu ölçülmelidir. infüzyon. İnfüzyon başladıktan sonra, beklenen bir yarı ömürden sonra ikinci bir ölçüm elde edilmelidir (Örneğin., 1 ila 9 yaş arası çocuklarda yaklaşık 4 saat ve sigara içmeyen yetişkinlerde 8 saat; görmek Tablo I ek hasta popülasyonlarında beklenen yarı ömür için). Serum konsantrasyonunun değiştiği yönü belirlemek için ikinci ölçüm birinciyle karşılaştırılmalıdır. İnfüzyon hızı, aşırı veya alt terapötik Teofilina Lafedar konsantrasyonunun elde edilmesini önlemek amacıyla kararlı duruma ulaşılmadan önce ayarlanabilir.
Bir hasta önceki 24 saat içinde Teofilina Lafedar almışsa, güvenli olduğundan emin olmak için intravenöz yükleme dozu uygulanmadan önce serum konsantrasyonu ölçülmelidir. Bir yükleme dozu belirtilmezse (yani., serum Teofilina Lafedar konsantrasyonu ≥ 10 mcg / mL'dir), intravenöz infüzyona başladıktan sonra uygun zamanda yukarıdaki gibi ikinci bir ölçüm yapılmalıdır. Öte yandan, bir yükleme dozu belirtilirse (bkz DOZAJ VE YÖNETİM uygun yükleme dozunun seçimi konusunda rehberlik için), yükleme dozundan sonra ikinci bir kan örneği alınmalı ve serum konsantrasyonunun değiştiği yönü belirlemek için sabit infüzyona başladıktan sonra beklenen bir yarılanma ömrü elde edilmelidir. .
İntravenöz Teofilina Lafedar infüzyonunun başlatılmasına ilişkin yukarıdaki prosedürler tamamlandıktan sonra, Teofilina Lafedar konsantrasyonunun belirlenmesi için müteakip serum örnekleri, infüzyon süresi boyunca 24 saatlik aralıklarla elde edilmelidir. Teofilina Lafedar infüzyon hızı, serum Teofilina Lafedar seviyelerine göre uygun şekilde arttırılmalı veya azaltılmalıdır.
Teofilina Lafedar toksisitesinin belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda, intravenöz infüzyon durdurulmalı ve Teofilina Lafedar konsantrasyonu için bir serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, hemen analiz edilmeli ve sonuç gecikmeden klinisyene bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanma şüphesi olan hastalarda (Örneğin., siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış Teofilina Lafedar konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için dozaj ayarlanmalıdır
Teofilina Lafedar'ın tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.
Uzun süreli tedavi sırasında veya hastanın durumu bu değerlendirmeyi gerektirdiğinde sıvı dengesi, elektrolit konsantrasyonları ve asit-baz dengesindeki değişiklikleri izlemek için klinik değerlendirme ve periyodik laboratuvar belirlemeleri gereklidir.
Plastik kabı seri bağlantıda kullanmayın.
Uygulama bir pompalama cihazı tarafından kontrol edilirse, kap kurumadan veya hava emboli oluşmadan önce pompalama hareketini bırakmaya dikkat edilmelidir.
Bu çözeltiler, steril ekipman kullanılarak intravenöz uygulama için tasarlanmıştır. İntravenöz uygulama aparatının en az 24 saatte bir değiştirilmesi önerilir.
Yalnızca çözelti berrak ve kap ve contalar sağlamsa kullanın.
Laboratuvar Testleri Üzerindeki Etkileri
Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında Teofilina Lafedar, plazma glikozunu (ortalama% 88 mg ila% 98 mg), ürik asidi (ortalama 4 mg / dl ila 6 mg / dl), serbest yağ asitleri (ortalama 451'den) EEq / L ila 800 EEq / L, toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dl'den), HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dl'den), HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7'den) ve idrarsız kortizol atılımı (ortalama 44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında Teofilina Lafedar, triiyodotironinin serum konsantrasyonlarını geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta Teofilina Lafedar'dan sonra 142 ng / dl). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda Teofilina Lafedar'ın potansiyel terapötik yararına karşı tartılmalıdır.
Kanserojenez, Mutajenez ve Doğurganlığın Bozukluğu
Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar beklemede. Teofilina Lafedar Ames salmonella'da çalışılmıştır in vivo ve in vitro sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurtalık test sistemleri ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.
14 haftalık sürekli üreme çalışmasında, Teofilina Lafedar, 120 oral dozda B6C3F1 farelerinin çiftleşme çiftlerine uygulanır, 270 ve 500 mg / kg (mg / m² bazında insan dozunun yaklaşık 1.0-3.0 katı) doğurganlığın bozulması, çöp başına canlı yavru sayısındaki azalma ile kanıtlandığı gibi, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında azalma, ve yüksek dozda gebelik döneminde artışların yanı sıra orta ve yüksek dozda canlı olarak doğan yavruların oranında azalma. 13 haftalık toksisite çalışmalarında, F344 sıçanlarına ve B6C3F1 farelerine 40-300 mg / kg'lık oral dozlarda (mg / m² bazında insan dozunun yaklaşık 2.0 katı) Teofilina Lafedar uygulandı. Yüksek dozda, testis ağırlığındaki azalmalar dahil olmak üzere her iki türde de sistemik toksisite gözlenmiştir.
