Metalyse

METALYSE ve akut miyokard enfarktüsü hastalarında sıklıkla kullanılan ilaçlar ile düzenli etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Ancak, Faz I, II ve III araştırmaları esnasında tedavi edilen 12.000 den fazla hastaya ilişkin verilerin analizinde, akut miyokard enfarktüsü hastalarında sıklıkla kullanılan ve METALYSE ile birlikte uygulanan ilaçlarla, klinik olarak önemli bir etkileşim ortaya çıkarılmamıştır. Koagülasyonu etkileyen ya da trombosit fonksiyonlarını değiştiren ilaçlar (örn. tiklodipin, klopidogrel, düşük molekül ağırlıklı heparin), METALYSE tedavisinden önce, tedavi sırasında veya tedaviden sonra, kanama riskini arttırabilir. Birlikte GP IIb/IIIa antagonistlerinin kullanılması, kanama riskini arttırır.

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar ATC kodu: B01A D11 Etki mekanizması Tenekteplaz, doğal t-PA dan protein yapısının üç bölgede modifiye edilmesiyle türetilmiş bir rekombinant fibrin-spesifik plazminojen aktivatörüdür. Trombüsün (kan pıhtısı) fibrin bileşenine bağlanır ve trombüse bağlı plazminojeni selektif olarak plazmine dönüştürür; bu ise trombüsün fibrin matriksini degrade eder. Tenekteplaz, doğal t-PA ya kıyasla daha yüksek bir fibrin spesifitesine sahiptir ve endojen inhibitörü (PAI-1) tarafından inaktivasyona karşı da daha büyük bir direnç gösterir. Farmakodinamik etkiler Tenekteplaz uygulamasından sonra, a2-antiplazminin (plazminin sıvı faz inhibitörü) doza bağımlı olarak tüketildiği ve bunun sonucunda sistemik plazmin oluşum düzeyinin yükseldiği gözlenmiştir. Bu gözlem, amaçlanan plazminojen aktivasyonu etkisi ile uyumludur. Karşılaştırmalı çalışmalarda maksimum tenekteplaz dozu (10.000 U, 50 mg a karşılık gelir) ile tedavi edilen hastalarda fibrinojende %15 in altında bir azalma ve plazminojende %25 in altında bir azalma gözlenirken, alteplaz fibrinojen ve plazminojen düzeylerinde yaklaşık %50 azalmaya neden olmuştur. Otuz günde, klinikte önemli olabilecek herhangi bir antikor oluşumu saptanmamıştır. Klinik etkililik ve güvenlilik Faz I ve II anjiyografi çalışmalarındaki damar açıklığı verileri, akut miyokard enfarktüsü geçirmekte olan hastalarda tek intravenöz bolus şeklinde verilen tenekteplazın, enfarktüs ile ilişkili arterde bulunan kan pıhtılarını eritmede, doza bağlı bir şekilde etkili olduğunu göstermektedir. ASSENT-2 Yaklaşık 17.000 hasta üzerinde yürütülen geniş çaplı bir mortalite araştırmasında (ASSENT-2), tenekteplazın mortaliteyi azaltmada alteplaza terapötik olarak eşdeğer olduğu (her iki tedavi rejiminde de 30. günde %6,2; rölatif risk oranı için %95 güven aralığının üst sınırı 1,124) ve tenekteplaz kullanımının non-intrakraniyal kanamaların insidansında anlamlı bir azalmayla ilişkili olduğu (%26,4 e karşı %28,9, p=0,0003) gösterilmiştir. Bu, belirgin olarak daha az transfüzyon gerektiği anlamına gelmektedir (%4,3 e karşı %5,5, p=0,0002). İntrakraniyal hemoraji tenekteplaz ve alteplaz kullanımında sırasıyla %0,93 ve %0,94 oranında oluşmuştur. Koroner damar açıklığı ve sınırlı klinik sonuçlardan elde edilen veriler, akut miyokard enfarktüsü geçiren hastaların, semptomun ortaya çıkmasından sonra 6 saatten daha uzun bir zaman geçtiği durumda da başarı ile tedavi edildiğini göstermiştir. ASSENT-4 ASSENT-4 PCI çalışması, geniş miyokard enfarktüsü olan 4.000 hastada, 60 ile 180 dakika içinde yapılacak primer Perkütan Koroner Girişim (PCI) öncesinde uygulanan tam doz tenekteplaz ve eşzamanlı 4.000 IU ya kadar tek doz fraksiyone olmayan heparin bolusunun, tek başına primer PCI ya kıyasla daha iyi sonuçlar sağlayıp sağlamayacağını göstermek amacıyla tasarlanmıştır. Araştırma 1667 hasta randomize edilmişken, tenekteplaz alan destekli PCI grubunda mortalitenin sayısal olarak daha yüksek bulunması nedeniyle, zamanından önce sonlandırılmıştır. Doksan gün içinde ölüm, kardiyojenik şok ya da konjestif kalp yetmezliğinden oluşan bileşik primer sonlanım noktasının ortaya çıkışı, tenekteplaz ve bunu izleyen rutin ivedi PCI uygulaması şeklindeki araştırma rejimiyle tedavi edilen grupta anlamlı derecede daha yüksekti; tek başına PCI grubundaki %13,4 e (110/819) kıyasla %18,6 (151/810), p = 0,0045. Primer sonlanım noktası açısından gruplar arasında 90. gündeki bu anlamlı farklılık, henüz