Gebelik
KATEGORİ C: Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Ek olarak, kemirgen olmayanlarda teratojenisite çalışması yoktur (Örneğin., tavşanlar). Teofilina Lafedar'ın CD-1 farelerinde 400 mg / kg'a kadar oral dozlarda teratojenik olduğu gösterilmemiştir, mg / m² bazında veya CD-1 sıçanlarında 260 mg / kg'a kadar oral dozlarda insan dozunun yaklaşık 2.0 katı, mg / m² bazında önerilen insan dozunun yaklaşık 3.0 katı. 220 mg / kg'lık bir dozda, maternal toksisite yokluğunda sıçanlarda embriyotoksisite gözlenmiştir.
Hemşirelik Anneler
Teofilina Lafedar anne sütüne geçer ve emziren insan bebeklerinde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki Teofilina Lafedar konsantrasyonu, maternal serum konsantrasyonuna eşdeğerdir. Günde 10-20 mcg / mL Teofilina Lafedar içeren bir litre anne sütü alan bir bebeğin günde 10-20 mg Teofilina Lafedar alması muhtemeldir. Annede toksik serum Teofilina Lafedar konsantrasyonları olmadıkça, bebekte ciddi yan etkiler görülmez.
Pediatrik Kullanım
Teofilina Lafedar, pediatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (bkz ENDİKASYONLARI VE KULLANIMI). Teofilina Lafedar klerensi oranı ergenlere yenidoğan yaş aralığında oldukça değişken olduğundan, intravenöz Teofilina Lafedar'ın sabit infüzyon hızı pediyatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR, ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki pediatrik hastalarda Teofilina Lafedar metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara Teofilina Lafedar reçete edildiğinde dozaj seçimine ve serum Teofilina Lafedar konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine özellikle dikkat edilmelidir.
Geriatrik Kullanım
Yaşlı hastalar, yaşlanma ile ilişkili farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle Teofilina Lafedar'dan ciddi toksisite yaşama riski genç hastalara göre önemli ölçüde daha yüksektir. Teofilina Lafedar klerensi 60 yaşın üzerindeki hastalarda azalır ve bu da belirli bir Teofilina Lafedar infüzyon hızına yanıt olarak serum Teofilina Lafedar konsantrasyonlarının artmasına neden olur. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum Teofilina Lafedar konsantrasyonunun daha büyük bir oranına neden olur. Yaşlı hastalar ayrıca kronik aşırı dozdan sonra Teofilina Lafedar'ın toksik etkilerine genç hastalardan daha duyarlı görünmektedir. Bu nedenlerden dolayı, hasta semptomatik olmaya devam etmedikçe ve kararlı durum serumu Teofilina Lafedar konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece, normalde 60 yaşından büyük hastalarda Teofilina Lafedar'ın maksimum infüzyon hızı 17 mg / saati geçmemelidir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM). Yaşlı hastalarda 17 mg / saatten daha yüksek Teofilina Lafedar infüzyon hızı dikkatle reçete edilmelidir.
UYARILAR
Eşzamanlı Hastalık
Eşzamanlı durumun alevlenme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda teofilin çok dikkatli kullanılmalıdır:
Aktif peptik ülser hastalığı
Nöbet bozuklukları
Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler dahil değildir)
Teofilin Açıklığını Azaltan Koşullar
Azalan teofilin klerensinin kolayca tanımlanabilir birkaç nedeni vardır. Toplam günlük doz, bu risk faktörlerinin varlığında uygun şekilde azaltılmazsa, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül teofilin toksisitesi ortaya çıkabilir. Aşağıdaki risk faktörlerine sahip hastalarda teofilin kullanımının yararları ve riskleri ve serum teofilin konsantrasyonlarının daha yoğun izlenmesi ihtiyacına dikkat edilmelidir:
Yaş
Yenidoğanlar (dönem ve erken)
1 yaşından küçük çocuklar
Yaşlılar (> 60 yaş)
Eşzamanlı Hastalıklar
Akut pulmoner ödem
Konjestif kalp yetmezliği
Cor-pulmonale
Ateş; 24 saat veya daha fazla ≥ 102 ° F; veya daha uzun süreler için daha düşük sıcaklık yükselmeleri
Hipotiroidizm
Karaciğer hastalığı; siroz, akut hepatit
3 aylıktan küçük bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma
Çok organlı başarısızlıkla sepsis
Şok
Sigara İçmenin Durdurulması
İlaç Etkileşimleri
Teofilin metabolizmasını inhibe eden bir ilaç eklemek (ör.simetidin, eritromisin, takrin) veya teofilin metabolizmasını arttıran eşzamanlı olarak uygulanan bir ilacı durdurma (ör., karbamazepin, rifampin) (bkz ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ, Tablo II).
Teofilin Toksisitesi Belirtileri veya Belirtileri Var olduğunda
Teofilin alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya teofilin toksisitesi ile uyumlu diğer belirti veya semptomlar geliştiğinde (başka bir nedenden şüphelenilse bile), ek teofilin dozları verilmeli ve hemen bir serum teofilin konsantrasyonu ölçülmelidir. Hastalara, olumsuz etkilere neden olan herhangi bir dozu sürdürmemeleri ve semptomlar düzelene kadar sonraki dozları vermemeleri talimatı verilmelidir; bu sırada sağlık uzmanı hastaya ilacı daha düşük bir dozda sürdürmesini söyleyebilir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Dozlama Yönergeleri, Tablo VI).
Dozaj Artırılır
Teofilin, inhale Beta'ya çok az ek fayda sağladığı için, kronik akciğer hastalığı semptomlarının akut alevlenmesine yanıt olarak teofilin dozunda artış yapılmamalıdır2 - seçici agonistler ve bu durumda sistemik olarak uygulanan kortikosteroidler ve yan etki riskini artırır. Doz artışının güvenli olup olmadığını belirlemek için kalıcı kronik semptomlara yanıt olarak dozu artırmadan önce bir pik kararlı durum serum teofilin konsantrasyonu ölçülmelidir. Teofilin dozunu düşük serum konsantrasyonu temelinde arttırmadan önce, sağlık uzmanı kan örneğinin doza göre uygun bir zamanda elde edilip edilmediğini ve hastanın reçete edilen rejime uyup uymadığını düşünmelidir (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar Testleri).
Teofilin klerens oranı doza bağlı olabileceğinden (ör.kararlı durum serum konsantrasyonları, doz artışına orantısız olarak artabilir), bir alt terapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, doz artışlarının önceki toplam günlük dozun yaklaşık% 25'ine sınırlanması, serum teofilin konsantrasyonunda istenmeyen aşırı artış riskini azaltacaktır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI).
ÖNLEMLER
Genel
Teofilin klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, teofilin tedavisine başlamadan önce, teofilin dozundaki artışlardan önce ve takip sırasında yapılmalıdır (bkz UYARILAR). Tedaviye başlamak için seçilen teofilin dozu düşük olmalı ve tolere edilirse, serum teofilin konsantrasyonlarını ve hastanın klinik yanıtını izleyerek yönlendirilen son doz ile bir hafta veya daha uzun bir süre boyunca yavaşça artmıştır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V).
Serum Teofilin Konsantrasyonlarının İzlenmesi
Serum teofilin konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Spesifik olarak, serum teofilin konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:
- Titrasyondan sonra son dozaj ayarlamasını yönlendirmek için tedaviye başlarken.
- Semptomatik olmaya devam eden bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için bir doz artışı yapmadan önce.
- Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda.
- Yeni bir hastalık olduğunda, kronik bir hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde teofilin klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (ör.,> 24 saat boyunca sürdürülen ateş> 102 ° F, hepatit veya Tablo II'de listelenen ilaçlar eklenir veya kesilir).
Bir doz artışını yönlendirmek için, kan örneği beklenen pik serum teofilin konsantrasyonu sırasında elde edilmelidir; Kararlı durumda bir dozdan 12 saat sonra (beklenen pik serum teofilin konsantrasyon aralığı 5-15 mcg / mL arasındadır). Çoğu hasta için, doz kaçırılmadığında, ekstra doz eklenmediğinde ve dozların hiçbiri eşit olmayan aralıklarla alınmadığında 3 günlük dozlamadan sonra kararlı duruma ulaşılacaktır. Bir çukur konsantrasyonu (ör., dozlama aralığının sonunda) ek yararlı bilgi sağlamaz ve uygun olmayan bir doz artışına yol açabilir, çünkü pik serum teofilin konsantrasyonu, uzatılmış salimli bir formülasyonla oluk konsantrasyonundan iki veya daha fazla olabilir. Serum örneği dozdan on iki (12) saatten daha fazla veya daha az çekilirse, konsantrasyon pik konsantrasyonu yansıtmayabileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Aksine, teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda, serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç gecikmeden sağlık uzmanına bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmada azalma olduğundan şüphelenilen hastalarda (ör.siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış teofilin konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için ayarlanan dozaj Teofilin tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz. .
Laboratuvar Testleri Üzerindeki Etkileri
Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında teofilin plazma glikozunu ılımlı bir şekilde arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg) ürik asit (ortalama 4 mg / dL ila 6 mg / dL arasında) serbest yağ asitleri (ortalama 451 uEq / L ila 800 uEq / L, toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dL'dir) HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dL'dir) HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7) ve idrar içermeyen kortizol atılımı (ortalama 44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarındaki teofilin, tri-iyodotironinin serum konsantrasyonlarını da geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta teofilin sonrası 142 ng / dL). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda teofilinin potansiyel terapötik yararına karşı tartılmalıdır.
Kanserojenez, Mutajenez ve Doğurganlığın Bozukluğu
Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar beklemede.
Teofilin Ames salmonella'da incelenmiştir in vivo ve in vitro sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurtalık test sistemleri ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.
14 haftalık sürekli üreme çalışmasında, B6C3F1 farelerinin çiftleşme çiftlerine 120, 270 ve 500 mg / kg oral dozlarda (mg / m'de insan dozunun yaklaşık 1.0-3.0 katı) uygulanan teofilin2 temeli) doğurganlığın bozulması, çöp başına canlı yavru sayısındaki azalma ile kanıtlandığı gibi, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında azalma, ve yüksek dozda gebelik döneminde artışların yanı sıra orta ve yüksek dozda canlı olarak doğan yavruların oranında azalma. 13 haftalık toksisite çalışmalarında, F344 sıçanlarına ve B6C3F1 farelerine 40-300 mg / kg'lık oral dozlarda (mg / m'de insan dozunun yaklaşık 2.0 katı) teofilin uygulandı2 temeli). Yüksek dozda, testis ağırlığındaki azalmalar dahil olmak üzere her iki türde de sistemik toksisite gözlenmiştir.
Gebelik
Kategori C
Organogenez döneminde hamile farelerin, sıçanların ve tavşanların dozlandığı çalışmalarda teofilin teratojenik etkiler üretti.
Farelerle yapılan çalışmalarda, 100 mg / kg ve üstünde tek bir intraperiton dozu (mg / m'deki yetişkinler için önerilen maksimum oral doza yaklaşık olarak eşittir)2 temel) organogenez sırasında yarık damak ve dijital anormallikler üretti. Mikromelia, mikrognati, clubfoot, subkütan hematom, açık göz kapakları ve embriyoletalite, mg / m'deki yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 2 katı olan dozlarda gözlenmiştir2 temeli.