daha hastane tedavisi sürerken ve 30. günde yapılan değerlendirmelerde de bulunmaktaydı. Sayısal olarak, klinik bileşik sonlanım noktasını oluşturan bileşenlerin hepsi de, tek başına PCI rejimi lehindeydi; ölüm, sırasıyla %6,7 e kıyasla %4,9, p = 0,14; kardiyojenik şok %6,3 e kıyasla %4,8, p=0,19; konjestif kalp yetmezliği %12,0 a kıyasla %9,2, p = 0,06. Sekonder sonlanım noktaları olan re-enfarktüs ve hedef damar revaskülarizasyon tekrarı, önceden tenekteplaz ile tedavi edilen grupta anlamlı olarak daha fazlaydı; re-enfartüs %6,1 e kıyasla %3,7, p = 0,0279; hedef damar revaskülarizasyon tekrarı, %6,6 ya kıyasla %3,4, p = 0,0041. PCI den önce tenekteplaz uygulamasında aşağıdaki advers olaylar daha sık ortaya çıktı; intrakraniyal kanama, %1 e kıyasla %0, p = 0, 0037; inme, %1,8 e kıyasla %0, p<0,0001; majör kanamalar, %5,6 ya kıyasla %4,4, p = 0,3118; minör kanamalar, %25,3 e kıyasla %19,0, p = 0,0021; kan transfüzyonları, %6,2 ye kıyasla %4,2, p = 0,0873; ani damar tıkanması, %1,9 a kıyasla %0,1, p=0,0001. STREAM ÇALIŞMASI STREAM çalışması, semptomların başlamasından sonra 3 saat içinde ST yükselmeli miyokard infarktüsü geçiren, ilk tıbbi temastan sonraki bir saat içinde primer PCI uygulanamayan hastalarda, standart bir primer PCI stratejisine karşılık farmako-invazif bir stratejinin etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek için tasarlanmıştır. Farmako-invazif strateji, bolus tenekteplazla erken fibrinolitik tedavi, buna ek antiplatelet ve antikoagülan tedavi ve sonrasında 6-24 saat içinde yapılan bir anjiyografi veya kurtarıcı koroner girişimini kapsamıştır. Çalışma popülasyonu, interaktif bir ses yanıt sistemi yardımıyla randomize edilmiş 1892 hastayı kapsamıştır. 30 gün içinde görülen ölüm veya kardiyojenik şok veya konjestif kalp yetmezliği veya enfarktüs tekrarının bir bileşimi olan primer sonlanım noktası, farmako-invazif kolda %12,4 (116/939) olurken, primer PCI kolunda %14,3 (135/943) şeklinde ortaya çıkmıştır (rölatif risk 0,86 (0,68-1,09)). Farmako-invazif stratejinin primer PCI ye kıyasla primer bileşik sonlanım noktasının bileşenleri, aşağıdaki sıklıklarla gözlenmiştir: Farmako-invazif (n=944) Primer PCI (n=948) p Bileşik ölüm, şok, konjestif kalp yetmezliği, enfarktüs tekrarı 116/939 (%12,4) 135/943 (%14,3) 0,21 Tüm nedenlere bağlı mortalite 43/939 (%4,6) 42/946 (%4,4) 0,88 Kardiyojenik şok 41/939 (%4,4) 56/944 (%5,9) 0,13 Konjestif kalp yetmezliği 57/939 (%6,1) 72/943 (%7,6) 0,18 Enfarktüs tekrarı 23/938 (%2,5) 21/944 (%2,2) 0,74 Kardiyak mortalite 31/939 (%3,3) 32/946 (%3,4) 0,92 Majör ve minör intrakraniyal olmayan (IKO) kanamalara ait gözlenen insidans, her iki grupta da benzerdi: Farmako-invazif (n=944) Primer PCI (n=948) p Majör IKO kanama 61/939 (%6,5) 45/944 (%4,8) 0, 11 Minör IKO kanama 205/939 (%21,8) 191/944 (%20,2) 0,40 Toplam inme ve intrakraniyal kanama insidansı Farmako-invazif (n=944) Primer PCI (n=948) p Toplam inme (tüm tipler) 15/939 (%1,6) 5/946 (%0,5) 0,03* İntrakraniyal kanama 9/939 (%0,96) 2/946 (%0,21) 0,04** 75 yaş ve üzeri hastalara yarı doz verilmesi şeklindeki protokol değişikliğinden sonra intrakraniyal kanama 4/747 (%0,5) 2/758 (%0,3) 0,45 * her iki gruptaki insidanslar, fibrinolitikler veya primer PCI ile tedavi edilen STEMI hastalarında beklenenler gibidir (daha önceki çalışmalarda gözlendiği gibi). ** farmako-invazif gruptaki insidans, tenekteplazla beklenen fibrinoliz gibidir (önceki çalışmalarda gözlendiği gibi). Yaşı 75 olan hastalarda tenekteplaz dozunun yarıya indirilmesinden sonra, doz azaltmasından önceki %8,1 e kıyasla (3/37) (%95 CI: 1,7-21,9), başka bir intrakraniyal kanama (0/97) (%95 CI: 0,0-3,7) olmamıştır. Doz azaltılmasından önceki ve sonraki gözlenen insidansların güven aralığı sınırları örtüşmektedir. Yaşı 75 olan hastalarda, farmako-invazif strateji ve primer PCI için primer etkililik bileşik sonlanım noktasının gözlenen insidansı şöyledir: Doz azaltmasından önce 11/37 ye (%29,7) (%95 CI: 15,9-47,0) kıyasla 10/32 (%31,3) (%95 CI: 16,1-50,0), doz azaltılmasından sonra: 25/97 ye (%25,8) (%95 CI: 17,4-35,7) kıyasla 25/88 (%24,8) (%95 CI: 19,3-39,0). Her iki grupta da doz azaltılmasından önce ve sonraki gözlenen insidansların güven aralığı sınırları örtüşmektedir.