Gebe kalmadan organogenez yoluyla dozlanan sıçanlarla yapılan bir çalışmada, 150 mg / kg / gün oral doz (mg / m'deki yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 2 katı)2 temel) dijital anormallikler üretti. Embriyoletalite, 200 mg / kg / gün subkütan doz ile gözlendi (mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 4 katı2 temeli).
Hamile tavşanların organogenez boyunca dozlandığı bir çalışmada, 60 mg / kg / gün intravenöz doz (mg / m'deki yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 2 katı)2 temeli), bir doe ve diğerlerinde klinik belirtilerin ölümüne neden olan yarık damak üretti ve embriyoletaldi. 15 mg / kg / gün ve üzerindeki dozlar (mg / m'deki yetişkinler için önerilen maksimum oral dozdan daha az)2 temeli) iskelet varyasyonlarının insidansını arttırdı.
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Teofilin hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.
Hemşirelik Anneler
Teofilin anne sütüne geçer ve emziren insan bebeklerinde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki teofilin konsantrasyonu, maternal serum konsantrasyonuna eşdeğerdir. Günde 10-20 mcg / mL teofilin içeren bir litre anne sütü alan bir bebeğin günde 10-20 mg teofilin alması muhtemeldir. Annede toksik serum teofilin konsantrasyonları olmadıkça, bebekte ciddi yan etkiler görülmez.
Pediatrik Kullanım
Teofilin, pediatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (bkz ENDİKASYONLARI). Teofilin klerensi oranı ergenlere yenidoğan yaş aralığında oldukça değişken olduğundan, teofilin idame dozu pediyatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR, ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki bebeklerde teofilin metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara teofilin reçete edildiğinde dozaj seçimine ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine özellikle dikkat edilmelidir.
Geriatrik Kullanım
Yaşlı hastalar, yaşlanma ile ilişkili farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle teofilinden genç hastalara göre ciddi toksisite yaşama riski altındadır. Teofilin klerensi, sağlıklı yaşlı yetişkinlerde (> 60 yaş) sağlıklı genç yetişkinlere göre ortalama% 30 azalır. Teofilin klerensi, yaşlılarda yaygın olan ve bu ilacın klerensini daha da bozan ve serum seviyelerini ve potansiyel toksisiteyi arttırma potansiyeline sahip eşlik eden hastalıklar ile daha da azaltılabilir. Bu durumlar arasında böbrek fonksiyon bozukluğu, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, konjestif kalp yetmezliği, karaciğer hastalığı ve bazı ilaçların kullanım yaygınlığının artması yer alır (bkz ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ) farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşim potansiyeli ile. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun artmış bir oranına neden olur. Yaşlı hastalar ayrıca kronik aşırı dozdan sonra teofilinin toksik etkilerine genç hastalara göre daha duyarlı görünmektedir. Yaşlı hastalarda dozun azaltılmasına ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine dikkat edilmelidir (bkz ÖNLEMLER, Serum Teofilin Konsantrasyonlarının İzlenmesi, ve DOZAJ VE YÖNETİM). Hasta semptomatik olmaya devam etmediği ve pik kararlı durum serum teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece, normalde 60 yaşından büyük hastalarda maksimum günlük teofilin dozu 400 mg / günü geçmemelidir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM). Yaşlı hastalarda 400 mg / d'den daha yüksek teofilin dozları dikkatle reçete edilmelidir.
Genel Bakış
Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer bir sistemik öncesi eliminasyona uğramaz, yağsız dokulara serbestçe dağılır ve karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir.
Teofilin farmakokinetiği benzer hastalar arasında büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, normal fizyolojideki bazı eşzamanlı hastalıklar ve değişiklikler (bkz. Tablo I) ve diğer ilaçların birlikte uygulanması (bkz. Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalarda, özellikle akut hastalarda, metabolizmada konu içi değişkenlik de bildirilmiştir. Bu nedenle, akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., 6-12 aylık aralıklarla. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek herhangi bir durumun varlığında daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).
Tablo I: Yaş ve değişen fizyolojik durumlarla ilişkili teofilinin toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı¶
Nüfus özellikleri | Toplam vücut klerensi * ortalama (aralık) †→ (mL / kg / dak) | Yarılanma ömrü ortalaması (aralık) †→(saat) |
Yaş | ||
Doğum sonrası 3-15 gün erken yenidoğan | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
doğum sonrası yaş 25-57 gün | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Term bebekler | ||
doğum sonrası yaş 1-2 gün | NR † | 25,7 (25-26,5) |
doğum sonrası yaş 3-30 hafta | NR † | 11 (6-29) |
Çocuklar | ||
1-4 yıl | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 yıl | 1.6 (0.8-2.4) | NR † |
13-15 yıl | 0.9 (0.48-1.3) | NR † |
16-17 yıl | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Yetişkinler (16-60 yaş) aksi takdirde sağlıklı | ||
sigara içilmeyen astımlılar | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Yaşlılar (> 60 yaş) | ||
normal kalp, karaciğer ve böbrek fonksiyonu olan sigara içmeyenler | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Eşzamanlı hastalık veya değişen fizyolojik durum | ||
Akut pulmoner ödem | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 yıl, kararlı | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
sigara içmeyen> 1 yıl | ||
Kor pulmonal ile KOAH | 0.48 (0.08-0.88) | NR † |
Kistik fibroz (14-28 yaş) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Akut viral solunum yolu hastalığı ile ilişkili ateş (9-15 yaş arası çocuklar) | NR † | 7.0 (1.0-13) |
Karaciğer hastalığı - siroz | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
akut hepatit | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
kolestaz | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Gebelik - 1. trimester | NR † | 8.5 (3.1-13.9) |
2. üç aylık dönem | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3. üç aylık dönem | NR † | 13.0 (8.4-17.6) |
Çok organlı başarısızlıkla sepsis | 0.47 (0.19-1.9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroid hastalığı - hipotiroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11,6 (8,2-25) |
hipertiroid | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
Literatür Literatür raporlarından çeşitli Kuzey Amerika hasta popülasyonları için. Diğer halklar arasında farklı eliminasyon oranları ve buna bağlı dozaj gereklilikleri gözlenmiştir. * Temizlik, bir dakika içinde karaciğer tarafından teofilinden tamamen temizlenen kan hacmini temsil eder. Listelenen değerler genellikle <20 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında belirlenmiştir; klerens azalabilir ve doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle daha yüksek serum konsantrasyonlarında yarılanma ömrü artabilir. †→ Raporlanan aralık veya gerçek aralığın rapor edilmediği tahmini aralık (ortalama ± 2 SD). † NR = karşılaştırılabilir bir formatta rapor edilmemiş veya rapor edilmemiştir. ** Medyan |
Not: Yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / yüksek proteinli diyetler, parenteral beslenme ve günlük kömür haşlanmış sığır eti tüketimi ile teofilin klerensi artar ve yarı ömür azalır. Yüksek karbonhidrat / düşük proteinli diyet, klerensi azaltabilir ve teofilinin yarı ömrünü uzatabilir.
Emilim
Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Yetişkinlerde 5 mg / kg'lık tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (5-15 mcg / mL aralığı) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.
Dağıtım
Teofilin sistemik dolaşıma girdiğinde, yaklaşık% 40'ı öncelikle albümin olmak üzere plazma proteinine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağılır, ancak vücut yağına zayıf bir şekilde dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasentadan, anne sütüne ve beyin omurilik sıvısına (BOS) serbestçe geçer. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Öncelikle plazma proteinlerine bağlanmadaki azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, erken yenidoğanlarda, hepatik sirozlu hastalarda, düzeltilmemiş asidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın yüksek konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azalmış bir hastada farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktayken bir subterapötik toplam ilaç konsantrasyonu olabilir. Sadece toplam serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir dozaj ayarlama aracı sağlar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır
Metabolizma
Oral dozlamadan sonra teofilin ölçülebilir bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon yoluyla gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokromlar P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin demetilasyonunun, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edildiği görülmektedir. Yenidoğanlarda, hidroksilasyon yolunun işlevi belirgin bir şekilde eksikken N-demetilasyon yolu yoktur. Bu yolların aktivitesi bir yaşına kadar yavaşça maksimum seviyelere yükselir.
Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3- metilksantin, normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize edilmemiş teofilin konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları, böbrek fonksiyonuna bakılmaksızın yetişkinlerde genellikle tespit edilemez. Yenidoğanlarda kafein, metabolize edilmemiş teofilin konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlara birikebilir ve böylece farmakolojik bir etki yapabilir.
Teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyon hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırlıdır. Teofilin metabolizması oranının geniş denekler arası değişkenliği nedeniyle, eliminasyonun doğrusal olmaması, bazı hastalarda serum teofilin konsantrasyonları <10 mcg / mL olan bazı hastalarda başlayabilir. Bu doğrusal olmama nedeniyle, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlası ortaya çıkar, serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek için küçük artışlarla dozda artış veya azalma yapılması tavsiye edilir (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). A priori hastalarda teofilin metabolizmasının doza bağımlılığının doğru tahmini mümkün değildir, ancak çok yüksek başlangıç klerens oranları olan hastalar (ör., ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), dozaj değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişiklikler yaşama olasılığına sahiptir.
Boşaltım
Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayının ötesinde, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Kalan kısım esas olarak 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak idrarla atılır. Küçük teofilin değişmeden idrarla atıldığından ve teofilin aktif metabolitlerinden (yani., kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek yetmezliği karşısında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlamasına gerek yoktur. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyonunun azaldığı yenidoğanlarda dozun azaltılmasına ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine dikkat edilmesini gerektirir (Bkz UYARILAR).
Kararlı Durumda Serum Konsantrasyonları
Çoklu teofilin dozlarından sonra, yetişkinlerde 30-65 saat (ortalama 40 saat) içinde kararlı duruma ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozaj rejiminde, beklenen ortalama oluk konsantrasyonu, ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayarak ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha büyüktür. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda yavaş salimli formülasyon, daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.
Genel Bakış
Teofilina Lafedar'ın farmakokinetiği benzer hastalar arasında büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, normal fizyolojide bazı eşzamanlı hastalıklar ve değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer ilaçların birlikte uygulanması (bkz Tablo II) Teofilina Lafedar'ın farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalarda, özellikle akut hastalarda, metabolizmada konu içi değişkenlik de bildirilmiştir. Bu nedenle, intravenöz Teofilina Lafedar alan akut hastalarda serum Teofilina Lafedar konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilmektedir (Örneğin., 24 saatlik aralıklarla). Tedavinin başlatılması sırasında ve Teofilina Lafedar klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek herhangi bir durumun varlığında daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).
Tablo l. Teofilina Lafedar'ın yaş ve değişen fizyolojik durumlarla ilgili toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı.¶
Nüfus özellikleri | Toplam vücut klerensi * ortalama (aralık) †→ (mL / kg / dak) | Yarılanma ömrü ortalaması (aralık) †→(saat) |
Yaş | ||
Erken yenidoğan | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
doğum sonrası yaş 3-15 gün | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
doğum sonrası yaş 25-57 gün | NR † | 25,7 (25-26,5) |
Dönem bebekleri | ||
doğum sonrası yaş 1-2 gün | NR † | 11 (6-29) |
doğum sonrası yaş 3-30 hafta | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Çocuklar | ||
1-4 yıl | 1.6 (0.8-2.4) | NR † |
4-12 yıl | 0.9 (0.48-1.3) | NR † |
13-15 yıl | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 yıl | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Yetişkinler (16-60 yaş) aksi takdirde sağlıklı sigara içilmeyen astımlılar | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Normal kardiyak, karaciğer ve böbrek fonksiyonuna sahip yaşlı (> 60 yaş) sigara içmeyenler | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
Eşzamanlı hastalık veya değişen fizyolojik durum | ||
Akut pulmoner ödem | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
KOAH -> 60 yıl, sigara içmeyen istikrarlı> 1 yıl | 0.48 (0.08-0.88) | NR † |
Kor pulmonal ile KOAH Kistik fibroz (14-28 yaş) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Akut viral solunum yolu hastalığı ile ilişkili ateş (9-15 yaş arası çocuklar) | NR † | 7.0 (1.0-13) |
Karaciğer hastalığı - siroz | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
akut hepatit | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
kolestaz | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Gebelik - 1. trimester | NR † | 8.5 (3.1-13.9) |
2. üç aylık dönem | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3. üç aylık dönem | NR † | 13.0 (8.4-17.6) |
Çok organlı başarısızlıkla sepsis | 0.47 (0.19-1.9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroid hastalığı - hipotiroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11,6 (8,2-25) |
hipertiroid | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
Literatür Literatür raporlarından çeşitli Kuzey Amerika hasta popülasyonları için. Diğer halklar arasında farklı eliminasyon oranları ve buna bağlı dozaj gereklilikleri gözlenmiştir. * Açıklık, bir dakika içinde Teofilina Lafedar'dan karaciğer tarafından tamamen temizlenen kan hacmini temsil eder. Listelenen değerler genellikle serum Teofilina Lafedar konsantrasyonları <20 mcg / mL'de belirlenmiştir; doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle klerens azalabilir ve yüksek serum konsantrasyonlarında yarılanma ömrü artabilir. † † Gerçek aralığın rapor edilmediği bildirilen aralık veya tahmini aralık (ortalama ± 2 SD). † NR = karşılaştırılabilir bir formatta rapor edilmemiş veya rapor edilmemiştir. ** Medyan |
Not: Yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / yüksek proteinli diyetler, parenteral beslenme ve günlük kömür haşlanmış sığır eti tüketimi ile Teofilina Lafedar klerensi artar ve yarı ömür azalır. Yüksek karbonhidrat / düşük proteinli diyet, Teofilina Lafedar'ın temizliğini azaltabilir ve yarı ömrünü uzatabilir.
Dağıtım
Teofilina Lafedar sistemik dolaşıma girdiğinde, yaklaşık% 40'ı öncelikle albümin olmak üzere plazma proteinine bağlanır. Bağlanmamış Teofilina Lafedar vücut suyuna dağılır, ancak vücut yağına zayıf bir şekilde dağılır. Teofilina Lafedar'ın görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilina Lafedar plasentadan, anne sütüne ve beyin omurilik sıvısına (BOS) serbestçe geçer. Tükürük Teofilina Lafedar konsantrasyonları bağlı olmayan serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Öncelikle plazma proteinlerine bağlanmadaki azalmaya bağlı olarak Teofilina Lafedar'ın dağılım hacminde bir artış, erken yenidoğanlarda, hepatik sirozlu hastalarda, düzeltilmemiş asidemi, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın yüksek konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, Teofilina Lafedar bağlanması azalmış bir hasta, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktayken, alt terapötik toplam ilaç konsantrasyonuna sahip olabilir. Sadece toplam serum Teofilina Lafedar konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum Teofilina Lafedar konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum Teofilina Lafedar konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir dozaj ayarlama aracı sağlar. Genel olarak, bağlanmamış Teofilina Lafedar konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır
Metabolizma
Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon yoluyla gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Teofilina Lafedar dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilina Lafedar demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokromlar P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantine demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Yenidoğanlarda, hidroksilasyon yolunun işlevi belirgin bir şekilde eksikken N-demetilasyon yolu yoktur. Bu yolların aktivitesi bir yaşına kadar yavaşça maksimum seviyelere yükselir.
Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek Teofilina Lafedar metabolitleridir. 3-metilksantin, Teofilina Lafedar'ın farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan yetişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan Teofilina Lafedar konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları, böbrek fonksiyonuna bakılmaksızın yetişkinlerde genellikle tespit edilemez. Yenidoğanlarda kafein, metabolize edilmemiş Teofilina Lafedar konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlara birikebilir ve böylece farmakolojik bir etki yapabilir.
Teofilina Lafedar biyotransformasyonunun hem N-demetilasyon hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırlıdır. Teofilina Lafedar metabolizması oranının geniş denekler arası değişkenliği nedeniyle, eliminasyonun doğrusal olmaması, bazı hastalarda serum Teofilina Lafedar konsantrasyonları <10 mcg / mL olan bazı hastalarda başlayabilir. Bu doğrusal olmama nedeniyle, doz değişiklikleri ile serum Teofilina Lafedar konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlası ortaya çıkar, serum Teofilina Lafedar konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek için küçük artışlarla dozda artış veya azalma yapılması tavsiye edilir (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda Teofilina Lafedar metabolizmasının doz bağımlılığının doğru tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalar (yani., düşük kararlı durum serumu Teofilina Lafedar konsantrasyonları ortalamanın üzerinde dozlar), dozaj değişikliklerine yanıt olarak serum Teofilina Lafedar konsantrasyonunda büyük değişiklikler yaşama olasılığına sahiptir.
Boşaltım
Yenidoğanlarda, Teofilina Lafedar dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayının ötesinde, Teofilina Lafedar dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Kalan kısım esas olarak 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak idrarla atılır. Küçük Teofilina Lafedar idrarda değişmeden atıldığından ve Teofilina Lafedar'ın aktif metabolitlerinden beri (yani., kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek yetmezliği karşısında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlamasına gerek yoktur. Buna karşılık, değişmemiş Teofilina Lafedar ve yenidoğanlarda kafein olarak idrarla atılan Teofilina Lafedar dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyonlarında azalma olan yenidoğanlarda dozun azaltılmasına ve serum Teofilina Lafedar konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine dikkat edilmesini gerektirir (bkz UYARILAR).
Kararlı Durumda Serum Konsantrasyonları
Son 24 saat içinde Teofilina Lafedar almayan bir hastada, 4.6 mg / kg'lık bir intravenöz Teofilina Lafedar yükleme dozu, ideal vücut ağırlığı temelinde hesaplanır ve 30 dakikadan fazla uygulanır, ortalama olarak, 6-16 mcg / mL aralığında maksimum 10 mcg / mL dağılım sonrası serum konsantrasyonu üretecektir. Sigara içilmeyen yetişkinlerde, yükleme dozunun tamamlanmasında 0.4 mg / kg / saat sabit intravenöz Teofilina Lafedar infüzyonunun başlatılması, ortalama olarak, 7-26 mcg / mL aralığında 10 mcg / mL'lik kararlı durum konsantrasyonu ile sonuçlanacaktır. Kararlı durum serum konsantrasyonlarının ortalaması ve aralığı, ortalama bir çocuk olduğunda benzerdir (1 ila 9 yaş arası) 4.6 mg / kg Teofilina Lafedar yükleme dozu ve ardından 0.8 mg / kg / saat sabit intravenöz infüzyon verilir. (Görmek DOZAJ VE YÖNETİM.)
Genel Bakış
Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer bir sistemik öncesi eliminasyona uğramaz, yağsız dokulara serbestçe dağılır ve karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir.
Teofilin farmakokinetiği benzer hastalar arasında büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, normal fizyolojide bazı eşzamanlı hastalıklar ve değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer ilaçların birlikte uygulanması (bkz Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalarda, özellikle akut hastalarda, metabolizmada konu içi değişkenlik de bildirilmiştir. Bu nedenle, akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., 6-12 aylık aralıklarla. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek herhangi bir durumun varlığında daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar Testleri).
Tablo I. Yaş ve değişen fizyolojik durumlarla ilişkili teofilinin toplam vücut klerensi ve yarılanma ömrü ortalaması ve aralığı.¶
Nüfus Özellikleri | Toplam vücut klerensi * ortalama (aralık)†† (ML / kg / dk) | Yarı hayat Ortalama (aralık)†† (saat) |
Yaş | ||
Erken yenidoğan | ||
doğum sonrası yaş 3-15 gün | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
doğum sonrası yaş 25-57 gün | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Dönem bebekleri | ||
doğum sonrası yaş 1-2 gün | NR† | 25,7 (25-26,5) |
doğum sonrası yaş 3-30 hafta | NR† | 11 (6-29) |
Çocuklar | ||
1-4 yıl | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 yıl | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 yıl | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 yıl | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Yetişkinler (16-60 yaş) | ||
aksi takdirde sağlıklı sigara içilmeyen astımlılar | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Yaşlılar (> 60 yaş) | ||
normal kalp, karaciğer ve böbrek fonksiyonu olan sigara içmeyenler | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Eşzamanlı hastalık veya değişen fizyolojik durum | ||
Akut pulmoner ödem | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
KOAH> 60 yıl, sigara içmeyen istikrarlı> 1 yıl | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
Kor-pulmonal ile KOAH | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Kistik fibroz (14-28 yaş) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Akut viral solunum yolu hastalığı ile ilişkili ateş (9-15 yaş arası çocuklar) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Karaciğer hastalığı - siroz | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
akut hepatit | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
kolestaz | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Hamilelik - 1. trimester | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2. üç aylık dönem | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3. üç aylık dönem | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Çok organlı başarısızlıkla sepsis | 0.47 (0.19-1.9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroid hastalığı - hipotiroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11,6 (8,2-25) |
hipertiroid | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ Literatür raporlarından çeşitli Kuzey Amerika hasta popülasyonları için. Diğer halklar arasında farklı eliminasyon oranları ve buna bağlı dozaj gereklilikleri gözlenmiştir. * Açıklık, bir dakika içinde karaciğer tarafından teofilinden tamamen temizlenen kan hacmini temsil eder. Listelenen değerler genellikle <20 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında belirlenmiştir; klerens azalabilir ve doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle daha yüksek serum konsantrasyonlarında yarılanma ömrü artabilir. †† Gerçek aralığın raporlanmadığı bildirilen aralık veya tahmini aralık (ortalama ± 2 SD). † NR = karşılaştırılabilir bir biçimde rapor edilmemiş veya rapor edilmemiştir. ** Medyan Not: Yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / yüksek proteinli diyetler, parenteral beslenme ve günlük kömür haşlanmış sığır eti tüketimi ile teofilin klerensi artar ve yarı ömür azalır. Yüksek karbonhidrat / düşük proteinli diyet, klerensi azaltabilir ve teofilinin yarı ömrünü uzatabilir. |
Emilim
Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Yetişkinlerde 5 mg / kg'lık tek bir derhal salınan dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.
Teofilina Lafedar (teofilin susuz kapsül) ® kapsülleri yüzlerce kaplamalı teofilin boncuk içerir. Her boncuk, ayrı bir genişletilmiş salimli dağıtım sistemidir. Kapsüllerin çözülmesinden sonra bu boncuklar gastrointestinal sistemde serbest bırakılır ve dağıtılır, böylece herhangi bir bölgede yüksek lokal teofilin konsantrasyonlarının olasılığı en aza indirilir.
18 denek içeren 6 günlük çok dozlu bir çalışmada (teofilin temizleme oranları 0.57 ila 1.02 mL / kg / dak arasındadır) gece ve sabah dozundan 2 saat sonra oruç tutmuştu, Teofilina Lafedar (teofilin susuz kapsül) ® günde bir kez 1500 mg'lık bir dozda verilen 5.7 mcg / mL ile 22 mcg / mL arasında değişen serum teofilin seviyeleri üretti. Ortalama minimum ve maksimum değerler 11.6 mcg / mL ve 18.1 mcg / mL idi, sırasıyla, ortalama tepe-oluk farkı 6.5 mcg / mL'dir. Ortalama dalgalanma yüzdesi [Cmax – Cmin / Cmin) x 100] % 80'e eşittir. 24 saatlik tek dozlu bir çalışma, doz 600'den 1500 mg'a çıkarıldığı için serum seviyelerinde yaklaşık orantılı bir artış olduğunu gösterdi.
Teofilina Lafedar (teofilin susuz kapsül) ® 'ün yüksek yağlı içerikli bir yemekle alınması, açlık durumunda uygulamaya kıyasla pik serum seviyesinde ve teofilinin emilim derecesinde önemli bir artışa neden olabilir (bkz ÖNLEMLER, İlaç / Gıda Etkileşimleri).
Tek doz (8 mg / kg) Teofilina Lafedar (teofilin susuz kapsül) ® 'den gece ve sabah dozundan 2 saat sonra aç kalan 20 normal deneğe kadar, 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL pik serum teofilin konsantrasyonları 13.3 ± 4.7 (SD)'de elde edildi. Emilen doz miktarı 3 saatte yaklaşık% 13, 6 saatte% 31, 12 saatte% 55, 16 saatte% 70 ve 24 saatte% 88 idi. Teofilina Lafedar (teofilin susuz kapsül) ® 'den teofilin biyoyararlanım derecesi, her iki ürün de 12 saatte bir uygulandığında en yaygın kullanılan 12 saatlik uzatılmış salimli ürünle karşılaştırılabilirdi.
Dağıtım
Teofilin sistemik dolaşıma girdiğinde, yaklaşık% 40'ı öncelikle albümin olmak üzere plazma proteinine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağılır, ancak vücut yağına zayıf bir şekilde dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasentadan, anne sütüne ve beyin omurilik sıvısına (BOS) serbestçe geçer. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Öncelikle plazma proteinlerine bağlanmadaki azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, erken yenidoğanlarda, hepatik sirozlu hastalarda, düzeltilmemiş asidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın yüksek konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azalmış bir hasta, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktayken, bir alt terapötik toplam ilaç konsantrasyonuna sahip olabilir. Sadece toplam serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir dozaj ayarlama aracı sağlar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır
Metabolizma
Oral dozlamadan sonra teofilin ölçülebilir bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon yoluyla gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokromlar P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantine demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Yenidoğanlarda, hidroksilasyon yolunun işlevi belirgin bir şekilde eksikken N-demetilasyon yolu yoktur. Bu yolların aktivitesi bir yaşına kadar yavaşça maksimum seviyelere yükselir.
Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize edilmemiş teofilin konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları, böbrek fonksiyonuna bakılmaksızın yetişkinlerde genellikle tespit edilemez. Yenidoğanlarda kafein, metabolize edilmemiş teofilin konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlara birikebilir ve böylece farmakolojik bir etki yapabilir.
Teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyonu hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırlıdır. Teofilin metabolizması oranının geniş denekler arası değişkenliği nedeniyle, eliminasyonun doğrusal olmaması, bazı hastalarda serum teofilin konsantrasyonları <10 mcg / mL olan bazı hastalarda başlayabilir. Bu doğrusal olmama nedeniyle, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlası ortaya çıkar, serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek için küçük artışlarla dozda artış veya azalma yapılması tavsiye edilir (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda teofilin metabolizmasının doza bağımlılığının doğru tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalar (ör., ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), dozaj değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişiklikler yaşama olasılığına sahiptir.
Boşaltım
Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayının ötesinde, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Kalan kısım esas olarak 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak idrarla atılır. Küçük teofilin değişmeden idrarla atıldığından ve teofilin aktif metabolitlerinden (yani., kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek yetmezliği karşısında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlamasına gerek yoktur. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyonlarında azalma olan yenidoğanlarda dozun azaltılmasına ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine dikkat edilmesini gerektirir (bkz UYARILAR).
Kararlı Durumda Serum Konsantrasyonları
Birden fazla dozda teofilin sonra, yetişkinlerde 30-65 saat (ortalama 40 saat) içinde kararlı duruma ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozaj rejiminde, beklenen ortalama oluk konsantrasyonu, ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayarak ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha büyüktür. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda yavaş salimli formülasyon, daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.